Том 1. Справочник по кожным болезням

миастении гравис, бронхиальной астме. Однако при системных ревматических заболеваниях
такая тактика лечения, как правило, не эффективна.
Таблица 3. Одна из возможных схем перехода на альтернирующий прием ГК

ДНИ

ПРЕДНИЗОЛОН, мг

1 - 7-й

8-й

9-й

10-й

11-й

12-й

13-й

14-й

15-й

16-й

17-й

18-й

19-й

Примечание: Вся доза преднизолона
принимается в утренние часы: с 18 дня
начинается медленное снижение большей
дозы препарата через каждые 5 - 7 дней

Разработка этого метода лечения основывалась на предположении о том, что
противовоспалительное действие ГК длится дольше, чем нежелательные метаболические
эффекты. Поэтому может существовать такой ритм приема ГК, при котором в перерыве между
приемами препаратов сохраняется их противовоспалительное действие, но уменьшается риск
развития побочных эффектов. Предполагается также, что интермиттирующее назначение ГК
задает определенный ритм колебаний уровня ГК в крови, стимулирующий нормальный
диульнарный цикл, что и может позволить предотвратить развитие синдрома Кушинга и
супрессию гипоталамо-гипофизарной оси. Однако не исключается, что уменьшение
выраженности побочных эффектов при альтернирующем приеме ГК связано только со
снижением общей дозы препарата, что определяется особенностями биодоступности ГК.
Действительно, имеются данные о том, что биодоступность преднизолона при пероральном
приеме ниже при назначении разовой дозы, чем такого же количества препарата в несколько
приемов. В то же время только с этой точки зрения трудно объяснить уменьшение числа
побочных эффектов при сохраняющейся эффективности этого варианта ГК-терапии.
Использование ГС короткого действия и 48-часовой интервал между приемом препаратов не
является эмпирическим. Имеются данные о том, что 36-, 24- и 12-часовой интервалы
ассоциируются с угнетением функции надпочечников, а 72-часовой интервал снижает
терапевтическую эффективность ГК. Установлено, что альтернирующий режим ГК терапии в
определенной степени снижает выраженность клинических проявлений синдрома Кушинга
(некоторые соматические и психотические реакции, АГ, задержка роста у детей, повышение
чувствительности к инфекции и др.) и в меньшей степени подавляет функцию надпочечников.
Положительные свойства альтернирующей терапии проявляются только при длительном
лечении ГК. Поэтому ее не следует применять у больных, у которых планируется
кратковременное использование этих препаратов, а также в начальной стадии лечения или в
период обострения заболевания. Необходимо иметь в виду, что альтернирующий режим не во
всех случаях позволяет предотвратить развитие синдрома Кушинга или подавление гипоталамо-
гипофизарно-надпочечниковой оси. Кроме того, у многих больных проведение альтернирующей
терапии затруднено из-за ухудшения самочувствия больных в день приема низкой дозы ГК.
В

табл. 3

представлена одна из возможных схем перехода на альтернирующий прием ГК.

Тактика снижения дозы и отмены ГК

Кратковременный прием небольших доз ГК (менее
20 мг/сут) в течение 3 нед позволяет быстро прекратить лечение без развития синдрома отмены.
Однако у больных, длительно принимающих ГК, отмена препарата является длительным и
трудным процессом (

см. табл. 4

ГК при некоторых ревматических заболеваниях

Ревматоидный артрит

ГК используются для лечения РА в течение почти 50 лет и продолжают оставаться одними из
наиболее часто применяемых противоревматических препаратов. Так, в середине 80-х годов ГК
получали 24% больных с РА в Великобритании и 15% в Дании получали ГК. Однако
результаты, касающиеся эффективности ГК при РА трудно интерпретировать, так как они
получены в недостаточно хорошо контролируемых (или краткосрочных) исследованиях, в
некоторых из которых использовались слишком высокие дозы препаратов. Так, по данным К.
Saag et al. (1996), проведших метаанализ 34 исследований ГК при РА, только 9 были
контролируемыми и подходили для последующего анализа. В целом есть основания полагать,
что ГК-терапия позволяет адекватно контролировать ревматоидное воспаление, по сравнению с
плацебо и другими методами лечения. В то же время по данным J. Fries et al. (1996), изучавших
исходы заболевания у 2888 больных РА по базе данных ARAMIS, прием ГК ассоциируется с
более неблагоприятным прогнозом, чем прием базисных противоревматических препаратов.
Однако, не ясно, связано ли это с эффектом самих ГК или с тем, что лечение ГК назначалось
более тяжелым больным РА.
Таблица 4. Схема постепенного снижения дозы и отмены ГК с начальной дозы 40 мг (по
E.S. Shiom, 1992)

День

Доза, мг

День

Доза, мг

А. Снижать дозу по 5 мг через день до 10 мг/день

Б. Снижать по 2,5 мг через день каждые 3 цикла до полной отмены ГК в альтернативный

день

7,5

2,5

7,5

2,5

7,5

2,5

В. При стабильном состоянии больного снижать по 5 мг через день до дозы 10 мг через

день

Г. Снижать по 2,5 мг через день каждые 3 цикла до достижения дозы 2,5 мг через день

7,5

2,5

7,5

2,5

Д. Снижать по 1 мг через день в течение нескольких недель или месяцев

Е. Отменить ГК

В ранних исследованиях было показано, что преднизолон в суточной дозе 30 - 40 мг/сут
обладает более выраженной противовоспалительной активностью, чем аспирин в дозе 6 г.
Однако развитие большого числа побочных эффектов на фоне лечения столь высокими дозами
ГК приостановило дальнейшее изучение эффективности высоких доз ГК при РА.
Начиная с 1964 г. было проведено несколько небольших открытых исследований, касающихся
эффективности низких доз ГК (5 - 10 мг преднизолона). Отмечено положительное влияние
низких доз на такие параметры как утренняя скованность, сила сжатия кисти, СОЭ. В начале
1980 года Е. Harris et al. (1983) предложил использовать низкие дозы ГК при РА в качестве так
называемой "bridge" (мост)-терапии до того момента, когда начнут действовать базисные
противоревматические препараты, особенно у тех больных, у которых симптомы не
контролируются НПВП. Ими было проведено единственное двойное слепое контролируемое
исследование (18 и 16 больных) низких доз преднизолона (5 мг/сут), которое
продемонстрировало уменьшение числа болезненных суставов к 12 мес, но не к 24 мес терапии.
Влияния на число припухших суставов и другие параметры отмечено не было. После отмены
ГК у всех больных развилось обострение. Сходные данные об обострении РА при минимальном
уменьшении дозы ГК (в среднем на 3,5 мг/сут) отметил W. Buchanan et al. (1983), что косвенно
подтверждает противовоспалительную активность даже низких доз ГК. Однако по мнению
других авторов, это в большей степени отражает не обострение артрита, а развитие синдрома
отмены ГК. В целом, есть веские основания полагать, что доза преднизолона в пределах 7 - 15
мг/сут обладает оптимальной противовоспалительной активностью, сравнимой с современными
НПВП и приемлемым профилем токсичности.
Таблица 5. Показания для использования низких доз ГК при РА

Цель

1. Снизить активность пока не начнут
действовать базисные противоревматические
препараты
2. Снизить активность на короткий
промежуток времени (обострение или
осложнения базисной терапии)
3. Неэффективность НПВП и базисной
терапии
4. Противопоказания или побочные эффекты
на фоне лечения НПВП
5. Достижение ремиссии при некоторых
вариантах РА
6. Подавление прогрессирования деструкции
суставов?

Ограничения

1. Возможность прогрессирования болезни,
несмотря на клиническое улучшение
2. Развитие побочных эффектов

Токсические реакции, требующие
мониторинга

АГ, гипергликемия, остеопороз и др.

Базовое обследование

АД, костная денситометрия

Наблюдение в динамике

АД каждый визит, наличие полиурии и
полидипсии, отеков, одышки, нарушения
зрения, ожирения, сахар мочи и денситометрия
(раз в год)

В течение многих лет изучается вопрос о том, влияют ли низкие дозы ГК на прогрессирование
деструкции суставов при РА, то есть - обладают ли они базисной противоревматической
активностью, которая была продемонстрирована на фоне лечения высокими дозами ГК еще в
начале шестидесятых годов?
Большой интерес представляют данные J. Kirvan et аl. (1995), которые провели
рандомизированное, двойное слепое контролируемое исследование фиксированных доз

преднизолона (7,5 мг в сут) в сочетании с базисной терапией при РА. Все больные были
разделены на 2 группы: 61 больной получал преднизолон, 67 - плацебо. Установлено, что
преднизолон в дозе 7,5 мг, назначаемый в течение 2-летнего периода, снижает скорость
рентгенологического прогрессирования у больных с ранним активным РА. Примечательно, что
прогрессирование эрозий не коррелировало с клиническими признаками воспалительной
активности. По данным К. Saag et аl. (1994), низкие дозы ГК весьма эффективно контролируют
активность воспаления при РА, но длительное лечение ассоциируется с высокой частотой
побочных эффектов, включая переломы, инфекции и желудочные кровотечения. С. Bologna et
аl. (1996) сравнили результаты лечения 28 больных, получавших метотрексат в сочетании с ГК,
и 251 больного, леченных только метотрексатом, и отметили лучшие результаты у больных,
леченных ГК, в первую очередь в отношении более высокой частоты развития ремиссий.
Таблица 6. ГК в лечении больных СКВ

Проявления, обычно контролирующиеся

ГК

Проявления, не всегда контролирующиеся

ГК

Васкулит

Тромбоз (включая инсульт)

Дерматит

Гломерулонефрит (ХПН,

Серозит

мембранозный гломерулонефрит)

Пневмонит

Психические нарушения

Гломерулонефрит

Миокардит

Гемолитическая анемия

Резистентная тромбоцитопения

Органические мозговые симптомы

Феномен Рейно

Миелопатия
Периферическая нейропатия
"Волчаночный криз"

Недавно группа экспертов Американской коллегии ревматологов (1996) сформулировала
показания для использования низких доз ГК (<15 мг преднизолона в сут) при РА, которые
суммированы ниже (

таблица 5

Серия исследований посвящена оценке пульс-терапии при РА. По данным большинства
авторов, пульс-терапия позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но достаточно
кратковременного (3 - 12 нед) подавления активности воспалительного процесса, даже у
больных, резистентных к предшествующей терапии. M. Liebling et аl. (1981) провели двойное
слепое контролируемое исследование эффективности пульс-терапии 1000 мг МП (1 раз в мес в
течение 6 мес) у 10 больных РА. Отмечен хороший клинический эффект, проявляющийся в
снижении числа болезненных суставов, силы сжатия кисти и др., который у некоторых больных
сохранялся в течение 7 мес после последней инъекции. Однако влияния пульс-терапии на
рентгенологическое прогрессирование поражения суставов не установлено, что совпадает с
данными Т. Hansen et аl. (1987). P. Forster et al. (1982) отметили длительно сохраняющееся
клиническое улучшение у больных РА, леченных МП (1000 мг в течение трех дней), причем
клинический эффект у двух больных сохранялся в течение более 1 года. Однако по данным
других авторов, после пульс-терапии клиническое улучшение длилось в течение не более 4 - 10
нед, а положительная динамика лабораторных параметров (СОЭ и СРВ) сохранялась только в
течение 2 нед. Недавно H. van den Brink et al. (1994) отметили существенную положительную
динамику клинических проявлений и лабораторных показателей (СОЭ и СРБ) у всех больных
РА, леченных дексаметазоном (по 200 мг в течение трех дней), сохраняющуюся в течение 4 - 8
нед после завершения терапии.
Имеются данные о том, что пульс-терапия МП (по 1000 мг в течение 3 дней) позволяет
поддерживать клиническое улучшение в течение периода (по крайней мере 24 нед) до начала
действия пеницилламина, сульфасалазина и солей золота, но не азатиоприна. В других
исследованиях было показано, что проведение пульс-терапии в начале лечения солями золота
позволяет существенно улучшить непосредственные результаты кризотерапии (в течение
первых 6 мес), уменьшить частоту ранних побочных эффектов и снизить выраженность
инвалидизации в более отдаленные периоды болезни (38 мес). Однако R. Ciconelli et al. (1996) в
небольшом проспективном двойном слепом контролируемом исследовании не отметили
преимуществ пульс-терапии МП в сочетании с сульфасалазином по сравнению с монотерапией
сульфасалазином. Следует однако подчеркнуть, что в группе наблюдаемых больных
большинство (31 из 38) получали низкие дозы ГК перорально, что могло оказать определенное
влияние на полученные результаты.
М. Radia и D.E. Furst (1987) не отметили существенных различий в отношении краткосрочного

эффекта при введении больным высоких доз МП (1000 мг внутривенно) или средних доз
препарата (320 мг внутривенно или внутримышечно). I. Iglehart et al. (1990) в небольшом
исследовании также не выявили существенных различий в отношении клинической
эффективности классической пульс-терапии (по 1000 мг в течение трех дней) по сравнению с
введением 100 мг МП в течение трех дней. В то же время, по мнению М. Shipley et al. (1988),
внутривенное введение 1000 мг МП более эффективно, чем 500 мг и 40 мг. В других
исследованиях не выявлено существенных различий в отношении клинической эффективности
при сравнении внутривенного введения МП (по 1000 мг в течение 3 дней) и аналогичной дозы
преднизолона перорально.

Системная красная волчанка

Основные показания к назначению ГК при СКВ суммированы в

таблице 6

СКВ является примером заболеваний, для лечения которых используется длительный
пероральный прием высоких или средних доз ГК. Клинический эффект в одних случаях
развивается довольно быстро (в течение 1 - 5 дней), в других случаях (например у больных с
нефритом) для этого требуется 3 - 10 нед. Очевидно, что длительное лечение высокими дозами
ГК (более 0,5 мг/кг/сут), как правило, приводит к развитию тяжелых побочных эффектов.
Поэтому при достижении оптимального эффекта следует незамедлительно начинать снижение
дозы ГК. Каждую неделю общую дозу препарата можно уменьшать на 5 - 10%, если это не
сопровождается обострением заболевания. Однако у некоторых больных могут развиваться
признаки синдрома отмены. При отсутствии эффекта необходимо обсудить вопрос об
альтернативных методах назначения ГК (пульс-терапия) или присоединении цитотоксических
препаратов. Как уже отмечалось, начинать лечение ГК ревматических заболеваний в
альтернирующем режиме не рекомендуется, но переход на альтернирующий прием ГК весьма
желателен при полном подавлении активности болезни в процессе перевода больного на
поддерживающую дозу препарата. В процессе лечения ГК очень важно контролировать
развитие интеркуррентных инфекций (опоясывающий лишай, мочевая инфекция
грамотрицательными бактериями, стафилококки, кандидоз, микобактерии, грибы,
цитомегаловирус, Pnevmocystic carine), некоторые проявления которых (например, легочные
инфильтраты, лихорадка, неврологические нарушения, пиурия) могут имитировать клинику
"обострения" СКВ.
По данным неконтролируемых исследований, на фоне пульс-терапии быстрое улучшение
наблюдается у 75% больных с активным волчаночным нефритом, поражением ЦНС,
пневмонитом, полисерозитом, васкулитом, тромбоцитопенией. Ответ на пульс-терапию
наблюдается у некоторых больных, резистентных к пероральному приему высоких доз ГК.
Полагают, что одним из преимуществ пульс-терапии является возможность более быстрого
перевода больного на поддерживающую дозу ГК. Предварительные результате свидетельствуют
также о том, что повторные процедуры пульс-терапии (1 - 3 дня в мес) являются возможной
альтернативой назначения цитостатических препаратов

ФАРМАКОТЕРАПИЯ АРТРИТОВ,

АССОЦИИРОВАННЫХ С УРОГЕНИТАЛЬНОЙ

ИНФЕКЦИЕЙ

В последние годы ревматологами разных стран отмечается
рост числа больных реактивными артритами (РеА),
ассоциированными с урогенитальной инфекцией. По данным
Института ревматологии РАМН, больные РеА составляют около
10% пациентов ревматологических стационаров, причем, на
долю урогенных приходится 50-75% всех РеА. Этот факт
обусловлен с одной стороны высокой распространенностью
заболеваний, передаваемых половым путем, с другой стороны
– появлением новых методов лабораторной диагностики
урогенитальных инфекций, что помогает установить

правильный этиологический диагноз и избежать
гипердиагностики ревматоидного артрита.

Термин "реактивный артрит", предложенный в 1973 году
Ahvonen, применяется для обозначения асептического
воспаления в суставах, развившегося в тесной
хронологической связи с какой-либо инфекцией. Согласно
классификации Dumonde (1979) термин “реактивный артрит”
может быть применен к тем формам артритов, при которых
возбудитель или его антигены не могут быть обнаружены в
полости сустава. В связи с тем, что при целом ряде
артритов, связанных с хламидийной, иерсиниозной,
уреаплазменной инфекцией, инфекционный агент с помощью
современных методов обнаруживается в синовиальной
жидкости, более обоснованным считается термин
“постинфекционный артрит”, или артрит, ассоциированный с
инфекцией.

Наиболее значимым этиологическим фактором в развитии
урогенных артритов в настоящее время признаются хламидии
– Chlamidia trachomatis. По данным разных авторов, 70-80%
случаев урогенных артритов связаны с хламидийной
инфекцией. Этот возбудитель был обнаружен в соскобах из
уретры и цервикального канала больных урогенным артритом.
При наличии аногенитальных и орогенитальных контактов
хламидии могут быть обнаружены в соскобах из прямой кишки
и из зева.

Другим возбудителем урогенитальных инфекций является
микоплазма, причем, наибольшее значение среди этого
класса микроорганизмов имеют Ureaplasma urealyticum и
Mycoplasma genitalium, т.к. первичным местом обитания
этих микробов являются мочевыводящие пути и половые
органы.

И микоплазмы, и хламидии относятся к облигатным
внутриклеточным паразитам, т.е. они могут размножаться
только внутриклеточно и не могут быть выделены обычными
культуральными методами. В связи с этим лабораторная
диагностика этих инфекций основана на: 1)обнаружении
специфических микробных антигенов (метод прямой
иммунофлюоресценции (ИФ), иммуноферментный анализ (ИФА) с
использованием моноклональных антител к поверхностным
антигенам) или 2)обнаружении антител к хламидийным или
микоплазменным антигенам (обычно с помощью ИФА).

В последние годы стали широко применяться молекулярно-
генетические методы обнаружения хламидий и микоплазм:
полимеразная цепная реакция (ПЦР) и ДНК-зонды. Эти методы
очень чувствительны и специфичны, они позволяют
обнаружить присутствие минимальных концентраций микробных

антигенов. Преимущество их при проведении скрининговых
исследований отмечено исследователями разных стран.

Не утратил своего значения, несмотря на трудоемкость, и
культуральный метод, особенно при хронических формах
инфекции. Он применяется для контроля эрадикации
возбудителя.

Результаты скрининговых исследований показали, что в
настоящее время хламидиоз является самой распространенной
инфекцией, передаваемой половым путем, особенно среди
молодых лиц и подростков. Инфицированность хламидиями
клинически здоровых мужчин и женщин в среднем составляет
5-10%. У пациентов с заболеваниями мочеполовой сферы
хламидии могут быть обнаружены в 20-60% случаев.
Интересные данные были приведены Cohen (1998): при
обследовании 3 тысяч американских школьников старших
классов хламидии в моче были обнаружены у 5,7% мальчиков
и 12,7% девочек.

Что касается уреаплазменной инфекции, то
распространенность ее среди населения разных стран тоже
достаточно высока. При скрининге семени, полученного от
клинически здоровых мужчин для искусственного
оплодотворения, уреаплазма была обнаружена в 13% случаев.
Уреаплазма может быть выделена у 30-50% больных урогенным
артритом. Довольно часто обнаруживается хламидийно-
уреаплазменная ассоциация у лиц, страдающих хроническим
уретритом. При урогенном артрите она встречается в 10%
случаев. Возможно сочетание гонококковой инфекции с
хламидийной и уреаплазменной (у 33% женщин – пациенток
венерологической клиники).

Опасность обсуждаемых инфекций заключается в их частом
бессимптомном течении. У женщин асимптомное течение
хламидийного эндоцервицита наблюдается в 50% случаев. Как
правило, пациенты обращаются за помощью при развитии
осложнений, таких как воспалительные заболевания органов
малого таза, нарушения репродуктивной функции,
хронические простатиты и эпидидимиты, поражения глаз
(рецидивирующие конъюнктивиты, ириты, иридоциклиты),
поражения суставов и околосуставных тканей - артриты,
бурситы, теносиновиты.

В связи с этим большинство исследователей считает, что с
клинических позиций необходимо выделять две формы
хламидиоза: осложненный и неосложненный. Терапевтическая
тактика при этих клинических формах различается.

Как следует из изложенного выше, урогенный РеА является
осложненной формой урогенитального хламидиоза или
уреаплазменной инфекции. В развитии этого осложнения

важную роль играют особенности иммунного ответа на
бактериальные антигены. Как известно, иммунореактивность
макроорганизма генетически обусловлена. У больных с
урогенными РеА антиген HLA B27 выявляется в 87,8%
случаев, т.е. имеется четкая ассоциация урогенных РеА с
HLA B27. В патогенезе артрита, ассоциированного с
инфекцией, выделяют две фазы: инфекционную (раннюю) и
иммунопатологическую (позднюю). В позднюю фазу
заболевания редко удается обнаружить микробные антигены.

Касаясь механизмов развития артритов хламидийной
этиологии, их длительного рецидивирующего течения,
необходимо подчеркнуть, что возможна многолетняя
персистенция хламидий в полости сустава. Более того,
экспериментальные данные Панасюк А.Ф. и соавт.(1998)
свидетельствуют о том, что хламидии непосредственно
поражают клетки суставного хряща. Персистенция хламидий
поддерживает воспалительный процесс и делает
малоэффективной стандартную противовоспалительную терапию
артрита.

Клинически урогенные артриты проявляются как
серонегативные олигоартриты, ассоциированные с
энтезопатиями, поражением слизистых оболочек и кожи. Эта
форма РеА относится к серонегативным спондилоартропатиям:
ревматоидный фактор в крови больных не обнаруживается,
частым проявлением является асимметричный сакроилеит.
Сочетание артрита с уретритом, конъюнктивитом, поражением
кожи хорошо известно клиницистам под названием синдрома
Рейтера (тетрада Рейтера или триада Рейтера в зависимости
от выраженности симптомокомплекса). Вопрос о том, считать
ли урогенный артрит синонимом синдрома или болезни
Рейтера, остается открытым. Сотрудниками НИИ ревматологии
РАМН предложено болезнью Рейтера называть урогенные
артриты, обусловленные хламидийной инфекцией.

В диагностике урогенных артритов, наряду с клиническими
особенностями течения заболевания, важное значение имеют
следующие моменты:

1. Хронологическая связь с перенесенной острой урогенитальной

инфекцией

2. Наличие хронических заболеваний мочеполовой сферы.

3. Обнаружение антигенов хламидий и (или) антител к ним.

4. Обнаружение антигена HLA B27

Что касается клинических проявлений урогенных артритов,
то необходимо, прежде всего остановиться на характере
суставного синдрома.

Том 1. Справочник по кожным болезням - часть 37