содержание   ..  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  ..

Хронические лейкозы
 

Среди хронических лейкозов выделяют миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания. К числу хронических миелопролиферативных процессов относят ХМЛ, эритремию (истинную полицитемию), идиопатический миелофиброз (сублейкемический миелоз) и эссенциальную тромбоцитемию (хронический мегакариоцитарный лейкоз, геморрагическая тромбоцитемия).

Для всей группы миелопролиферативных заболеваний (лейкозов) характерен дефект (мутация) на уровне полипотентной стволовой клетки. В дальнейшем он проецируется на следующий класс стволовых клеток (олигопотентных) – клетки-предшественницы смешанной культуры. Они дают начало трем линиям миелоидного кроветворения – эритроцитарной, гранулоцитарной и мегакариоцитарной. Развивается миелоидная пролиферация – основной признак, характеризующий субстрат этих заболеваний, при этом продукция клеток происходит из одного или нескольких ростков миелоидного кроветворения (эритробластического, гранулоцитарного и мегакариоцитарного). Все сказанное объединяет, казалось бы, внешне различные заболевания миелопролиферативной этиологии – эритремию, ХМЛ, идиопатический миелофиброз и мегакариоцитарный лейкоз (тромбоцитемию).

К числу хронических лимфопролиферативных заболеваний относят хронический лимфолейкоз (его различные формы), а также группу парапротеинемических гемобластозов – заболеваний, при которых опухолевые клетки секретируют патологический белок (парапротеин). К ним относят множественную миелому (миеломная болезнь), болезнь Вальденстрема (макроглобулинемия) и болезнь тяжелых цепей.

Далее будут рассмотрены наиболее распространенные хронические лейкозы: ХМЛ, эритремия, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и множественная миелома (ММ).

Хронический миелолейкоз
 

ХМЛ – хроническое миелопролиферативное заболевание, при котором отмечают усиление образования гранулоцитов (преимущественно нейтрофилов, а также промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов), служащих субстратом опухоли. В большинстве случаев закономерный исход болезни – бластный криз, характеризующийся образованием большого количества бластных клеток, рефрактерностью к лечению и заканчивающийся летально.

Этиология и патогенез
 

Причина патологического роста клеток – мутация клетки-предшественницы миелопоэза (частично детерминированная полипотентная клетка). Это доказывает обнаружение у больных ХМЛ специфического маркера – патологической Ph-хромосомы (филадельфийской) в клетках миелоидного, эритроидного, моноцитарного и тромбоцитарного ряда. Ph-хромосома – распространенный клеточный маркер, подтверждающий происхождение всего патологического клона клеток при ХМЛ от одной материнской. Несмотря на то что лейкозными становятся все три ростка костного мозга, в развернутой стадии ХМЛ происходит безграничный рост, как правило, одного ростка – гранулоцитарного. В костном мозге существенно повышается продукция мегакариоцитов, а в периферической крови – тромбоцитов.

По мере течения болезни моноклоновая стадия сменяется поликлоновой, что доказывает появление клеток с различным неправильным набором хромосом. В этом выражается закон опухолевой прогрессии, которому подчиняется этот лейкоз.

ХМЛ чаще всего развивается у взрослых в возрасте 25–45 лет, при этом отмечают небольшое преобладание мужчин. ХМЛ – наиболее распространенный из всех лейкозов, составляющий 20% гемобластозов у взрослых. Средняя заболеваемость ХМЛ составляет от 3 до 11 случаев на 1 млн населения. Заболевание чаще всего диагностируют в развернутой стадии.

Классификация
 

ХМЛ в своем развитии закономерно проходит две стадии – моноклоновую и поликлоновую, которым соответствуют три клинические стадии течения заболевания.

1. Стадия I (начальная): миелоидная пролиферация костного мозга и небольшие изменения в крови (до 1–3% бластов) без признаков интоксикации.

2. Стадия II (развернутая): выраженные клинико-гематологические нарушения (интоксикация продуктами распада лейкозных клеток, увеличение печени и селезенки, миелоидная пролиферация костного мозга и изменения в крови). В периферической крови – до 10% бластов.

3. Стадия III (терминальная) соответствует развитию поликлоновой опухоли: рефрактерность к проводимому цитостатическому лечению, истощение, значительное увеличение селезенки и печени, дистрофические изменения внутренних органов, выраженные изменения крови (анемия, тромбоцитопения). Для терминальной стадии ХМЛ характерно развитие так называемых бластных кризов – присутствие в периферической крови бластных клеток (до 30–90%), в связи с чем заболевание приобретает черты острого лейкоза. Чаще всего в костном мозге и периферической крови бластный криз характеризуется обнаружением миелобластов, но можно встретить и недифференцируемые бластные клетки. При исследовании кариотипа обнаруживают поликлоновость патологических клеток. Одновременно происходит значительное угнетение тромбоцитопоэза, развивается геморрагический синдром. Существует также лимфобластный вариант бластного криза (множество лимфобластов в костном мозге и периферической крови).

Клиническая картина
 

Клинические признаки ХМЛ представлены большими синдромами.

1. Миелопролиферативный синдром, в основе которого лежит миелоидная пролиферация костного мозга, включает:

• общие симптомы, вызванные интоксикацией, пролиферацией лейкозных клеток в костном мозге, селезенке и печени (потливость, слабость, снижение массы тела, тяжесть и боль в области селезенки и печени, оссалгии);

• увеличение печени и селезенки;

• лейкемические инфильтраты в коже;

• характерные изменения костного мозга и периферической крови.

2. Синдром, обусловленный осложнениями:

• геморрагический диатез (геморрагии и тромбозы вследствие нарушения прокоагулянтного и тромбоцитарного звена гемостаза);

• гнойно-воспалительные поражения (пневмонии, плевриты, бронхиты, гнойные поражения кожи и подкожной жировой клетчатки), обусловленные резким ослаблением иммунитета;

• мочекислый диатез (гиперурикемия вследствие повышенного распада гранулоцитов).

Различная выраженность синдромов на разных стадиях болезни обусловливает полиморфность клинической картины. Некоторые пациенты не предъявляют никаких жалоб и вполне трудоспособны, другие больные с тяжелыми поражениями внутренних органов истощены и полностью теряют трудоспособность.

На первом этапе диагностического поиска в начальной стадии болезни больные могут не предъявлять жалоб, и заболевание диагностируют лишь на последующих этапах. Жалобы общего характера (слабость, потливость, снижение массы тела) могут возникать при самых разных заболеваниях, поэтому рассматривать их на первом этапе в качестве специфических для ХМЛ нельзя. Лишь позже, при обнаружении других симптомов, указывающих на ХМЛ, их можно будет интерпретировать как выражение миелопролиферативного синдрома.

Тяжесть и боли в области левого и правого подреберий обычно объясняют увеличением селезенки и печени. В сочетании с жалобами общего характера и болями в костях они могут указывать на миелопролиферативный синдром.

В терминальной стадии болезни часть жалоб может быть обусловлена возникновением гнойно-воспалительных осложнений, геморрагического и мочекислого диатеза.

На первом этапе можно получить сведения об изменениях в анализе крови и ранее проводимом лечении цитостатическими препаратами. Следовательно, если в поле зрения врача попадает больной, которому уже ставили диагноз ХМЛ, то последующий диагностический поиск значительно упрощается. Важно выяснить у больных сведения о ранее проводимом лечении и эффективности препаратов, до этого момента улучшавших общее состояние и снижавших количество лейкоцитов. Если они перестали действовать, то следует предположить переход болезни в поликлоновую (терминальную) стадию.

Ha втором этапе диагностического поиска возможно получение сведений, позволяющих высказать предположение:

1. о характере патологического процесса, т. е. о существе самого заболевания;

2. стадии заболевания;

3. возможных осложнениях.

В развернутой и терминальной стадии обнаруживают признаки, в существенной мере подтверждающие предположение о ХМЛ: бледность кожного покрова (обусловлена нарастающей анемией), кожные геморрагии и инфильтраты (более характерно для терминальной стадии ХМЛ). Существенный признак заболевания – спленомегалия (без увеличения лимфатических узлов), сочетающаяся с увеличением печени, что при соответствующих жалобах и данных анамнеза можно расценить как симптом миелопролиферативного синдрома.

При развитии осложнений, например инфаркта селезенки, отмечают ее резкую болезненность при пальпации и шум трения брюшины над селезенкой. Постепенно орган становится плотным (масса составляет 6–9 кг, селезенка нижним полюсом спускается в малый таз).

Наиболее важные данные для диагностики ХМЛ получают на третьем этапе диагностического поиска.

В I стадии болезни в периферической крови обнаруживают лейкоцитоз (более 50·10⁹/л) с нейтрофилезом, гранулоциты на всех стадиях созревания (миелоциты, юные, палочковидные) и эозинофильно-базофильную ассоциацию. Количество тромбоцитов не изменено (иногда немного увеличено). Редко обнаруживают небольшое количество бластов (до 1–3%). Костный мозг богат клеточными элементами с преобладанием клеток гранулоцитарного ряда. Возможно увеличение количества эозинофилов, базофилов и гранулоцитов. Обычно эти изменения в крови обнаруживают случайно (пациент может не предъявлять никаких жалоб, а к врачу обратиться по совершенно иному поводу).

Во II стадии болезни количество лейкоцитов составляет 50–500·10⁹/л, все клетки гранулопоэза увеличены, содержание незрелых форм повышено (промиелоциты составляют 20–30%), бласты составляют до 10% всех клеток, а количество тромбоцитов снижено или увеличено. В костном мозге отмечают выраженную многоклеточность, резко выраженный сдвиг гранулоцитов влево, большое содержание промиелоцитов и число бластов около 10%.

В III стадии болезни количество лейкоцитов невелико (до 50·10⁹/л), обнаруживают множество незрелых форм. Бласты составляют более 10% и среди них обнаруживают клетки уродливой формы. Количество тромбоцитов снижено. В костном мозге число бластов увеличено, эритро- и тромбоцитопоэз угнетен.

Функциональные свойства лейкоцитов и содержание в них ферментов изменены: снижена активность щелочной фосфатазы нейтрофилов, нарушена способность к фагоцитозу. При пункции увеличенной селезенки в развернутой стадии болезни обнаруживают преобладание миелоидных клеток, чего в норме никогда не бывает.

Этот этап считают решающим в идентификации бластного криза, и для него характерно увеличение количества бластных клеток в костном мозге и периферической крови. Суммарное число бластов и промиелоцитов составляет 20% и более, тогда как вне бластного криза оно обычно не превышает 10–15%.

Сцинтиграфия костей помогает обнаружить увеличение «плацдарма» кроветворения. Следует учитывать, что это исследование проводят при неясном диагнозе и его выполнение не считают обязательным для всех больных ХМЛ.

Диагностика
 

Диагностика ХМЛ в развернутой стадии болезни не представляет трудностей и основана на характерной картине крови, результатах исследования костного мозга, а также обнаружении увеличения печени и селезенки.

Диагностические критерии заболевания:

1. лейкоцитоз более 20·10⁹/л;

2. присутствие в лейкоцитарной формуле пролиферирующих форм (миелобластов и промиелоцитов) и созревающих гранулоцитов (миелоцитов, метамиелоцитов);

3. миелоидная пролиферация костного мозга (по данным миелограммы и трепанобиопсии);

4. снижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов (менее 25 единиц);

5. расширение «плацдарма» кроветворения (по данным сцинтиграфии костей);

6. увеличение размеров селезенки и печени.

При хромосомном анализе клеток костного мозга в 95% метафаз обнаруживают Ph-хромосому. Анализ нуклеотидных последовательностей ДНК методом флюоресцентной гибридизации in situ показывает существование гена BCRABL, а проведение полимеразной цепной реакции – присутствие соответствующей ему матричной РНК.

Дифференциальная диагностика
 

ХМЛ следует дифференцировать от так называемых лейкемоидных реакций, которые могут возникать при ряде заболеваний (туберкулез, рак, различные инфекционные поражения, почечная недостаточность и др.). Лейкемоидная реакция представлена изменениями в крови и органах кроветворения, напоминающими таковые при лейкозах и других опухолях кроветворной системы, но не трансформирующимися в ту опухоль, на которую они похожи. При лейкемоидной реакции отмечают высокий лейкоцитоз. В периферической крови обнаруживают незрелые нейтрофилы, но базофильно-эозинофильная ассоциация отсутствует. Дифференциальная диагностика основана на обнаружении основного заболевания (рак, туберкулез и др.) и повышения активности щелочной фосфатазы нейтрофилов (вместо ее снижения при ХМЛ). Кроме того, для лейкемоидной реакции характерно увеличение содержания миелоцитов в стернальном пунктате, но Ph-хромосому никогда не обнаруживают.

Лечение
 

Основная задача лечения любого гемобластоза, в том числе и ХМЛ, – ликвидация или подавление роста патологического клона клеток. Применительно к хроническим лейкозам это не означает, что любого больного, у которого обнаруживают заболевание системы крови, нужно сразу же активно лечить цитостатическими препаратами, подавляющими опухолевый рост.

В начальной стадии болезни при хорошем самочувствии, но несомненных изменениях в периферической крови и костном мозге назначают общеукрепляющее лечение, правильное питание, а также соблюдение режима труда и отдыха (очень важно избегать пребывания под солнцем). Больной должен находиться под наблюдением врача. Периодически (1 раз в 3–6 мес) необходимо исследовать периферическую кровь.

При возникновении симптомов прогрессирования болезни необходимо проводить цитостатическую терапию, при этом объем лечения зависит от стадии заболевания. При отчетливых признаках опухолевого роста (увеличение размеров селезенки и печени, а также повышение числа лейкоцитов по сравнению с предшествующим периодом болезни) проводят первично сдерживающую терапию. Обычно лечение начинают при содержании лейкоцитов 50–70·10⁹/л. При амбулаторном лечении в невысоких дозах при обязательном гематологическом контроле назначают препараты гидроксимочевины (гидроксикарбамид).

После достижения клинической и (или) гематологической ремиссии решают вопрос о поддерживающей терапии.

В развернутой стадии болезни объем химиотерапии зависит от группы риска, определяемой существованием неблагоприятных признаков:

1. лейкоцитоз более 200·10⁹/л, бластемия более 3%, сумма бластов и промиелоцитов в крови – более 20%, количество базофилов в крови – более 10%;

2. снижение концентрации гемоглобина менее 90 г/л;

3. тромбоцитоз более 500·10⁹/л или тромбоцитопения менее 100·10⁹/л;

4. спленомегалия (селезенку пальпируют на 10 см ниже реберной дуги и более);

5. гепатомегалия (печень пальпируют на 5 см ниже реберной дуги и более).

Низкий риск – существование одного признака; промежуточный риск - присутствие 2–3 признаков; высокий риск – четыре признака и более. При низком и промежуточном риске первоначально назначают монохимиотерапию. При высоком риске с самого начала рекомендуют применение полихимиотерапии.

В развернутой стадии проводят курсовую химиотерапию. Под гематологическим контролем используют иматиниб – ингибитор тирозинкиназ того типа, который продуцирует ген BCR-ABL. Его применение нормализует количество лейкоцитов в крови и вызывает исчезновение Ph-хромосом в клетках костного мозга. Применение этого препарата позволяет увеличить продолжительность хронического течения ХМЛ и уменьшить вероятность трансформации заболевания в острый лейкоз. Препарат назначают в дозе 400 мг/м² в течение 28 дней. При бластном кризе доза составляет 600 мг/м² в сутки. Применение препарата приводит к полной ремиссии заболевания без эрадикации опухолевого клона.

Гидроксикарбамид в этот период применяют для контроля количества лейкоцитов в крови больного. Его можно осуществлять с помощью интерферона альфа. Этот цитокин способен предупредить развитие начинающейся бласттрансформации, а его применение увеличивает продолжительность жизни пациентов на 1–2 года. Для предупреждения повышения содержания мочевой кислоты в крови применяют аллопуринол.

Полихимиотерапию проводят курсами при высокой степени риска и в терминальной стадии ХМЛ, при бластном кризе – в объеме, соответствующем лечению ОЛ. Используют препараты, оказывающие цитостатическое действие на пролиферирующие элементы (цитарабин, метотрексат, винкристин, противоопухолевый антибиотик даунорубицин). Курсы полихимиотерапии обычно короткие – 5–14 дней с перерывом 7–10 дней.

Если возраст пациента не превышает 50 лет, то эффективным лечением служит пересадка стволовых гемопоэтических клеток (лучше – от родственников, после соответствующего подбора по HLA-антигенам). У 70% больных хронической фазой болезни такая операция оказывает положительный эффект. В остальных 30% случаев пересадка стволовых клеток приводит к обострению течения заболевания.

При значительном увеличении селезенки иногда проводят облучение рентгеновскими лучами, что приводит к уменьшению ее размеров.

При гнойно-воспалительных осложнениях проводят антибиотикотерапию.

Гемотрансфузии при ХМЛ назначают при выраженном анемическом синдроме, не поддающемся цитостатической терапии, а также при лечении железодефицитной анемии препаратами железа.

Больных ХМЛ ставят на диспансерный учет и проводят периодические осмотры с обязательным гематологическим контролем.

Прогноз
 

Продолжительность жизни больных ХМЛ в среднем составляет 3–5 лет. У отдельных пациентов она достигает 7–8 лет. Продолжительность жизни после бластного криза редко превышает 12 мес. Применение иматиниба и интерферона альфа существенно изменяет прогноз заболевания к лучшему.

Профилактика
 

Точных мер предупреждения ХМЛ не существует, в связи с чем можно говорить лишь о вторичной профилактике болезни, которая состоит в предупреждении ее обострений (поддерживающее лечение, исключение инсоляции, простудных заболеваний и др.).

содержание   ..  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  ..