Психогенетика

Для каждой из двадцати аминокислот имеется свой тип молекулы

тРНК, которая обеспечивает доставку данной аминокислоты в рибо-

сому. Синтез белка происходит при движении рибосомы вдоль цепоч-

ки мРНК. При этом молекулы тРНК, несущие аминокислоты, выст-

раиваются, согласно коду молекул мРНК, в цепочку, параллельную

матричной РНК. На рис. 4.4 показано, что молекула мРНК начала

синтез белка, включающего, в частности, последовательность амино-

кислот ...«метионин—лейцин—валин—тирозин»... Валин был только

что добавлен к белковой цепочке, к которой перед этим были присо-

единены метионин и лейцин. Кодон мРНК, представляющий собой

триплет GUA, соединяется с молекулой тРНК, несущей аминокисло-

ту валин. Молекула тРНК доставляет эту аминокислоту к концу расту-

щей белковой цепочки и присоединяет валин к лейцину. Следующий

кодон мРНК, UAC, привлекает молекулу тРНК, несущую аминокис-

лоту тирозин.

Процессы транскрипции и трансляции можно описать, использо-

вав метафору французского ученого проф. К. Элена. На «фабрике» (в

клетке) чертежи хранятся в «библиотеке» (в ядре), а для «выпуска

продукции» (белков) используются не сами «чертежи» (ДНК), а их

«фотокопии» (мРНК). «Копировальная машина» (РНК — полимера-

за) выпускает или по одной «страничке фотокопии» (ген), или сразу

целую «главу» (набор генов с близкими функциями). Изготовленные

«копии» выдаются через специальные «окошки» (поры ядерной мем-

браны). Затем их используют на «монтажных линиях» (рибосомы) с

«дешифратором» (генетический код) для получения из «заготовок»

(аминокислот) окончательной «продукции» (белка).

2. БИОХИМИЧЕСКИЙ

КОД

НАСЛЕДСТВЕННОСТИ

РАЗНООБРАЗИЕ БЕЛКОВ

Белки выполняют в организме самые различные функции. В каче-

стве ферментов они служат катализаторами химических реакций; в

роли гормонов они, наряду с нервной системой, управляют работой

различных органов, передавая химические сигналы. Белки использу-

ются в организме и как строительный материал (например, в мышеч-

ной ткани), и как транспортные средства (гемоглобин крови перено-

сит кислород).

Размах синтеза белка, происходящего в клетке, огромен. Геном

человека (набор последовательностей ДНК, определяющих генети-

ческую индивидуальность человека) содержит порядка 6 биллионов

нуклеотидов, из которых сформировано примерно 100 000 генов, чьи

размеры варьируют в пределах от 1000 до 2 миллионов нуклеотидных

пар. Если бы мы захотели описать эти 6 биллионов азотистых основа-

ний и предположили, что на одной странице можно уместить около

3000 нуклеотидов, то нам понадобилось бы примерно 2 000 000 стра-

ниц — «многотомное собрание» нуклеотидов (и это для генома только

одного человека)!

Описание всех генов человека и расшифровки соответствующих

последовательностей ДНК — основная задача международного иссле-

довательского проекта «Геном Человека», который является самым

крупным генетическим проектом в мире. Благодаря усилиям многих

генетических лабораторий мира ученые будут иметь в своем распоря-

жении полное описание генома человека.

ТИПЫ И СТРУКТУРА ГЕНОВ

До конца 80-х — начала 90-х годов геном называли сегмент ДНК,

кодирующий полипептидную цепочку или определяющий функцио-

нальную молекулу РНК. Однако современные молекулярные исследо-

вания коренным образом изменили наше представление о структуре

гена. Сегодня понятием «ген» обозначается сегмент геномной ДНК

или РНК, выполняющий определенную функцию (причем выполне-

ние этой функции вовсе не означает, что ген должен быть транскри-

бирован и транслирован).

В настоящее время разделяют три типа генов: гены, кодирующие

белки, которые транскрибируются в РНК и затем транслируются в

белки; гены, кодирующие РНК; и регуляторные гены, которые со-

держат нетранскрибируемые последовательности. Гены, кодирующие

белки и РНК, называются структурными генами; их активность, «вклю-

чение» и «выключение» определяются генами-регуляторами.

По мере проникновения в молекулярную структуру генетического

материала все труднее становится находить в молекулах ДНК границы

того, что обозначается понятием «ген». Это связано с тем, что про-

цессы транскрипции (на ДНК) и трансляции (на мРНК) прямо не

совпадают ни по локализации, ни по составу нуклеотидов. Наконец,

постоянно увеличивается число открываемых генетических единиц. Так,

наряду со структурными и регуляторными генами обнаружены, на-

пример, участки повторяющихся нуклеотидных последовательностей,

функции которых мы только начинаем понимать, и мигрирующие

нуклеотидные последовательности (мобильные гены).

Структура гена сложна, и в данном учебнике она подробно рас-

сматриваться не будет. Отметим только наиболее важные моменты. В

основном гены высших организмов имеют прерывистую структуру,

Обычно они состоят из блоков (экзонов) — транслируемых участков,

которые копируются в мРНК, переносимую в цитоплазму, и других

блоков (нитронов) — нетранслируемых участков, которых в мРНК

нет. На начальном этапе транскрипции ген копируется полностью в

пре-мРНК вместе с нитронами, которые затем «вырезаются», обра-

зуя зрелую мРНК. Так, некодирующая ДНК присутствует даже внут-

ри самих генов.

100

РЕГУЛЯЦИЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ

В каждый конкретный момент клетка не использует всю содержа-

щуюся в ее хромосомах генетическую информацию. Например, клет-

ки печени вырабатывают специфические ферменты, которые не син-

тезируются, скажем, клетками почек, хотя те и другие содержат в

своих ядрах одну и ту же ДНК. Кроме того, гены включаются и вык-

лючаются на разных стадиях онтогенеза: например, организм челове-

ка производит разные типы белка гемоглобина на разных этапах со-

зревания организма (ранний эмбриогенез, развитие плода, детство,

взрослый возраст). Синтез этих белков контролируется разными гена-

ми, которые включаются и выключаются на разных этапах онтогенеза.

Регуляция генной экспрессии осуществляется на нескольких уров-

нях при помощи целого набора клеточных механизмов. Общая задача

процесса регуляции — избежать напрасных затрат энергии и создать

условия для того, чтобы клетка производила наиболее эффективным

образом все, в чем она нуждается. Процесс регуляции разворачивает-

ся в соответствии с заданной генетической программой или в ответ

на изменения как во внутренней, так и во внешней среде организма.

Считается, что в геноме человека количество регуляторных генов при-

мерно соответствует количеству структурных генов.

3. ИЗМЕНЧИВОСТЬ НА УРОВНЕ ДНК

До сих пор мы преимущественно говорили об изменчивости гено-

типа в его широком определении. В последних разделах этой главы

речь пойдет об изменчивости на уровне ДНК.

МУТАЦИИ ДНК

В главах I и III были даны определение мутаций и их классифика-

ции. Здесь мы рассмотрим только один из видов мутаций — так назы-

ваемые точковые мутации, т.е. мутации, вовлекающие отдельно взя-

тые нуклеотиды. Точковые мутации представляют собой вставки или

выпадения, а также изменения (разные типы замен одного азотистого

основания на другое) пары нуклеотидов ДНК (или нуклеотида РНК).

В результате мутирования возникают альтернативные формы генов

(аллели) — ген становится полиморфным. Одни из этих мутаций явля-

ются вредоносными, т.е. вызывающими развитие наследуемых заболе-

ваний (главы II, III), а другие — нейтральными, не вызывающими

никаких существенных изменений в синтезируемых белках.

Точковые мутации можно разделить на два больших класса. К пер-

вому классу относятся те, которые связаны с заменой основания.

Мутации второго класса обусловлены так называемым сдвигом рамки

считывания.

101

ТИП МУТАЦИОННОГО СОБЫТИЯ: ЗАМЕНА ОСНОВАНИЯ

Замена одного основания в цепи ДНК может привести к тому,

что в синтезируемый белок будет встроена «неправильная» аминокис-

лота (пример такой трансформации: Мама мыла раму => Мама рыла

раму). В результате функция белка может быть нарушена. Например,

если первый кодон мРНК (рис. 4.4) скопирован неправильно и вмес-

то AUG в последовательности мРНК записана последовательность AGG,

то вместо метионина будет синтезирован аргинин. Подобная замена

единственной аминокислоты в цепочке сотен аминокислот, состав-

ляющих белок, может проявиться по-разному. Спектр этих проявле-

ний — от нулевых до летальных — зависит от структуры и функции

синтезируемого белка.

ТИП МУТАЦИОННОГО СОБЫТИЯ: СДВИГ РАМКИ СЧИТЫВАНИЯ

Мутации, которые приводят к выпадению или вставке одного и

более нуклеотидов, вызывают так называемый сдвиг рамки считыва-

ния. В среднем они более вредоносны, чем мутации замены нуклеоти-

да. Примеры подобных трансформаций: Мама мыла раму => Ммам

ылар аму — выпадение нуклеотида; Мама мыла раму => Мама мыла

драму — вставка основания. Сдвигом рамки этот тип мутаций называ-

ется потому, что в результате выпадения (или случайного добавле-

ния) одного нуклеотида изменяется считывание (трансляция) кодо-

нов в молекуле мРНК и, начиная с точки, соответствующей положе-

нию

мутации,

синтезируется

искаженная

последовательность

аминокислот. Например, если в результате мутации теряется второй

нуклеотид в последовательности ТАС-ААС-САТ, то эта цепочка счи-

тывается как ТСА-АСС-АТ. В результате произведенный белок будет

содержать не метионин (ТАС) и лейцин (ААС), а серии (ТСА) и трип-

тофан (АСС), что приведет к нарушениям последующих биохимичес-

ких процессов.

Часто мутации оказываются гораздо сложнее описанных выше. Один

и тот же ген может мутировать в нескольких местах. Например, известно

более 60 разных мутаций одного гена ФКУ, каждая из которых приво-

дит к развитию фенилкетонурии (гл. II), причем некоторые из этих му-

таций соответствуют разным степеням тяжести заболевания. Мутации,

происходящие в экзонах (кодирующих участках гена), как правило, вре-

доносны. К счастью, большинство мутаций в организме происходит в

интронах (некодирующих участках гена). Эти мутации не транскрибиру-

ются мРНК и, следовательно, фенотипически не проявляются.

Замечательная особенность мутаций состоит в том, что их дей-

ствие может быть различным в разных организмах и фенотипические

проявления одной и той же мутации у разных особей могут быть очень

разнообразными. Так, обладание мутантным аллелем у одной особи

102

может фенотипически проявиться в форме тяжелого заболевания, а у

другой — в форме легкой симптоматики или даже полного ее отсут-

ствия. Два ключевых понятия, описывающих изменчивость проявле-

ния одной и той же мутации в популяции как совокупности организ-

мов (подробнее о генетике популяций в гл. V), — упоминавшиеся

(гл. II) понятия пенетрантности и экспрессивности.

Пенетрантностью называется частота проявления аллеля опреде-

ленного гена у особей данной популяции. Различают пенетрантность

полную (аллель проявляется у всех особей) и неполную (аллель не

проявляется у части особей). Количественно ее выражают в процентах

особей, у которых данный аллель фенотипически проявляется (100% —

полная пенетрантность).

Приведем пример. Известно, что не все носители мутации гена ФКУ стра-

дают фенилкетонурией. Пенетрантность мутантного аллеля ФКУ высока и

составляет  примерно 99%. Это  означает,  что  среди  каждых  100  носителей
аллеля-мутанта  в  среднем  будет  один  носитель,  не  имеющий  фенотипичес-
ких  признаков  заболевания — среди  100  мутировавших  генов  один  ген-му-

тант не проявится, т.е. не вызовет развитие заболевания.

Экспрессивностью называется степень фенотипической выражен-

ности одного и того же аллеля определенного гена у разных особей.

Если фенотипический признак, контролируемый данным аллелем, в

популяции не варьирует, то говорят о постоянной экспрессивности,

в противоположном случае — об изменчивой (вариабельной) экс-

прессивности.

Различия экспрессивности означают, во-первых, разную степень

пораженности носителей мутации (например, больные ФКУ — носи-

тели одной и той же мутации — могут страдать умственной отсталос-

тью разной степени), а во-вторых, разные формы фенотипического

проявления одной и той же мутации (например, предполагается, что

один и тот же ген-мутант вызывает один тип психического расстрой-

ства — синдром Туретта — у мужчин и другой тип — синдром навяз-

чивых идей — у женщин).

Новые мутации — важнейший источник генетической изменчи-

вости, являющейся основой биологической эволюции. Частота мути-

рования отдельного гена чрезвычайно мала, но генов в организме

много, а каждый биологический вид представлен множеством особей.

Так что, когда организм или биологический вид рассматривается как

целое, мутация выглядит не как редкое, а как вполне регулярное со-

бытие. Предположим, что геном человека насчитывает 100 000 пар

генов, а средняя частота мутации на один ген составляет 10

-5

. Тогда

среднее число мутаций в одном поколении составит (2·10

генов) х

х (10

-5

мутаций на ген) = 2 мутации на зиготу человека. На Земле

живет около 4·10

людей. Если у каждого человека возникает по 2 му-

тации, то общее число новых мутаций у ныне живущего населения

земного шара составляет 8·10

103

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ

Мутации — основной источник генетического полиморфизма, т.е.

наличия в популяции нескольких аллелей одного локуса. Полиморф-

ная природа ДНК позволила разработать системы методов генетичес-

кого и психогенетического анализа, которые позволяют определить и

картировать целый ряд генов, вовлеченных в формирование индиви-

дуальных различий по исследуемым поведенческим признакам. Так,

например, использование полиморфных маркёров ДНК позволило

картировать ген на коротком плече хромосомы 4, ответственный за

развитие хореи Гентингтона.

В качестве примера рассмотрим два типа ДНК маркёров: поли-

морфизм длины рестрикционных фрагментов (RFLP-полиморфизм)

и полиморфизм повторяющихся комбинаций нуклеотидов (STR-пo-

лиморфизм). Для изучения полиморфности (этот процесс также назы-

вается тайпингом ДНК) ДНК выделяется из клеток крови или любых

других клеток организма, содержащих ДНК (например, берется со-

скоб с внутренней стороны щеки). При использовании технологии

RFLP, ДНК, под воздействием ферментов, распознающих специфи-

ческие последовательности нуклеотидов в ДНК и избирательно раз-

рушающих ее цепь в определенных местах, разрезается на куски-фраг-

менты. Такие ферменты впервые были найдены в бактериях, которые

производят их с целью защиты от вирусной инфекции.

Существуют сотни таких «рестрицирующих» ферментов, каждый

из которых разрезает ДНК в определенном месте, распознавая опре-

деленную последовательность оснований; этот процесс называется

рестрикцией. Например, один из часто используемых ферментов,

EcoRI, распознает последовательность GAATTC и разрезает молекулу

ДНК между основаниями G и А. Последовательность GAATTC может

быть представлена в геноме несколько тысяч раз. Если в определен-

ном локусе эта последовательность различна у разных людей, то у тех

из них, которые являются носителями измененной последовательно-

сти, фермент в данном локусе ее не разрежет. В результате ДНК гено-

мов, несущих нестандартные последовательности, разрезана в дан-

ном локусе не будет и, следовательно, образует более длинный фраг-

мент. Таким способом распознается разница в структуре ДНК.

В результате разреза «рестрицирующими» ферментами могут полу-

читься два типа фрагментов, соответствующих данному локусу, —

длинный и короткий. Их также называют аллелями. По аналогии с

«обычными» генами полиморфизмы могут быть гомозиготными по

короткому фрагменту, гомозиготными по длинному фрагменту или

гетерозиготными по длинному и короткому фрагментам.

Несмотря на то что существуют сотни «рестрицирующих» фер-

ментов, распознающих различные последовательности ДНК, они, как

выяснилось, способны отыскать только примерно 20% полиморфных

104

участков ДНК. Были разработаны несколько других типов ДНК-мар-

кёров, распознающих полиморфизмы других типов. Широко исполь-

зуется, например, полиморфизм повторяющихся комбинаций нукле-

отидов (SТR-полиморфизм). Как уже упоминалось, по неизвестной

пока причине в ДНК присутствуют повторяющиеся последовательно-

сти, состоящие из 2, 3 или более нуклеотидов. Количество таких по-

второв варьирует от генотипа к генотипу, и в этом смысле они также

обнаруживают полиморфизм. Например, один генотип может быть

носителем двух аллелей, содержащих по 5 повторов, другой — носи-

телем двух аллелей, содержащих по 7 повторов. Предполагается, что

геном человека содержит примерно 50 000 локусов, включающих по-

добные повторяющиеся последовательности. Хромосомные координаты

многих локусов, обнаруживающих STR-полиморфизм, установлены и

теперь используются для картирования структурных генов, служа ко-

ординатами на хромосомных картах.

Таким образом, генетический полиморфизм, связанный с при-

сутствием так называемых нейтральных (не изменяющих синтезируе-

мый белок) мутаций, плодотворно используется в молекулярно-гене-

тических, в том числе психогенетических, исследованиях, поскольку

генетическую изменчивость, выявленную молекулярными методами,

можно сопоставлять с изменчивостью фенотипов. Пока этот перспек-

тивный путь используется в подавляющем большинстве случаев для

исследования разных форм патологии, дающих четко очерченные

фенотипы. Однако есть все основания надеяться, что он будет вклю-

чен и в изучение изменчивости нормальных психических функций.

* * *

Одним из наиболее замечательных биологических открытий XX сто-

летия стало определение структуры ДНК. Расшифровка генетического

кода, открытие механизмов транскрипции, трансляции и некоторых

других процессов на уровне ДНК являются фундаментом в строящем-

ся здании психогенетики — науки, одна из задач которой состоит в

раскрытии секретов соотношения генов и психики. Современные пред-

ставления о структуре и функциях ДНК коренным образом изменили

наши представления о структуре и функционировании генов. Сегодня

гены определяются не как абстрактные «факторы наследственности»,

а как функциональные отрезки ДНК, контролирующие синтез белка

и регулирующие активность других генов.

Одним из основных источников изменчивости являются генные

мутации. Своими успехами современная молекулярная генетика обя-

зана открытию и использованию закономерностей мутирования ДНК

с целью обнаружения и картирования генетических маркёров. Имен-

но они позволят психогенетике перейти от популяционных характе-

ристик к индивидуальным.

105

Г л а в а V

ДИНАМИКА ГЕНОВ В ПОПУЛЯЦИЯХ

Подобно тому, как становление личности находится под влиянием

той культуры, в которой она формируется, так и генотип индивида

несет на себе отпечатки той генетической популяции, в которой этот

генотип существует. Законы существования генов в популяциях изуча-

ет популяционная генетика. Специальный интерес для нее представ-

ляет эволюция генотипа человека вообще и эволюция генотипов, спе-

цифичных для тех или иных популяций. Популяционная генетика тес-

но связана с эволюционной теорией Ч. Дарвина.

Термин «популяция» имеет разговорно-бытовое хождение, упот-

ребляясь при обозначении не групп особей в биологическом смысле,

а населения страны, ее частей, населенного пункта или даже фор-

мальной организационной структуры. Научное же эволюционно-гене-

тическое определение популяции предложено Н.В. Тимофеевым-Ре-

совским, который под популяцией понимал совокупность особей

определенного вида, в течение достаточно длительного времени (боль-

шого числа поколений) населяющих определенное пространство,

внутри которого практически осуществляется та или иная степень

панмиксии* и нет заметных изоляционных барьеров; эта совокупность

особей отделена от соседних таких же совокупностей особей данного

вида той или иной степенью давления тех или иных форм изоляции**.

Такое понимание популяции принято в современной генетике.

1. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ГЕНЕТИКИ ПОПУЛЯЦИИ

АЛЛЕЛИ И ГЕНОТИПЫ: ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ
И ДИНАМИКА В ПОПУЛЯЦИЯХ

Для психогенетики понятия и теории популяционной генетики

чрезвычайно важны потому, что индивидуумы, осуществляющие пе-

редачу генетического материала из поколения в поколение, не явля-

ются изолированными особями; они отражают особенности генети-

ческой структуры той популяции, к которой принадлежат.

Рассмотрим следующий пример. Уже упоминавшаяся фенилкетонурия

(ФКУ) представляет собой врожденную ошибку метаболизма, которая вызы-
вает постнатальное поражение мозга, приводящее, при отсутствии необхо-

* Панмиксия — случайное, не зависящее от генотипа и фенотипа особей об-

разование родительских пар (случайное скрещивание).

** Изоляция — существование каких-либо барьеров, нарушающих панмик-

сию; изоляция является основной границей, разделяющей соседние популяции в
любой группе организмов.

106

димого вмешательства, к тяжелым формам умственной отсталости. Частота
встречаемости этого заболевания варьирует от 1:2600 в Турции до 1:119000 в

Японии, что свидетельствует о разной частоте аллелей-мутантов в разных
популяциях.

В 1985 г. ген, мутации которого вызывают развитие ФКУ (ген Phe), был

картирован;  оказалось,  что  он  локализован  на  коротком  плече  12-й  хромосо-
мы.  Изучая  структуру  этого  гена  у  здоровых  и  больных  ФКУ  индивидуумов,
ученые  обнаружили  31  мутацию  в  разных  участках  гена  Phe.  Тот  факт,  что

частоты  встречаемости  и  характер  этих  мутаций  в  разных  популяциях  раз-
личны,  позволяет  формулировать  гипотезы  о  том,  что  большинство  их  про-
изошло  независимо  друг  от  друга,  в  разные  моменты  времени  и,  вероятнее

всего, после разделения человечества на популяции.

Результаты популяционных исследований имеют огромное практическое

значение. В Италии, например, частота встречаемости определенных алле-

лей-мутантов  в  гетерозиготном  состоянии  достаточно  велика,  поэтому  там
проводится  пренатальная  диагностика  ФКУ  для  своевременного  медицинс-
кого  вмешательства.  В  азиатских  популяциях  частота  встречаемости  мутант-

ных аллелей в 10-20 раз ниже, чем в европейских, поэтому в странах этого
региона осуществление пренатального скрининга не является первоочеред-
ной задачей.

Таким образом, генетическая структура популяций — один из важ-

нейших факторов, определяющих особенности передачи по наслед-

ству различных признаков. Пример ФКУ (как и многие другие факты)

показывает, что специфика изучаемой популяции должна учитывать-

ся при исследовании механизмов передачи по наследству любого при-

знака человека.

Популяции человека подобны живым организмам, которые тонко

реагируют на все изменения своего внутреннего состояния и находят-

ся под постоянным влиянием внешних факторов. Мы начнем наше

краткое знакомство с основными понятиями популяционной генети-

ки с определенного упрощения: мы как бы на некоторое время вык-

лючим все многочисленные внешние и внутренние факторы, влияю-

щие на естественные популяции, и представим себе некоторую попу-

ляцию в состоянии покоя. Затем мы будем «включать» один фактор за

другим, добавляя их в сложную систему, определяющую состояние

естественных популяций, и рассматривать характер их специфических

влияний. Это позволит нам получить представление о многомерной

реальности существования популяций человека.

ПОПУЛЯЦИИ В СОСТОЯНИИ ПОКОЯ (ЗАКОН ХАРДИ-ВАЙНБЕРГА)

На первый взгляд, доминантное наследование, когда при встрече

двух аллелей один подавляет действие другого, должно приводить к

тому, что частота встречаемости доминантных генов от поколения к

поколению будет увеличиваться. Однако этого не происходит; наблю-

даемая закономерность объясняется законом Харди-Вайнберга.

Представим себе, что мы играем в компьютерную игру, програм-

ма которой написана таким образом, что в ней полностью отсутству-

107

ет элемент случайности, т.е. события развиваются в полном соответ-

ствии с программой. Смысл игры состоит в том, чтобы создать попу-

ляцию диплоидных (т.е. содержащих удвоенный набор хромосом) орга-

низмов, задать закон их скрещивания и проследить, что произойдет с

этой популяцией через несколько поколений. Представим также, что

создаваемые нами организмы генетически чрезвычайно просты: у каж-

дого из них только по одному гену (гену А). Для начала определим,

что в популяции существует лишь две альтернативных формы гена

А — аллели а и α. Поскольку мы имеем дело с диплоидными организ-

мами, генетическое разнообразие популяции может быть описано пе-

речислением следующих генотипов: аа, аα и αα. Определим частоту

встречаемости а как р, а частоту встречаемости а как q, причем р и q

одинаковы у обоих полов. Теперь определим характер скрещивания

созданных нами организмов: установим, что вероятность формирова-

ния брачной пары между особями не зависит от их генетического

строения, т.е. частота скрещивания определенных генов пропорцио-

нальна доле, в которой эти генотипы представлены в популяции. По-

добное скрещивание называется случайным скрещиванием. Начнем иг-

рать и пересчитаем частоту встречаемости исходных генотипов (аа, аα

и αα) в дочерней популяции. Мы обнаружим, что

)

(

aa a

α αα (5.1)

где буквам в нижней строке, обозначающим аллели и генотипы, со-

ответствуют их частоты, расположенные в верхней строке. Теперь сыг-

раем в игру 10 раз подряд и пересчитаем частоту встречаемости гено-

типов в 10-м поколении. Полученный результат подтвердится: часто-

ты встречаемости будут такими же, как и в формуле 5.1.

Повторим игру с начала, только теперь определим условия ина-

че, а именно: р и q не равны у особей мужского и женского полов.

Определив частоты встречаемости исходных генотипов в первом по-

колении потомков, мы обнаружим, что найденные частоты не соот-

ветствуют формуле 5.1. Создадим еще одно поколение, опять пере-

считаем генотипы и обнаружим, что во втором поколении частоты

встречаемости исходных генотипов вновь соответствуют этой формуле.

Повторим игру еще раз, но теперь вместо двух альтернативных

форм гена А зададим три - а, α и а

, частоты встречаемости которых

равны соответственно р, q и z и примерно одинаковы у особей муж-

ского и женского полов. Пересчитав частоты встречаемости исходных

генотипов во втором поколении, обнаружим, что

)

(

0 0

α a

αα a a aα

a a

αa (5.2)

108

Создадим еще несколько поколений и пересчитаем опять — часто-

ты встречаемости исходных генотипов не изменятся.

Итак, подведем итоги. На основании проведенного нами исследо-

вания в рамках компьютерной игры-симуляции, мы обнаружили, что:

ожидаемые частоты исходных генотипов в производных поко-

лениях описываются путем возведения в квадрат многочлена,

являющегося суммой частот аллелей в популяции (иными сло-

вами,

частоты

генотипов

связаны

частотами

генов

квадратичными соотношениями);

частоты

генотипов

остаются

неизменными

из

поколения

поколение;

при

случайном

скрещивании

ожидаемые

частоты

исходных

генотипов достигаются за одно поколение, если частоты алле-

лей у двух полов одинаковы, и за два поколения, если у двух

полов в первом поколении частоты различны.

Воспроизведенные нами зависимости впервые были описаны в

начале нынешнего века (1908) независимо друг от друга английским

математиком Г. Харди и немецким врачом В. Вайнбергом. В их честь эта

закономерность была названа законом Харди-Вайнберга (иногда ис-

пользуются и другие термины: равновесие Харди-Вайнберга, соотно-

шение Харди-Вайнберга).

Этот закон описывает взаимоотношения между частотами встре-

чаемости аллелей в исходной популяции и частотой генотипов, вклю-

чающих эти аллели, в дочерней популяции. Он является одним из

краеугольных принципов популяционной генетики и применяется при

изучении естественных популяций. Если в естественной популяции

наблюдаемые частоты встречаемости определенных генов соответствуют

частотам, теоретически ожидаемым на основании закона Харди-Вайн-

берга, то о такой популяции говорят, что она находится в состоянии

равновесия по Харди-Вайнбергу.

Закон Харди-Вайнберга дает возможность рассчитать частоты генов и

генотипов в ситуациях, когда не все генотипы могут быть выделены феноти-

пически  в  результате  доминантности  некоторых  аллелей.  В  качестве  приме-
ра  опять  обратимся  к  ФКУ.  Предположим,  что  частота  встречаемости  гена
ФКУ  (т.е.  частота  встречаемости  аллеля-мутанта)  в  некой  популяции  состав-

ляет q = 0,006. Из  этого  следует,  что  частота  встречаемости  нормального
аллеля  равна  р  =  1 - 0,006 = 0,994. Частоты  генотипов  людей,  не  страдающих
умственной  отсталостью  в  результате  ФКУ,  составляют  р

= 0,994

= 0,988

для генотипа аа и 2pq =2'0,994·0,006 = 0,012 для генотипа aα.

Теперь представим себе, что некий диктатор, не знающий законов попу-

ляционной генетики, но одержимый идеями евгеники, решил избавить свой

народ  от  умственно  отсталых  индивидуумов.  В  силу  того,  что  гетерозиготы
фенотипически  неотличимы  от  гомозигот,  программа  диктатора  должна  стро-
иться  исключительно  на  уничтожении  или  стерилизации  рецессивных  гомо-

109

зигот. Однако, как мы уже определили, большинство аллелей-мутантов встре-
чаются не у гомозигот (q

= 0,000036), а у гетерозигот (2pq = 0,012). Следо-

вательно,  даже  тотальная  стерилизация  умственно  отсталых  приведет  лишь  к
незначительному  снижению  частоты  аллеля-мутанта  в  популяции:  в  дочернем
поколении  частота  умственной  отсталости  будет  примерно  такой  же,  как  в

исходном поколении. Для того чтобы существенно снизить частоту встречае-
мости аллеля-мутанта, диктатору и его потомкам пришлось бы осуществлять
подобного рода отбор или стерилизацию на протяжении многих поколений.

Как уже отмечалось, закон Харди-Вайнберга имеет две составля-

ющие, из которых одна говорит о том, что происходит в популяции с

частотами аллелей, а другая - с частотами генотипов, содержащих

данные гены, при переходе от поколения к поколению. Напомним,

что равенство Харди-Вайнберга не учитывает воздействия множества

внутренних и внешних факторов, определяющих состояние популя-

ции на каждом шагу ее эволюционного развития. Закон Харди-Вайн-

берга выполняется, когда в популяции: 1) отсутствует мутационный

процесс; 2) отсутствует давление отбора; 3) популяция бесконечно

велика; 4) популяция изолирована от других популяций и в ней имеет

место панмиксия*. Обычно процессы, определяющие состояние по-

пуляции, разбиваются на две большие категории — те, которые вли-

яют на генетический профиль популяции путем изменения в ней ча-

стот генов (естественный отбор, мутирование, случайный дрейф ге-

нов, миграция), и те, которые влияют на генетический профиль

популяции путем изменения в ней частот встречаемости определен-

ных генотипов (ассортативный подбор супружеских пар и инбридинг),

Что же происходит с частотами аллелей и генотипов при условии

активизации процессов, выступающих в роли «природных нарушите-

лей» покоя популяций?

ЭВОЛЮЦИОНИРУЮЩИЕ ПОПУЛЯЦИИ

Любое описание явлений природы - словесное, графическое или

математическое — это всегда упрощение. Иногда подобное описание

концентрируется преимущественно на каком-то одном, по каким-то

соображениям наиболее важном, аспекте рассматриваемого явления.

Так, мы считаем удобным и графически выразительным изображение

атомов в форме миниатюрных планетарных систем, а ДНК — в форме

* Существуют и некоторые другие условия, при которых этот закон адекватно

описывает  состояние  популяции.  Они  проанализированы  Ф.  Фогелем  и  А.  Мотуль-
ски  [151].  Для  психогенетических  исследований  особенно  важно  несоблюдение
условия 4: хорошо  известен  феномен  ассортативности,  т.е.  неслучайного  подбора
супружеских  пар  по  психологическим  признакам;  например,  корреляция  между
супругами  по  баллам IQ достигает 0,3-0,4. Иначе  говоря,  панмиксия  в  этом  случае
отсутствует.  Равным  образом  интенсивная  миграция  населения  в  наше  время  сни-
мает условие изолированности популяций.

110

витой лестницы. В популяционной генетике также существует множе-

ство подобных упрощающих моделей. Например, генетические изме-

нения на популяционном уровне принято анализировать в рамках двух

основных математических подходов - детерминистического и стохас-

тического. Согласно детерминистической модели, изменения частот

аллелей в популяциях при переходе от поколения к поколению про-

исходят по определенной схеме и могут быть предсказаны, если: 1) раз-

меры популяции неограниченны; 2) среда неизменна во времени или

средовые изменения происходят согласно определенным законам. Су-

ществование популяций человека не вмещается в рамки данных усло-

вий, поэтому детерминистическая модель в своей крайней форме пред-

ставляет абстракцию. В реальности частоты аллелей в популяциях из-

меняются и под действием случайных процессов.

Изучение случайных процессов требует применения другого мате-

матического подхода — стохастического. Согласно стохастической

модели, изменение частот аллелей в популяциях происходит по веро-

ятностным законам, т.е. даже если исходные условия популяции пра-

родителей известны, частоты встречаемости аллелей в дочерней по-

пуляции однозначно предсказать нельзя. Могут быть предсказаны толь-

ко вероятности появления определенных аллелей с определенной

частотой.

Очевидно, что стохастические модели ближе к реальности и, с

этой точки зрения, являются более адекватными. Однако математи-

ческие операции намного легче производить в рамках детерминисти-

ческих моделей, кроме того, в определенных ситуациях они представ-

ляют собой все-таки достаточно точное приближение к реальным про-

цессам. Поэтому популяционная теория естественного отбора, которую

мы рассмотрим далее, изложена в рамках детерминистической модели.

2. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИЗМЕНЕНИЕ ЧАСТОТ

АЛЛЕЛЕЙ В ПОПУЛЯЦИИ

Как уже говорилось, закон Харди-Вайнберга описывает популя-

ции в состоянии покоя. В этом смысле он аналогичен первому закону

Ньютона в механике, согласно которому любое тело сохраняет состо-

яние покоя или равномерного прямолинейного движения, пока дей-

ствующие на него силы не изменят это состояние.

Закон Харди-Вайнберга гласит: при отсутствии возмущающих про-

цессов частоты генов в популяции не изменяются. Однако в реальной

жизни гены постоянно находятся под воздействием процессов, изме-

няющих их частоты. Без таких процессов эволюция просто не проис-

ходила бы. Именно в этом смысле закон Харди-Вайнберга аналогичен

первому закону Ньютона — он задает точку отсчета, по отношению к

которой анализируются изменения, вызванные эволюционными про-

цессами. К последним относятся мутации, миграции и дрейф генов.

111

МУТАЦИИ КАК ИСТОЧНИК ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИЗМЕНЧИВОСТИ

Мутации служат основным источником генетической изменчиво-

сти, но их частота крайне низка. Мутирование — процесс чрезвычай-

но медленный, поэтому если мутирование происходило бы само по

себе, а не в контексте действия других популяционных факторов (на-

пример, дрейфа генов или миграции), то эволюция протекала бы не-

вообразимо медленно. Приведем пример.

Предположим, существуют два аллеля одного локуса (т.е. два ва-

рианта одного гена) — а и α. Допустим, что в результате мутации а

превращается в α, а частота этого явления — υ на одну гамету за одно

поколение. Допустим также, что в начальный момент времени (до нача-

ла процесса мутации) частота аллеля α равнялась р

. Соответственно, в

следующем поколении υ аллелей типа а превратятся в аллели типа α,

а частота аллеля а будет равна р

= р

- υ· р

= р

(1 - υ). Во втором

поколении доля υ оставшихся аллелей а (частота встречаемости кото-

рых в популяции теперь составляет р

) снова мутирует в α, а частота а

будет равна р

= р

(1 - υ) = р

(1 - υ) х (1 - υ) = р

(l - υ)

. По проше-

ствии t поколений частота аллеля а будет равна р

(1 - υ)

Поскольку величина (1 — υ) < 1, то очевидно, что с течением

времени частота встречаемости аллеля а уменьшается. Если этот про-

цесс продолжается бесконечно долго, то она стремится к нулю. Инту-

итивно эта закономерность достаточно прозрачна: если в каждом по-

колении какая-то часть аллелей а превращается в аллели α, то рано

или поздно от аллелей типа а ничего не останется — они все превра-

тятся в аллели α.

Однако вопрос о том, как скоро это произойдет, остается откры-

тым - все определяется величиной υ. В естественных условиях она

чрезвычайно мала и составляет примерно 10

-5

. В таком темпе, для того

чтобы изменить частоту аллеля а от 1 до 0,99, потребуется примерно

1000 поколений; для того чтобы изменить его частоту от 0,50 до 0,49 —

2000 поколений, а от 0,10 до 0,09 — 10 000 поколений. Вообще, чем

меньше исходная частота аллеля, тем больше времени требуется на ее

снижение. (Переведем поколения в годы: принято считать, что у че-

ловека смена поколений происходит каждые 25 лет.)

Разбирая этот пример, мы сделали предположение о том, что про-

цесс мутирования односторонен - а превращается в α, но обратного

движения (α в а) не происходит. На самом деле мутации бывают как

односторонние (а -> α), так и двухсторонние (а -> α и α -> а), при этом

мутации типа а -> α называются прямыми, а мутации типа α -> а

называются обратными. Это обстоятельство, конечно же, несколько

осложняет подсчет частот встречаемости аллелей в популяции.

Отметим, что частоты аллелей в естественных популяциях обычно

не находятся в состоянии равновесия между прямыми и обратными

мутациями. В частности, естественный отбор может благоприятство-

112

вать одному аллелю в ущерб другому, и в этом случае частоты аллелей

определяются взаимодействием между мутациями и отбором. Кроме

того, при наличии двухстороннего мутационного процесса (прямых и

обратных мутаций) изменение частот аллелей происходит медленнее,

чем в случае, когда мутации частично компенсируют снижение час-

тоты встречаемости исходного дикого аллеля (аллеля а). Это еще раз

подтверждает сказанное выше: для того чтобы мутации сами по себе

привели к сколько-нибудь значительному изменению частот аллелей,

требуется чрезвычайно много времени.

МИГРАЦИЯ

Миграцией называется процесс перемещения особей из одной по-

пуляции в другую и последующее скрещивание представителей этих

двух популяций. Миграция обеспечивает «поток генов», т.е. изменение

генетического состава популяции, обусловленное поступлением но-

вых генов. Миграция не влияет на частоту аллелей у вида в целом,

однако в локальных популяциях поток генов может существенно из-

менить относительные частоты аллелей при условии, что у «старожи-

лов» и «мигрантов» исходные частоты аллелей различны.

В качестве примера рассмотрим некоторую локальную популяцию

А, членов которой будем называть старожилами, и популяцию Б,

членов которой назовем мигрантами. Допустим, что доля последних в

популяции равна ц, так что в следующем поколении потомство полу-

чает от старожилов долю генов, равную (1 - μ), а от мигрантов —

долю, равную μ. Сделаем еще одно допущение, предположив, что в

популяции, из которой происходит миграция, средняя частота аллеля

а составляет Р, а в локальной популяции, принимающей мигрантов,

его исходная частота равна р

. Частота встречаемости аллеля а в следу-

ющем (смешанном) поколении в локальной популяции (популяции-

реципиенте) составит:

(

)

(

−

Другими словами, новая частота аллеля равна исходной частоте

аллеля (р

), умноженной на долю старожилов (1 - μ) плюс доля при-

шельцев (μ) , умноженная на частоту их аллеля (Р). Применив эле-

ментарные алгебраические приемы и перегруппировав члены уравне-

ния, находим, что новая частота аллеля равна исходной частоте (р

)

минус доля пришельцев М(μ), умноженная на разность частот алле-

лей у старожилов и пришельцев (р

— Р).

За одно поколение частота аллеля а изменяется на величину ΔР,

рассчитываемую по формуле: ·ΔР = p

- p

. Подставив в это уравнение

полученное выше значение р

, получим: ΔР = р

- μ(p

- Р) - р

= - μ (р

- Р). Говоря иначе, чем больше доля пришельцев в популяции

и чем больше различия в частотах аллеля а у представителей популя-

8-1432

113

ции, в которую иммигрируют особи, и популяции, из которой они

эмигрируют, тем выше скорость изменения частоты этого аллеля. От-

метим, что ΔР = 0 только тогда, когда нулю равны либо μ, т.е. мигра-

ция отсутствует, либо (р

— Р), т.е. частоты аллеля а совпадают в обеих

популяциях. Следовательно, если миграция не останавливается и по-

пуляции продолжают смешиваться, то частота аллеля в популяции-

реципиенте будет изменяться до тех пор, пока р

не будет равняться

Р, т.е. пока частоты встречаемости а не станут одинаковыми в обеих

популяциях.

Как разница в частоте встречаемости аллеля в двух соседних попу-

ляциях изменяется во времени?

Допустим, что мы наблюдаем миграцию в течение двух поколе-

ний. Тогда после второго поколения различие в частотах встречаемос-

ти аллеля а в обеих популяциях будет равно

P),

ì)

−

(5.4)

а после t поколений

P).

ì)

−

(5.5)

Эта формула чрезвычайно полезна. Во-первых, она позволяет рас-

считать частоту аллеля а в локальной популяции (популяция старожи-

лов) по прошествии t поколений миграции с известной скоростью μ

(при условии, что исследователю известны исходные частоты аллелей

и р

). И во-вторых, зная исходные частоты аллеля а в популяции, из

которой мигрируют особи, и в популяции, в которую они мигриру-

ют, конечные (послемиграционные) частоты аллеля а в популяции-

реципиенте и продолжительность процесса миграции (t), можно рас-

считать интенсивность потока генов μ.

Генетический след миграции. В США потомство от смешанных браков

между белыми и черными принято относить к черному населению. Следова-

тельно,  смешанные  браки  можно  рассматривать  как  поток  генов  из  белой
популяции  в  черную.  Частота  аллеля R°, контролирующего  резус-фактор  кро-
ви,  составляет  среди  белых  примерно  Р= 0,028. В  африканских  популяциях,

отдаленными потомками которых являются современные члены черной по-
пуляции США, частота этого аллеля равна р

= 0,630. Предки современного

черного населения США были вывезены из Африки примерно 300 лет назад

(т.е. прошло примерно 10-12 поколений); для простоты примем, что t = 10.
Частота аллеля R° современного черного населения США составляет р

= 0,446.

Переписав уравнение 5,5 в виде

ì)

−

и подставив значения

соответствующих величин, получим (1 - μ)

= 0,694, μ= 0,036. Таким образом,

поток генов от белого населения США к черному шел со средней интенсив-

ностью 3,6% за  одно  поколение.  В  результате  через  10  поколений  доля  генов
африканских  предков  составляет  примерно 60% общего  числа  генов  совре-
менного  черного  населения  США  и  около 30% генов  (1 - 0,694 = 0,306)

унаследовано от белых.

114

Психогенетика - часть 7