Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли (TRAPS). Клинические рекомендации (2023 год)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: поражение печени встречается у подавляющего большинства

пациентов с ГФС, варьируя от бессимптомного течения с изменениями в крови до

развития печеночной энцефалопатии, тяжелой гипокоагуляции, отечно-

асцитического синдрома. Описано спонтанное возникновение веноокклюзионной

болезни.

Степень увеличения селезенки варьирует от выраженной до умеренной, когда

спленомегалия выявляется лишь при инструментальных исследованиях.

2.2.2. Лабораторные диагностические исследования при подозрении на

гемофагоцитарный синдром

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого

всем пациентам с целью выявления патологических изменений, характерных для

ГФС [89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при ГФС развиваются тромбоцитопения, лейкопения, эритропения,

снижается показатель СОЭ.

• Рекомендуется исследование коагулограммы

(ориентировочное исследование

системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, активности

антитромбина III; уровня плазминогена и фибриногена, концентрации Д-димера,

уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови, протромбинового

(тромбопластинового) времени в крови или в плазме, активированного частичного

тромбопластинового времени, тромбинового времени в крови, фактора фон

Виллебранда [28-30,89-92].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: при ГФС повышается уровень Д-димера, продуктов деградации

фибрина (ранний доклинический признак), снижается уровень фибриногена.

• Рекомендуется проведение тромбоэластографии всем пациентам, с целью оценки

выраженности нарушений в системе гемостаза, степени риска развития тромбоза и

кровотечения [28-30,90,91].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического

(исследование уровня общего белка, альбумина, общего билирубина, свободного

(неконъюгированного) и связанного (конъюгированного) билирубина, креатинина,

мочевины, мочевой кислоты, глюкозы, ферритина, триглицеридов, холестерина,

калия, натрия, общего кальция в крови; активности ЛДГ, креатинкиназы, АСТ,

АЛТ, ГГТ, амилазы, ЩФ в крови, уровня железа сыворотки крови)

[2,18-

20,23,27,32,33] с целью выявления патологических изменений, характерных для

ГФС [89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для ГФС характерно повышение уровня ферритина, триглицеридов,

АЛТ, АСТ, ЛДГ в сыворотке крови.

• Рекомендуется исследование уровня СРБ в сыворотке крови всем пациентам с

целью определения активности заболевания [78,93].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при развитии ГФС уровень СРБ в сыворотке крови значительно

повышается.

• Рекомендуется исследование уровня прокальцитонина в крови всем пациентам с

целью исключения сепсиса [42,43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при повышении уровня прокальцитонина в крови следует заподозрить

присоединение инфекции и развитие сепсиса.

2.2.3. Инструментальные диагностические исследования при подозрении на

гемофагоцитарный синдром

• Рекомендуется проведение комплексного УЗИ внутренних органов всем пациентам

с целью выявления нарастания размеров печени и селезенки, внутрибрюшных

лимфатических узлов [4,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение ЭхоКГ всем пациентам с целью оценки состояния

сердца [4,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется регистрация ЭКГ всем пациентам с целью оценки состояния

функции сердца [4,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение КТ органов грудной полости всем пациентам с целью

выявления/исключения поражения легких с применением анестезиологического

пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по показаниям [4,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при ГФС может развиваться геморрагический альвеолит,

альвеолярный и интерстициальный отек легких по типу респираторного дистресс-

синдрома (РДС).

• Рекомендуется проведение МРТ головного мозга с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по

показаниям пациентам с неврологической симптоматикой с целью выявления

патологических изменений [4,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при ГФС могут выявляться ишемические/геморрагические инсульты,

очерченные очаги демиелинизации, а также задняя обратимая энцефалопатия (PRES).

• Рекомендуется проведение УЗИ брюшной полости (комплексное) и/или МРТ

органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза с

применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное

ведение) по показаниям при развитии полиорганной недостаточности с целью

выявления органомегалии, свободной жидкости в брюшной полости и малом тазу,

определения состояния паренхимы печени и почек, селезенки [4,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5

• Рекомендуется получение цитологического препарата костного мозга путем

пункции с применением анестезиологического пособия

(включая раннее

послеоперационное ведение) и гистологического препарата костного мозга с

цитологическим исследованием мазка костного мозга

(миелограмма),

патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала

костного мозга с целью выявления дифференцированных макрофагов,

фагоцитирующих гемопоэтические клетки [4,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при тяжелом течении ГФС может развиться аплазия костного

мозга.

2.2.4. Иные диагностические исследования при подозрении на гемофагоцитарный

синдром

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога повторный всем

пациентам с неврологической симптоматикой с целью оценки состояния

центральной и периферической нервной системы [4,89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у 30-35% пациентов развиваются симптомы поражения ЦНС;

судороги, менингизм, снижение уровня сознания, паралич черепно-мозговых нервов,

психомоторное возбуждение, атаксия, гипотония, раздражительность.

У половины больных с психоневрологическими симптомами в ликворе выявляется

плеоцитоз, гиперпротеинархия

(увеличение содержания белка в ликворе),

гемофагоцитирующие клетки.

Встречается также периферическая нейропатия и выраженная общая слабость,

непропорциональная степени анемии.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога повторный всем

пациентам с геморрагическим синдромом с целью оценки состояния сред и

оболочек глаза, зрительного нерва, сетчатки и глазного дна[2,18-20,23,31] .

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у пациентов с ГФС могут выявляться кровоизлияния в сетчатку,

воспаление зрительного нерва и инфильтрация сосудистой оболочки глаза.

2.2.5. Критерии установления диагноза вторичный гемофагоцитарный синдром

пациентам с периодическим лихорадочным синдромом, обусловленным мутацией гена

рецептора I типа фактора некроза опухоли

Концентрация ферритина сыворотки крови >684 нг/мл и 2 из нижеследующих:

− число тромбоцитов крови ≤180  10⁹/л;

− концентрация АСТ сыворотки >48 ед/л;

− концентрация триглицеридов сыворотки крови >1,75 ммоль/л;

− концентрация фибриногена крови ≤3,60 г/л.

2.3

Обследование пациентов с подтвержденным диагнозом периодический

лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора

некроза опухоли в стадии активной болезни с целью назначения/коррекции терапии

• Рекомендуется проведение обследования перед назначением/коррекцией терапии

всем пациентам с установленным диагнозом TRAPS, активная стадия, в условиях

стационара, оказывающего помощь детям с ревматическими заболеваниями [5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Жалобы и анамнез см. раздел 2.1.1.

Физикальное обследование см. раздел 2.1.2.

2.3.1 Лабораторные диагностические исследования

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого

всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью определения

активности болезни, нежелательных эффектов НПВП и/или иммунодепрессантов,

и/или ГИБП [2,4,5,16,18-20,23,27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: выявляются лейкоцитоз, тромбоцитоз, нормохромная анемия,

повышение СОЭ. При ГФС - лейкопения и/или тромбоцитопения, и/или анемия,

возможно снижение СОЭ. Нормальное число лейкоцитов и тромбоцитов у пациентов

с лихорадкой могут свидетельствовать о течении ГФС. Одно-, двух или

трехростковая цитопения может быть также нежелательным проявлением лечения

НПВП и/или ГИБП.

• Рекомендуется исследование коагулограммы

(ориентировочное исследование

системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, активности

антитромбина III; уровня плазминогена и фибриногена, концентрации Д-димера,

уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови, протромбинового

(тромбопластинового) времени в крови или в плазме, активированного частичного

тромбопластинового времени, тромбинового времени в крови, фактора фон

Виллебранда всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью

оценки состояния системы гемостаза и решения вопроса о проведении его

коррекции [28-31,90].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для TRAPS характерна гиперкоагуляция, повышение уровня

фибриногена.

При ГФС развивается гипокоагуляция и коагулопатия потребления; повышение уровня

продуктов деградации фибрина - ранний доклинический признак.

• Рекомендуется проведение тромбоэластографии пациентам с ГФС перед

назначением/коррекцией патогенетической терапии с целью определения тактики

антикоагулянтной терапии [28-30,90,91].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического

(исследование уровня общего белка, альбумина, общего билирубина, свободного

(неконъюгированного) и связанного (конъюгированного) билирубина, креатинина,

мочевины, мочевой кислоты, глюкозы, ферритина, триглицеридов, холестерина,

калия, натрия, общего кальция в крови; активности ЛДГ, креатинкиназы, АСТ,

АЛТ, ГГТ, амилазы, ЩФ в крови, уровня железа сыворотки крови) с целью оценки

активности заболевания, состояния функции печени, почек, поджелудочной железы

[2,4,5,16,18-20,23,27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: повышение уровня в крови триглицеридов, ферритина, активности

ЛДГ, АСТ и АЛТ свидетельствуют о развитии ГФС; повышение уровня креатинина

и/или мочевины, и/или активности АЛТ, АСТ, и/или амилазы, и/или ГГТ, и/или ЩФ,

и/или уровня К, и/или общего билирубина, и/или глюкозы и/или холестерина,

триглицеридов в крови может быть нежелательным проявлением лечения НПВП

и/или ГИБП, и/или ГКС. Повышение уровня креатинина, мочевины, мочевой кислоты,

калия в крови - признаком развития почечной недостаточности.

• Рекомендуется исследование уровня прокальцитонина в крови всем пациентам с

лихорадкой перед назначением/коррекцией терапии с целью исключения

септического процесса [41-43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: уровень прокальцитонина в крови повышается при развитии

бактериальной инфекции и острого воспалительного ответа.

• Рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов в крови всем пациентам

перед

назначением/коррекцией

терапии

целью

исключения

первичного/вторичного иммунодефицитного состояния [31,35].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: уровень иммуноглобулинов в крови при TRAPS, как правило,

соответствует референсным значениям.

• Рекомендуется определение антистрептолизина-O в сыворотке крови всем

пациентам

перед

назначением/коррекцией

терапии

целью

исключения/подтверждения инфицированности β гемолитическим стрептококком

группы А [31,35].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: повышение уровня антистрептолизина-O в сыворотке крови

свидетельствует об острой или хронической стрептококковой инфекции, которая

может провоцировать приступ TRAPS.

• Рекомендуется исследование уровня СРБ в сыворотки крови всем пациентам

перед назначением/коррекцией терапии с целью определения активности

заболевания [2,4,5,16,31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при TRAPS уровень СРБ сыворотки крови повышен в период атаки;

может быть также повышенным в межприступный период, но не в такой степени

как на момент атаки.

• Рекомендуется проведение иммунофенотипирования периферической крови для

выявления субпопуляционного состава лимфоцитов (основных) пациентам, часто

болеющим вирусными, гнойными бактериальными инфекциями, в том числе

оппортунистическими, перед назначением/коррекцией терапии с целью

исключения иммунодефицитного состояния, развившегося в условиях лечения ГКС

и/или ГИБП [44,45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется проведение очаговой пробы с туберкулином (реакция Манту, тест с

аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении) и

исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis

complex в крови всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью

исключения инфицированности микобактериями туберкулеза [34,46,47,94,95].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител к сальмонелле кишечной (Salmonella enterica)

в крови, определение антител классов M, G

(IgM, IgG) к иерсинии

псевдотуберкулеза (Yersinia pseudotuberculosis) в крови всем пациентам, перед

назначением/коррекцией терапии с целью исключения инфицированности

бактериями кишечной группы [4,5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител классов A, M, G (IgA, IgM, IgG) к хламидии

птичьей (Chlamydia psittaci) в крови; определение антител класса M

(IgM) к

хламидии трахоматис (Chlamydia trachomatis) в крови; определение антител класса

G (IgG) к хламидии трахоматис (Chlamydia trachomatis) в крови; определение

антител классов M, G (IgM, IgG) к микоплазме пневмонии (Mycoplasma pneumoniae)

в крови всем пациентам, перед назначением/коррекцией терапии с целью

исключения инфицированности микоплазмами и хламидиям [4,5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение ДНК вирусов Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus),

цитомегаловируcа (Cytomegalovirus), вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes

simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в периферической крови (количественное

исследование), слюне и моче всем пациентам, перед назначением/коррекцией

терапии с целью лабораторного подтверждения/исключения активной Эпштейна-

Барр и/или, цитомегаловирусной, и/или герпетической инфекции [4,5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи, анализа мочи по

Нечипоренко, определение альбумина и количества белка в суточной моче, всем

пациентам

перед

назначением/коррекцией

терапии

целью

подтверждения/исключения поражения почек [2,18-20,23,27,31-33,36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: микро- макрогематурия может быть следствием токсического

влияния НПВП на почки; при развитии амилоидоза выявляются: протеинурия

≥500мг/сутки, липидурия, в мочевом осадке - гиалиновые, а по мере нарастания

протеинурии - зернистые цилиндры изменения; возможны микро- и макрогематурия,

лейкоцитурия при отсутствии пиелонефрита.

• Рекомендуется проведение комплекса исследований функции почек перед

назначением/коррекцией патогенетической терапии с целью выявления

выраженности их нарушения пациентам с клиническими/лабораторными

признаками поражения почек [2,14,16,18-20,23,96].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется проведение комплекса исследований для диагностики и оценки

степени

тяжести

почечной

недостаточности

пациентам

клиническими/лабораторными признаками нефротического синдрома/почечной

недостаточности перед назначением/коррекцией патогенетической терапии с целью

уточнения наличия/объема поражения почек [2,14,16,18-20,23,96].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования

слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные

микроорганизмы перед назначением/коррекцией терапии с целью исключения

контаминации носоглотки аэробными и факультативно анаэробными

микроорганизмами [34,36,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования

крови и мочи на стерильность пациентам с фебрильной и гектической лихорадкой

перед назначением/коррекцией терапии с целью исключения сепсиса

[34,36,42,42,50,77].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования

бронхоальвеолярной лаважной жидкости на грибы (дрожжевые и мицелиальные)

всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или

инфильтративных изменений в легких по данным КТ органов грудной клетки с

целью выявления этиологического фактора пневмонии и решения вопроса о

проведении этиотропной терапии [97-103].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования

лаважной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы

всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или

инфильтративных изменений в легких по данным КТ органов грудной клетки с

целью выявления этиологического фактора пневмонии и решения вопроса о

проведении этиотропной терапии [97-103].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется определение антител к грибам рода аспергиллы (Aspergillus spp.) в

крови всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или

инфильтративных изменений в легких по данным КТ органов грудной клетки с

целью выявления этиологического фактора пневмонии и решения вопроса о

проведении этиотропной терапии [97-103].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется определение маннана, галактоманнана в лаважной жидкости и в

крови всем пациентам с признаками пневмонии по данным КТ органов грудной

клетки с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении

этиотропной терапии [97-103].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется определение ДНК Mycoplasma pneumoniae в бронхоальвеолярной

лаважной жидкости методом ПЦР всем пациентам при выявлении

интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по

данным КТ органов грудной клетки с целью выявления этиологического фактора

пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [97-103].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется определение ДНК цитомегаловируcа (Cytomegalovirus) в мокроте,

бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР всем пациентам при

выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений

в легких по данным КТ органов грудной клетки с целью выявления этиологического

фактора пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [97-

104].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется определение ДНК Mycobacterium tuberculosis complex

(M.

tuberculosis, M. bovis, M. bovis BCG) с дифференциацией вида в мокроте,

бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР всем пациентам при

выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений

в легких по данным КТ органов грудной клетки с целью выявления этиологического

фактора пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [97-

103].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу

(Cytomegalovirus) в крови всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или

очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным КТ органов

грудной клетки с целью выявления этиологического фактора пневмонии

[5,104,105].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу Эпштейна-

Барра

(Epstein-Barr virus) в крови всем пациентам при выявлении

интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по

данным КТ органов грудной клетки с целью выявления этиологического фактора

пневмонии [5,97,106,107]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител к капсидному антигену

(VCA) вируса

Эпштейна-Барр

(Epstein-Barr virus) в крови всем пациентам при выявлении

интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по

данным КТ органов грудной клетки с целью выявления этиологического фактора

пневмонии [5,97,106,107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител класса G (IgG) к ранним белкам (EA) вируса

Эпштейна-Барр

(Epstein-Barr virus) в крови всем пациентам при выявлении

интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по

данным КТ органов грудной клетки с целью выявления этиологического фактора

пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [5,97,106,107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител к вирусу простого герпеса (Herpes simplex) в

крови всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или

инфильтративных изменений в легких по данным КТ органов грудной клетки с

целью выявления этиологического фактора пневмонии и решения вопроса о

проведении этиотропной терапии [5,108].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение исследования уровня кальпротектина в кале пациентам,

у которых появились клинические проявления ВЗК (диарея, боли в животе,

кровь/слизь в стуле) перед назначением/коррекцией патогенетической терапии с

целью их исключения [58-60].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

2.3.2 Инструментальные диагностические исследования

• Рекомендуется проведение комплексного УЗИ внутренних органов всем пациентам

перед назначением/коррекцией терапии с целью оценки состояния печени,

селезенки, почек, перистальтики кишечника, поджелудочной железы

[2,18-

20,23,27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при развитии амилоидоза выявляется увеличение размеров

печени/селезенки, неоднородность структуры паренхиматозных органов, большая

сальная почка.

• Рекомендуется проведение ЭхоКГ всем пациентам перед назначением/коррекцией

терапии с целью выявления/исключения патологических изменений

[2,18-

20,23,39,61].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: возможно поражение сердечной мышцы, развитие диастолической

дисфункции, истощение диастолического резерва желудочков, тенденция к легочной

гипертензии вследствие микроваскулярной дисфункции.

• Рекомендуется проведение регистрации ЭКГ всем пациентам перед

назначением/коррекцией терапии с целью выявления/исключения патологических

изменений [2,18-20,23,61].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: перикардит при TRAPS в большинстве случаев не сопровождается

снижением вольтажа зубцов, подъемом сегмента ST, инверсией зубца T на ЭКГ.

• Рекомендуется суточное мониторирование артериального давления перед

назначением/коррекцией патогенетической терапии пациентам с артериальной

гипертензией с целью определения ее выраженности [109].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется выполнение холтеровского мониторирования сердечного ритма

пациентам с аритмией, патологическими изменениями по данным

электрокардиографии, перед назначением/коррекцией патогенетической терапии с

целью определения /характера аритмии[110].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение УЗИ пораженных суставов всем пациентам с активным

артритом перед назначением/коррекцией патогенетической терапии с целью оценки

состояния синовиальной оболочки, хряща и выявления выпота в полость сустава

[2,16,20,62].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение КТ пораженных суставов с применением

анестезиологического пособия

(включая раннее послеоперационное ведение)

перед назначением/коррекцией терапии по показаниям с целью

выявления/исключения патологических изменений [2,16,20,40,46,62].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии

(МРТ)

пораженных суставов с применением анестезиологического пособия (включая

раннее послеоперационное ведение) перед назначением/коррекцией терапии по

показаниям с внутривенным контрастированием с целью оценки состояния

синовиальной оболочки, хряща и выявления выпота в полость сустава

[2,16,20,40,46,62].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств -5)

• Рекомендуется проведение ЭГДС с биопсией с применением анестезиологического

пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по показаниям и патолого-

анатомическим исследованием биопсийного (операционного) препарата пациентам

с диспепсическими явлениями, пациентам, получающим НПВП и/или ГКС, и/или

ГИБП, а также при длительности заболевания более 5 лет и/или при наличии

протеинурии >500 мг в сутки перед назначением/коррекцией патогенетической

терапии с целью исключения воспалительных гастропатий и амилоидоза

[65,67,111].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: необходимо исключить воспалительные заболевания верхних отделов

ЖКТ, ассоциированных с Helicobacter pylori и/или с применением НПВП, и/или

глюкокортикостероидов (ГКС), а также амилоидоз.

• Рекомендуется проведение колоноскопии с биопсией с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) и

патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) препарата

пациентам с абдоминальным синдромом перед назначением/коррекцией

патогенетической терапии с целью выявления/исключения сопутствующих

заболеваний кишечника, амилоидоза [65,67,111].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: проводится при появлении нетипичной для TRAPS кишечной

симптоматики (затяжная диарея, боли в животе, примесь крови и гноя в кале) для

исключения ВЗК, а также длительности заболевания более 5 лет и/или при наличии

протеинурии >500 мг в сутки.

• Рекомендуется проведение биопсии почки с применением анестезиологического

пособия (включая раннее послеоперационное ведение) и патолого-анатомическим

исследованием биопсийного (операционного) препарата пациентам с хронической

болезнью

почек/признаками

почечной

недостаточности

перед

назначением/коррекцией патогенетической терапии перед назначением/коррекцией

патогенетической терапии с целью выявления/исключения амилоидоза

[2,14,18,18,20,33,73,74,81,82].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга

применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное

ведение) по показаниям пациентам с неврологической симптоматикой перед

назначением/коррекцией терапии с целью выявления осложнений и сопутствующих

заболеваний [72].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: проводится пациентам с клиническими проявлениями со стороны ЦНС

(головные боли, судороги) для верификации изменений в головном мозге, а также

оценки динамики изменений.

• Рекомендуется проведение спинномозговой пункции с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с

микроскопическим исследованием, подсчетом клеток в счетной камере

(определение цитоза), исследованием физических свойств спинномозговой

жидкости, серологическим исследованием пациентам с симптомами поражения

ЦНС перед назначением/коррекцией терапии с целью исключения/подтверждения

патологических изменений [2,4,5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: проводится пациентам с неврологическими проявлениями (головные

боли, судороги) для исключения инфекционной природы неврологических нарушений

(менингококковая инфекция, вирусные менингиты и др.).

• Рекомендуется проведение КТ органов грудной полости с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по

показаниям всем пациентам перед назначением/коррекции терапии с целью

выявления/исключения патологических изменений [18-20,48,50,68,69].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: необходимо исключить очаговую, долевую, интерстициальную

пневмонию, туберкулез легких.

Интерстициальную пневмонию следует

заподозрить

при

появлении

субфебрильной/фебрильной лихорадки, сухого кашля/кашля с незначительным

количеством мокроты/одышки, крепитаций/ослабления дыхания при аускультации,

одышки.

• Рекомендуется проведение бронхоскопии с применением анестезиологического

пособия

(включая раннее послеоперационное ведение) всем пациентам при

выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных

изменений в легких по данным КТ органов грудной клетки [98,99].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

2.3.3. Иные диагностические исследования

Консультации специалистов с целью диагностики и лечения проявлений основного

заболевания, сопутствующей патологии и/или осложнений.

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-травматолога ортопеда

первичный пациентам с функциональной недостаточностью суставов с целью

решения вопроса о необходимости ортопедической коррекции [2,4,5,16,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-оториноларинголога

первичный всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью

выявления очагов хронической инфекции ЛОР органов и решения вопроса о

проведении санации [2,4,5,34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется проведение санации очагов хронической инфекции ЛОР органов

всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью профилактики

развития инфекционных осложнений в условиях патогенетического лечения

[2,4,5,16,18-20,23,34,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-оториноларинголога

повторный всем пациентам после проведения санации очагов хронической

инфекции с целью контроля ее эффективности терапии с целью профилактики

развития инфекционных осложнений в условиях патогенетического лечения

[2,4,5,16,18-20,23,34,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского стоматолога

первичный пациентам с очагами хронической инфекции перед

назначением/коррекцией терапии с целью определения состояния ротовой полости

и необходимости ее санации [2,4,5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение санации ротовой полости пациентам с очагами

хронической инфекции перед назначением/коррекцией терапии с целью

профилактики развития инфекционных осложнений в условиях патогенетического

лечения [2,4,5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского стоматолога

повторный всем пациентам после санации очагов хронической инфекции ротовой

полости с целью контроля ее эффективности [2,4,5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный с

обязательной

биомикроскопией

глаза

всем

пациентам

перед

назначением/коррекцией терапии с целью выявления/исключения увеита и его

осложнений, а также осложненной стероидной катаракты [2,4,5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: пациентам с увеитом и осложненной стероидной катарактой

назначается местная терапия.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога повторный с

обязательной биомикроскопией глаза всем пациентам с выявленной патологией с

целью контроля эффективности терапии, а также решения вопроса об оперативном

лечении в условиях офтальмологического стационара [2,4,5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского кардиолога

первичный пациентам с нарушением сердечной деятельности и/или артериальной

гипертензией перед назначением/коррекцией терапии с целью решения вопроса о

проведении кардиотропной и/или гипотензивной терапии [2,4,5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского кардиолога

повторный пациентам с нарушением сердечной деятельности и/или артериальной

гипертензией с целью контроля эффективности кардиотропной и/или

гипотензивной терапии [2,4,5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога

первичный пациентам с эндокринологической патологией с целью разработки

тактики дальнейшего обследования и лечения [2,4,5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога

повторный пациентам с эндокринологической патологий с целью контроля

эффективности терапии [2,4,5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный всем

пациентам с нарушением питания с целью разработки индивидуальной программы

диетического питания [4,5,16,112-115].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога повторный всем

пациентам с нарушением питания с целью контроля выполнения индивидуальной

программы диетического питания, рекомендаций по пищевому поведению в

амбулаторных условиях [4,5,16,112-115].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-невролога первичный

пациентам с неврологической симптоматикой с целью решения вопроса о

проведении терапии [2,4,5,16,18-20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-невролога повторный

пациентам с неврологической симптоматикой, психотическими реакциями с целью

контроля эффективности терапии [2,4,5,16,18-20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-нефролога первичный

пациентам с нефротическим синдромом, изменениями в биохимическом анализе

крови общетерапевтическом, общем (клиническом) анализе мочи, типичными для

развития амилоидоза/почечной недостаточности с целью решения вопроса о

тактике лечения [2,14,73,74,81,82,116].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-нефролога повторный

пациентам с нефротическим синдромом, изменениями в биохимическом анализе

крови общетерапевтическом, общем (клиническом) анализе мочи, типичными для

развития амилоидоза/почечной недостаточности с целью контроля эффективности

терапии [2,14,73,74,81,82,116].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Контроль эффективности - см. Приложения

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-фтизиатра первичный перед

назначением/коррекцией терапии пациентам с положительными результатами

очаговой пробы с туберкулином и/или повышенным уровнем интерферона-гамма

на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови и/или очаговыми,

инфильтративными изменениями в легких перед назначением/коррекцией

патогенетической терапии с целью решения вопроса о проведении

химиопрофилактики или противотуберкулезной химиотерапии [34,36,46,47,94,95].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется прием

(тестирование, консультация) медицинского психолога

первичный всем пациентам старше 1 года и всем родителям (вне зависимости от

возраста ребенка) с целью гармонизации процесса формирования детской личности

в условиях тяжелого хронического заболевания и оптимизации детско-

родительских отношений; повышения приверженности лечению, сотрудничеству с

врачом и медицинским персоналом для достижения ремиссии заболевания;

достижения психологической адаптации в социуме; разработки индивидуальной

программы психологической реабилитации пациента и его родителей [84-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется прием

(тестирование, консультация) медицинского психолога

повторный всем пациентам старше 1 года и всем родителям после завершения

программы психологической реабилитации с целью оценки ее эффективности [84-

86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется осмотр

(консультация) врача-физиотерапевта первичный всем

пациентам с функциональной недостаточностью после снижения активности

заболевания с целью разработки программы физиотерапевтических процедур в

рамках программы медицинской реабилитации [84,117].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача по лечебной физкультуре

(ЛФК) первичный пациентам с функциональной недостаточностью после снижения

активности заболевания с целью разработки программы медицинской

реабилитации [84,117].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение медицинской реабилитации всем пациентам с

функциональной недостаточностью после снижения активности заболевания целью

восстановления функциональной активности [84,117].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется осмотр

(консультация) врача-физиотерапевта повторный всем

пациентам с функциональной недостаточностью после окончания программы

физиотерапевтических процедур в рамках программы медицинской реабилитации с

целью оценки ее эффективности [84,117].

3. Лечение пациентов с периодическим лихорадочным синдромом, обусловленным

мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли, включая

медикаментозную и немедикаментозную терапию, диетотерапию, обезболивание,

медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

• Рекомендуется назначение патогенетической терапии всем пациентам после

проведения диагностики, в том числе дифференциальной диагностики, и

установления/подтверждения диагноза TRAPS, в условиях стационара,

оказывающего медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями

[5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

3.1. Консервативное лечение

• Рекомендуется назначение только НПВП (М01А) у пациентов с целью купирования

лихорадки и болевого синдрома с неустановленным диагнозом TRAPS на этапе

обследования [5,9,16,23,50,118-120].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств -1)

• Рекомендуется назначение НПВП (М01А) с целью купирования лихорадки и

болевого синдрома у пациентов с установленным диагнозом TRAPS [9,16,32,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -4)

• Рекомендуется назначение ^#диклофенака** (M01AB) детям старше 6 лет в дозе 0,5-

3 мг/кг/сутки или нимесулида (M01AX) детям старше 2 лет в дозе 1,5 мг/кг в 2-3

приема, (не более 5 мг/кг в сутки), детям старше 12 лет в дозе 3-5 мг/кг/сутки или

^#мелоксикама (M01AC) детям старше 2 лет в дозе 0,125 мг/кг в сутки, детям старше

15 лет в дозе 7,5-15 мг/сутки или ибупрофена** (М01АЕ01) детям старше 3 мес., до

30 мг/кг/сут в

3-4 приема с целью достижения противовоспалительного,

обезболивающего и жаропонижающего эффекта [5,9,16,23,50,118-123].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -4)

Комментарии: НПВП (М01А) назначаются в следующих дозировках:

Диклофенак** (M01AB) применяется у детей с 6 лет в таблетках и суппозиториях, в

виде в/м инъекций (разрешен с 18 лет)

Нимесулид (M01AX) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 12 лет - в

таблетках

Мелоксикам (M01AC) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 15 лет в

таблетках, в виде в/м инъекции разрешен с 18 лет.

Ибупрофен** (М01АЕ01) применяется у детей старше 3 мес. в суспензии, старше 6

лет в таблетках, интервалы между приемами препарата 6-8 ч.

Не рекомендуется проведение монотерапии НПВП длительностью более 1 мес. у всех

пациентов.

^#Диклофенак** (M01AB), ^#нимесулид (M01AX), ^#мелоксикам (M01AC) вне возрастных

показаний назначаются по решению врачебной комиссии, после получения

информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

• Не рекомендуется назначение ГКС (Н02АВ) перорально и/или внутривенно, и/или

внутрисуставно, и/или генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) до

завершения полного лабораторно-инструментального обследования, исключения

онкологических и онкогематологических заболеваний и установления диагноза

TRAPS [9,16,23,25,32,34,48,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: применение ГКС, ГИБП,

^#Безвременника осеннего семян

экстракта/колхицина при онкологических и онкогематологических заболеваниях,

протекающих под маской TRAPS, значительно затруднит в дальнейшем верификацию

диагноза, так как они обладают выраженным иммуносупрессивным эффектом,

нивелируют клиническую и морфологическую картину злокачественных

новообразований.

• Рекомендуется назначение ГКС (H02AB) пациентам с установленным диагнозом

TRAPS на этапе обследования, при выраженном болевом синдроме, опасных для

жизни системных проявлениях (стойкая фебрильная или гектическая лихорадка

и/или

перикардит,

/или

плеврит),

проведение

пульс-терапии

^#метилпреднизолоном** (H02AB) в дозе 10-30 мг/кг/введение внутривенно в

течение 3, при необходимости 5 дней подряд с целью достижения быстрого

противовоспалительного эффекта [5,9,23,32,48,124-127].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: пульс-терапия

^#метилпреднизолоном**

(H02AB) назначается по

решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей

и детей старше 15 лет.

• Рекомендуется назначение назначается преднизолона**

(H02AB) или

^#метилпреднизолона** (H02AB) перорально в дозе 0,5-1 мг/кг в сутки пациентам с

установленным диагнозом TRAPS на этапе обследования, при выраженном болевом

синдроме и/или, опасных для жизни системных проявлениях (стойкая фебрильная

или гектическая лихорадка и/или перикардит, и /или плеврит) с целью достижения

быстрого противовоспалительного эффекта [5,9,23,32,48,124,128].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется назначение интерлейкина ингибитора (ИЛ-1β) ^#канакинумаба**

(L04AC) как основного средства патогенетической терапии для индукции ремиссии

всем пациентам с установленным диагнозом TRAPS, имеющим признаки

системного воспалительного ответа

(лихорадка, сыпь и другие), органные

нарушения (патология глаз, изменения со стороны ЖКТ, суставов), повышение

СОЭ более 30 мм/час (по Панченкову), СРБ более 20 мг/л или более 4 верхних

границ нормы на момент обследования или в течение месяца до него, с частотой

атак ≥ 3 за 9-12 месяцев течения болезни с целью индукции ремиссии TRAPS

[20,23,129,130].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств - 2)

• Рекомендуется назначение ^#канакинумаба** (L04AC) детям старше 2 лет с массой

≥7,5≤40 кг в дозе 2 мг/кг 1 р 4 нед, п/к; > 40 кг - в дозе 150 мг 1 раз в 4 нед п/к с целью

индукции ремиссии TRAPS [20,23,129,130].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: лечение

^#канакинумабом**(L04AC) осуществляется пожизненно.

Введение препарата может проводиться в стационарных и амбулаторных условиях.

Контроль терапии включает купирование системных проявлений (лихорадка, сыпь,

болевой синдром), отсутствие органных нарушений

(поражение органа зрения,

сердечно-сосудистой, дыхательной системы, ЖКТ, суставов), нормализация

лабораторных показателей лабораторной активности (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов,

тромбоцитов крови), счет AIDAI <9, PGA и PPGA =0/10.

Детям младше

2-х лет

^#канакинумаб**(L04AC) назначается по жизненным

показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного

согласия родителей.

Контроль эффективности терапии - см. Приложение А3, Г1-Г2.

• Рекомендуется проведение поддерживающей терапии ^#канакинумабом**(L04AC)

в дозе 2 мг/кг 1р/4 нед подкожно пациентам с массой тела ≤ 40 кг, в дозе 150 мг 1

р/4 нед подкожно пациентам с массой тела > 40 кг при достижении клинического

эффекта через

7 дней после инъекции

^#канакинумаба**

(L04AC) с целью

поддержания ремиссии TRAPS [131].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: клиническим эффектом является прекращение атаки: купирование

лихорадки, боли в животе и/или в грудной клетке, других симптомов TRAPS,

снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число

лейкоцитов крови).

• Рекомендуется проведение второй инъекции ^#канакинумаба**(L04AC) пациентам

старше 2 лет с массой тела ≤ 40 кг в дозе 2 мг/кг подкожно, пациентам с массой

тела > 40 кг - 150 мг при не достижении клинического эффекта через 7 дней после

инъекции ^#канакинумаба**(L04AC) с целью индукции ремиссии TRAPS [131].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: не достижением клинического эффекта является сохранение

лихорадки, боли в животе и/или в грудной клетке, других симптомов TRAPS,

персистирование/нарастание острофазовых показателей воспаления

(СОЭ, СРБ,

число лейкоцитов крови).

• Рекомендуется проведение поддерживающей терапии ^#канакинумабом**(L04AC)

пациентам старше 2 лет с массой тела ≤40 кг в дозе 4 мг/кг 1р/4 нед подкожно,

пациентам с массой тела > 40 кг в дозе 300 мг 1 р/4 нед подкожно при достижении

полного клинического эффекта после второй инъекции ^#канакинумаба**(L04AC)

с целью поддержания ремиссии TRAPS [130,131].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи,

снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число

лейкоцитов крови).

Контроль эффективности терапии - см. Приложение А3, Г1-Г2.

• Рекомендуется назначение ФНО-ингибитора

^#этанерцепта**

(L04AB01) как

средства

патогенетической

терапии

второй

линии терапии при

неэффективности/непереносимости ^#канакинумаба** в дозе 0,4 мг/кг 2 раза в

неделю или 0,8 мг/кг в неделю подкожно с целью индукции ремиссии TRAPS

[20,23,27,32,132].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии:

Контроль терапии включает купирование системных проявлений (лихорадка, сыпь,

болевой синдром), отсутствие органных нарушений

(поражение органа зрения,

сердечно-сосудистой, дыхательной системы, ЖКТ, суставов), нормализация

лабораторных показателей лабораторной активности (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов,

тромбоцитов крови), счет AIDAI <9, PGA и PPGA =0/10.

^#Этанерцепт**(L04AC) назначается по жизненным показаниям, по решению

врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей или

законных представителей

• Рекомендуется

при

неэффективности

^#канакинумаба**(L04AC)

^#этанерцепта**(L04AC) назначение

^#тоцилизумаба**

(L04AC) в дозе

мг/кг/введение внутривенно 1 раз в 2 нед или в дозе 162 мг подкожно 1 раз в

неделю; у пациентов с активным хроническим артритом и/или сочетанием TRAPS

с ЮА с целью поддержания/индукции ремиссии TRAPS [133-135].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: ^#тоцилизумаб** (L04AC) назначается по жизненным показаниям, по

решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей

и детей в возрасте ≥15 лет.

• Рекомендуется

при непереносимости

^#канакинумаба**

(L04AC) и

^#этанерцепта**(L04AC) переключение на

^#тоцилизумаб**

(L04AC) в дозе

мг/кг/введение внутривенно 1 раз в 2 нед или в дозе 162 мг подкожно 1 раз в неделю;

у пациентов с активным хроническим артритом и/или сочетанием TRAPS с ЮА с

целью поддержания/индукции ремиссии TRAPS [133-135].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: переключение на ^#тоцилизумаб** (L04AC) может происходить на

любом этапе лечения при развитии непереносимости ^#канакинумаба** (L04AC) и

^#этанерцепт** (L04AC).

^#Тоцилизумаб**

(L04AC) назначается по жизненным показаниям, по решению

врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей в

возрасте ≥15 лет.

• Рекомендуется назначение ^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина

при доброкачественном течении болезни

(редкие приступы, умеренная

лабораторная активность, низкопенетрантная мутация и др.). с целью индукции

ремиссии TRAPS [32,136,137].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: ^#Безвременника осеннего семян экстракт/колхицин назначается по

решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей

и детей в возрасте ≥15 лет.

• Рекомендуется назначение ^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина в

стартовой суточной дозе 0,5 мг/сут - у детей до 5 лет, 0,5-1,0 мг/сут - 5-10 лет, 1,0-

1,5 мг/сут - у детей старше 10 лет с целью индукции ремиссии TRAPS [32,136,137].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: суточная доза ^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина

может применяться одномоментно или быть разделена на 2 и более приема в

зависимости от переносимости и желания пациента.

• Рекомендуется

повышение дозы

^#Безвременника

осеннего

семян

экстракта/колхицина на 0,5 или 0,6 мг в сутки при сохраняющейся воспалительной

активности, несмотря на соблюдение рекомендованной начальной дозы препарата

при тщательном мониторинге побочных эффектов с целью индукции ремиссии

TRAPS [32,136,137].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: суточная доза (0,5 или

0,6 мг) выбирается в зависимости от

доступной лекарственной формы препарата; воспалительная активность

определяется продолжающимися приступами или повышенными острофазовыми

маркерами воспаления между приступами.

• Не рекомендуется превышение дозы ^#Безвременника осеннего семян экстракта

/колхицина >2,0 мг/сут с целью предотвращения развития нежелательных явлений

[32,136,137].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: превышение максимально рекомендуемой дозы не приводит к

значимому возрастанию выраженности и частоты достижения эффекта, но

существенно

увеличивает

риски

развития

нежелательных

явлений

(гипертрансаминаземии, миопатии, цитопении и др.), включая тяжелые.

• Рекомендуется всем пациентам с диагнозом TRAPS определение индекса

активности аутовоспалительных заболеваний (AIDAI) (Приложение Г1) с целью

оценки эффективности терапии [2,17,23,138].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: проводится всем пациентам в активной и неактивной стадиях

болезни. Оцениваются все симптомы заболевания за последний месяц как «да» или

«нет» (1/0) и их тяжесть (1- минимальная, 2 - средняя, 3 - выраженная). Более 9

активных проявлений оценивается как активность заболевания.

• Рекомендуется проведение оценки индекса повреждения (ADDI) всем пациентам с

диагнозом TRAPS с целью оценки эффективности терапии и агрессивности течения

заболевания (Приложение Г2) [2,23,139].

Уровень достоверности доказательств - 5 (уровень убедительности рекомендаций С)

Комментарии: проводится всем пациентам в активной и неактивной стадиях

болезни.

Контроль эффективности терапии - см. Приложение А3, Г1-Г2.

3.1.1. Лечение гемофагоцитарного синдрома у пациентов с периодическим

лихорадочным синдромом, обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора

некроза опухоли

• Рекомендуется назначение терапии всем пациентам после проведения

диагностики,

том числе дифференциальной диагностики, и

установления/подтверждения диагноза TRAPS с гемофагоцитарным синдромом, в

условиях ревматологического стационара [4,5,140].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение пульс-терапии ^#метилпреднизолоном** (HO2AB) в дозе

20-30 мг/кг/введение внутривенно или назначение ^#дексаметазона** (HO2AB) в

дозе 10-20 мг/м²/сутки внутривенно в сочетании (или без) с преднизолоном**

(HO2AB) для перорального приема 1-2 мг/кг/сутки, ^#циклоспорином** (L04AD) в

дозе 5-7 мг/кг/сутки перорально или внутривенно с целью купирования ГФС

[16,88,89,140-145].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: ^#циклоспорин** (L04AD) и ^#дексаметазон** (HO2AB) назначаются по

жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения

информированного согласия родителей и детей в возрасте ≥15 лет.

• Рекомендуется постепенное снижение дозы ^#дексаметазона** (HO2AB) после

купирования клинических и лабораторных признаков ГФС по следующей схеме:

в дозе 10-20 мг/м²/сут применяется в течение 1—2 нед, в дозе 5-10 мг/м²/сут в

течение 3-4 нед, в дозе 2,5 -5 мг/м²/сут в течение 5-6 нед, в дозе 1,25-2,5 мг/м²/сут

в течение 7-8 нед.[142,144].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: ^#Дексаметазон** (HO2AB) назначаются по жизненным показаниям по

решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей

и детей в возрасте старше 15 лет.

• Рекомендуется назначение

^#канакинумаба**

(L04AC) подкожно в дозе

мг/кг/введение в раз в 4 недели с целью купирования ГФС [141].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии:

^#канакинумаб**(L04AC) назначается в сочетании с ГКС и

^#циклоспорином**(L04AD) в дозе 5 мг/кг/сут. ^#Канакинумаб**(L04AC) назначается по

жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения

информированного согласия родителей и детей в возрасте старше 15 лет.

• Пациентам с ГФС рекомендуется назначение

^#иммуноглобулина человека

нормального**

(J06BA) в дозе

2 г/кг внутривенно с целью достижения

иммуносупрессивного эффекта [88,143,146-149].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: введение всей курсовой дозы иммуноглобулина осуществляется путем

непрерывной продленной инфузии одномоментно для обеспечения блокирования Fc-

рецепторов IgG на фагоцитирующих клетках; подавления пролиферации Т

лимфоциты и продукции иммуноглобулинов; взаимодействия с системой

комплемента; блокирования активации и действия цитокинов; блокирования

экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках.

^#Иммуноглобулин человека нормальный**

(J06BA) назначается по жизненным

показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного

согласия родителей и детей в возрасте ≥15 лет.

• Рекомендуется назначение антитромботических средств (В01А): препаратов из

группы гепарина

(В01В), антиагрегантов кроме гепарина

(В01АС),

антифибринолитических средств (В02А), прямых ингибиторов фактора Xа (В01АF)

при наличии гиперкоагуляции и поражения эндотелия сосудов по данным

коагулограммы и тромбоэластограммы при развитии коагулопатии и

диссеминированного внутрисосудистого свертывания по данным коагулограммы и

тромбоэластографии в соответствии с международными рекомендациями [28,90].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: антитромботические средства (В01А) вне возрастных показаний

назначаются по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после

получения информированного согласия родителей и детей в возрасте ≥15 лет.

• Рекомендуется проведение трансфузий крови и препаратов крови (ВО5А) при

развитии коагулопатии потребления, кровотечения [90].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при развитии коагулопатии потребления проводятся трансфузии

эритроцитарной массы, свежезамороженной плазмы, криопреципитата и др. в

соответствии с показаниями.

• Рекомендуется назначение

^#ритуксимаба**

(L01XC)

375 мг/м² в неделю

внутривенно 1 раз в нед в течение 2-4 последовательных недель в сочетании с

^#циклоспорином**

(L04AD)

5-7 мг/кг/сутки и

^#иммуноглобулином человека

нормальным** (J06BA) 1-2 г/кг пациентам с ГФС и активной Эпштейна-Барр

вирусной инфекцией с целью подавления репликации вируса в В-лимфоцитах и

купирования ГФС [16,88,89,140-145,150].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: ^#ритуксимаб** (L01XC) назначается по жизненным показаниям, по

решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия

родителей/пациентов в возрасте ≥15 лет.

^#Ритуксимаб**

(L01XC) назначается в сочетании с

^#циклоспорином** и

^#иммуноглобулином человека нормальным**.

• Рекомендуется назначение

^#ритуксимаба**

(L01XC) в комбинации с

^#ко-

тримоксазолом** (JO1EE) в дозе 5 мг/кг по триметоприму перорально 3 раза в

неделю или ежедневно с целью профилактики пневмоцистной пневмонии в

соответствии с международными рекомендациями [151-159].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется назначение эмпирической антибактериальной терапии, а в

дальнейшем антибактериальных препаратов системного действия**(JO1),

влияющих на грамположительную, грамотрицательную и анаэробную флору

(комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз**

(JO1CR); цефалоспорины 4 поколения** (JO1DE); карбапенемы** (JO1DH); другие

антибактериальные препараты**

(JO1XХ); антибиотики гликопептидных

структур**

(J01XA); другие аминогликозиды**

(J01GB); в сочетании с

противогрибковыми препаратами системного действия**

(JO2A) по

чувствительности

микрофлоры

при

присоединении

бактериальной

инфекции/развитии сепсиса/нейтропении среднетяжелой или тяжелой

степени/острого воспалительного ответа, сопровождающегося повышением уровня

прокальцитонина крови, даже без очага инфекции подтвержденной

бактериологическим и/или серологическим методом [41,42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: антибактериальные препараты системного действия

(JO1) вне

возрастных показаний назначаются по жизненным показаниям, по решению врачебной

комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей в возрасте

≥15 лет.

• Рекомендуется через 2-4 недели оценить эффективность лечения ГФС у всех

пациентов с целью решения вопроса о продолжении индукционной терапии или

смены схемы лечения [160].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: критерии достижения ответа на терапию включают: купирование

лихорадки, уменьшение размеров селезенки, повышение числа тромбоцитов крови ≥100

 10⁹/л, нормализацию уровня фибриногена крови, снижение концентрации ферритина

сыворотки крови на 25%.

При достижении ответа целесообразно продолжить терапию до достижения

стадии неактивной болезни.

• Рекомендуется проводить лечение ГФС до достижения неактивной стадии [160].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: критерии неактивной стадии ГФС включают: отсутствие лихорадки,

спленомегалии, цитопении (НB ≥90 г/л, тромбоциты ≥100  10⁹/л, нейтрофилы ≥0,5 

10⁹/л), снижение сывороточной концентрации триглицеридов <3 ммоль/л или <265

мг/дл, ферритина ≤ 500µг/л, нормализацию показателей цереброспинальной жидкости

(при поражении ЦНС), снижение sCD25 в случае его выполнения.

После купирования ГФС рекомендуется проведение терапии в соответствии с

клиническими рекомендациями (см. выше).

3.2. Хирургическое лечение

• Рекомендуется эндопротезирование сустава с применением анестезиологического

пособия

(включая раннее послеоперационное ведение) детям с

3-4 стадией

вторичного коксартроза с учетом возрастных ограничений [4,5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

3.3. Немедикаментозное лечение

• Рекомендуется проведение заместительного гемодиализа пациентам с амилоидозом

и терминальной ХПН [73].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

• Рекомендуется употребление пищи с повышенным содержанием кальция и

витамина D с целью профилактики остеопороза пациентам, получающим ГКС

[4,5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуются шины, лонгеты, стельки и легкие съемные аппараты с целью

коррекции ортопедических нарушений пациентам с хроническим артритом,

деформациями в суставах и нарушением роста нижних конечностей [4,5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для статических ортезов необходима прерывистость иммобилизации

- их следует носить или надевать в свободное от занятий время и в течение дня

обязательно снимать для стимуляции мышечной системы во время физических

упражнений, занятий, трудотерапии, туалета. При выраженном остеопорозе в

грудном и поясничном отделах позвоночника следует носить корсет или реклинатор;

при поражении суставов шейного отдела позвоночника - головодержатель (мягкий,

жесткий).

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение пациентов с

периодическим лихорадочным синдромом, обусловленным мутацией гена рецептора

I типа фактора некроза опухоли, медицинские показания и противопоказания к

применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на

использовании природных лечебных факторов

• Рекомендуется проведение

(реализация услуг) медицинской реабилитации

пациентам с системными поражениями соединительной ткани, воспалительными

артропатиями, спондилопатиями с целью восстановления их функциональной

способности [84,117,161].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: проводится у всех пациентов с поражение опорно-двигательного

аппарата; разрабатывается индивидуальная программа реабилитации;

формулируются цели и задачи проведения реабилитационных мероприятий на основе

реабилитационного диагноза и реабилитационного потенциала на день, на неделю, на

весь период реабилитации; определяются двигательный режим, индивидуальные

границы интенсивности применяемых воздействий на пациента, имеющего нарушения

функций; разрабатывается индивидуальная программы ЛФК; определяются методы

реабилитации: медикаментозные средства, кинезитерапия, механотерапия, в том

числе лечебная механотерапия в воде, физиотерапия, робототехника, экзоскелеты,

информационные технологии, психологическая коррекция, эрготерапия; выбираются

формы медицинской реабилитации на различных этапах ее применения, в различные

периоды течения заболевания

(индивидуальное, групповое занятие, занятие с

применением телемедицинских технологий); осуществляется консультирование

законных представителей детей, нуждающихся в медицинской реабилитации, и

обучение их реабилитационным методикам, разрешенным к применению в домашних

условиях, и навыкам ухода за тяжелобольными детьми

• Всем пациентам с поражением суставов, мышечной атрофией, стероидной

миопатией при достижении ремиссии рекомендуется проведение физиотерапии

[84,117,161].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: разрабатывается план, формулируются цель и задачи применения

физиотерапии у пациента с TRAPS при реализации индивидуальной программы

реабилитации; методы физиотерапии: воздействие электрическим полем высокой

частоты, магнитотерапия, воздействие поляризованным светом, механотерапия,

термовоздействие и санаторно-курортного лечения

(климато-, бальнео-

пелоидотерапия) выбираются в зависимости от различных периодов течения

заболевания.

• Рекомендуется проведение школы психологической реабилитации для пациентов с

TRAPS и их родственников [84,85,117,161].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: медицинская реабилитация обязательно сочетается с

психологической реабилитацией детей и их родителей; разрабатывается

индивидуальная программа психологической реабилитации и психотерапевтической

программы с учетом клинической картины заболевания, выявленных психологических

и психосоциальных механизмов психического расстройства, с учетом клинической

картины,

особенностей

личности,

психотерапевтической

гипотезы,

психотерапевтических мишеней, выбираются методы психологической интервенции

(психотерапии, психологического консультирования, психологической коррекции и

психологической реабилитации); виды психотерапии

(динамическая, когнитивно-

поведенческая, экзистенциально-гуманистическая, психотерапии с помощью

неосновных ее направлений - арт-терапия, телесноориентированная психотерапия,

психодрама, суггестивная психотерапия и т.п.); формы психотерапии

(индивидуальная, семейно-супружеская, групповая, психотерапии в условиях

естественной среды, средовой психотерапии).

5. Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с периодическим

лихорадочным синдромом, обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора

некроза опухоли, медицинские показания и противопоказания к применению

методов профилактики

5.1. Профилактика

Первичная профилактика заключается в проведении генетического прогнозирования

рождения ребенка с TRAPS.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика повторный родителям

после установления диагноза ребенку с целью медико-генетического

консультирования по вопросу генетического риска рождения в этой семье детей с

TRAPS [2,18-20,23,83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: семьям с больными TRAPS детьми рекомендуется медико-

генетическое консультирование с целью оценки генетического риска. Тип наследования

TRAPS - аутосомно-доминантный, и заболевание может передаваться от больного

члена семьи его детям, генетический риск оценивается 50% и не зависит от пола.

Однако, следует учитывать, что большинство случаев - спорадические и в семье

может не наблюдаться других больных. Семьям пациентам с TRAPS, детям и

взрослым рекомендуется медико-генетическое консультирование с целью определения

генетического риска.

Как и при других аутосомно-доминантных заболеваниях, у пациента с TRAPS для

каждой беременности риск рождения ребенка составляет 50%. В семьях, где один из

супругов болен TRAPS, возможно проведение пренатальной и преимплантационной

диагностики. Для этого родителям необходимо обратиться в специализированные

диагностические лаборатории и медицинские центры. Пренатальная диагностика

проводится молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путем

исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на

9-11 неделе

беременности. Однако, с учетом возможностей коррекции заболевания и наличия

разных по тяжести клинических форм, необходимо обсудить с семьей достаточно

подробно все риски и прогнозы.

Первичная профилактика включает генетическое тестирование членов семей больных

подтвержденным TRAPS, тщательный контроль за появлением симптомов,

лабораторной активности (СОЭ, СРБ) у асимптомных индивидуумов.

• Рекомендуется проведение профилактики осложнений и обострений TRAPS,

побочных эффектов патогенетической терапии [2,18-20,23,83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: рекомендуется проведение диспансерного наблюдения: физикальный

осмотр специалиста

(врача-педиатра, врача-ревматолога, врача-аллерголога-

иммунолога и др.), который наблюдает пациента с оценкой общего состояния,

мышечно-скелетных и неврологических проявлений, роста и развития ребенка; влияния

заболевания на качество жизни, социальную адаптацию; активности заболевания по

индексам AIDAI один раз в 3 месяца, индекса повреждения (ADDI) 1 раз в год.

Индивидуальный подход к вакцинации (вакцинация детей может проводиться только

в период полной ремиссии заболевания, при длительном ее сохранении не менее 1 года,

по индивидуальному графику, исключая живые вакцины).

• Не рекомендуется пациентам с TRAPS, проводить иммунизацию живыми и живыми

ослабленными вакцинами [162].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: безопасность иммунизации живыми и живыми ослабленными

вакцинами пациентов с TRAPS не установлена. Может развиться обострение TRAPS

или ГФС. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов,

иммунизированных живыми вакцинами, к пациентам, получающим ГИБП.

5.2. Диспансерное наблюдение пациентов с периодическим лихорадочным синдромом,

обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли, в условиях

стационара/дневного стационара, инициировавшего назначение патогенетической

терапии

Обследование проводится 1 раз в 3-6 мес: через 3 мес. после назначения терапии;

через 6 мес. после назначения терапии; далее каждые 6 мес. С целью выявления

осложнений заболевания, сопутствующей патологии, контроля эффективности и

безопасности терапии.

Жалобы и анамнез см. раздел 2.1.1.

Физикальное обследование см. раздел 2.1.2.

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого

всем пациентам с целью выявления активности болезни и контроля безопасности

патогенетических препаратов [2,18-20,23,83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: показатели клинического анализа крови должны быть в пределах

нормальных значений. Одно-, двух или трехростковая цитопения может быть, в числе

прочего, нежелательным проявлением лечения ГИБП

(^#канакинумабом**,

^#этанерцептом**,

^#тоцилизумабом**), а также

^#Безвременника осеннего семян

экстракта/колхицина (в случае его применения).

• Рекомендуется пропуск инъекций/инфузий ГИБП и/или приема ^#Безвременника

осеннего семян экстракта/колхицина (в случае его применения) в течение 7 дней

всем пациентам при снижении числа тромбоцитов ≤150 >100 × 10⁹/л, числа

нейтрофилов <1,5 ≥1,0 × 10⁹/л, в общем (клиническом) анализе крови, с целью

контроля нежелательных явлений на фоне терапии [2,4,5,16,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: прием ранее назначенных ГКС перорально следует продолжить.

Общий (клинический) анализ крови повторить через неделю. При наличии данных о

повторных эпизодах снижения числа клеток крови решить вопрос о коррекции

терапии ГИБП и/или ^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина (в случае

его применения).

• Рекомендуется отмена инъекций/инфузий ГИБП и/или приема ^#Безвременника

осеннего семян экстракта/колхицина (в случае его применения) всем пациентам

при снижении абсолютного числа нейтрофилов

<1,0

10⁹/л и/или числа

тромбоцитов <100 × 10⁹/л в общем (клиническом) анализе крови, с целью

предотвращения прогрессирования цитопении [2,4,5,16,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: прием ранее назначенных ГКС перорально следует продолжить.

Общий (клинический) анализ крови повторить через неделю.

• Рекомендуется назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора

^#филграстима** (LO3AA) в дозе 5-10 мкг/кг/сутки подкожно при лейкопении с

абсолютным числом нейтрофилов

≤1,0

10⁹/л в течение

3-5 дней

(при

необходимости

- дольше) до полной нормализации числа лейкоцитов и

нейтрофилов [16,163-165].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: детям в возрасте <1 года ^#филграстим**(LO3AA) назначается по

решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.

• Рекомендуется назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора

^#филграстима**

(LO3AA)

5-10 мкг/кг/сутки подкожно в сочетании с

антибактериальными препаратами системного действия (JO1) внутривенно при

фебрильной нейтропении

(нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой) с

абсолютным числом нейтрофилов ≤1,0 × 10⁹/л [16,163-165].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: детям в возрасте <1 года ^#филграстим**(LO3AA) назначается по

решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.

При снижении числа нейтрофилов

≤,1,0

10⁹/л, инъекции/инфузии ГИБП

прекращаются и прием ^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина (в случае

его применения). Прием ранее назначенных ГКС перорально следует продолжить.

Лечение

^#филграстимом**

(LO3AA) проводится в течение

3-5 дней

(при

необходимости - дольше) до полной нормализации числа лейкоцитов и нейтрофилов.

• Рекомендуется продолжение лечения антибактериальными препаратами

системного действия

(JO1) всем пациентам с фебрильной нейтропенией

(нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой) до купирования фебрильной

лихорадки и нормализации лейкоцитарной формулы по данным общего

(клинического) анализа крови [16,163-165].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется возобновить инъекции/инфузии ГИБП и/или прием

^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина (в случае его применения) в

той же дозе всем пациентам после восстановления числа нейтрофилов ≥1,5 × 10⁹/л.

по данным общего (клинического) анализа крови с целью поддержания ремиссии

TRAPS [2,4,5,16,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение коррекции терапии ГИБП и/или

^#Безвременника

осеннего семян экстрактом/колхицином

(в случае его применения) всем

пациентам при наличии данных о повторных эпизодах снижения числа клеток

крови в общем (клиническом) анализе крови, с целью контроля нежелательных

явлений на фоне терапии [2,4,5,16,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического

(исследование уровня общего белка, альбумина, общего билирубина, свободного

(неконъюгированного) и связанного

(конъюгированного) билирубина,

креатинина, мочевины, мочевой кислоты, глюкозы, ферритина, триглицеридов,

холестерина, калия, натрия, общего кальция в крови; активности ЛДГ,

креатинкиназы, АСТ, АЛТ, ГГТ, амилазы, ЩФ в крови, уровня железа сыворотки

крови), витамина В12 в крови с целью контроля активности заболевания, функции

печени, почек, поджелудочной железы, электролитного баланса в условиях

проведения терапии ^#Безвременника осеннего семян экстрактом/колхицином (в

случае его применения) и/или ГИБП [2,18-20,23,83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: повышение уровня креатинина и/или мочевины, и/или мочевой кислоты,

и/или общего билирубина, свободного

(неконъюгированного) и/или связанного

(конъюгированного) билирубина, и/или К, и/или холестерина, и/или триглицеридов;

активности ЛДГ и/или АЛТ, и/или АСТ, и/или ГГТ, и/или ЩФ, и/или амилазы в крови

может быть нежелательным проявлением лечения ГИБП и ^#Безвременника осеннего

семян экстракт/колхицин (в случае его применения). Постепенное повышение уровня

креатинина, мочевины, мочевой кислоты, калия, холестерина, снижение уровня

общего белка, альбумина в крови может свидетельствовать о развитии почечной

недостаточности вследствие амилоидоза. Быстрое нарастание уровня креатинина,

мочевины, мочевой кислоты, калия в крови в сочетании с олиго-, анурией может

свидетельствовать о развитии острой почечной недостаточности вследствие

передозировки Безвременника осеннего семян экстракта /колхицина.

• Рекомендуется временная отмена инъекции/инфузии ГИБП и/или приема

^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина (в случае его применения)

всем пациентам при повышении активности АЛТ, АСТ в крови ≥ 1,5 раза выше

верхней границы нормы и/или повышении уровня общего билирубина, свободного

(неконъюгированного) и/или связанного (конъюгированного) билирубина, и/или

мочевины, и/или креатинина, и/или мочевой кислоты в крови и/или другого (их)

биохимического (их) показателя (ей) выше верхней границы нормы [4,5,16,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Прием ранее назначенных ГКС перорально следует продолжить.

Повторить биохимический анализ крови общетерапевтический через неделю.

• Рекомендуется возобновление терапии ГИБП и/или ^#Безвременника осеннего

семян экстрактом/колхицином (в случае его применения) всем пациентам в той же

дозе после нормализации показателей биохимического анализа крови

общетерапевтического с целью поддержания ремиссии TRAPS [4,5,16,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение коррекции терапии ГИБП и/или

^#Безвременника

осеннего семян экстрактом/колхицином

(в случае его применения) всем

пациентам при наличии данных о повторных эпизодах повышения

биохимического(их) показателя(ей), с целью контроля нежелательных явлений на

фоне терапии [2,4,5,16,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов в крови с целью

выявления вторичного иммунодефицита в условиях проведения лечения ГИБП и

^#Безвременника осеннего семян экстрактом/колхицином в сочетании (или без) с

ГКС [4,5,16]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется при снижении уровня иммуноглобулинов в крови у пациентов,

получающих ^#Безвременника осеннего семян экстракт/колхицин и/или ГИБП,

и/или иммунодепрессант, назначение ^#иммуноглобулина человека нормального**

(J06BA) в дозе

400 мг/кг, при недостижении достаточного уровня

иммуноглобулинов в дозе 500 мг/кг с целью коррекции уровня иммуноглобулинов

крови и профилактики развития инфекционных осложнений [166].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК у

пациентов, получающих ингибиторы ФНО-альфа, с целью выявления волчаночно-

подобного синдрома [2,4,5,16,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в случае развития волчаночно-подобного синдрома ингибитор ФНО-

альфа отменяется.

• Рекомендуется исследование уровня СРБ в сыворотке крови с целью контроля

активности заболевания и/или присоединения инфекционных осложнений в

условиях проведения лечения ГИБП и

^#Безвременника осеннего семян

экстрактом/колхицином в сочетании (или без) с ГКС [4,5,16,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в случае неактивной стадии болезни/ремиссии, при отсутствии

инфекционных осложнений уровень СРБ в сыворотке крови, соответствует

референсным значениям.

Нарастание уровня СРБ может свидетельствовать о развитии обострения

заболевания и/или инфекционного осложнения, повышение уровня СРБ в сыворотке

крови и прокальцитонина в крови - о развитии острого воспалительного ответа

(сепсиса).

• Рекомендуется исследование уровня прокальцитонина в крови пациентам с

лихорадкой с целью выявления/исключения острого воспалительного ответа

(сепсиса) в условиях проведения лечения ГИБП и ^#Безвременника осеннего семян

экстрактом/колхицином в сочетании (или без) с ГКС [4,16,5,43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5

• Рекомендуется пациентам с лихорадкой проведение комплекса исследований с

целью исключения сепсиса (общий (клинический анализ) крови развернутый,

анализ крови биохимический общетерапевтический, уровень СРБ в сыворотке

крови, уровень прокальцитонина крови, микробиологическое

(культуральное)

исследование крови на стерильность, микробиологическое

(культуральное)

исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и

факультативно-анаэробные

микроорганизмы,

микробиологическое

(культуральное) исследование мочи на бактериальные патогены с применением

автоматизированного

посева

определением,

чувствительности

антибактериальным

препаратам,

тромбоэластография,

коагулограмма

(ориентировочное исследование системы гемостаза); КТ органов грудной клетки,

УЗИ органов брюшной полости (комплексное), почек, ЭхоКГ, МРТ органов

брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства) в соответствии с

клиническими рекомендации по лечению сепсиса у детей [34,41,42,50,123,167].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: проводится пациентам с фебрильной, гектической лихорадкой,

лейкоцитозом/лейкопенией, тромбоцитопенией, повышением уровня СРБ и

прокальцитонина сыворотки крови, несвязанными с активностью TRAPS.

• Рекомендуется назначение сначала эмпирической антибактериальной терапии, а в

дальнейшем по чувствительности микрофлоры антибактериальных препаратов

системного

действия**(JO1),

влияющих

на

грамположительную,

грамотрицательную и анаэробную флору (комбинации пенициллинов, включая

комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (JO1CR); цефалоспорины 4 поколения

(JO1DE); карбапенемы (JO1DH); другие антибактериальные препараты (JO1XХ);

антибиотики гликопептидных структур (J01XA); другие аминогликозиды (J01GB);

в сочетании с противогрибковыми препаратами системного действия (JO2A) в

сочетании с ^#иммуноглобулином человека нормальным (JO6BA)** в дозе 400

мг/кг/курс при развитии бактериальной инфекции/ сепсиса, сопровождающихся

повышением уровня прокальцитонина крови, в соответствии с клиническими

рекомендации по лечению сепсиса у детей [41,42,123].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: вне возрастных показаний

^#антибактериальные препараты

системного действия (JO1) назначаются по жизненным показаниям, по решению

врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей в

возрасте ≥15 лет.

• Рекомендуется прекратить инъекции/инфузии ГИБП и/или прием ^#Безвременника

осеннего семян экстракта/колхицина (в случае его применения) на весь период

лечения антибиотиками, продолжить прием ранее назначенных ГКС перорально,

проведение пульс-терапии ^#метилпреднизолоном** при повышении активности у

пациентов TRAPS с бактериальными осложнениями/сепсисом [2,4,5,16,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли (TRAPS). Клинические рекомендации (2023 год) - часть 2