Психогенетика

5. ДВА ПОДХОДА К АНАЛИЗУ СВЯЗЕЙ МЕЖДУ

ГЕНОТИПОМ И ФЕНОТИПОМ

Между генотипом и фенотипом нет неопосредованной зависимо-

сти. Между геном и первичным биохимическим проявлением его дей-

ствия (например, синтезом какого-либо белка), с одной стороны, и

влиянием этого гена на поведение — с другой, прямого соответствия

не существует. Влияние генов на поведение имеет опосредованный

характер. В той мере, в какой индивидуальные различия в психике и

поведении передаются по наследству, они представляют собой ре-

зультат сложнейших биохимических процессов. Непосредственное био-

химическое проявление гена и его влияние на психологические осо-

бенности разделены «горным хребтом» промежуточных биомолеку-

лярных событий.

Для изучения зависимости между геном (или генотипом) и поведе-

нием (или фенотипом) исследователи располагают двумя подходами.

Разница этих подходов определяется начальной точкой движения: пер-

вый подход предполагает движение от фенотипа к генотипу, второй —

от генотипа к фенотипу. Отправляясь от наблюдаемого (от фенотипа),

исследователь должен прежде всего удостовериться в том, что анали-

зируемый признак действительно подвержен влиянию со стороны дан-

ного гена, и только затем переходить к изучению последнего. В рамках

этого подхода сначала изучаются законы передачи анализируемого

признака по наследству, затем картируют* ген, детерминирующий

развитие этого признака, а потом изучают генный продукт (белок).

Второй подход предполагает противоположное направление дви-

жения — от гена (генов) к фенотипу. Данная аналитическая стратегия

заключается в локализации изучаемого гена, определении его струк-

туры и описании его нуклеотидов. Знание последовательности нукле-

отидов на участке ДНК, функция которого неизвестна, позволяет

сделать вывод о последовательности аминокислот в белке, за синтез

которого этот участок отвечает. Зная такую последовательность, мож-

но синтезировать искомый белок, а затем ввести его животному с

целью изучения его функций. Инъекция «чужого» белка вызывает об-

разование у животного специфических антител, которые дают воз-

можность выяснить, в клетках какого типа производится изучаемый

белок и какова его функция. Более того, зная нуклеотидную структуру

гена, ответственного за производство изучаемого белка, исследова-

тель может вызвать искусственные мутации гена. Изменив структуру

данного белка, можно изучать изменения в фенотипе, вызываемые

такими мутациями.

Психогенетика как наука, развивающаяся на стыке генетики и

психологии, характеризуется двойственностью своих исследовательс-

* Картирование — составление генетических карт хромосом.

ких задач: они пересекаются с задачами собственно генетическими и

собственно психологическими. Конечной целью генетического иссле-

дования человеческого организма, общей с целями генетических ис-

следований других живых организмов, является идентификация гена

(генов), ответственного за формирование тех или иных поведенчес-

ких признаков, его положения на хромосомной карте и описание гена

и его продуктов. Отсутствие продуктов этого гена — носителя опреде-

ленного поведенческого признака — в организме человека или обна-

ружение корреляции между мутацией гена и анализируемым призна-

ком служат свидетельством того, что найденный ген вовлечен в фор-

мирование и(или) проявление анализируемого признака.

После того как ген картирован и его продукт описан, изучение

белка, синтез которого контролируется исследуемым геном, может

привести к пониманию физиологического механизма изучаемого при-

знака. Исследование физиологического механизма признака, в свою

очередь, может помочь разработке профилактических программ (как

биологических, так и небиологических), целью которых является

уменьшение или полная остановка неблагоприятного влияния бел-

ков, синтезируемых в результате вредоносных мутаций исследуемого

гена. В конце концов, поняв систему, в которую вовлечен изучаемый

ген, исследователи, возможно, смогут разработать программы, по-

зволяющие заменять вредоносные аллели-мутанты новыми, «здоро-

выми» вариантами гена.

Конечной целью психологического исследования является понима-

ние этиологии и структуры анализируемого признака, обнаружение

факторов, влияющих на его индивидуальное развитие, и тех характе-

ристик среды (культурной, социальной, групповой, семейной или

индивидуальной), которые позволяют влиять на развитие, а также

макро- и микрофункционирование данного признака.

Психогенетические исследования подчиняются обеим целям, изу-

чая генотип и среду в их непрерывном взаимодействии, объединяя в

себе методологию и инструментарий обеих наук.

* * *

Изменчивость, межиндивидуальная вариативность — неизбежная

форма существования живых организмов. Она формируется в резуль-

тате взаимодействия наследственных и средовых факторов, комбина-

ция которых уникальна для каждого живого организма.

Общие закономерности наследования признаков систематизиро-

ваны в рамках хромосомной теории наследственности, центральные

понятия которой — «хромосома», «генотип», «ген» и «аллель».

Продуктом реализации данного генотипа в данной среде является

фенотип — наблюдаемые морфологические, физиологические, пси-

хологические характеристики организма. Фенотипы не наследуются,

а формируются в течение жизни в результате взаимодействия геноти-

па и среды. Одним из центральных понятий при описании этого взаи-

модействия служит понятие «норма (диапазон) реакции».

Г л а в а I I

КЛАССИЧЕСКИЕ ЗАКОНЫ Г.МЕНДЕЛЯ

1. ГЕНИАЛЬНОЕ ПРЕДВИДЕНИЕ ИЛИ ТВОРЧЕСКАЯ УДАЧА?

Основные законы наследуемости были описаны более века назад

чешским монахом Грегором Менделем (1822-1884), преподававшим

физику и естественную историю в средней школе г. Брюнна (г. Брно).

Мендель занимался селекционированием гороха, и именно гороху,

научной удаче и строгости опытов Менделя мы обязаны открытием

основных законов наследуемости*: закона единообразия гибридов пер-

вого поколения, закона расщепления и закона независимого комби-

нирования.

Г. Мендель не был пионером в области изучения результатов скрещива-

ния растений. Такие эксперименты проводились и до него, с той лишь разни-

цей, что скрещивались растения разных видов. Потомки подобного скрещи-
вания (поколение F

) были стерильны, и, следовательно, оплодотворения и

развития гибридов второго поколения (при описании селекционных экспе-

риментов второе поколение обозначается F

) не происходило. Другой осо-

бенностью доменделевских работ было то, что большинство признаков, ис-
следуемых в разных экспериментах по скрещиванию, были сложны как по

типу наследования, так и с точки зрения их фенотипического выражения.

Гениальность (или удача?) Менделя заключалась в том, что в своих экс-

периментах он не повторил ошибок предшественников. Как писала английс-

кая  исследовательница  Ш.  Ауэрбах, «успех  работы  Менделя  по  сравнению  с
исследованиями  его  предшественников  объясняется  тем,  что  он  обладал  двумя
существенными  качествами,  необходимыми  для  ученого:  способностью  за-

давать природе нужный вопрос и способностью правильно истолковывать
ответ природы» [9]. Во-первых, в качестве экспериментальных растений Мен-

* Надо сказать, что некоторые исследователи выделяют не три, а два закона

Менделя.  Например,  в  руководстве  «Генетика  человека»  Ф.  Фогеля  и  А.  Мотульс-
ки  (рус.  изд. — 1989  г.)  излагаются  три  закона,  а  в  книге  Л.  Эрман  и  П.  Парсонса
«Генетика поведения и эволюция» (рус. изд. — 1984 г.) — два. При этом некоторые
ученые  объединяют  первый  и  второй  законы,  считая,  что  первый  закон  является
частью  второго  и  описывает  генотипы  и  фенотипы  потомков  первого  поколения
(F

). Другие исследователи объединяют в один второй и третий законы, полагая,

что  «закон  независимого  комбинирования»  есть  в  сущности  «закон  независимости
расщепления»,  протекающего  одновременно  по  разным  парам  аллелей.  Однако  в
отечественной  литературе  речь  идет  обычно  о  трех  законах  Менделя.  Эту  точку
зрения принимаем и мы.

дель использовал разные сорта декоративного гороха внутри одного рода
Pisum. Поэтому растения, развившиеся в результате подобного скрещивания,

были  способны  к  воспроизводству.  Во-вторых,  в  качестве  эксперименталь-
ных  признаков  Мендель  выбрал  простые  качественные  признаки  типа  «или/
или» (например,  кожура  горошины  может  быть  либо  гладкой,  либо  сморщен-

ной),  которые,  как  потом  выяснилось,  контролируются  одним  геном.  В-третьих,
подлинная  удача  (или  гениальное  предвидение?)  Менделя  заключалось  в  том,
что  выбранные  им  признаки  контролировались  генами,  содержавшими  ис-

тинно  доминантные  аллели,  И  наконец,  интуиция  подсказала  Менделю,  что
все  категории  семян  всех  гибридных  поколений  следует  точно,  вплоть  до  пос-
ледней  горошины,  пересчитывать,  не  ограничиваясь  общими  утверждениями,

суммирующими только наиболее характерные результаты (скажем, таких-то
семян больше, чем таких-то).

Мендель экспериментировал с 22 разновидностями гороха, отличавши-

мися  друг  от  друга  по 7 признакам  (цвет,  текстура  семян).  Свою  работу  Мен-
дель  вел  восемь  лет,  изучил  10 000 растений  гороха.  Все  формы  гороха,  кото-
рые  он  исследовал,  были  представителями  чистых  линий;  результаты  скре-

щивания  таких  растений  между  собой  всегда  были  одинаковы.  Результаты
работы  Мендель  привел  в  статье  1865  г.,  которая  стала  краеугольным  камнем
генетики.  Трудно  сказать,  что  заслуживает  большего  восхищения  в  нем  и  его

работе — строгость проведения экспериментов, четкость изложения резуль-
татов, совершенное знание экспериментального материала или знание ра-
бот его предшественников.

Коллеги и современники Менделя не смогли оценить важности сделан-

ных им выводов. По свидетельству А.Е. Гайсиновича [34], до конца XIX в, ее
цитировали всего пять раз, и только один ученый — русский ботаник

И.О.  Шмальгаузен — оценил  всю  важность  этой  работы.  Однако  в  начале
XX  столетия  законы,  открытые  им,  были  переоткрыты  практически  одновре-
менно  и  независимо  друг  от  друга  учеными  К.  Корренсом,  Э.  Чермаком  и

К. де Фризом. Значимость этих открытий сразу стала очевидна научному со-
обществу начала 1900-х годов; их признание было связано с определенными
успехами цитологии и формированием гипотезы ядерной наследственности*.

2. ЗАКОН ЕДИНООБРАЗИЯ ГИБРИДОВ

ПЕРВОГО ПОКОЛЕНИЯ (ПЕРВЫЙ ЗАКОН МЕНДЕЛЯ)

Данный закон утверждает, что скрещивание особей, различаю-

щихся по данному признаку (гомозиготных по разным аллелям), дает

генетически однородное потомство (поколение F

), все особи кото-

рого гетерозиготны. Все гибриды F

могут иметь при этом либо фенотип

одного из родителей (полное доминирование), как в опытах Менде-

ля, либо, как было обнаружено позднее, промежуточный фенотип

(неполное доминирование). В дальнейшем выяснилось, что гибриды

первого поколения F

, могут проявить признаки обоих родителей (кодо-

минирование). Этот закон основан на том, что при скрещивании двух

гомозиготных по разным аллелям форм (АА и aа) все их потомки оди-

наковы по генотипу (гетерозиготны — Аа), а значит, и по фенотипу.

* Интересующимся историей генетики можно посоветовать прекрасное изло-

жение ее в книге А.Е. Гайсиновича «Зарождение и развитие генетики» (М., 1988).

3. ЗАКОН РАСЩЕПЛЕНИЯ (ВТОРОЙ ЗАКОН МЕНДЕЛЯ)

Этот закон называют законом (независимого) расщепления. Суть

его состоит в следующем. Когда у организма, гетерозиготного по ис-

следуемому признаку, формируются половые клетки — гаметы, то

одна их половина несет один аллель данного гена, а вторая — другой.

Поэтому при скрещивании таких гибридов F

между собой среди гиб-

ридов второго поколения F

в определенных соотношениях появляют-

ся особи с фенотипами как исходных родительских форм, так и F

В основе этого закона лежит закономерное поведение пары гомо-

логичных хромосом (с аллелями А и а), которое обеспечивает образо-

вание у гибридов F

гамет двух типов, в результате чего среди гибри-

дов F

выявляются особи трех возможных генотипов в соотношении

1АА : 2Аа : 1аа. Иными словами, «внуки» исходных форм - двух гомо-

зигот, фенотипически отличных друг от друга, дают расщепление по

фенотипу в соответствии со вторым законом Менделя.

Однако это соотношение может меняться в зависимости от типа

наследования. Так, в случае полного доминирования выделяются 75%

особей с доминантным и 25% с рецессивным признаком, т.е. два фе-

нотипа в отношении 3:1. При неполном доминировании и кодомини-

ровании 50% гибридов второго поколения (F

) имеют фенотип гиб-

ридов первого поколения и по 25% — фенотипы исходных родитель-

ских форм, т.е. наблюдается расщепление 1:2:1.

Приведем некоторые примеры этих типов наследования.

ДОМИНАНТНОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ: БОЛЕЗНЬ ГЕНТИНГТОНА

(ХОРЕЯ ГЕНТННГТОНА)

Хорея Гентингтона (ХГ) — дегенеративное заболевание нервных

клеток в базальных структурах переднего мозга. Оно начинается с из-

менений личности больного и сопровождается прогрессирующей за-

бывчивостью, слабоумием и появлением непроизвольных движений.

Обычно заболевание диагностируется в зрелом возрасте (45-60 лет),

и в течение последующих 15-20 лет пациент полностью теряет конт-

роль над моторикой и когнитивной сферой. Способ лечения этого за-

болевания пока неизвестен. Частота встречаемости ХГ составляет при-

мерно 1 на 20 000 человек, т.е. примерно четверть миллиона человек

на земном шаре сегодня больны или в скором времени заболеют ХГ.

При изучении родственников больных ХГ выяснилось, что это

заболевание может быть прослежено в семьях пациентов на много

поколений назад и что ХГ наследуется согласно определенному меха-

низму: по крайней мере один из родителей каждого пациента страдал

этим заболеванием и примерно половина детей этих больных также

страдают им. Рис. 2.1 представляет собой иллюстрацию родословной

семьи пробанда — носителя заболевания, страдающего ХГ.

ХГ

передается

по

наследству

как

доминантный

признак.

Инди-

видуум,

страдающий

ХГ,

являет-

ся

носителем

одного

доминантно-

го

аллеля

(X),

вызывающего

раз-

витие

заболевания,

одного

нормального

(рецессивного)

ал-

леля

(х).

Крайне

редки

случаи,

когда

пациент

имеет

два

доминан-

тных аллеля — эта ситуация пред-

полагает,

что

оба

родителя

тако-

го

пациента

страдают

ХГ.

Люди,

не

страдающие

ХГ,

обладают

дву-

мя

рецессивными

аллелями

(хх).

Родитель,

страдающий

ХГ,

чаще

всего

является

носителем

геноти-

па

Хх

момент

скрещивания

порождает

гамету

(яйцо

или

спер-

мий) либо с Х, либо с х аллелем.

Гаметы

нормального

родителя

всегда

содержат

рецессивные

ал-

лели

х.

Четыре

возможных

комби-

нации этих аллелей показаны на рис. 2.2. Дети таких родителей всегда

наследуют один здоровый аллель, передаваемый по наследству нор-

мальным родителем. Однако, поскольку при зачатии аллели родите-

лей комбинируются по случайному закону, для каждого из потомков

вероятность наследования аллеля X от родителя, страдающего ХГ,

Рис. 2.2. Схема скрещивания: аллельный механизм наследования хореи

Гентингтона (пример доминантного наследования).

[Х] — доминантный аллель, вызывающий развитие ХГ; [х] — рецессивный аллель
(здоровый).

составляет 50%. Этим и объясняется тот факт, что у родителей, пора-

женных ХГ, только 50% детей страдают тем же заболеванием.

Для ХГ характерна одна особенность: первые симптомы этого за-

болевания проявляются лишь в зрелом возрасте, т.е. тогда, когда боль-

шинство людей уже создали семью и обзавелись детьми. В ином случае

пациенты, страдающие ХГ, вообще не могли бы иметь потомков, так

как умирали бы до наступления половой зрелости. Передача по на-

следству доминантного аллеля X возможна именно потому, что его

летальный эффект не проявляется до начала репродуктивного периода.

Эта особенность развития ХГ создает чрезвычайно щепетильную психо-

логическую ситуацию. В 1993 г. ученые открыли ген на хромосоме 4, вызы-

вающий ХГ, и разработали молекулярно-генетический метод, позволяющий
тестировать каждого человека с тем, чтобы определить, является ли данный
индивидуум носителем патологического аллеля-мутанта (аллеля X).

Представьте себе следующую ситуацию. Ваши бабушка и дедушка по

материнской линии умерли достаточно рано, и в семье не сохранилось ника-
ких свидетельств того, что один из них, возможно, был носителем гена ХГ.

Вашей  матери 53, она  больна  ХГ.  Вам 30, и  у  Вас  есть  возможность  обратить-
ся  в  лабораторию  клинической  генетики  с  тем,  чтобы  Вам  сказали,  являетесь
Вы  носителем  гена X или  нет.  Вероятность  того,  что  Вы — носитель  этого  гена,

достаточно велика и составляет приблизительно 50%. Захотите ли Вы пройти
подобный тест?

Исследования показывают, что большинство взрослых людей, для кото-

рых  риск  развития  ХГ  высок  (поскольку  один  из  родителей  болен),  предпочи-
тают  подобный  тест  не  проходить.  Этот  тест,  однако,  имеет  принципиально
другое  значение  в  пренатальной  диагностике,  когда  заранее  можно  опреде-

лить,  является  ли  развивающийся  организм  носителем  аллеля X. Ранняя  пре-
натальная  диагностика  позволяет  родителям  сделать  осмысленный  выбор
относительно  жизни  их  будущего  ребенка,  а  также  создает  возможность  ран-

него пренатального клинического вмешательства.

РЕЦЕССИВНОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ: ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ

Закон расщепления объясняет и наследование фенилкетонурии

(ФКУ) — заболевания, развивающегося в результате избытка важной

аминокислоты — фенилаланина (Phe) в организме человека. Избыток

фенилаланина приводит к развитию умственной отсталости. Частота

встречаемости ФКУ относительно низка (примерно 1 на 10 000 ново-

рожденных), тем не менее около 1% умственно отсталых индивидуу-

мов страдают ФКУ, составляя, таким образом, сравнительно боль-

шую группу пациентов, умственная отсталость которых объясняется

однородным генетическим механизмом.

Как и в случае ХГ, исследователи изучали частоту встречаемости

ФКУ в семьях пробандов. Оказалось, что пациенты, страдающие ФКУ,

обычно имеют здоровых родителей. Кроме того, было замечено, что

ФКУ чаще встречается в семьях, в которых родители являются кров-

ными родственниками. Пример семьи пробанда, страдающего ФКУ,

оказан

на

рис. 2.3: больной

ребенок

родился

фенотипи-

чески

здоровых

родителей-

кровных

родственников

(дво-

юродных

брата

сестры),

но

сестра

отца

ребенка

страдает

ФКУ.

ФКУ

передается

по

рецес-

сивному

типу

наследования,

т.е.

генотип

больного

содержит

два

аллеля

ФКУ,

полученные

от

обоих

родителей.

Потомки,

которые

имеют

только

один

такой

аллель,

не

страдают

за-

болеванием,

но

являются

но-

сителями аллеля ФКУ и могут

передать

его

своим

детям.

На

рис. 2.4 показаны

пути

насле-

дования аллелей ФКУ от двух

фенотипически

нормальных

родителей.

Каждый

из

родите-

лей имеет один аллель ФКУ и один нормальный аллель. Вероятность

того, что каждый ребенок может унаследовать аллель ФКУ от каждо-

го из родителей, составляет 50%. Вероятность того, что ребенок унас-

ледует аллели ФКУ от обоих родителей одновременно, составляет 25%

(0,5 х 0,5 = 0,25; вероятности умножаются, поскольку события насле-

дования аллелей от каждого из родителей независимы друг от друга).

Ген ФКУ и его структурные варианты, встречающиеся в разных

популяциях, хорошо изучены. Знания, имеющиеся в нашем распоря-

Рис. 2.4. Схема скрещивания: аллельный механизм наследования ФКУ.

Ф — доминантный аллель («здоровый»); [ф] — рецессивный аллель, вызывающий
развитие заболевания. ФФ, Фф — фенотипически нормальные дети (их 75%); толь-
ко 25% имеют нормальный генотип (ФФ); еще 50% фенотипически здоровы,
но являются носителями аллеля ФКУ (Фф). Оставшиеся 25% потомков — больны
([ф][ф]).

Рис. 2.3. Пример родословной семьи, в
которой

ФКУ

передается

по

наследству (тетя пробанда страдает
этим заболеванием).

Двойная линия между супругами обозначает
кровнородственный

брак.

Остальные

обозначения те же, что и на рис. 2.1.

жении, позволяют проводить своевременную пренатальную диагнос-

тику с тем, чтобы определить, унаследовал ли развивающийся заро-

дыш две копии аллеля ФКУ от обоих родителей (факт такого наследо-

вания резко повышает вероятность заболевания). В некоторых странах,

например в Италии, где частота встречаемости ФКУ достаточно вы-

сока, такая диагностика проводится в обязательном порядке для каж-

дой беременной женщины.

Как уже отмечалось, ФКУ чаще встречается среди тех, кто всту-

пает в брак с кровными родственниками. Несмотря на то что встреча-

емость ФКУ сравнительно низка, примерно 1 человек из 50 является

носителем аллеля ФКУ. Вероятность того, что один носитель аллеля

ФКУ вступит в брак с другим носителем такого аллеля, составляет

примерно 2%. Однако при заключении брака между кровными род-

ственниками (т.е. если супруги принадлежат к одной родословной, в

которой аллель ФКУ передается по наследству) вероятность того, что

оба супруга окажутся носителями аллеля ФКУ и одновременно пере-

дадут два аллеля будущему ребенку, станет значительно выше 2%.

4. ЗАКОН НЕЗАВИСИМОГО КОМБИНИРОВАНИЯ

(НАСЛЕДОВАНИЯ) ПРИЗНАКОВ

(ТРЕТИЙ ЗАКОН МЕНДЕЛЯ)

Этот закон говорит о том, что каждая пара альтернативных при-

знаков ведет себя в ряду поколений независимо друг от друга, в ре-

зультате чего среди потомков первого поколения (т.е. в поколении F

)

в определенном соотношении появляются особи с новыми (по срав-

нению с родительскими) комбинациями признаков. Например, в слу-

чае полного доминирования при скрещивании исходных форм, раз-

личающихся по двум признакам, в следующем поколении (F

) выяв-

ляются особи с четырьмя фенотипами в соотношении 9:3:3:1. При

этом два фенотипа имеют «родительские» сочетания признаков, а

оставшиеся два - новые. Данный закон основан на независимом по-

ведении (расщеплении) нескольких пар гомологичных хромосом. Так,

при дигибридном скрещивании это приводит к образованию у гибри-

дов первого поколения (F

) 4 типов гамет (АВ, Ав, аВ, ав), а после

образования зигот - к закономерному расщеплению по генотипу и,

соответственно, по фенотипу в следующем поколении (F

Парадоксально, но в современной науке огромное внимание уде-

ляется не столько самому третьему закону Менделя в его исходной

формулировке, сколько исключениям из него. Закон независимого

комбинирования не соблюдается в том случае, если гены, контроли-

рующие изучаемые признаки, сцеплены, т.е. располагаются по сосед-

ству друг с другом на одной и той же хромосоме и передаются по

наследству как связанная пара элементов, а не как отдельные элемен-

ты. Научная интуиция Менделя подсказала ему, какие признаки дол-

жны быть выбраны для его дигибридных экспериментов, — он выб-

рал несцепленные признаки. Если бы он случайно выбрал признаки,

контролируемые сцепленными генами, то его результаты были бы

иными, поскольку сцепленные признаки наследуются не независимо

друг от друга.

С чем же связана важность исключений из закона Менделя о неза-

висимом комбинировании? Дело в том, что именно эти исключения

позволяют определять хромосомные координаты генов (так называе-

мый локус*).

В случаях когда наследуемость определенной пары генов не подчи-

няется третьему закону Менделя, вероятнее всего эти гены наследу-

ются вместе и, следовательно, располагаются на хромосе в непосред-

ственной близости друг от друга. Зависимое наследование генов назы-

вается сцеплением, а статистический метод, используемый для анализа

такого наследования, называется методом сцепления. Однако при оп-

ределенных условиях закономерности наследования сцепленных ге-

нов нарушаются. Основная причина этих нарушений - явление крос-

синговера, приводящего к перекомбинации (рекомбинации) генов. Био-

логическая основа рекомбинации заключается в том, что в процессе

образования гамет гомологичные хромосомы, прежде чем разъеди-

ниться, обмениваются своими участками (подробнее о рекомбина-

ции — в гл. I и IV).

Кроссинговер - процесс вероятностный, а вероятность того, про-

изойдет или не произойдет разрыв хромосомы на данном конкретном

участке, определяется рядом факторов, в частности физическим рас-

стоянием между двумя локусами одной и той же хромосомы. Кроссин-

говер может произойти и между соседними локусами, однако его веро-

ятность значительно меньше вероятности разрыва (приводящего к об-

мену участками) между локусами с большим расстоянием между ними.

Данная закономерность используется при составлении генетичес-

ких карт хромосом (картировании). Расстояние между двумя локусами

оценивается путем подсчета количества рекомбинаций на 100 гамет.

Это расстояние считается единицей измерения длины гена и называ-

ется сентиморганом в честь генетика Т. Моргана, впервые описавшего

группы сцепленных генов у плодовой мушки дрозофилы — любимого

объекта генетиков. Если два локуса находятся на значительном рас-

стоянии друг от друга, то разрыв между ними будет происходить так

же часто, как при расположении этих локусов на разных хромосомах.

Используя закономерности реорганизации генетического матери-

* Напомним, что локусом (лат. locus - место) называется местоположение

определенного  гена  или  маркёра  (полиморфного  участка  ДНК)  на  генетической
карте  хромосомы.  Иногда  термин  «локус»  неоправданно  используют  как  синоним
понятия  «ген».  Такое  применение  его  неточно,  поскольку  речь  может  идти  о  поло-
жении не только гена, но и маркёра, находящегося в межгенном пространстве.

ала в процессе рекомбинации, ученые разработали статистический

метод анализа, называемый анализом сцепления.

* * *

Законы Менделя в их классической форме действуют при нали-

чии определенных условий. К ним относятся:

1) гомозиготность исходных скрещиваемых форм;

2) образование гамет гибридов всех возможных типов в равных

соотношениях (обеспечивается правильным течением мейоза; одина-

ковой жизнеспособностью гамет всех типов; равной вероятностью

встречи любых гамет при оплодотворении);

3) одинаковая жизнеспособность зигот всех типов.

Нарушение этих условий может приводить либо к отсутствию рас-

щепления во втором поколении, либо к расщеплению в первом поко-

лении; либо к искажению соотношения различных генотипов и фено-

типов. Законы Менделя имеют универсальный характер для всех дип-

лоидных организмов, размножающихся половым способом. В целом

они справедливы для аутосомных генов с полной пенетрантностью

(т.е. 100-процентной частотой проявления анализируемого признака;

100% пенетрантность подразумевает, что признак выражен у всех носи-

телей аллеля, детерминирующего развитие этого признака) и постоян-

ной экспрессивностью (т.е. постоянной степенью выраженности при-

знака); постоянная экспрессивность подразумевает, что фенотипичес-

кая выраженность признака одинакова или примерно одинакова у всех

носителей аллеля, детерминирующего развитие этого признака.

Знание и применение законов Менделя имеет огромное значение

в медико-генетическом консультировании и определении генотипа

фенотипически «здоровых» людей, родственники которых страдали

наследственными заболеваниями, а также в выяснении степени рис-

ка развития этих заболеваний у родственников больных.

Г л а в а I I I

НЕМЕНДЕЛЕВСКАЯ ГЕНЕТИКА

Гениальность законов Менделя заключается в их простоте. Стро-

гая и элегантная модель, построенная на основе этих законов, служи-

ла генетикам точкой отчета на протяжении многих лет. Однако в ходе

дальнейших исследований выяснилось, что законам Менделя подчи-

няются только относительно немногие генетически контролируемые

признаки. Оказалось, что у человека большинство и нормальных, и

патологических признаков детерминируются иными генетическими

механизмами, которые стали обозначать термином «неменделевская

генетика». Таких механизмов существует множество, но в этой главе

мы рассмотрим лишь некоторые из них, обратившись к соответствую-

щим примерам, а именно: хромосомные аберрации (синдром Дауна);

наследование, сцепленное с полом (цветовая слепота); импринтинг (син-

дромы Прадера-Вилли, Энгельмана); появление новых мутации (раз-

витие раковых заболеваний); экспансия (инсерция) повторяющихся нук-

леотидных последовательностей (миотоническая дистрофия Дюшенна); на-

следование

количественных

признаков

(сложные

поведенческие

характеристики).

1. ХРОМОСОМНЫЕ АБЕРРАЦИИ: СИНДРОМ ДАУНА

Синдром Дауна (СД) - одно из весьма ограниченного числа на-

следуемых заболеваний, фенотип которого хорошо известен даже не-

специалистам. Его «известность» является результатом того, что, во-

первых, частота встречаемости СД достаточно высока и, во-вторых,

фенотип этого заболевания легко узнаваем: больным СД свойственны

характерные внешние черты, выражение лица и умственная отста-

лость.

Первые клинические и научные описания СД появились в сере-

дине прошлого века, а его точное определение было дано в 1866 г.

Дж. Дауном, описавшим несколько таких пациентов. Гипотезы о том,

что СД контролируется генетически, были сформулированы в начале

XX в. К 30-м годам было высказано предположение, что это заболева-

ние развивается в результате аберрации хромосом (структурных от-

клонений в хромосомном наборе), причиной которой служит их не-

расхождение в процессе мейоза. В 1959 г. было обнаружено, что СД

вызывается трисомией хромосомы 21, т.е. наличием в клетках трех, а

не двух, как обычно, хромосом. Сегодня известно, что примерно 1 из

600 новорожденных является носителем этой аномалии. Кроме того,

по современным оценкам, примерно 1 из 150 оплодотворенных яй-

цеклеток человека является носительницей трисомии 21 (большин-

ство яйцеклеток с трисомиями гибнет). Пациенты с СД составляют

около 25% всех умственно отсталых, формируя самую большую этио-

логически однородную группу умственно отсталых.

Генетический механизм СД представляет собой иллюстрацию яв-

ления хромосомных аберраций. О них уже шла речь в гл. I. Коротко

повторим сказанное там. Во время формирования половых клеток —

гамет — все 23 пары хромосом делятся, и каждая гамета становится

носителем одной хромосомы из каждой пары. Когда спермий опло-

дотворяет яйцеклетку, хромосомные пары восстанавливаются, при-

чем в каждой паре одна хромосома приходит от матери, вторая — от

отца. Несмотря на отлаженность процесса образования гамет, в нем

случаются ошибки, и тогда разделение хромосомных пар нарушает-

ся — появляется гамета, которая содержит не одну хромосому, а их

пару. Это нарушение называется нерасхождением хромосом. Когда та-

кая гамета при оплодотворении сливается с нормальной гаметой, об-

разуется клетка с тремя одинаковыми хромосомами; подобное явле-

ние и называется трисомией (см. рис. 1.7). Нерасхождение хромосом

служит главной причиной спонтанных абортов в течение первых не-

скольких недель жизни плода. Тем не менее существует некоторая ве-

роятность того, что зародыш с аномальным хромосомным набором

продолжит развитие.

Точная причина нерасхождения неизвестна. Надежным корреля-

том трисомии-21 является возраст матери: согласно исследованиям, у

56% матерей старше 35 лет плоды оказываются носителями трисо-

мии-21, и в таких случаях примерно 90% диагностированных женщин

предпочитают искусственно прервать беременность. Поскольку СД

появляется «заново» в каждом поколении (нерасхождение — единич-

ное событие, вероятность появления которого увеличивается с возра-

стом матери), постольку СД нельзя рассматривать как заболевание,

передающееся по наследству.

2. НАСЛЕДОВАНИЕ,

СЦЕПЛЕННОЕ

ПОЛОМ

(Х-ХРОМОСОМОЙ): ЦВЕТОВАЯ СЛЕПОТА

Наиболее часто встречающийся пример цветовой слепоты — не-

различение красного и зеленого цветов (синдром, развивающийся в

результате

недостатка

соответ-

ствующего

цвето-поглощаю-

щего

пигмента

сетчатке

гла-

за).

Цветовая

слепота

встреча-

ется

чаще

мужчин,

чем

женщин.

При

изучении

насле-

дования

цветовой

слепоты

были

описаны

два

типа

родос-

ловных:

а)

мать

страдает

цве-

товой

слепотой,

отец — нет,

и все их сыновья (но ни одна

из

дочерей!)

также

имеют

то

заболевание

(рис. 3.1а),

б)

отец

страдает

цветовой

слепотой,

мать

все

дети

имеют

нор-

мальное

цветовое

зрение,

но

один

из

внуков

также

цвето-

слепой

(рис. 3.16).

Феномен,

объясняющий

тип

наследования

цветовой

слепоты,

называется

наследо

Рис. 3.1. Родословные пробандов, стра-
дающих цветовой слепотой (признак
наследуется по поло-сцепленному ме-
ханизму).

В случае а основателем родословной, в

которой

цветовая слепота передается по наследству,
является мать; в случае б — отец.
Обозначения те же, что и на рис. 2.1.

ванием, сцепленным с полом, — гены, ответственные за данную анома-

лию, локализованы в половых хромосомах. Поскольку особи разного

пола несут разные половые хромосомы (XX у женщин и XY у муж-

чин), это приводит к определенным отклонениям от менделевских

закономерностей наследования.

Цветовая слепота вызывается рецессивным аллелем с на Х-хро-

мосоме. В результате того, что мужчины получают свою единствен-

ную Х-хромосому от матери, даже одного аллеля, вызывающего цве-

тослепоту, достаточно, чтобы у мужчины, унаследовавшего аллель с

на Х-хромосоме матери, развилось это заболевание. Для женщин же

одной копии аллеля с недостаточно, они должны унаследовать две

Х-хромосомы, несущие гены цветовой слепоты. Именно этим объяс-

няется то, что у мужчин цветовая слепота встречается чаше, чем у

женщин.

У человека существует пара хромосом, которая различается у муж-

чин и женщин. Женщины имеют две Х-хромосомы, а мужчины несут

одну Х- и одну Y-хромосому. Y-хромосома значительно меньше по

размеру, чем любая другая хромосома в геноме человека, и содержит

«мужские гены», а также относительно небольшое количество генов,

отвечающих за другие признаки. Сын и дочь наследуют одну хромосо-

му X от матери; от отца дочери наследуют вторую Х-хромосому, а

сыновья — Y-хромосому. Сыновья не могут унаследовать отцовскую

Х-хромосому (если в зародыше сольются две Х-хромосомы — одна от

матери, другая от отца, то это слияние и определит пол ребенка, т.е.

разовьется женская особь). Дочери наследуют одну Х-хромосому от

своих отцов, но для проявления рецессивных признаков они должны

получить идентичную копию рецессивного аллеля от своих матерей.

Механизмы наследования цветовой слепоты показаны на рис. 3.2.

Если семья состоит из цвето-слепой матери и нормального отца (рис.

3.2а), то это означает, что мать несет два аллеля с (по одному на

каждой из Х-хромосом), а на Х-хромосоме отца располагается нор-

мальный аллель С. Поэтому каждый из сыновей неизбежно унаследует

одну из Х-хромосом матери, несущую с-аллель, и, соответственно,

будет страдать цветовой слепотой. Все дочери тоже унаследуют одну

из Х-хромосом матери, несущую аллель с, однако в результате того,

что они получают Х-хромосому отца с нормальным аллелем С, фено-

типически они будут нормальны, но будут носителями рецессивного

признака (для обозначения фенотипически нормального носителя

патологического аллеля символ этого индивидуума штрихуется напо-

ловину). В случае, когда семья состоит из цвето-слепого отца и здоро-

вой матери, не являющейся носителем рецессивного аллеля, феноти-

пически все дети здоровы (рис. 3.2б, первое поколение), но все доче-

ри

окажутся

носителями

аллеля

цветовой

слепоты,

поскольку

унаследовали отцовскую Х-хромосому, содержащую аллель с. Если же

одна из дочерей образует семью с мужчиной, нормально различаю-

щим цвета, то половина ее сыновей (но ни одна из дочерей!) будут

страдать цветовой слепотой (рис. 3.2б, второе поколение). Половина

дочерей такой женщины будет нести аллель с, который может про-

явиться в следующем поколении.

З. ИМПРИНТИНГ:

СИНДРОМЫ

ПРАДЕРА-ВИЛЛИ

И ЭНГЕЛЬМАНА

Клиническая картина синдрома Прадера-Вилли (СПВ) включает

широкий спектр поведенческих (например, переедание, несдержан-

ный темперамент, подавленное состояние, депрессия) и физических

(ожирение, низкий рост) признаков. Среди симптомов синдрома Эн-

гельмана (СЭ) называются умственная отсталость, неуклюжая по-

ходка и частый неадекватный смех. Примечательно, что в развитие

этих двух фенотипически разных заболеваний вовлечен один и тот же

участок хромосомы 15; разница состоит в том, от кого эта хромосома

наследуется — от отца или от матери. Такой генетический механизм

называется эффектом запечатления (гаметного/генного запечатления

6-1432

или импринтинга) — зависимостью проявления (экспрессии) гена от

того, от кого (отца или матери) наследуется данный ген.

Механизм, по которому метится (запечатлевается) один из алле-

лей, неизвестен. Если мутантная хромосома 15 наследуется от отца, то

ребенок страдает СПВ; если от матери, то у ребенка развивается СЭ.

4. ПОЯВЛЕНИЕ НОВЫХ МУТАЦИЙ:

РАКОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Рак груди представляет собой одно из самых часто встречающихся

онкологических заболеваний среди женщин, совокупный риск кото-

рого, по современным оценкам, составит к возрасту 85 лет для дево-

чек, родившихся в 1990 г., около 12,6% (иначе говоря, заболеть мо-

жет 1 из 8 девочек). Предположение о существовании гена (генов), от-

ветственного за наследственную предрасположенность к раку груди,

впервые было высказано более 100 лет назад. Когда оно было подтверж-

дено, то оказалось, что примерно 5-10% всех случаев рака груди конт-

ролируются мутациями определенных генов (к настоящему моменту были

картированы два таких гена — по одному на хромосомах 17 и 13).

Мутации, т.е. изменения наследственного аппарата клетки, затра-

гивающие целые хромосомы или их части, — наиболее часто встреча-

ющиеся примеры механизмов неменделевской генетики. Рассмотрим

кратко одну из классификаций мутаций, разделяющую два их типа:

гаметные (генеративные) и соматические. Первые изменяют гены,

находящиеся в половых клетках; вторые — в клетках тела.

Гаметные мутации не влияют на фенотип родителей, поскольку

они происходят во время формирования гаметы, т.е. когда фенотип

родителя уже сформировался. Но с момента возникновения новой

мутации она передается из поколения в поколение по законам Мен-

деля. В результате таких мутаций, возникающих в поколении F

(поко-

ление родителей), фенотипически не проявляющих признаков болез-

ни, а затем передающихся из поколения F

в последующие поколения

, F

, ...F

) по законам Менделя, развиваются многие наследствен-

ные заболевания. Если мутация не детальна и не ведет к серьезному

повреждению репродуктивной способности, процесс передачи мути-

ровавшего гена из поколения в поколение приводит к появлению ро-

дословных со многими носителями мутации, начавшейся только в

одном аллеле (на одной из хромосом представителя поколения F

Так, одна из мутаций гена на хромосоме 17, приводящая к развитию

раковых заболеваний, вызывает примерно 57% всех наследуемых слу-

чаев рака груди. Механизм возникновения вредоносных мутаций не-

известен. Предполагается, что в большинстве случаев это спонтанные

мутации. Не установлено также, происходят они в одном аллеле (у од-

ного индивидуума) и затем распространяются в популяции или оди-

наковые мутации происходят у нескольких индивидуумов.

Психогенетика - часть 5