Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли (TRAPS). Клинические рекомендации (2023 год)

УТВЕРЖДЕНО

Решением Правления (Протокол № 16-02/2023 от 14.02.2023г.)

Президент Ассоциации детских ревматологов чл.-корр. РАН, профессор, д.м.н., заведующий

ревматологическим отделением ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, директор КИДЗ им.

Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский

Университет)

Е.И. Алексеева

УТВЕРЖДАЮ Президент Ассоциации медицинских генетиков академик РАН, д.м.н., директор ФГБНУ

«МГНЦ»

. Куцев

Клинические рекомендации

Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли

(TRAPS) (Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не

классифицированные в других рубриках)

Кодирование по Международной статистической классификации болезней

D 89.8

и проблем, связанных со здоровьем: Возрастная группа: Дети от 0 до 18 лет Год утверждения: 2023

(пересмотр каждые 3 года) Разработчик клинической рекомендации:

• Ассоциация детских ревматологов

• Ассоциация медицинских генетиков

УТВЕРЖДЕНЫ

• Ассоциацией детских ревматологов 14 февраля 2023 г.

• Ассоциацией медицинских генетиков 14 февраля 2023 г.

ОДОБРЕНЫ

Научно-практическим советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации 27 декабря 2022 г.

Оглавление

Список сокращений

Термины и определения

Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или

состояний)

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со

здоровьем (МКБ)

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.5.1. Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для TRAPS при наличии

молекулярно-генетического исследования

1.5.2. Клинические классификационные критерии TRAPS Eurofever/PRINTO.*

1.6. Клиническая картина периодического лихорадочного синдрома, обусловленного мутацией

гена рецептора I типа фактора некроза опухоли

2. Диагностика периодического лихорадочного синдрома, обусловленного мутацией гена

рецептора I типа фактора некроза опухоли

2.1 Обследование пациентов с подозрением на периодический лихорадочный синдром,

обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли

2.1.1. Жалобы и анамнез

2.1.2. Физикальное обследование

2.1.3. Лабораторные диагностические исследования

2.1.3. Инструментальные диагностические исследования

2.1.4. Иные диагностические исследования

2.2. Обследование пациентов с периодическим лихорадочным синдромом, обусловленным

мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли с подозрением на гемофагоцитарный

синдром

2.2.1. Физикальное обследование при подозрении на гемофагоцитарный синдром

2.2.2. Лабораторные диагностические исследования при подозрении на гемофагоцитарный

синдром

2.2.3. Инструментальные диагностические исследования при подозрении на гемофагоцитарный

синдром

2.2.4. Иные диагностические исследования при подозрении на гемофагоцитарный синдром

2.2.5. Критерии установления диагноза вторичный гемофагоцитарный синдром пациентам с

периодическим лихорадочным синдромом, обусловленным мутацией гена рецептора I типа

фактора некроза опухоли

2.3 Обследование пациентов с подтвержденным диагнозом периодический лихорадочный

синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли в стадии

активной болезни с целью назначения/коррекции терапии

2.3.1 Лабораторные диагностические исследования

2.3.2 Инструментальные диагностические исследования

2.3.3. Иные диагностические исследования

3. Лечение пациентов с периодическим лихорадочным синдромом, обусловленным мутацией

гена рецептора I типа фактора некроза опухоли, включая медикаментозную и

немедикаментозную терапию, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и

противопоказания к применению методов лечения

3.1. Консервативное лечение

3.1.1. Лечение гемофагоцитарного синдрома у пациентов с периодическим лихорадочным

синдромом, обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли

3.2. Хирургическое лечение

3.3. Немедикаментозное лечение

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение пациентов с периодическим

лихорадочным синдромом, обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора некроза

опухоли, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской

реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

5. Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с периодическим лихорадочным

синдромом, обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли,

медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

5.1. Профилактика

5.2. Диспансерное наблюдение пациентов с периодическим лихорадочным синдромом,

обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли, в условиях

стационара/дневного стационара, инициировавшего назначение патогенетической терапии

Жалобы и анамнез см. раздел 2.1.1

Физикальное обследование см. раздел 2.1.2

5.3. Диспансерное наблюдение пациентов с периодическим лихорадочным синдромом,

обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли в амбулаторно-

поликлинических условиях

5.4. Онконастороженность у пациентов с периодическим лихорадочным синдромом,

обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли в условиях лечения

ГИБП в сочетании (или без) ГКС

115

6. Организация оказания медицинской помощи

118

6.1. Показания к госпитализации и выписке пациентов

118

6.1.1. Подозрение на периодический лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена

рецептора I типа фактора некроза опухоли

118

6.1.2. Установленный диагноз периодический лихорадочный синдром, обусловленный

мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли, активная стадия

119

6.1.3. Установленный диагноз периодический лихорадочный синдром, обусловленный

мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли

119

6.1.4. Установленный диагноз периодический лихорадочный синдром, обусловленный

мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли

119

6.2. Нормативно-правовые документы, в соответствии с которыми оказывается медицинская

помощь детям с периодическим лихорадочным синдромом, обусловленным мутацией гена

рецептора I типа фактора некроза опухоли

120

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или

состояния)

121

7.1 Исходы и прогноз

123

Критерии оценки качества медицинской помощи

125

Список литературы

167

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке к пересмотру клинических

рекомендаций

178

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

179

Приложение А3. Сроки проведения контроля эффективности терапии TRAPS

182

Приложение Б. Алгоритм ведения пациентов

183

Приложение В. Информация для пациента

189

Приложение Г1-Г2. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния

пациента, приведенные в клинических рекомендациях

194

Приложение Г1. Индекс активности аутовоспалительных заболеваний AIDAI

194

Приложение Г2. Индекс повреждений при аутовоспалительных заболеваниях (ADDI)

195

Список сокращений

АВЗ - Аутовоспалительные заболевания

АГ - Артериальная гипертензия

АЛТ - Аланинаминотрансфераза

АСТ - Аспартатаминотрасфераза

АНФ - Антинуклеарный фактор

АНЦА - Антинейтрофильные цитоплазматические антитела

(антитела к цитоплазме

нейтрофилов)

АЦЦП - Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду

БСВ - Болезнь Стилла взрослых

ВАШ - Визуальная аналоговая шкала

ВЗК - Воспалительные заболевания кишечника

ГИБП - Генно-инженерные биологические препараты (ингибиторы интерлейкинов (L04AC),

ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (L04AB))

ГКС - Глюкокортикостероиды (H02AB)

ГФС - Гемофагоцитарный синдром

ДНК - Дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ - Желудочно-кишечный тракт

ЗФМ - Затяжная фебрильная миалгия

ИЛ - Интерлейкин

КТ - Компьютерная томография

КФК - Креатинфосфокиназа

ЛФК - Лечебная физкультура

МКБ - Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со

здоровьем

МРТ - Магнитно-резонансная томография

НПВП - Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (M01A)_

ОРИ - Острая респираторная инфекция

ПЭТ - Позитронная эмиссионная томография

РДС - Респираторный дистресс-синдром

РФ - Ревматоидный фактор

РФП - Радиофармпрепарат (V08)

САА - Сывороточный амилоид А

СОЭ - Скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

СШ - Синдром Шницлера

сЮА - Системный юношеский артрит (юношеский артрит с системным началом)

ССЛ - Семейная средиземноморская лихорадка

УЗИ - Ультразвуковое исследование

ФК - Функциональный класс

ФНО - Фактор некроза опухоли

ХПН - Хроническая почечная недостаточность

ЦМВ - Цитомегаловирус

ЭГДС - Эзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ - Электрокардиография

ЭхоКГ - Эхокардиография

ЮА - Юношеский артрит

ASC - Апоптоз-ассоциированный белок

CINCA - Младенческое мультисистемное воспалительное заболевание

EUROFEVER - Международный проект по изучению аутовоспалительных заболеваний,

созданный в рамках PRINTO

FCAS - Семейная холодовая крапивница

FMF - Семейная средиземноморская лихорадка

HLA-B27 - Антиген В27 главного комплекса гистосовместимости 1 класса

Ig G, М, А - Иммуноглобулин G, М, А

HIDS/MKD - Синдром гипериммуноглобулинемии D/синдром дефицита мевалонаткиназы

(Hyperimmunoglobulinemia D-syndrome/ Mevalonate Kinase Deficiency syndrome)

MWS - Синдром Макла-Уэлса

PFAPA - Синдром PFAPA (Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis and Adenitis)

Per os - Через рот, перорально

Scl-70 - Негистонный хромосомный белок Scl-70, который представляет собой фермент

топоизомеразу I с молекулярной массой 70 кДа

Тh - Т лимфоциты хелперы

TRAPS - Периодический синдром, ассоциированный с мутацией рецептора фактора некроза

опухолей (TNF-receptor-associated periodic syndrome)

Расшифровка примечаний

…^** - лекарственный препарат, входящий в Перечень жизненно необходимых и

важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения

…^#- «сведения о способе применения лекарственного препарата и дозе, длительности

его приема с указанием ссылок на клинические исследования эффективности и безопасности

применяемого режима дозирования при данном заболевании либо ссылок на соответствующие

источники литературы в случае если тезис-рекомендация относится к лекарственному

препарату для медицинского применения, используемому в не соответствии с показаниями к

применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в

инструкции по применению лекарственного препарата» (off label).

Термины и определения

Аутовоспалительные синдромы

- группа наследственных преимущественно

моногенных заболеваний, характеризующихся не провоцируемыми приступами воспаления и

проявляющихся лихорадкой и клинической симптоматикой, напоминающей ревматическую

(артриты, сыпи, серозиты, поражение ЦНС и др.,) при отсутствии аутоиммунных и

инфекционных причин.

Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА, англ. - ANCA) -

аутоантитела к компонентам цитоплазмы нейтрофилов. Встречаются при так называемых

АНЦА-ассоциированных заболеваниях, в том числе при АНЦА-ассоциированных васкулитах.

Антинуклеарный фактор (АНФ) - аутоантитела, направленные против растворимых

компонентов клеточного ядра (рибонуклеопротеинов), составляют целое семейство (более 200

разновидностей) антинуклеарных (антиядерных) антител (АНА).

Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду (АЦЦП, синонимы -

анти-ЦЦП-АТ, анти-ЦЦП, анти-ССР)

- гетерогенная группа IgG-аутоантител, которые

распознают антигенные детерминанты филаггрина и других белков, содержащих атипичную

аминокислоту цитруллин.

Антитела к Scl-70 - антисклеродермальные антитела к негистоновому хромосомному

белку Scl-70, который представляет собой фермент топоизомеразы I с молекулярной массой

70 кДа, антитела к топоизомеразе I.

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) - группа лекарственных

средств биологического происхождения, в том моноклональные антитела

(химерные,

гуманизированные, полностью человеческие) и рекомбинантные белки (обычно включают Fc

фрагмента IgG человека), полученные с помощью методов генной инженерии,

характеризующиеся селективным действием на определенные механизмы развития

хронического воспаления, специфически подавляющие иммуновоспалительный процесс и

замедляющие прогрессирование деструкции суставов.

Идиопатический

[idiopathicus; идио-

+ греч. pathos страдание, болезнь]

возникающий без видимых причин, характеризующийся неясным происхождением.

Интерлейкины

(ИЛ)

- группа цитокинов, опосредующих активацию и

взаимодействие иммунокомпетентных клеток в процессе иммунного ответа, а также

регулирующих процессы миело- и эритропоэза.

Молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса

(A, B, C)

представляют пептиды из цитоплазмы на поверхности клетки (включая вирусные пептиды при

их наличии). Эти пептиды представляют собой фрагменты белков, разрушенных в

протеасомах. Длина пептидов в среднем около

9 аминокислот. Чужеродные антигены

привлекают Т-киллеры (также называемые CD8-положительными или цитотоксическими Т-

клетками), которые уничтожают клетку-носитель антигена. Молекулы этого класса

присутствуют на поверхности всех типов клеток, кроме эритроцитов и клеток трофобласта.

Молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса (DP, DM, DOA,

DOB, DQ, DR) - представляют антигены из пространства вне клетки T-лимфоцитам.

Некоторые антигены стимулируют деление Т-хелперов, которые затем стимулируют B-клетки

для производства антител к данному антигену. Молекулы этого класса находятся на

поверхности антигенпредставляющих клеток: дендритных клеток, макрофагов, B-

лимфоцитов. Молекулы главного комплекса гистосовместимости III класса кодируют

компоненты системы комплемента, белков, присутствующих в крови.

Ревматоидный фактор (РФ) - аутоантитела, реагирующие в качестве аутоантигена с

собственными иммуноглобулинами G, подвергшимися изменениям под влиянием какого-либо

агента (например, вируса).

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты

(НПВП)

- группа лекарственных препаратов, обладающих обезболивающим,

жаропонижающим и противовоспалительным эффектами. Подразделяются на селективные (с-

НПВП) и неселективные (н-НПВП) ингибиторы фермента циклооксигеназы.

Увеит - воспалительное заболевание сосудистой оболочки глаза.

Увеит передний (иридоциклит) - воспалительное поражение передних отделов

увеального тракта.

Юношеский (ювенильный) [лат. Juvenīlis

- молодой, юный]

- свойственный

молодёжи; молодой, юношеский.

HLA (Human Leukocyte Antigens) - человеческие лейкоцитарные антигены, или

система тканевой совместимости человека - группа антигенов гистосовместимости, главный

комплекс гистосовместимости у людей.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или

состояний)

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).

TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome, TRAPS)

наследственный моногенный периодический лихорадочный синдром, обусловленный

мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли (ФНО) TNFRSF1A и проявляющийся

периодическими эпизодами лихорадки различной длительности, болезненными

высыпаниями, интенсивными болями в животе и в груди, поражением глаз и др. [1-7].

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния

(группы заболеваний или

состояний).

Заболевание характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования,

обусловлено гетерозиготной мутацией гена TNFRSF1A, расположенного на коротком плече

12-й пары хромосом и кодирующего рецептор ФНО I типа (55 кДа).

Патогенез TRAPS сложен и включает множество не взаимоисключающих механизмов.

Возможно, что некоторые из этих механизмов специфичны для мутаций, что объясняет

неоднородность патологических процессов и клинических проявлений, связанных с TRAPS.

Наиболее патогенные мутации приводят к замене остатка цистеина на другую аминокислоту

в доменах (CRD) внеклеточной части рецептора 1 ФНО (TNFR1), следствием чего является

исчезновение дисульфидных связей, как при мутации C88Y. Более распространенные

варианты мутаций, такие как R92Q и P46L, обычно связаны с более мягкими клиническими

фенотипами, а также могут быть выявлены у клинически здоровых лиц [2-4,8].

Связывание TNF c TNFR1 приводит к активации сигнального пути, который

регулирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов. Мутации влияют на структуру

внеклеточного домена и нарушают его способность связываться с TNF лигандом.

Мутировавшие рецепторы теряют способность слущиваться с поверхности клетки и

генерировать растворимые TNFR1 протеины. Скопления частиц неправильно свернутых

рецепторов ФНО стимулируют сигнальный путь NF-κB; развиваются избыточная активация

митоген-активируемой протеин-киназы (MAPK), увеличенная выработка активных форм

кислорода); гиперпродукция ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF и хемокинов [9].

Молекулярная связь между TRAPS-синдромом и ИЛ-1 неясная: патогенез у каждой

мутации может отличаться, но вероятно, ИЛ-1 выступает в качестве провоспалительного

медиатора, следующего после ФНО.

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).

Частота встречаемости TRAPS точно не установлена. Заболевание является орфанным

и распространенность по некоторым данным составляет 1 : 1 000 000 [6,10].

Тем не менее, это редкое заболевание встречается в популяциях североевропейского

происхождения с распространенностью 1/100 000. TRAPS не ограничивается какой-либо

одной этнической группой, а фактически встречается с такой же частотой в нескольких других

этносах. По данным международного регистра Eurofever/Eurotraps число больных TRAPS в

2013 г. составило 158 (105 взрослых и 53 ребенка) [2,4,6,10].

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или

состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем,

связанных со здоровьем (МКБ).

В соответствии с действующей классификацией TRAPS относится к III Классу МКБ10

«Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный

механизм» с кодом МКБ 10 D 89.8 «Другие нарушения с вовлечением иммунного механизма,

не классифицированные в других рубриках»

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).

В современной классификации моногенных (наследственных) и мультифакториальных

АВЗ TRAPS представлен в рубрике «Периодические эпизоды воспаления» [11].

1.5.1. Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для TRAPS при наличии

молекулярно-генетического исследования.

Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для TRAPS при наличии

молекулярно-генетического исследования представлены в табл. 1.

Таблица

1. Классификационные критерии Eurofever/PRINTO для TRAPS

при

наличии молекулярно-генетического исследования [12]

Диагноз TRAPS устанавливается при наличии подтвержденного генотипа*

TNFRSF1A и как минимум одного из критериев, перечисленных ниже:

• Продолжительность приступов ≥ 7 дней

• Миалгия

• Мигрирующая сыпь

• Периорбитальный отек

Наличие заболевания у родственников

ИЛИ при отсутствии подтверждающего генотипа† TNFRSF1A и наличии как

минимум двух критериев, перечисленных ниже:

• Продолжительность приступов ≥ 7 дней

• Миалгия

• Мигрирующая сыпь

• Периорбитальный отек

• Наличие заболевания у родственников

Пациент с подтвержденным повышением острофазовых показателей воспаления (СОЭ,

или СРБ, или САА) четко коррелирующих с клиническими проявлениями атаки (1), (2)

при тщательном исключении возможных маскирующих болезней (онкологические,

инфекционные, аутоиммунные и другие врожденные аномалии иммунного ответа), при

длительности анамнеза заболевания не менее 6 мес. может расцениваться как пациент с

наследственной периодической лихорадкой.

*Патогенные или вероятно патогенные варианты (гетерозиготные при аутосомно-

доминантном типе наследования болезни; †Варианты неопределенной клинической

значимости (VUS). Доброкачественные или вероятно доброкачественные варианты

исключаются.

1.5.2. Клинические классификационные критерии TRAPS Eurofever/PRINTO.*

Клинические классификационные критерии

(табл.

оцениваются путем

суммирования баллов при наличии или отсутствии клинического признака, пороговым

значением для постановки диагноза является сумма более или равная 5 баллам.

Таблица 2. Клинические классификационные критерии TRAPS Eurofever/PRINTO [12]

Наличие:

Лихорадка ≥7 дней

2 балла

Лихорадка 5-6 дней

1 балл

Мигрирующая сыпь

1 балл

Периорбитальный отек

1 балл

Миалгия

1 балл

Наличие заболевания у родственников

1 балл

Отсутствие:

Афтозный стоматит

1 балл

Фаринготонзиллит

1 балл

*Данные критерии могут быть использованы в качестве возможного инструмента для

направления пациента с подозрением на TRAPS для проведения молекулярно-генетического

анализа или в качестве критериев классификации в случае, если проведение генетического

тестирования невозможно.

1.6. Клиническая картина периодического лихорадочного синдрома, обусловленного

мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли

Большинство пациентов заболевают в детском возрасте (медиана - 4 года), однако

имеются случаи дебюта у взрослых. У большинства пациентов отмечаются периодические

атаки лихорадки, сопровождающиеся серозитом (болями в животе и/или груди), миалгиями с

или без типичной мигрирующей сыпи, иногда кольцевидными высыпаниями,

периорбитальным отеком, конъюнктивитом, артралгиями и артритом, повышением уровня

СОЭ, СРБ. У некоторых пациентов симптомы заболевания и острофазовые маркеры имеют

пролонгированный характер и сохраняются между атаками.

Атаки TRAPS могут провоцироваться эмоциональными и физическими стрессами,

инфекциями, травмой, гормональной перестройкой, слабостью, вакцинацией. Однако, в

большинстве случаев триггерный фактор остается неизвестным.

Во время приступов безболезненные кожные поражения могут развиваться на

туловище или конечностях и могут мигрировать дистально проявляющееся периодическими

эпизодами лихорадки значительной длительности, болезненными высыпаниями,

интенсивными болями в животе и в груди, поражением глаз и др. Эти эпизоды возникают либо

спонтанно, либо после незначительных триггеров (стресс, инфекция, физические упражнения

и т.д.). Кожные проявления могут проявляться эритемой, отечными бляшками и крапивницей.

Вовлечение глаз может проявляться в виде конъюнктивита, периорбитального отека (весьма

специфичная особенность) или увеита [1-7].

Серозное воспаление (плеврит, перитонит) встречается довольно часто. Боли в животе

и артралгии являются частыми симптомами.

Наиболее частые клинические проявления TRAPS включают: лихорадку (96%), боль в

животе

(70%), миалгию

(69%), артралгию

(69%), эритематозную сыпь

(60%), острый

конъюнктивит (37%), периорбитальный отек (28%).

Со временем может развиться вторичный амилоидоз с почечными и печеночными

проявлениями. Частота развития амилоидоза без лечения составляет 15-25%.

Наибольший риск развития амилоидоза наблюдается у пациентов с патогенными

вариантами, влияющими на цистеиновые остатки или носителей p.T79M (T50M) варианта, в

результате более длительных приступов и более выраженного воспаления.

Высокий уровень АА протеина в крови - индикатор отложения амилоида [13].

Протеинурия и почечная недостаточность развиваются у

80-90% пациентов с

амилоидозом, в то время как отложение амилоида в щитовидной железе, миокарде, печени и

селезенке развивается реже. Амилоидное поражение почек в своем развитии проходит

несколько стадий (табл. 3).

Таблица

3. Стадии амилоидного поражения почек и хронической почечной

недостаточности.

Стадии амилоидного поражения почек

Стадия

Клинические признаки

Длительность

Преклиническая стадия

3-5 лет

Протеинурическая

10-13 лет

(альбуминурическая) стадия

Нефротическая (отечная, отечно-

Классический нефротический синдром со

до 6 лет

гипотоническая) стадия

всеми его признаками

Уремическая

(терминальная,

Хроническая почечная недостаточность,

азотемическая)

стадия

мало отличающаяся от ХПН при других

амилоидная

хронических

заболеваниях

почек.

«Сморщенная почка»

Стадии хронической почечной недостаточности

Стадия

Клинические признаки

Латентная стадия

Клинических признаков в большинстве случаев нет

Компенсированная стадия

Общая слабость, утомляемость при повседневных физических

нагрузках; количество выделяемой мочи (полиурия) более 2

литров в сутки; учащенное ночное мочеиспускание (никтурия);

отеки на лице, вокруг глаз.

Интермиттирующая стадия

Выраженная слабость, постоянная сонливость; тошнота, рвота;

сухость во рту и сухость кожных покровов; понижение

аппетита; горечь во рту; выраженные отеки на лице; мышечные

подергивания ног (синдром беспокойных ног); повышение

артериального давления; подкожные кровоизлияния, носовые

кровотечения, анемия, связанные с нарушением системы

кроветворения в почечной ткани; частые респираторные

заболевания.

Терминальная

Снижение массы и температуры тела; потеря аппетита; запах

(декомпенсированная) стадия

ацетона изо рта; диарея, рвота; резкие перемены настроения;

выраженный запах мочи от больного; одышка; отечный

синдром; выраженная анемия и нарушения свертываемости

крови (кровотечения); при значительных нарушениях может

возникнуть кома; пневмония воспаления

Классификация и стратификация стадий ХБП по уровню СКФ представлены в табл. 4 и 5.

Таблица 4. Классификация и стратификация стадий ХБП по уровню СКФ [14].

Обозначение стадий

Характеристика глобальной функции

Уровень СКФ,

ХБП

почек

мл/мин/1,73 м²

С1

Высокая или оптимальная

>90

С2

Незначительно сниженная

60-89

С3а

Умеренно сниженная

45-59

С3б

Существенно сниженная

30-44

С4

Резко сниженная

15-29

С5

Терминальная почечная недостаточность

<15

Таблица 5. Градации альбуминурии (мг/сутки) [14].

А4

Оптимальная или повышенная

Высокая

Очень высокая

Нефротическая

<10-29

30-299

300-1999*

≥2000**

Примечание: * - соответствует суточной протеинурии ≥0,5 г;

** - соответствует суточной протеинурии ≥3,5 г.

У пациентов с TRAPS отмечается повышенный риск развития атеросклероза и острого

инфаркта миокарда.

Клинические признаки, позволяющие в высокой степени прогнозировать наличие

TRAPS, представлены в табл. 6 [15].

Таблица 6. Клинические признаки прогнозирования TRAPS [15].

Проявления общие и специфичные для

Клинические особенности TRAPS,

отдельных органов

позволяющие с высокой степенью

уверенности делать прогнозы

Семейный анамнез

Семейный анамнез (оценка 7)

Продолжительность лихорадки / приступа

>6 дней (оценка 19)

Со стороны кожи

Типичная мигрирующая сыпь (оценка 18)

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Миалгия (оценка 6)

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Отсутствие рвоты, отсутствие афтозного

стоматита

Со стороны органа зрения

Периорбитальный отек (оценка 21)

Со стороны органов дыхания

Отсутствуют

Со стороны центральной нервной системы

Отсутствуют

Со стороны мочеполовой системы

Отсутствуют

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Отсутствуют

Со стороны лимфатической системы

Отсутствуют

Со стороны почек

Отсутствуют

Автономная нервная система

Отсутствуют

Доказано, что некоторые клинические состояния тесно связаны с TRAPS. Эти особенности

были оценены в зависимости от силы проявления. Оценка ≥43 с высокой долей вероятности

указывает на TRAPS [4,15].

2. Диагностика периодического лихорадочного синдрома, обусловленного мутацией

гена рецептора I типа фактора некроза опухоли

2.1 Обследование пациентов с подозрением на периодический лихорадочный

синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли

2.1.1. Жалобы и анамнез

• Рекомендуется проведение обследования с целью диагностики, в том числе

дифференциальной диагностики, всем пациентам с подозрением на периодический

лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа ФНО в

условиях стационара, оказывающего медицинскую помощь детям с

ревматическими заболеваниями с целью установления диагноза [5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется провести анализ жалоб всем пациентам с целью выявления

клинических особенностей TRAPS [1,2,12,17].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: у пациентов/родителей могут быть жалобы на быструю

утомляемость, слабость, плохое самочувствие, слабость; лихорадку/озноб; сыпь на

коже кольцевидной формы и/или мигрирующих болезненных пятен, чаще не

сопровождающуюся зудом; боль в суставах, в мышцах; припухлость в суставах и

ограничение движений; головную боль; боль в животе, сопровождающуюся тошнотой

и/или рвотой; отек, покраснение глаз.

• Рекомендуется провести анализ наследственного анамнеза всем пациентам с целью

выявления сходных случаев заболевания у родственников [1,2,12,17].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: при сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на

наличие отягощенного семейного анамнеза (сходные случаи заболевания у родных

братьев и сестер); наличие родственников с эпизодами лихорадки в анамнезе,

высыпаний на коже; суставных болей или артрита, почечной патологии и гибели от

почечной недостаточности.

• Рекомендуется провести анализ анамнеза заболевания всем пациентам с целью

выявления особенностей течения патологического процесса [1,2,12,17].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: необходимо выяснить возраст дебюта заболевания, что

предшествовало появлению первых симптомов и дальнейшим приступам, особенности

течения заболевания

(характер лихорадки, сыпи, наличие поражения опорно-

двигательного аппарата, органа зрения; какие симптомы и в какой

последовательности появлялись, как они были взаимосвязаны.); отмечались ли

периодичность эпизодов, сохранение симптомов в межприступный период; а также

проанализировать результаты всех обследований, выполненных с момента

манифестации заболевания. Проводилось ли исключение инфекционных, аллергических,

иммунодефицитных, онкогематологических и других опухолевых заболеваний

(выполнялась ли пункция костного мозга), ревматических заболеваний, применялись ли

препараты с антибактериальным и антигистаминным действием (какие, доза,

продолжительность приема, эффект от их применения). Применялись ли

глюкокортикоиды (доза, продолжительность приема, эффект от их применения),

иммунодепрессанты

(какой, доза, продолжительность приема, эффект от их

применения), генно-инженерные биологические препараты

(ГИБП)

(какой, доза,

продолжительность приема, эффект от их применения).

2.1.2. Физикальное обследование

• Рекомендуется проводить термометрию всем пациентам с целью оценки

выраженности и характера лихорадки [1,2,12,17].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: лихорадка наиболее частый симптом TRAPS, наблюдается

практически у всех пациентов; она носит фебрильный характер (38-40°С), приступ

длится от 7 до 21 дней с интервалами от 2 недель до 21 дня, иногда реже.

• Рекомендуется провести оценку общего состояния всем пациентам с целью

последующего динамического мониторинга [1,2,12,17].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: на высоте лихорадки общее состояние детей от среднетяжелого до

тяжелого, возможно вынужденное положение в постели из-за сопутствующих болей

в животе; отмечаются недомогание, слабость, быстрая утомляемость. В

межприступный период пациент активен, работоспособен, иногда при нормальной

температуре чувствует недомогание, усталость, слабость.

• Рекомендуется провести осмотр кожных покровов и слизистых оболочек всем

пациентам с целью выявления сыпи, поражения слизистых [1,2,12,17].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: для TRAPS характера сыпь кольцевидной формы с фестончатыми

краями, в виде болезненной эритемы, мигрирующей в течение суток, чаще без зуда,

локализующаяся на конечностях, туловище, лице; также сыпь может быть макуло-

папулезной, уртикарной, эризипелоидоподобной.

Поражение слизистых оболочек проявляется эритематозным/экссудативным

фарингитом, афтозным стоматитом.

• Рекомендуется провести осмотр и пальпацию лимфатических узлов всем пациентам

с целью выявления патологических изменений [1,2,12,17].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: у пациентов с TRAPS лимфатические узлы, как правило, не

увеличиваются. Однако в ряде случаев развивается увеличение отдельных групп

лимфатических узлов; генерализованная лимфаденопатия. Лимфатические узлы

подвижные, не спаянные между собой и с подлежащими тканями, мягко- или

плотноэластической консистенции, безболезненные, но в ряде случаев болезненные при

пальпации.

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр, перкуссию и пальпацию органов

сердечно-сосудистой системы всем пациентам с целью выявления физикальных

признаков ее поражения [1,2,18-22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при TRAPS может развиться перикардит. Пациенты могут

жаловаться боли в грудной клетке, в эпигастрии, чувство нехватки воздуха. При

перкуссии выявляется расширение границ относительной сердечной тупости, при

аускультации - приглушенность сердечных тонов, шум трения перикарда.

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр, перкуссию и пальпацию органов

дыхательной системы всем пациентам с целью выявления физикальных признаков

ее поражения [1,2,18-20,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при TRAPS могут развиться плеврит и/или пневмонит, редко

пневмония. Пациенты могут жаловаться на постоянный кашель, боли в грудной

клетке; чувство нехватки воздуха. При перкуссии выявляется мозаичный перкуторный

звук, при аускультации

- ослабление дыхания; мелкопузырчатые/крепитирующие

хрипы, шум трения плевры.

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр, перкуссию и пальпацию органов

пищеварительной системы всем пациентам с целью выявления физикальных

признаков ее поражения [1,2,12,17].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: при TRAPS могут наблюдаться: боли в животе (более чем у 70%

пациентов), диарея, запор, тошнота, увеличение печени/селезенки, серозный

перитонит, желудочно-кишечное кровотечение.

Сильные боли в животе со всеми симптомами острого живота отмечаются в

момент атаки. Необходимо оценить симптомы раздражения брюшины (симптом

Щеткина-Блюмберга, Ситковского, Ровзинга и др. и мышечного дефанса).

Гепатоспленомегалия развивается у части пациентов с TRAPS во время атаки, а

также при развитии амилоидоза.

При пальпации может выявляться болезненность в эпигастрии, точке проекции 12-

перстной кишки, поджелудочной железы.

При применении большого количества жаропонижающих и НПВП возможно развитие

воспалительного поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

При наличии жалоб на боли в животе; тошноту, вздутие живота; частые эпизоды

рвоты, в том числе с примесью крови, частый жидкий стул со слизью и/или кровью,

и/или зелени необходимо заподозрить амилоидоз ЖКТ, а также исключить

воспалительные заболевания кишечника (ВЗК).

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр и пальпацию суставов всем

пациентам с целью выявления активного артрита [1,2,12,17].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: при TRAPS чаще всего наблюдаются артралгии, миалгии реже моно-,

олиго-, полиартрит, фасциит, миозит, боли в костях.

• Рекомендуется проверить объем пассивных и активных движений в суставах всем

пациентам с артралгиями/артритом с целью выявления функциональной

недостаточности [1,2,5,16,18-20,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в случае отсутствия болезненности в суставах при обычной

амплитуде движений необходимо оценить появление боли (защитного напряжения

мышц, сопротивления) при максимальной амплитуде движений.

Оценивают объем движений:

Шейный отдел позвоночника. Попросить: забросить голову назад (разгибание в

норме - 50-60°), достать подбородком до грудины (сгибание в норме - 45°),

повернуть голову вправо, влево (ротация в норме 60-80°), положить голову на

правое и левое плечо (боковое сгибание в норме - 40°).

Челюстно-височные суставы. Попросить: открыть рот, выдвинуть вперед и

назад нижнюю челюсть, произвести боковые движения нижней челюстью из

стороны в сторону.

Плечевые суставы. Попросить: поднять руки через стороны вверх, достать

правое и левое ухо через затылок, достать правую и левую лопатку

противоположной кистью сзади, снять самостоятельно рубашку, майку,

причесаться.

Локтевые суставы. Попросить: положить кисти на плечи (в норме угол сгибания

не более 20°), разогнуть руку в локтевом суставе (в норме - не менее 180°),

проверить пронацию и супинацию (в норме - 90°).

Лучезапястные суставы. Проверить: тыльное сгибание (в норме - 70°), ладонное

сгибание (в норме - 90°).

Мелкие суставы кистей рук. Попросить: собрать пальцы в кулак (кулак должен

быть плотным), снять самостоятельно носки и колготки, расстегнуть и

застегнуть пуговицы. В норме пальцы легко касаются ладони.

Тазобедренные суставы: проверить отведение (не менее 140°), приведение (должен

коснуться бедрами и коленями груди), ротация наружная и внутренняя (в норме -

не менее 40-45°).

Проба на внутреннюю ротацию в тазобедренных суставах. При этом ребёнок

лежит на спине с согнутыми под углом 90° тазобедренными и коленными

суставами. Держа колени вместе, поворачивают голени кнаружи.

Почти при всех заболеваниях тазобедренных суставов в первую очередь

изменяется внутренняя ротация.

Коленные суставы. Попросить: согнуть ноги в коленных суставах

(должен

достать пяткой до ягодицы), сесть на колени и опустить ягодицы на пятки,

разогнуть коленные суставы (в норме - угол 180°), присесть на корточки.

Проверить симптом баллотации надколенника.

o Нижние конечности сгибают в коленных суставах. Обычно касание пятками

ягодиц происходит без труда. Максимально разгибают нижние конечности в

коленных суставах в положении ребёнка на спине.

o Суставы стоп, голеностопные суставы. Проверить: тыльное сгибание (в норме -

угол 45°), подошвенное разгибание (в норме - угол 20°), супинация (поворот стопы

внутрь - 30°), пронация (поворот стопы кнаружи - 20°). Попросить: встать на

цыпочки и пройти, встать на пятки и пройти (в норме ребенок должен сделать

это без затруднений). Наблюдают за асимметрией при перемещении лодыжек в

разных направлениях. Заметное ограничение сгибания выявляют обычно без

затруднений, даже при отсутствии видимой припухлости суставов.

• Рекомендуется оценить походку всем пациентам с артралгиями/артритом с целью

выявления характера ее нарушения [1,5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: походка, как правило, нарушается при сочетании при развитии

стойкого артрита или выраженных артралгий. Варианты походки при поражении

суставов:

o с быстрым переносом массы тела с больной ноги на здоровую (поражение

коленных, тазобедренных суставов, стоп). Больной встает на всю стопу или носок

(поражение пятки),

«утиная»

- переваливающаяся

(двустороннее поражение тазобедренных

суставов).

Наблюдение за походкой при ходьбе и беге: хромота у пациента - это важный

диагностический ключ для выявления боли или скованности. Максимально выражены

хромота и нарушение походки у детей чаще всего в утренние часы за счет утренней

скованности. При осмотре пациента во второй половине дня хромоты может не

быть, нарушение походки минимально или не выражено.

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр и пальпацию мышечной системы

всем пациентам с целью выявления характера ее поражения [1,2,12,17].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: при TRAPS наблюдается миалгия.

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр и пальпацию мочеполовой системы

всем пациентам с целью выявления характера ее поражения [1,5,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: возможно развитие боли в области мошонки у мальчиков;

прогрессирующий амилоидоз почек проявляется нефротическим синдромом (отеки,

снижение диуреза).

• Рекомендуется у всех пациентов перед назначением патогенетической терапии

исключить заболевания, которые могут протекать с похожей клинической

симптоматикой [18-20,24-26].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: заболевания, которые следует исключить при постановке диагноза:

злокачественные новообразования (нейробластома, солидные опухоли, гемобластозы,

лимфопролиферативные заболевания); другие аутовоспалительные синдромы; ВЗК;

ревматические болезни (системная красная волчанка, дерматополимиозит, узелковый

полиартериит,

болезнь

Кавасаки,

саркоидоз,

болезнь

Кастельмана);

иммунодефицитные состояния; инфекционные заболевания (острый воспалительный

ответ, туберкулез, бактериальный эндокардит, острая ревматическая лихорадка,

иерсиниоз, сальмонеллёз, болезнь кошачьей царапины, токсоплазмоз, болезнь Лайма,

лейшманиоз, микоплазменная инфекция, цитомегаловирусная инфекция, Эпштейна-

Барр вирусная инфекция и др.).

2.1.3. Лабораторные диагностические исследования

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого

всем пациентам с целью оценки активности заболевания и выявления

патологических изменений [18-20,23,27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при TRAPS повышение уровня острофазовых маркеров (СОЭ, число

лейкоцитов, тромбоцитов) наблюдается во время приступов; между приступами

воспалительной активности либо нет; либо лабораторные показатели повышены, но

не в такой степени как во время приступа.

Одно-, двух-, трехростковая цитопения может развиваться вследствие токсического

влияния нестероидных противовоспалительных препаратов, а также при развитии

вторичного гемофагоцитарного синдрома (ГФС).

Картина клинического анализа крови не является специфичной для TRAPS,

следовательно, диагностический, дифференциально-диагностический поиск должен

продолжаться. В первую очередь необходимо исключать гемобластозы,

лимфопролиферативные и онкологические заболевания.

• Рекомендуется исследование коагулограммы

(ориентировочное исследование

системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, активности

антитромбина III; уровня плазминогена и фибриногена, концентрации Д-димера,

уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови, протромбинового

(тромбопластинового) времени в крови или в плазме, активированного частичного

тромбопластинового времени, тромбинового времени в крови, фактора фон

Виллебранда всем пациентам с целью оценки состояния системы гемостаза [28-31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в активном периоде болезни наблюдается повышение концентрации

фибриногена крови; при Д-димера, уровня растворимых фибринмономерных

комплексов крови, фактора фон Виллебранда. При развитии ГФС

- удлинение

протромбинового времени в крови или в плазме, тромбинового времени,

активированного

частичного

тромбопластинового

времени,

снижение

протромбинового индекса и концентрации фибриногена крови.

• Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического

(исследование уровня общего белка, альбумина, общего билирубина, свободного

(неконъюгированного) и связанного (конъюгированного) билирубина, креатинина,

мочевины, мочевой кислоты, глюкозы, ферритина, триглицеридов, холестерина,

калия, натрия, общего кальция в крови; активности ЛДГ, креатинкиназы, АСТ,

АЛТ, ГГТ, амилазы, ЩФ в крови, уровня железа сыворотки крови)

[2,18-

20,23,27,32,33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: повышение концентрации ферритина, триглицеридов, общего

билирубина за счет прямой фракции сыворотки крови, активности АЛТ, АСТ, ЛДГ

крови может наблюдаться при вторичном/первичном ГФС, а также токсическом

влиянии лекарственных препаратов, онкологическом заболевании, гемобластозе,

лимфопролиферативном заболевании, сепсисе, что является основанием для

продолжения проведения дифференциального диагноза.

Повышение активности КФК, ЛДГ, АЛТ, АСТ крови свидетельствует в пользу

развития воспалительной миопатии.

Повышение концентрации общего белка наблюдается при развитии амилоидоза;

снижение концентрации альбумина, общего белка, диспротеинемия, повышение

концентрации холестерина - при развитии нефротического синдрома; повышение

концентрации калия, мочевины, мочевой кислоты, креатинина сыворотки крови,

снижение скорости клубочковой фильтрации

- при развитии почечной

недостаточности вследствие амилоидоза.

• Рекомендуется определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК;

ревматоидного фактора

(РФ), антител к цитоплазме нейтрофилов

(АНЦА),

антицентромерных антител в крови, антител к РНК, антител к циклическому

цитруллиновому пептиду (АЦПП) в крови; антинуклеарных антител к Sm-антигену;

антител к Scl-70, исследование уровня С3, С4 фракции комплемента в крови всем

пациентам

целью

исключения

первичного

иммунодефицита,

подтверждения/исключения наличия других ревматических

болезней

[2,4,5,16,20,23,31,34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при TRAPS концентрация иммуноглобулинов крови М и G, С3, С4

фракций комплемента в пределах нормы или повышен. Концентрация антител к

антигенам ядра клетки и ДНК; РФ, АНЦА, антицентромерных антител, антител к

РНК, АЦЦП; антинуклеарных антител к Sm-антигену, антител к Scl-70 не повышена.

При персистенции уртикарных высыпаний определяются антитела к С1Q для

исключения гипокомплементарного васкулита.

• Рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов в крови всем пациентам

перед назначением/коррекцией терапии с целью оценки иммунного статуса [31,35].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: уровни иммуноглобулинов крови при TRAPS, как правило,

соответствуют референсным значениям.

• Рекомендуется определение антистрептолизина-O в сыворотке крови всем

пациентам с целью исключения/подтверждения инфицированности β

гемолитическим стрептококком группы А [31,35].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: повышение уровня антистрептолизина-O в сыворотке крови

свидетельствует об острой или хронической стрептококковой инфекции, которая

может провоцировать приступ TRAPS.

• Рекомендуется исследование уровня СРБ в сыворотке крови всем пациентам с

целью определения активности заболевания [2,4,5,20,23,31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при TRAPS уровень СРБ в сыворотке крови повышен в период атаки;

может быть также повышенным в межприступный период, но не в такой степени

как на момент атаки.

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи, анализа мочи по

методу Нечипоренко, определение альбумина и количества белка в суточной моче

всем пациентам с целью контроля состояния функции почек [2,18-20,23,27,31-

33,36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: микро-, макрогематурия может быть следствием токсического

влияния НПВП и на почки.

Протеинурия выявляется при развитии амилоидоза и может быть его первым

симптомом. Протеинурия в начале выражена умеренно, в какой-то период

преходящая, уменьшается и увеличивается, затем становится стойкой (стадия

перемежающейся протеинурии); может быть селективной и неселективной.

При прогрессировании амилоидоза развивается нефротическая стадия с массивной

протеинурией (более 3-5 граммов в сутки), липидурией; в мочевом осадке выявляются

гиалиновые, а по мере нарастания протеинурии - зернистые цилиндры, возможны

микро- и макрогематурия, лейкоцитурия при отсутствии пиелонефрита.

• Рекомендуется проведение комплекса исследований функции почек с целью

определения степени ее нарушения пациентам с клиническими/лабораторными

признаками поражения почек [2,14,16,18-20,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -5)

Комментарии: проводится расчет скорости клубочковой фильтрации по Шварцу. В

норме скорость клубочковой фильтрации у детей в возрасте от 2 до 18 лет

составляет 90-130 мл/мин/1,73м². Снижение скорости клубочковой фильтрации у

пациентов с неконтролируемым течением TRAPS может свидетельствовать о

развитии вторичного амилоидоза почек.

• Рекомендуется проведение комплекса исследований для диагностики и оценки

степени

тяжести

почечной

недостаточности

пациентам

клиническими/лабораторными признаками нефротического синдрома/почечной

недостаточности [2,14,16,18-20,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -5)

• Рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования - комплекса

исследований для диагностики криопирин-ассоциированных синдромов и других

АВЗ всем пациентам с целью подтверждения TRAPS и исключения других

аутовоспалительных заболеваний [18-20,23,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -5)

Комментарии: для выявления мутаций в гене TNFRSF1A проводится частичный или

полный анализ гена. Наиболее часто мутации обнаруживаются в 2,3,4 экзонах.

Поиск мутаций в генах других моногенных АВЗ должен проводиться при длительности

атак до 7 дней, определенной этнической принадлежности, уртикароподобном

характере высыпаний, высокой интенсивности абдоминального синдрома, выявлении

нейросенсорной тугоухости, афтозного стоматита, шейной лимфаденопатии и

другой симптоматики, не укладывающейся в типичную картину TRAPS.

Определяются мутации в гене NLRP3, отвечающие за развитие семейной холодовой

крапивницы

(FCAS),

синдрома

Макла-Уэллса

(MWS),

младенческого

мультисистемного воспалительного заболевания (CINCA/NOMID, а также в генах,

отвечающих, мевалоновой ацидурии (MKD), семейной средиземноморской лихорадки

(FMF).

• Рекомендуется пациентам с клиническими проявлениями TRAPS определение

антигена HLA-B27 методом проточной цитофлуориметрии с целью

дифференциальной диагностики со спондилоартропатиями по показаниям

[16,23,37-40].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: наличие HLA-B27 не является критерием исключения диагноза TRAPS.

• Рекомендуется исследование уровня прокальцитонина в крови всем пациентам

с целью исключения сепсиса [36,41-43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при сепсисе уровень прокальцитонина крови повышен. При TRAPS без

инфекционных осложнений - в пределах референсных значений.

• Рекомендуется проведение иммунофенотипирования периферической крови для

выявления субпопуляционного состава лимфоцитов (основных) всем пациентам с

целью исключения первичного/вторичного иммунодефицита [44,45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется проведение очаговой пробы с туберкулином (реакция Манту, тест с

аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении) и

исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis

complex в крови всем пациентам с целью исключения инфицированности

микобактериями туберкулеза [34,36,46,47].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется определение антител классов A, M, G (IgA, IgM, IgG) к хламидии

птичьей (Chlamydia psittaci) в крови; определение антител класса M

(IgM) к

хламидии трахоматис (Chlamydia trachomatis) в крови; определение антител класса

G (IgG) к хламидии трахоматис (Chlamydia trachomatis) в крови; определение

антител классов M, G (IgM, IgG) к микоплазме пневмонии (Mycoplasma pneumoniae)

в крови всем пациентам с целью исключения инфекционного процесса, который

может протекать с клинической картиной, похожей на TRAPS [4,5,34,48-50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител к сальмонелле кишечной (Salmonella enterica)

в крови; определение антител классов M, G

(IgM, IgG) к иерсинии

псевдотуберкулеза (Yersinia pseudotuberculosis) в крови всем пациентам с целью

исключения инфекционного процесса, который может протекать с клинической

картиной похожей на TRAPS [4,5,34,48-50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение дезоксирибонуклеиновой кислоты

(ДНК)

возбудителей иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia burgdorferi sensu

lato в крови методом ПЦР; определение антител класса M (IgM) к возбудителям

иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia burgdorferi sensu lato в крови;

определение антител класса G

(IgG) к возбудителям иксодовых клещевых

боррелиозов группы Borrelia burgdorferi sensu lato в крови, определение суммарных

антител к возбудителям иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia

burgdorferi sensu lato в крови пациентам, у которых есть анамнестические данные о

походе в лес, проживании в районах, эндемичных по распространению клеща, укусе

клеща, с целью исключения боррелиоза [51-53].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение ДНК вирусов Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus),

цитомегаловируcа (Cytomegalovirus), вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes

simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в периферической крови (количественное

исследование), слюне и моче всем пациентам с целью исключения заболеваний,

вызванных вирусами герпетической группы [4,5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется молекулярно-биологическое исследование крови на токсоплазмы

(Toxoplasma gondii) пациентам, у которых есть данные о наличии контакта с

животными для исключения токсоплазмоза, лейшманиоз [54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител к лейшмании (Leischmania) в крови пациентам,

у которых есть данные о наличии контакта с животными с целью исключения

лейшманиоза [34,55-57].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования

слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные

микроорганизмы всем пациентам с целью исключения контаминации носоглотки

патогенной и условно-патогенной флорой [34,36,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования

крови и мочи на стерильность всем пациентам с целью исключения острого

воспалительного ответа (сепсиса) и бактериемии [36,41,42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проводить исследование уровня кальпротектина в кале всем

пациентам для исключения ВЗК [58-60].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

2.1.3. Инструментальные диагностические исследования

• Рекомендуется проведение комплексного ультразвукового исследования (УЗИ)

внутренних органов всем пациентам с целью выявления/исключения

патологических изменений [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: исследование может выявить признаки перитонита, поражения

почек, увеличение мезентериальных лимфатических узлов, печени и/или селезенки,

оценить перистальтику кишечника, исключить патологию, протекающую с

симптоматикой «острого живота» (мочекаменная болезнь, острый холецистит,

панкреатит, аппендицит, кишечная непроходимость, перфорация, гинекологическая

патология).

• Рекомендуется проведение эхокардиографии

(ЭхоКГ) всем пациентам с

клиническими признаками TRAPS с целью выявления поражения сердца,

проведения дифференциальной диагностики с острой ревматической лихорадкой, с

сЮА, болезнью Кавасаки, септическим эндокардитом, другими АВЗ

(рецидивирующий перикардит) [2,18-20,23,39,61].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -4)

Комментарии: при миокардите выявляется дилатация левого желудочка (ЛЖ),

снижение фракции выброса левого желудочка, гипокинезия задней стенки ЛЖ и/или

межжелудочковой перегородки, аортит, признаки относительной недостаточности

митрального, аортального и/или трикуспидального клапанов, повышение давления в

легочной артерии. Миокардит для TRAPS не характерен. Эндокард и клапанный

аппарат при TRAPS, как правило, не поражаются. При перикардите - сепарация

листков перикарда, наличие свободной жидкости в полости перикарда.

При септическом эндокардите выявляются вегетации на клапанах; при болезни

Кавасаки - коронарит, аневризмы коронарных артерий.

• Рекомендуется регистрация ЭКГ всем пациентам с целью выявления/исключения

патологических изменений [19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при наличии миокардита выявляются признаки перегрузки левых и/или

правых отделов сердца. Перикардит в большинстве случаев не сопровождается

снижением вольтажа зубцов, подъемом сегмента ST, инверсией зубца T на ЭКГ.

• Рекомендуется проведение УЗИ пораженных суставов пациентам с

артралгиями/артритом с целью оценки выраженности выпота в полость сустава,

состояния синовиальной оболочки, хряща [2,16,20,23,40,62].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при TRAPS выявляются признаки синовита, увеличение количества

синовиальной жидкости. Возможно утолщение (разрастание) синовиальной оболочки,

разволокнение хряща, эрозии хряща. Однако чаще эти изменения наблюдаются при

юношеском артрите.

• Рекомендуется проведение КТ пораженных суставов с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по

показаниям с целью выявления/исключения патологических изменений

[2,16,20,23,40,46,62].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: исключаются ЮА, туберкулез костей, остеомиелит,

доброкачественные и злокачественные опухоли, метастазы в кости.

При ЮА выявляются: остеопороз, деструктивные изменения костных структур,

изменение суставной щели, целостность суставных поверхностей костей,

составляющих сустав, наличие эрозий, узурации суставных поверхностей, кисты,

очаги некроза костной ткани, подвывихи, переломы, остеофиты, кальцинаты и др.

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) пораженных

суставов с применением анестезиологического пособия

(включая раннее

послеоперационное ведение) по показаниям с внутривенным контрастированием

всем пациентам с моно-, олигоартритом с целью исключения травматического

повреждения сухожильно-связочного аппарата, менисков, опухолей, гнойного

(септического) артрита, ЮА [2,16,20,23,40,46,62] .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение обзорной рентгенографии органов брюшной полости

всем пациентам с абдоминальным синдромом с целью исключения кишечной

непроходимости и перфорации полого органа брюшной полости [1,2,17-20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при перфорации полого органа на обзорном снимке органов брюшной

полости выявляется свободный воздух; при кишечной непроходимости - уровни

жидкости в петлях кишечника.

• Рекомендуется проведение эзофагогастродуоденоскопии

(ЭГДС) с биопсией

пищевода/желудка/двенадцатиперстной кишки/тощей кишки с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по

показаниям

патологоанатомическим

исследованием

биопсийного

(операционного) препарата с определением Helicobacter pylori всем пациентам с

абдоминальным синдромом с целью выявления/исключения патологических

изменений верхних отделов ЖКТ [13,59,63-65].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: специфическое эрозивное/язвенное поражение для TRAPS не

характерно; оно может быть проявлением воспалительной гастропатии,

ассоциированной или нет с Helicobacter pylori; болезни Крона с поражением верхних

отделов ЖКТ; амилоидоза.

Для установления диагноза необходимо морфологические исследование.

• Рекомендуется проведение колоноскопии с биопсией с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) и

патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) препарата

толстой кишки всем пациентам с целью исключения ВЗК, амилоидоза [13,59,66,67].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: эрозивное/язвенное поражение слизистой оболочки кишечника может

развиваться при ВЗК; амилоидозе. Для установления диагноза необходимо

морфологические исследование.

• Рекомендуется проведение тонкокишечной эндоскопии видеокапсульной

пациентам с клиническими признаками ВЗК и/или в значительной мере

повышенным кальпротектином в кале при отсутствии изменений по данных ЭГДС

и колоноскопии с целью исключения ВЗК с изолированным поражением тонкого

кишечника [58].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение КТ органов грудной полости с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по

показаниям

всем

пациентам

целью

выявления

плеврита,

исключения/подтверждения пневмонии, онкологических/онкогематологических/

лимфопролиферативных заболеваний, туберкулеза, саркоидоза, гранулематозных

васкулитов [18-20,48,49,68,69].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение МРТ органов брюшной полости, забрюшинного

пространства и малого таза с внутривенным контрастированием с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по

показаниям всем пациентам с целью выявления/исключения патологии [47,67-71].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии:

исключаются

онкологические/онкогематологические

/лимфопролиферативные заболевания, туберкулез внутрибрюшных лимфатических

узлов, гнойное воспаление в брюшной полости и малом тазу.

При развитии вторичного амилоидоза выявляются гепато-, спленомегалия, типичные

изменения в почках.

• Рекомендуется проведение МРТ головного мозга и спинного мозга с внутривенным

контрастированием с применением анестезиологического пособия (включая раннее

послеоперационное ведение) по показаниям всем пациентам с целью проведения

дифференциальной диагностики [23,72].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: исключаются объемные образования, воспалительные и инфекционные

процессы; инсульты, синдром задней обратимой энцефалопатии.

• Рекомендуется проведение спинномозговой пункции с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с

микроскопическим исследованием, подсчетом клеток в счетной камере

(определение цитоза), исследованием физических свойств спинномозговой

жидкости, серологическим исследованием всем пациентам с симптомами

поражения ЦНС с целью подтверждения/исключения патологических изменений

[23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: проводится пациентам с неврологическими проявлениями (головные

боли, судороги) для исключения пациентам для исключения инфекционной природы

неврологических нарушений (менингококковая инфекция, вирусные менингиты и др.), а

также исключения асептических менингитов при CAPS, системной красной волчанке.

• Рекомендуется проведение биопсии почки с применением анестезиологического

пособия (включая раннее послеоперационное ведение) и патологоанатомическим

исследованием биопсийного

(операционного) препарата пациентам с

клиническими/лабораторными/УЗ признаками поражения почек и/или почечной

недостаточностью, и/или при наличии протеинурии >500 мг в сутки с целью

проведения дифференцированной диагностики вторичного амилоидоза с другими

заболеваниями, протекающими с поражением почек [2,73,74].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при преклинической стадии: амилоид присутствует в

интермедиарной зоне и по ходу прямых сосудов пирамидок, развивается отек и очаги

склероза. При протеинурической (альбуминурической) стадии - амилоид появляется в

мезангии, в петлях капилляров, в пирамидах и корковом веществе гломерул, в сосудах.

Развиваются склероз и атрофия нефронов, гиперемия и лимфостаз. Почки увеличены

в размерах и плотные, матово-серо-розового цвета.

При нефротической

(отечной, отечно-гипотонической) стадии развивается

амилоидно-липоидный нефроз. Амилоид откладывается во всех отделах нефрона.

Развиваются склероз и амилоидоз мозгового слоя, при этом корковый слой без

выраженных склеротических изменений. Почки увеличены в размерах, плотные

(большая сальная почка).

При уремической (терминальной, азотемической) стадия формируется амилоидная,

«сморщенная почка». Почка уменьшена в размерах, плотная, с рубцами.

• Рекомендуется получение цитологического препарата костного мозга путем

пункции и гистологического препарата костного мозга с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с

цитологическим исследованием мазка костного мозга (миелограмма), патолого-

анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного

мозга иммуногистохимическом методом всем пациентам с целью исключения

онкологических/онкогематологических/лимфопролиферативных

заболеваний/

метастатического поражения костного мозга [2,23,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в случае применения ГКС или иммунодепрессантов исследование

проводится не ранее, чем через 2 недели после их отмены.

• Рекомендуется проведение биопсии лимфатического узла (периферического, по

показаниям

внутрибрюшного,

внутригрудного)

применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с

цитологическим исследованием препарата тканей лимфоузла и патолого-

анатомическим исследованием биопсийного

(операционного) материала всем

пациентам с выраженным увеличением размеров периферических и/или

внутригрудных, и/или внутрибрюшных лимфатических узлов на этапе

установления диагноза до назначения патогенетической терапии лимфоузла с

целью исключения гемобластозов, лимфопролиферативных заболеваний,

метастатического поражения лимфатического узла [50,68,75-77].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: в случае применения ГКС или иммунодепрессантов исследование

проводится не ранее, чем через 2 недели после их отмены.

• Рекомендуется проведение трепанобиопсии костей таза с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с

патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала

костного мозга с применением иммуногистохимических методов; цитологическим

исследованием

отпечатков

трепанобиоптата

костного

мозга;

иммуноцитохимическим исследованием отпечатков трепанобиоптата костного

мозга; иммунофенотипированием гемопоэтических клеток-предшественниц в

костном мозге при нетипичном течении TRAPS на этапе обследования, с целью

исключения

онкологических/онкогематологических/лимфопролиферативных

заболеваний/метастатического поражения костного мозга [69,76,77].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: в случае применения ГКС или иммунодепрессантов исследование

проводится не ранее, чем через 2 недели после их отмены.

• Рекомендуется проведение биопсии кости с применением анестезиологического

пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с патологоанатомическое

исследованием биопсийного (операционного) материала кости пациентам с очагами

деструкции в костях, не типичных для TRAPS с целью исключения

злокачественных, доброкачественных опухолей и метастатического поражения

костей [50,68,69,76,77].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: для TRAPS деструкция костной ткани не характерна. Очаги

деструкции характерны для мультифокального остеомиелита, злокачественных

новообразований, гемобластозов, при которых могут развиваться эпизоды

фебрильной лихорадки с болевым синдромом в области живота, грудной клетки, в

суставах и костях. Для проведения дифференциального диагноза необходимо

проведение биопсии кости.

• Рекомендуется проведение сцинтиграфии полипозиционной костей с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по

показаниям пациентам с очагами деструкции в костях, не типичными для TRAPS с

целью исключения злокачественных и доброкачественных опухолей костей и

метастатического поражения костей [68,69,76,77].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для TRAPS деструкция костной ткани не характерна. Очаги

деструкции характерны для мультифокального остеомиелита, злокачественных

новообразований, гемобластозов, при которых могут развиваться эпизоды

фебрильной лихорадки с болевым синдромом в области живота, грудной клетки, в

суставах и костях. Для проведения дифференциального диагноза необходимо

проведение биопсии кости.

• Рекомендуется проведение позитронной эмиссионной томографии

(ПЭТ),

совмещенной с КТ с туморотропными радиофармпрепаратами

(РФП) с

контрастированием, при необходимости ПЭТ всего тела с туморотропными РФП

пациентам с применением анестезиологического пособия

(включая раннее

послеоперационное ведение) при наличии показаний пациентам с выраженной

артралгией, миалгией, оссалгией, деструктивными изменениями в костях,

инфильтратами в подкожно-жировой клетчатке, очагами в паренхиматозных

органах, головном мозге, спинном мозге с целью исключения онкологических/онко-

гематологических/лимфопролиферативных заболеваний [50,68,69,75,78-80].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: ПЭТ-КТ проводится пациентам с выраженной артралгией, миалгией,

оссалгией, деструктивными изменениями в костях, инфильтратами в подкожно-

жировой клетчатке, очагами в паренхиматозных органах, головном мозге, спинном

мозге

целью

исключения

онкологических/онкогематологических/

лимфопролиферативных заболеваний.

2.1.4. Иные диагностические исследования

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского хирурга первичный

всем пациентам с абдоминальной симптоматикой с целью исключения острой

хирургической патологии [2,4,5,16,18-20,23,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный

всем пациентам с абдоминальной симптоматикой с целью решения вопроса о

дальнейшем обследовании и исключения других заболеваний

[2,4,5,16,18-

20,23,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского онколога первичный

пациентам, у которых по результатам обследований заподозрено онкологическое

или онкогематологическое заболевание, для их исключения

[2,4,5,16,18-

20,23,50,68,69].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: проводится по результатам обследования

(КТ органов грудной

полости; МРТ головного мозга органов брюшной полости, забрюшинного

пространства и малого таза с внутривенным контрастированием; цитологического

исследования мазка костного мозга

(миелограмма), патологоанатомического

исследования биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением

иммуногистохимических методов; цитологического и иммуноцитохимического

исследования

отпечатков

трепанобиоптата

костного

мозга;

иммунофенотипирования гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге;

цитологического исследования препарата тканей лимфоузла и патолого-

анатомического исследования биопсийного (операционного) материала лимфоузла;

ПЭТ, совмещенной с КТ с туморотропными РФП с контрастированием; ПЭТ всего

тела с туморотропными РФП.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача уролога-андролога детского

первичный всем пациентам мужского пола с абдоминальной симптоматикой,

болевым синдромом и воспалительными изменениями в области гонад с целью

решения вопроса о дальнейшем обследовании [2,4,5,16,18-20,23,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача акушера-гинеколога

первичный всем пациентам женского пола с абдоминальной симптоматикой,

болевым синдромом в области гонад с целью решения вопроса о дальнейшем

обследовании и исключения гинекологических заболеваний [2,4,5,16,18-20,23,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-нефролога первичный

пациентам с изменениями в анализах мочи и/или с нефротическим

синдромом/почечной недостаточностью с целью решения вопроса о дальнейшем

обследовании и выявления/исключения нефрологической патологии/амилоидоза

почек [2,14,33,73,74,81,82].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-невролога первичный

пациентам с симптомами поражения ЦНС и периферической нервной системы и

пациентам с торакальной симптоматикой с целью выявления/исключения

патологических изменений [2,4,5,18-20,23,72].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5

Комментарии: атака TRAPS может сопровождаться сонливостью, головной болью,

судорогами.

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-фтизиатра пациентам с

положительными очаговыми пробами с туберкулином и/или повышенным уровнем

интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови и/или

инфильтративными очагами в легких первичный с целью исключения туберкулеза

[34,36,46,47].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-ортопеда травматолога

первичный пациентам с острым артритом, объемными и деструктивными

изменениями, а также с деформациями в костях, не типичными для TRAPS с целью

исключения гнойного артрита, остеомиелита и другой хирургической патологии

[2,4,5,16,18-20,23,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-оториноларинголога

первичный всем пациентам с целью выявления очагов острой инфекции ЛОР

органов [2,4,5,18-20,23,34,36,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-сурдолога оториноларинголога

первичный всем пациентам с целью выявления нейросенсорной тугоухости

[2,4,5,18-20,50,83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для TRAPS нейросенсорная тугоухость не характерна; при ее

выявлении необходимо исключать криопирин-ассоциированные периодические

синдромы.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный с

обязательной биомикроскопией сред глаза всем пациентам с целью выявления

поражения органа зрения [2,4,5,18-20,50,83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при синдроме TRAPS наблюдаются конъюнктивит, периорбитальный

отек, периорбитальная боль, в ряде случаев увеит.

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского стоматолога

пациентам при наличии клинических показаний с целью исключения острой

патологии полости рта [2,4,5,18-20,50,83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-генетика первичный

пациентам, у которых по результатам молекулярно-генетического исследования

выявлены мутации гене TNFRSF1A с целью определения их патогенности [2,4,5,18-

20,50,83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(тестирование, консультация) медицинского психолога

первичный всем пациентам старше 1 года и всем родителям (вне зависимости от

возраста ребенка) с целью гармонизации процесса формирования детской личности

в условиях тяжелого хронического заболевания и оптимизации детско-

родительских отношений; повышения приверженности лечению, сотрудничеству с

врачом и медицинским персоналом для достижения ремиссии заболевания;

достижения психологической адаптации в социуме; разработки индивидуальной

программы психологической реабилитации пациента и его родителей [84-86].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

2.2. Обследование пациентов с периодическим лихорадочным синдромом,

обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли с

подозрением на гемофагоцитарный синдром

ГФС

- опасный гипервоспалительный синдром, завершение тяжелой

неконтролируемой реакции, при которой возникает гиперцитокинемия со значительным, но

неэффективным иммунным ответом. Это последствие врожденной или приобретенной

неспособности иммунной системы справиться с пусковым механизмом - чаще инфекционным

агентом [87,88].

ГФС провоцируется вирусами (цитомегаловирусом, Эпштейна-Барр, герпес-вирусом и

др.), лекарственными препаратами (НПВП, солями золота, сульфасалазином** и др.).

ГФС - следствие избыточной активации и экспансии клеток системы фагоцитирующих

мононуклеаров

(СФМ) и Т-лимфоцитов, что проявляется цитопенией, системной

воспалительной реакцией, повреждением печени, селезенки. Клетки, входящие в СФМ,

образуют единую линию дифференцировки, включающую клетки-предшественницы костного

мозга, а также пул моноцитов и макрофагов. СФМ в целом представляет собой своеобразный

биологический фильтр крови и лимфы, удаляющий опухолевые и инфицированные вирусами

клетки, микроорганизмы, токсины, различные метаболиты и циркулирующие иммунные

комплексы. Гистиоциты (син. - макрофаги) выполняют и антигенпрезентирующие функции.

2.2.1. Физикальное обследование при подозрении на гемофагоцитарный синдром

• Рекомендуется проведение обследования с целью диагностики, в том числе

дифференциальной диагностики, всем пациентам с подозрением всем пациентам с

подозрением на гемофагоцитарный синдром в условиях стационара, оказывающего

медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями с целью

установления диагноза [5,16,89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется постоянно проводить термометрию всем пациентам с целью оценки

выраженности и характера лихорадки [89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: лихорадка (постоянная или неремиттирующая) представляет собой

один из главных клинических симптомов ГФС. Она всегда устойчива к

противоинфекционному лечению. В то же время одним из признаков,

свидетельствующих в пользу ГФС, служит нормализация температуры тела в

результате иммуносупрессивной терапии.

• Рекомендуется провести оценку общего состояния всем пациентам с целью его

дальнейшего мониторирования [89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: течение вторичного ГФС варьирует от легкого, с минимальной

выраженностью симптомов, до тяжелого. При тяжелом неконтролируемом течении

ГФС может развиться нарушение сознания, кома. возможен летальный исход.

• Рекомендуется провести осмотр кожных покровов всем пациентам с целью

выявления патологических изменений [89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: частота кожных проявлений при ГФС варьирует от 6 до 65%.

Поражение кожи может протекать в форме генерализованной макуло-папулезной

сыпи, эритродермии, отека, панникулита, кореподобной сыпи и пурпуры. Некоторые

проявления аналогичны таковым при болезни Кавасаки.

При патологоанатомическом исследовании биопсийного (операционного) материала

кожи обнаруживается лимфогистиоцитарная инфильтрация дермы с явлениями

гемофагоцитоза.

• Рекомендуется провести осмотр лимфатических узлов всем пациентам с целью

выявления патологических изменений [89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии при развитии ГФС значительно увеличивается размер лимфатических

узлов и развивается генерализованная лимфаденопатия.

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр, перкуссию и пальпацию органов

сердечно-сосудистой системы всем пациентам с целью выявления патологических

изменений [89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при прогрессировании ГФС развивается сердечная недостаточность

в рамках полиорганной недостаточности.

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр, перкуссию и пальпацию органов

дыхательной системы всем пациентам с целью выявления патологических

изменений [89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: поражение легких при ГФС также может иметь различную степень

выраженности, вплоть до развития тяжелой дыхательной недостаточности,

требующей проведения искусственной вентиляции легких.

Смертность пациентов при поражении легких составляет до 88 %.

Нарастание дыхательной недостаточности

тревожный признак,

свидетельствующий о неадекватном контроле над ГФС или присоединении

суперинфекции.

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр, перкуссию и пальпацию органов

пищеварительной системы всем пациентам с целью выявления патологических

изменений [89].

Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли (TRAPS). Клинические рекомендации (2023 год) - часть 1