Клиническая ревматология (Насонова В.А.)

тава и

ы и другие болезни с установленным этиологическим

фактор

лили обосновать важную роль генетических факто-

ров пр

ольных некоторыми РБ эти болезни встречаются чаще,

чем в о

ского типа гиперурике-

мии и первичной подагры. Дефект фермента гомогентиназы ведет к возникновению охроно-

относится гемохромати ческая артро-

патия,

р Bf и С4 (А, В).

Гены I

тогда микроб может быть обнаружен в тканях сустава, однако не так редко реакция

суставных тканей развивается в ответ на циркулирующий в крови возбудитель или его анти-
ген (реактивные артриты). К сожалению, при большинстве РЗ не удается определить «запус-
кающий фактор», за которым следует развитие ряда иммунных и аутоиммунных реакций,
определяющих последующее течение болезни. Уже стало аксиомой утверждение, что такие
РБ, как ревматизм, реактивные артрит

ом, развиваются только при условии семейно-генети ческого предрасположения.

Наследственность.

Достижения последних лет позво
и многих РБ. При эпидемиологических исследованиях, проведенных в различных

странах, обнаружено, что в семьях б

бщей популяции. Так, у членов семей больных РА встречается чаще в 2—10 раз, а бо-

лезнь Бехтерева — в 2—6 раза (в тех случаях, когда родители страдают этими болезнями).
Гиперурикемия обнаруживается у 20 % членов семьи больных подагрой. Отмечена высокая
заболеваемость у однояйцовых близнецов РА, болезнью Бехтерева, подагрой и некоторыми
другими ревматическими процессами.

Генетическая обусловленность имеет значение в возникновении метаболических арт-

ропатий. Доказано, что генетически обусловленный дефект в системе ферментов, прини-
мающих участие в мочекислом обмене, ведет к развитию метаболиче

за и артропатий. К числу наследственных заболеваний

«семейный» хондрокальциноз.

Предполагают, что одной из причин развития первичного деформирующего остеоарт-

роза является генетически обусловленное снижение резистентности суставного хряща к
обычной физиологической нагрузке, о чем свидетельствует факт существования семейного
полиостеоартроза (болезнь Келлгрена).

Таким образом, роль генетического фактора в развитии многих РБ неоспорима, но не

во всех случаях еще четко доказана.

Иммуногенетические а с п е к т ы этиологии и патогенеза многих РБ в последние

годы находятся в центре внимания ученых. Без преувеличения можно говорить о взрыве ин-
формации по отдельным иммуногенетическим маркерам, их связи с конкретными болезнями
и отдельными клиническими синдромами и симптомами. С иммуногенетическими разработ-
ками связывают решение таких важных клинических проблем, как ранняя диагностика, ра-
циональная терапия и особенно первичная профилактика, основанная на формировании
групп риска, объединяющих носителей тех или иных антигенов гистосовместимости. Клас-
сическим примером стала ассоциация болезни Бехтерева с HLA B27.

Комплекс HLA и ревматические болезни.

HLA-антигены (Human Leucocyte Antigene) являются поверхностными структурными

компонентами клеток, кодированными соответствующими генами. В настоящее время выде-
ляют три класса антигенов. HLA А, В и С локусы относятся к I классу, они кодируют антиге-
ны (гликопротеины), присутствующие на поверхности всех ядросодержащих клеток и тром-
боцитов. К II классу относятся HLA D-антигены (DR, DQ и DP), располагающиеся на по-
верхности В-лимфоцитов, макрофагов (моноцитов), активированных Т-лимфоцитов, денд-
ритных клеток, эпителиальных клеток вилочко вой железы и ряда специализированных кле-
ток (например, костного мозга). К III классу отнесены антигены Са, факто

и II классов расположены в узкой области на коротком плече 6-й хромосомы (рис. 1).

Каждый из этих локусов содержит множество генов гистосовместимости, что свидетель-
ствует о чрезвычайкой полиморфности системы HLA. Так, в ло кусе А идентифицировано 20

аллелей, в локусе В — 42 аллеля, в локусе С—8, кроме того, 12 аллелей имеется в локусе D и
10—в  локусе DR. При  этом  каждый  человек  имеет  свой  собственный  гаплотип,  т.  е.  набор
аллелей  по  одному  набору  от  отца  и  матери  и,  таким  образом,  по  2А, 2В, 2С, 2D и 2DR-
aHTHreHaM.  Перечисленные  группы  генов  характеризуются  различными  функциями  регу-
ляции иммунного ответа, контроля клеточной кооперации и др. HLA-гены и кодированные
ими антигены играют большую роль в процессах клеточного распознавания «своего» и «чу-
жого»,  определяют  предрасположенность  к  заболеваниям,  особенно  с  иммунопатологиче-
ским  патогенезом,  интенсивность  иммунной  реакции  на  различные  раздражители,  коррек-
цию  гомеостаза  и  др В  настоящее  время  накопилось  достаточно  данных,  чтобы  придавать
систем

ложенности к той или иной бо-

лезни,

е HLA роль регулятора иммунного ответа.

Взаимоотношение между носительством отдельных антигенов системы HLA и разви-

тием тех или иных РБ объясняется либо прямым включением HLA-антигенов в патогенез
этих болезней, как, например, ассоциация B27 с болезнью Бехтерева, либо существованием
неравновесного сцепления между аллелями Ir-гена и сублокусами D и DR.

Несмотря на то что конкретные механизмы предраспо
связанной с системой HLA, еще не раскрыты в полной мере, отдельные фактические

данные позволили представить несколько гипотез. Прежде всего это теория «молекулярной
мимикри и», основанная на сходстве детерминант оболочек HLA-антигенов и микроорга-
низмов и потере организмом способности распознавать чужеродный антиген, вырабатывать
против него антитела и удалять антиген из орга

Рис. 1. Расположение генов системы HLA на 6-й хромосоме [G. M. Mool, 1987].
низма, что приводит к его персистенции и развитию иммунопато логических реакций.

В частности, предполагается антигенная общность (близость) между B27 и Klebsiella aero-
genes при болезни Бехтерева. Однако не исключено, что происходит перекрестная реакция,
при ко

в состоянии неравновес-

ного сц

, большинство выявленных ассоциаций относится к локу-

сам В

торой антитела на бактериальные антигены могут взаимодействовать с антигенами

HLA B27. Подобный эффект наблюдается и при ревматизме.

Согласно рецепторной теории, антигенные детерминанты HLA являются рецепторами

для вирусов, что облегчает проникновение последних в клетку и развитие патологического
процесса, однако поголовное поражение людей рядом вирусных инфекций (например, грип-
па) независимо от HLA-фенотипа несколько поколебало эту теорию, хотя для некоторых ви-
русных инфекций (например, медленных) она может быть актуальной.

Близка к этой теории гипотеза возможности включения вирусного генома в HLA-ген.
Весьма привлекательна, хотя и не доказана гипотеза о существовании в системе HLA-

гена чувствительности к той или иной болезни, который находится

епления с другими генами системы HLA.

Но наиболее интересна теория гена иммунного ответа (Ir-гена), в~ соответствии с ко-

торой Ir-гены локализованы в Ir-области, или в зоне локуса D/DR, или же непосредственно в
локусе DK и находятся с системой HLA в состоянии неравновесного сцепления. .Как извест-
но, Ir-ген обнаружен у мышей, у которых он сцеплен с генами Н-2. Ir-ген, связанный с боль-
шим комплексом гистосовместимости, показан у обезьян макаков резусов.

В значительной мере обосновывают эту теорию особенности взаимосвязи HLA-

антигенов и болезней. В частности

и D/DR, a ассоциированные заболевания характеризуются хроническим воспалением и

нарушениями иммунитета. Чаще всего эти болезни ассоциируются с носительством антиге-

нов В8, Dw3 и DR3. К заболеваниям этой группы относятся синдром Шегрена и, возможно,
СКВ. Для таких болезней характерно семейное накопление, однако относительный риск раз-
вития невелик (от 3 до 10), т.е. существенно ниже, чем для сочетания В27 и болезни Бехтере-
ва. Обращает на себя внимание, что при болезни Шегрена чаще наблюдаются антигены В8 и
DR3. Для РА характерно накопление антигенов HLA All, B12, В27, В35 и DR4 при низком
относи

лярном начале у

мальчиков старшего возраста нередко наблюдается ассоциация с HLA В27. При тяжелом се-
ропозитивном ЮРА отмечено накопление DR4, что сближает ЮРА с РА взрослых по клини-

оциклита в со-

тканей на местные повреждения. Воспаление состоит из сложных поэтапных

измене

тельном риске заболеваемости—от 1,9 до 2,57. Присутствие HLA DR4 в большинстве

случаев ассоциируется с тяжелым эрозивным серопозитивным РА.

Больные ювенильным хроническим артритом оказались полиморфной группой в от-

ношении накопления отдельных HLA-антигенов. Так, при олигоартику

ко-иммуногенетическим ассоциациям. При развитии у больных ЮРА ирид
четании с положительным антинуклеарным фактором (АНФ) отмечается строгая ассоциация
с DR6 и DR8, а при иридо циклите без АНФ — DR5. Отмечается также накопление В35 и
DR8 при системном начале ЮРА.

Приведенные материалы позволяют предполагать, что гены, контролирующие им-

мунный ответ, могут быть вовлечены в патогенез ряда хронических воспалительных РБ, но
пути реализации этого процесса весьма разнообразны. Необходимо отметить, что наличие
того или иного HLA-антигена не являются показателем неизбежности развития РБ, но при
соответствующем воздействии внешней среды может выступать как одна из причин болезни.
С этой точки зрения наличие тех или иных HLA-антигенов можно рассматривать как этиоло-
гические факторы и факторы риска.

В заключение необходимо подчеркнуть, что, несмотря на безусловное значение сис-

темы HLA при РБ, диагностическая роль для индивидуального больного отдельных антиге-
нов невелика или скорее проблематична. При обследовании семей иммуногенетические дан-
ные важны как факторы риска развития повторных случаев в этих семьях.

Воспаление и нарушение иммунитета в патогенезе ревматических болезней.

Воспаление — один из главных механизмов развития РБ. С развитием воспаления под

влиянием инфекционных факторов (стрептококк А при ревматизме, микробы кишечной
группы при реактивных артритах и др.) в тканях и органах выявляются основные его призна-
ки — боли, отек, нарушения функции суставов и других пораженных органов.

По определению А. М. Чернуха (1979), воспаление возникло в ходе эволюции как ре-

акция живых

ний микро циркуляторного русла, системы крови и соединительной ткани, которые

направлены в конечном итоге на изоляцию и устранение повреждающего агента, а также
восстановление (или замещение) поврежденных тканей.

Воспаление при РБ «подчиняется» первой части определения. Однако неизвестность в

большинстве случаев повреждающего агента, невозможность вследствие генетически обу-
словленного несовершенства защитных механизмов полностью устранить повреждающий
фактор, незаконченность по тем же причинам процессов фиброзообразования, а также разви-
тие аутоиммунных и иммуно комплексных процессов способствуют хронизации воспаления
при многих РБ.

Нарушение микроциркуляции — один из ранних механизмов ревматического воспа-

ления. Оно обусловлено повышением проницаемости капиллярной стенки и микрогемоцир-
куляторными расстройствами, приводящими к развитию тканевого отека и гиперемии. В по-
следующем происходит повреждение капиллярных стенок, капиллярный и венулярный ста-
зы, повышение внутрисосуди стой концентрации различных клеток с агрегацией эритроци-
тов и тромбоцитов, а также плазменных факторов свертывания. Особенно нарастает роль

факторов гиперкоагуляции (хронический ДВС-синдром) при хроническом ревматическом
воспалении.

Экссудативная фаза воспаления связана с активной миграцией лейкоцитов и макрофа-

гов из кровеносного русла в очаг воспаления (в соединительную ткань), накоплением в нем
клеточных элементов крови, а также местных тучных клеток и фибробластов. В результате в
очаге воспаления активизируется фагоцитоз с освобождением в межклеточное основное ве-
щество

ткани лизосомальных ферментов, которые, с одной стороны, осуще-

ствляют деградацию продуктов тканевого распада, а при избыточной их активности вызы-

тивация фибробластов под влиянием пеп-

тидов,

ые ферменты; кроме того, они передают лимфоцитам информацию об антигене, спо-

собств

я в неактивной форме преимущественно в гра-

нулах

я, как отек, боль и гиперемия. Фактор Хагемана, действующий как актива-

тор пр

фактора Хагемана кристаллами

мононатриевых уратов и пирофос фатов кальция. Фактор Хагемана является также связую-

соединительной

вают тканевую деструкцию. Происходит также ак

которые вырабатываются воспалительными клетками [Castor Т. D., Lewin R. В., 1975].

В результате формируется рубцовая ткань.

Особенность хронического воспаления, в том числе и при ревматических болезнях,

состоит в преимущественной миграции из кровяного русла мононуклеаров — предшествен-
ников макрофагов. Последние обладают фагоцитарной активностью и высвобождают лизо-
сомальн

уя развитию направленного на него иммунного ответа. Хронизация воспаления сопро-

вождается формированием гранулематозной ткани, как, например, при РА и других заболе-
ваниях с образованием гигантских клеток. Накопление в зоне воспаления иммунокомпетент-
ных клеток, в том числе плазматических, сопровождает пролиферативную фазу воспаления,
которая, как и общие иммунологические нарушения, аутоиммунные и иммунокомплексные
процессы, способствует хронизации иммунного воспаления, характерного для РБ. Не-
обходимо отметить системный, прогрессирующий, сямоподдержи вающийся характер хро-
нического воспаления при РБ.

Медиаторы воспаления (биохимические основы).

Перечисленные выше сосудистые реакции и клеточные взаимодействия в процессе

воспаления осуществляются с помощью многочисленных химических медиаторов, которые
либо поступают в очаг воспаления из кровяного русла, либо продуцируются непосредствен-
но в очаге. Среди них есть такие медиаторы, которые обнаруживаются повсеместно, и, на-
против, физиологически активные вещества, которые высвобождаются только в очаге воспа-
ления.

Гистамин — биологически активный амин, обладающий способностью вызывать по-

вышение капиллярной проницаемости, вазодилатацию и сокращение гладкой мускулатуры.
Гистамин, как и другие медиаторы, содержитс

тучных клеток и базофилов, в меньшем количестве — других клеток. При стимуляции

каким-либо антигеном реагиновых IgE-антител, находящихся на поверхности тучных клеток,
гистамин высвобождается во внеклеточное пространство. При взаимодействии гистамина с
Н-рецепторами эндотелиальных клеток происходит сокращение последних, между ними
возникают разрывы, что ведет к повышению проницаемости сосудов.

Значение серотонина в ревматическом воспалении в полной мере недостаточно ясно,

более очевидно его участие совместно с гистамином в сосудистых реакциях, в качестве сти-
мулятора синтеза коллагена и моноцитарного хемотаксиса.

Кининобразующая система (система фактора Ха гемана) также участвует в развитии

воспаления и фибринолизе. С активностью брадикинина связывают такие сосудистые компо-
ненты воспалени

екалликреина, способствует образованию калликреина, обусловливающего хемотаксис

клеток воспаления. Значение этой системы становится отчетливым при развитии острого
приступа подагры и псевдоподагры в результате активации

щим зв

липокс

травма, ишемия, реакция анти-

ген —

аторы воспаления — обладают способностью оказы-

вать со

при воспа-

лении

ия концентрации тромбоксанов, что спо-

собствует развитию гиперкоагуляции.

Лейкотриены (LT), в частности наиболее активный компонент LTB4 [Samuelson В. et

al., 1980], обладают выраженным хемотаксическим действием в отношении нейтрофилов,
эозинофилов и моноцитов, способствуют прилипанию их к эндоте лиальной стенке и мигра-
ции в очаг поражения, стимулируют лизосомальную активность нейтрофилов, оказывая
мощны

яет группу белков, последовательно реагирую-

еном между воспалением и хроническим ДВС-синдромом, практически обязательным

признаком хронического воспаления при РБ.

Метаболиты арахидоновой кислоты (эйкосаноиды) также являются активными ме-

диаторами воспаления. Эйкосаноиды — многочисленная группа биологически активных ве-
ществ, являющихся циклическими жирными кислотами с 20 атомами углерода в цепочке (ei-
cosa по-гречески — 20, отсюда и эйкосаноиды). Установлено, что они образуются в процессе
превращения арахидоновой кислоты под действием двух ферментов — циклооксигеназы

и геназы. На циклооксигеназном пути происходит синтез проста гландинов, тромбок-

санов и простациклинов, на липоксигеназ ном — лейкотриенов. Установлено, что стимулом
для начала превращения арахидоновой кислоты может быть

антитело и др. Эйкосаноиды обнаруживаются во всех тканях, вовлеченных в патоло-

гический процесс, в том числе в значительных количествах при ревматоидном и других ви-
дах воспаления.

Образованные в процессе циклооксигеназного пути превращения арахидоновой ки-

слоты простагландины, тромбоксаны и про стациклины, обладают широким спектром биоло-
гической активности, включая провоспалительный эффект.

Простагландины (ПГ) — модер

судорасширяющий эффект. ПГЕг потенцирует при этом действие других активных

аминов.  С  их  сосудорасширяющим  и  повышающим  проницаемость  капилляров  действием
связано  развитие  при  воспалении  местной  и  общей  эритемы;  как  пирогены  они  вызывают
гипертермию,  выраженный  воспалительный  отек  при  взаимодействии  с  брадикини  ном.
ПГЕ2 и простациклин ПГИ2 являются мощными индиктора ми гипералгезии, таким образом
усиливая действие брадикинина, способствуют развитию болевого синдрома воспалении.

Значение роли ПГ при воспалительных РБ подтверждается обнаружением их в боль-

шом количестве в синовиальной жидкости, в тканях, а также фармакологическим эффектом
индомета цина, который является мощным ингибитором ПГ.

Тромбоксаны образуются в процессе метаболизма арахидоновой кислоты в наиболь-

шем количестве в тромбоцитах, селезенке и легких. Эта группа медиаторов, особенно тром-
бок сан, чрезвычайно активна как вазоконстрикторы, стимуляторы агрегации и дегрануляции
тромбоцитов. В норме тромбоксаны находятся в тесной корреляции с простациклинами
(ПГИ), особенно ПГИз, который обладает противоположным действием. Однако

этот баланс нарушается в сторону увеличен

й про воспалительный эффект. Комбинация трех лейкотриенов — LTC4, LTE4 и

LTD4 является медленно действующим веществом анафилаксии — SRS-A (о-г английского
slow-reacting substance of anaphylaxis), образующимся при стимуляции тучных клеток. SRS-A
обладает мощнейшим бронхоспастическим эффектом, с чем, по-видимому, связана непере-
носимость НПВП больными с риносинуситами, полипозом и бронхиальной астмой.

Система комплемента (С) представл

щих  друг  с  другом.  Их  активация  происходит  двумя  путями — классическим,  обычно свя-
занным  с  формированием  комплекса  антиген — антитело,  и  альтернативным  (пропердино-
вым),  обусловленным  воздействием  эндотоксинов,  липополисахарилов,  полиянипнов  и  др.
На схеме 3 видны различия в классическом и альтернативном путях активации С

Схема 3. Пути активации комплемента*

Первый характеризуется последовательной активацией С1—С^— Сч—Сз—Сза—Сзь-

компонентов и субкомпонентов комплемента, а второй — непосредственной активацией Сз-
компонента с последующим образованием Сзь посредством включения «петли усиления»
(пропердин (Р) —факторы D—В). В дальнейшем последовательная активация компонентов
С идет однотипно с формированием мембраноатакующего комплекса Сзатво, вызывающего
лизис клетки [Miiller H., Eberhard D., 1983].

Основная физиологическая роль С состоит в участии в защите организма от инфек-

ции, однако в процессе его активации образуются многочисленные биологически активные
вещест

фагоцитов, играют боль-

шую р

енты могут проникать во внекле-

точное

роисходит избыточное освобождение из фагоцитов лизосо мальных фер-

ва, обладающие повреждающим ткани действием в связи с их способностью усили-

вать фагоцитоз, повышать лизосомальную активность, оказывать кининоподобный эффект
на капиллярную проницаемость, усиливать хемотаксис и агрегацию нейтрофилов и Др.

При обсуждении роли С в развитии воспаления при ревматических заболеваниях сле-

дует подчеркнуть, что активизировать систему С по классическому пути могут IgG РФ и IgM
РФ, а также ДНК, протеазы, СРВ. С другой стороны, активация С по альтернативному пути
может быть связана с действием агрегированных IgA и IgM, полианионов, протеаз. В резуль-
тате  каскада  превращений  системы  комплемента  образуются  разнообразные  биологически
активные  компоненты.  Действительно,  многочисленными  исследованиями  показана  роль  С
при аутоиммунных и иммунокомплексных РБ — РА и СКВ, васкулитах. С обнаруживается в
очаге тканевого повреждения, установлено повышение активности С и его компонентов при
СКВ и РА, потребление отдельных компонентов комплемента С\, Сз, С^, Cs, C^ и фактора В.
Мы уже отмечали, что в развитии ревматоидного синови-та С и его компонентов они прини-
мают самое активное участие, выражающееся в их отложении в очагах повреждения в сино-
виальной ткани, в нейтрофилах, наряду с Ig, в снижении С в синовиальной жидкости, корре-
лирующем  с  активностью  болезни,  и  др.  Таким  образом,  активация  С  при  воспалительных
РБ — один из важных факторов хронического воспаления.

Лизосомальные ферменты нейтрофилов и макрофагов являются также активными ме-

диаторами воспаления и деструктивных процессов. Фагоцитам придается качество истинной
движущей силы воспаления.

Лизосомальные ферменты, сосредоточенные в лизосомах

оль во внутриклеточном пищеварении, определяющем, по И. И. Мечникову, функцию

защиты организма от микробов. Но роль фагоцитов, как было показано, не ограничивается
перевариванием микробов. Они принимают участие в деградации продуктов тканевого рас-
пада, поврежденных клеток и др. В результате гибели фагоцитирующих клеток или при про-
цессах секреции во время фагоцитоза Лизосомальные ферм

пространство и оказывать повреждающее действие на ткани, а при определенных ус-

ловиях провоспалительный эффект. К настоящему времени накопилась обширная информа-
ция о роли лизосомальных ферментов в развитии хронического деструктивного артрита. Ли-
зосо мальные ферменты принимают участие в повреждении суставных тканей уже в ранней
стадии  РА,  когда  в  синовиальной  оболочке  преобладает  нейтрофильная  инфильтрация.  В
этот  период  возникает  местная  активация  фагоцитов  иммунными  комплексами  и  при  уча-
стии С, в частности Сза- и С^а-компонен тов, а возможно, и в процессе альтернативного пу-
ти  активации  С  п
ментов. При хронизации артрита главным источником лизосомальных ферментов становятся
скопления  моноцитов  и  тканевых  макрофагов,  несущих  на  поверхности  рецепторы  к Fc-
фрагменту IgG. При активации С эти тканевые клетки начинают секретировать лизосомаль-
ные ферменты, усиливающие в свою очередь повреждение ткани.

Ярким примером роли лизосомальных ферментов при остром воспалении в суставах

является подагрический артрит, развивающийся вследствие высвобождения из нейтрофилов
большого количества лизосомальных ферментов при разрушении этих клеток в процессе фа-
гоцито

ким образом, начальный процесс деградации матрикса хряща проис-

ходит

паннуса состоит из фагоцитирующих (макрофа-

гоподо

тивных метаболитов кислорода, циклических нук-

леотид

ругой

стимул

ти (характерный признак РА). Кроме того, радикал супероксида способствует об-

разова

за кристаллов мононатриевого урата, а также из-за повышения мембранной прони-

цаемости самих ли зосом при контакте с кристаллами.

В процессах деструкции хряща при РА наиболее очевиден эффект коллагеназы, эла-

стазы и протеаз, участвующих в деградации коллагеновых волокон и агрегатов ПГ хряща.
При превращении последних в растворимые продукты они легко подвергаются эндоцитозу и
удаляются из хряща. Та

при участии лизосомальных протеаз, включая нейтральную серино вую протеазу ней-

трофилов, эластазу и катепсин С или таких металлозависимых нейтральных протеаз, как
коллагеназа и др.

Наиболее значительные, необратимые изменения в хряще при РА происходят на гра-

нице с паннусом. Если поверхностный слой

бных) А-клеток и фибробластических В-синовиоцитов, то в более глубоких, прости-

рающихся до хряща, слоях паннуса преобладают сосуды и обширная инфильтрация актив-
ными мононуклеарными фагоцитами. Т- и В-лимфоцитами, плазмоцитами, фибробласта ми,
которые как бы врастают в хрящ вместе с сосудами. Именно макрофаго- и фибробластопо-
добные клетки на границе с хрящом вызывают его эрозию.

Количество медиаторов и модуляторов воспаления не ограничивается перечисленны-

ми. В последние годы изучается роль реак

ов, хе мотаксического фактора для эозинофилов и особенно интенсивно значимость

цитокинов — монокинов и лимфокинов. Все они в той или иной степени вовлечены в воспа-
ление при РБ: в фагоцитоз, деструкцию соединительной ткани, а также в процессы общей
регуляции воспаления.

Реактивные метаболиты кислорода — группа промежуточных компонентов (радикал

супероксида 02, перекись водорода Н202, гидроксильный радикал ОН). Их высокая химиче-
ская активность связана с наличием свободных валентностей, позволяющих вступать во
взаимодействие с белками, нуклеиновыми кислотами и другими клеточными компонентами
и оказывать цитотоксическое действие.

Реактивные метаболиты кислорода активно образуются в нейтрофилах и макрофагах

в связи с резким повышением потребления кислорода во время фагоцитоза или при д

яции («дыхательный взрыв»). В норме этот процесс балансирует ся повышением ак-

тивности эндогенных супероксиддисмутазы, ка талазы и других агентов. В патологии в про-
цессе ферментного разрушения реактивных метаболитов происходит цепная реакция, при
которой освобождение из клетки компонентов кислорода вызывает воспаление, а последнее
инициирует разрушение фагоцитов и т. д.

Применительно к суставному процессу при РА и ОА патогенетическое значение реак-

тивных метаболитов кислорода связано со следующими эффектами: разрушением ПГ и кол-
лагена хряща, деполимеризацией гиалуроновой кислоты и снижением вязкости синовиаль-
ной жидкос

нию хемотакси ческих факторов, локальной активации фагоцитоза, усилению клеточ-

ной агрегации в очаге поражения. В конечном итоге освобождение радикалов супероксида
активированными клетками в очаге воспаления, например в суставе, может усиливать мест-
ное повреждение тканей (за счет формирования in situ факторов хемотаксиса и притока но-
вых фагоцитов). Примечательно, что введение супероксиддисмутазы подавляет все перечис-
ленные выше процессы, связанные с реактивными метаболитами кислорода, чем собственно
и объясняется лечебный эффект препаратов, разработанных на основе этого фермента.

Циклические нуклеотиды— цАМФ и цГМФ занимают центральное место во внутри-

клеточных регуляторных процессах. При этом внутриклеточные цАМФ и цГМФ действуют

как антагонисты, но их соотношение составляет основу регуля-торного механизма клетки.
При повышении содержания цАМФ в клетке подавляется выделением медиаторов воспале-
ния и иммунного ответа, и, напротив, при повышении цГМФ — усиление, т. е. повышение
их вну

макрофагами веществ: пирогены

(1960),

тся моноциты кро-

ви и т

активности.

Таким образом, интерлейкин-1 является медиатором многих ответных реакций орга-

низма на патологические стимулы, включая иммунные реакции и воспаление, поэтому пред-

триклеточной концентрации; цГМФ повышает секреторную деятельность клеток, во-

влеченных в воспалительный и иммунный ответ [Чернух А. М., 1979]. Таким образом, по-
вышение содержания в клетке цАМФ подавляет воспалительную реакцию, а цГМФ ее сти-
мулирует.

Ц и т о к и н ы, вырабатываемые моноцитами и лимфоцитами (названные соответст-

венно монокинами и лимфокинами), — растворимые факторы, которые принимают участие
в  регуляции  клеточного  взаимодействия  при  иммунном  ответе,  освобождении  фагоцити-
рующими клетками медиаторов воспаления, например, ПГ и др. В настоящее время большое
внимание  исследователей  привлечено  к  секретируемому  макрофагами  монокину — интер
лейкину-1. Установлено, что макрофаги передают Т-клеткам одновременно переработанный
антиген и интерлейкин-1, который подготавливает поверхностные рецепторы на Т-хелперах
к связыванию передаваемого "антигена. В последующем развивается цепная реакция в коо-
перативном  иммунном  ответе:  макрофаги — Т-лимфоциты—В-лимфоциты.  Кстати,  интер-
лейкин-1 в этом ответе передает подвергнутый обработке антиген и В-лимфоцитам. Интер-
лейкин-1 уже в начале антигенной стимуляции способствует продукции ПГЕг и подавлению
клеточных реакций в очаге воспаления.

Со времени названия лимфоцитактивирующего фактора ин терлейкином-1 накопи-

лась обширная информация о функциях этого полипептида в развитии воспаления как ин-
дуктора клинических и лабораторных признаков «острофазового ответа». Дело в том, что за
последние 25 лет было открыто несколько продуцируемых

лимфоцитакти вирующий фактор (1972), позже названный интерлейкином-1 (1979),

лейкоцитарный  эндогенный  медиатор,  индуцирующий  синтез  в  печени  белка  острой  фазы
воспаления (ответственного за повышение СОЭ). Кроме того, выделены другие макрофагаль
ные  факторы,  в  частности,  мононуклеарный  фактор,  стимулирующий  синтез  ПГ  и  продук-
цию коллагеназы фибробластами синовиальной оболочки. В 1984 г. С. A. Dinarello высказал
предположение,  что  все  эти  субстанции  физически  родственны  и  могут  быть  объединены
под  единым  термином  интерлейкин-1.  Как  видно  из  схемы 4, разнообразные  антигенные
раздражители  вызывают  фагоцитарную  активацию  мононуклеаров  (моноцитов,  макрофагов
и  других  фагоцитов),  синтез  и  освобождение  разнообразных  активных  компонентов,  обла-
дающих функциями ин терлейкина-1. Источником интерлейкина-1 являю

каневые макрофаги, в том числе фагоцитирующие клетки печени и селезенки, также

такие специализированные клетки, как кератиноциты, эпителиальные клетки десны и рого-
вицы, мезенгиальные. клетки почки и астроциты мозга (последние продуцируют интерлей-
кин только в случае местного поражения). Уже в начале антигенной стимуляции интерлей-
кин-1 попадает в кровоток и воздействует на органы-мишени, такие как печень, поджелу-
дочная железа, кости, мышцы, мозг, а также фибро бласты.

Системное действие интерлейкина-1 проявляется рядом остро-фазовых клинических

и лабораторных сдвигов. При действии интерлейкина-1 на терморегулирующий центр разви-
вается лихорадка (за счет повышения синтеза ПГ в передних ядрах гипоталамуса) с сосудо-
суживающими и теплопродуцирующими мышечная дрожь) реакциями. J. M. Kranger и соавт.
(1985) показали, что интерлейкин-1 продуцирует медленноволновой сон, возможно, путем
воздействия на астроцито-мишеневые клетки, чем и объясняется частая сонливость больных
с лихорадочными реакциями. При действии интерлейкина-1 на костный мозг повышается
продукция и выброс незрелых нейрофилов и развиваются лейкоцитоз и нейтрофилез. Интер-
лейкин-1, действуя как нейтрофильный хематоксический фактор, способстует их притоку в
очаг воспаления и развитию метаболической (фагоцитарной)

полага

лемента Сза и Csa, лейко-

триены ПГ, внутриклеточное увеличение цГМФ, выброс ли зосомальных ферментов. Необ-

точный матрикс лизосо-

ных мета болитов кислорода

способ

струкцию и рубцевание — процессы,

характ

перативного иммунного ответа, но и как важ-

ный ме

ется, что в будущем его определение можно будет использовать в качестве такого

обобщенного показателя, а динамическое исследование — для объективизации эффективно-
сти лечения (терапевтический мониторинг).

При ревматических заболеваниях интерлейкин-1 изучается последние 2—3 года. По-

вышение содержания интерлейкина-1 обнаружено в синовиальной жидкости при РА и дру-
гих артритах, и предполагается, что он индуцирует воспаление и тканевую деструкцию пу-
тем свобождения из синовиоцитов и других фагоцитов ферментов и ПГЁ2. озможно, что и
деструкция хряща связана с активностью интерлейкина-1 [Gowen M. et al., 1984].

Как видно из изложенного, изучение всего комплекса реакций интерлейкина-1 еще

только начинается, но уже очевидно, что этот высокоактивный клеточный фактор принимает
участие в инициации иммунного ответа на повреждение и в воспалении как регулятор в пер-
вую очередь эволюционно-защитных реакций, однако при еще неясных условиях он может
приобретать качества индуктора патологического процесса.

В заключение необходимо отметить, что воспаление — это комплексный процесс, в

реализации которого участвуют многие биологически активные факторы и многочисленные
клетки, как соединительнотканные, так и проникающие в очаг из сосудистого русла.

В реализации вазолилатации и повышенной проницаемости сосудов — важных на-

чальных изменений микроциркуляторного русла — играют роль гистамин, кинины, актива-
ция С, ПГЕ2, тромбоксан А2, лейкотриены. Характерная для воспалительного очага клеточ-
ная инфильтрация (нейтрофильная — при остром воспалении, макрофагально-
лимфоцитарная — при хроническом) обусловлена хемотаксическим взаимодействием интер-
лейкина-1, систем С и Хагемана, радикалов, супероксида. Так же комплексно регулируется
фагоцитарная активность соответствующих клеток, в индукции которой под влиянием анти-
генной стимуляции большую роль играют компоненты комп

ходимо еще раз подчеркнуть, что именно проникновение в межкле
мальных ферментов, дериватов арахидоновой кислоты и реактив

ствует тканевому повреждению.

Основу воспаления составляют характерные клеточные реакции. В очаге воспаления

всегда обнаруживаются клеточные инфильтраты — нейтрофильные или мононуклеарные —
с присутствием в них клеток соединительной ткани (тучные клетки и фибробласты) и имму-
нокомпетентных, мигрирующих из кровото ка. Их активация, секреция и освобождение био-
логически активных веществ вызывают воспаление, де

ерные для хронических РБ. Регулируют межклеточное взаимодействие и выражен-

ность ответных реакций, медиаторную активность цитокины, включая интерлейкин-1. По-
следний активен не только как инициатор коо

диатор и модератор остро фазовых реакций воспаления.

Нарушения иммунитета в патогенезе ревматических болезней.

Иммунокомпетентные клетки и многочисленные, как теперь установлено, раствори-

мые компоненты клеточной кооперации принимают участие в развитии воспаления, особен-
но хронического. Не будет преувеличением утверждать, что большинство хронических вос-
палительных РБ опосредовано в той или иной степени иммунными нарушениями. Особенно
значительны эти нарушения при аутоиммунных и иммунокомплексных болезнях, при кото-
рых они составляют стержневой механизм патогенеза.

Иммунный ответ и его регуляция. Основная задача иммунной системы — защита ор-

ганизма от микробов и клеток, либо генетически чужеродных, либо собственных, но из-
менившихся и ставших как бы чужеродными.

Последние годы ознаменовались более глубоким изучением фундаментальных про-

блем иммунологии, что позволило понять процессы функционирования клеток и регуляции
иммун

енники, отве-

чающи

-лимфоцитов

формируются  различные  субпопуляции. (Т-помощники—хелперы,  Т-супрессоры  и  Т-
эффекторы),.  а  из  В-лимфоцитов — плазматические  клетки,  продуцирующие  антитела —
иммуноглобулины  различных  классов IgM, IgA, IgG, IgE, IgG. Такие  важные  для  коопера-
тивного  иммунного  ответа  клетки,  как  моноциты  (макрофаги),  являются  производными
предшественников  гранулоцитопоэза.  Макрофаги  образуются  из  моноцитов  при  проиякио-
вении

итета в норме и патологии. Основные клетки иммунного ответа — иммуно циты яв-

ляются производными мультипотентной столовой клетки. Из нее, кроме предшественников
лимфоидного ряда (Т- и В-лим фоциты), также происходят клетки-предшеств

е sa чритропоэз, тромбоиитопоэз и гранулоцитопоэз. В дальнейшем из Т

последних в ткани и в зависимости от типа ткани превращаются в макрофаги соедини-

тельной ткани, купфе ровские клетки печени (звездчатые ретикулоэндотелиоциты), лимфо-
идно-тканевые в селезенке, альвеолярные макрофаги, пе ритонеальные макрофаги, микро-
глию в нервной системе. В результате создается распространенная в организме система фа
гоцитирующих макрофагов (прежнее название ретикулоэндоте лиальная система).

Схематически клеточное взаимодействие и регуляцию иммунного ответа можно

представить как систему с прямыми и обратными связями.

Схема 5. Клеточное взаимодействие и регуляция иммунного ответа

Иммунный ответ начинается с действия антигена одновременно на макрофаги и Т-

супрессоры. Макрофаги одномоментно передают Т-хелперам переработанный антиген и ин-
терлейкин-1, активирующий, с одной стороны, на Т-хелперах рецепторы для встречи с пере-
работанным антигеном (по существу его фрагментами), а с другой стороны—продукцию но-
вого лимфокина— интерлейкина-2 (фактора роста Т-лимфоцитов). Макрофаги также пере-
дают антигенную информацию В-лимфоцитам, которые под влиянием интерлейкина-2 со-
зревают, начинают пролифери ровать с образованием плазматических клеток. Функциональ-
ная активность Т-хелперов и В-лимфоп.итов контролируется Т-суп рессорами, в соответст-
вии с полученной информацией об антигене с целью подавления избыточного антителогене-
за и клеточно опосредованного иммунитета.

Регуляция клеточной кооперации в целом и отдельных ее звеньев генетически детер-

минирована. Центральным генетическим аппаратом, который определяет функционирование
иммунной системы, является главный комплекс гистосовместимости — комплекс HLA. HLA
локус D ответствен за синтез поверхностных структур на иммуноцитах — DR-антигенов, ко-
торые подобны Ia-антигенам мыши и обеспечивают кооперацию Т- и В-лимфо цитов. Сис-
тема HLA является высокополиморфной, в каждом из локусов обнаружены многочисленные
аллели

, кодирующие различные антигены (см. HLA и различные заболевания). Знаме-

нательно, что кодированные генами антигены, расположенные на мембране клеток, играют
определяющую роль при первичном контакте клеток с чужеродными антигенами (бактери-
ального  или  другого  происхождения),  обеспечивая  механизм  двойного  распознавания.  Это
означает,  что  конкретное  узнавание  ответственных  за  иммунное  реагирование  лимфоцитов
осуществится только тогда, когда рецептор двойного распознавания на анти генстимулиро-
ванном Т-лимфоците совпадает с поверхностными антигенами на В-лимфоците (и макрофа-
ге!).  Эти  поверхностные  антигены  на  В-лимфоците  состоят  из Ig (соответствующего  чуже-
родного антигена) и продуктов HLA D. Следовательно, Т-лимфоцит «откроет» В-лимфоцит,
вовлеченный в конкретный иммунный ответ, только в том случае, если он будет «помечен»
антигеном-иммуноглобулином («чужим») и продуктами генов DR («своими»), что послужит

сигналом к дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки и выработке специфи-
ческих антител. По-видимому, Т-лимфоциты имеют и специальные ре центоры для узнава-
ния клеток собственного организма.

В регуляции иммунного ответа и клеточной кооперации большую роль играют идио-

тип-антиидиотипические взаимоотношения, составляющие дополнительную сеть мембран-
ных рецепторов. Идиотипом называют уникальную по отношению к каждому конкретному
иммуноглобулину детерминанту, которая ассоциируется (находится вблизи) с гипервариа-
бельной зоной антитела, формирующей антигенсвязывающий сайт (участок). Имеются сотни
тысяч

ретного антигена, сами становят-

ся ант

авание как естественный, физиологический иммунный ответ связано со

способ

жен широкий спектр циркулирующих аутоан-

тител,

идиотипов индивидуальных иммуноглобулинов. Идиотипы располагаются на мембра-

нах В- и Т-лимфоцитов и функционируют как поверхностные клеточные рецепторы. Идио
типические детерминанты взаимодействуют с дополнительными антиидиотипическими ан-
тителами на иммуноглобулинах или лимфоцитах. В свою очередь антиидиотипические анти-
тела, связываясь с активным центром антитела против конк

игенами, на которые формируются анти-антиидиотипические антитела и т. д. Таким

образом, иммунная система, по Jerne (1974), располагает обширной сетью взаимодействую-
щих  клеточных  поверхностных  рецепторов.  Особенность  функционирования  этой  сети  со-
стоит  в  распознавании  идиотип-антиидиотипических  взаимоотношений  в  системе  активи-
рованных  лимфоцитов  (Тн-Ts-B)  и  обеспечении  таким  образом  равновесия.  Идиотип-
антиидиотипические  взаимодействия  в  зависимости  от  природы  стимула  могут  оказывать
тормозящий или активирующий эффект, поддерживая систему в определенном равновесии и
готовности к постоянному функционированию.

Таким образом, основу механизмов кооперативного клеточного иммунного ответа со-

ставляют генетически детерминированные взаимозависимость и взаиморегулируемость, что
создает функционально равновесную систему обеспечения иммунного гомео стаза. Любое
нарушение в этой скоординированной системе иммунного ответа приведет к «сбою» ее
функционирования и развитию патологического процесса.

Самораспознавание, аутоиммунитет, а у т о-иммунные болезни. Достигнутые успехи

в изучении функции иммунной системы как многоплановой системы защиты организма от
повреждения, внедрение в клинику чувствительных и целенаправленных методов исследо-
вания клеточно-опосредо ванного и гуморального звеньев иммунитета позволили по-новому
рассматривать понятие толерантность к «своему». Самораспознавание и аутоиммунитет яв-
ляются физиологическими процессами.

Самораспозн

ностью лимфоцитов узнавать аутоантигены с помощью элементов распознавания —

антигенов (HLA DR и идиотипы) клеточных поверхностных мембран лим фоидных клеток.
Таким образом, самораспознавание основано на функционировании рецепторной системы
лимфоидных клеток.

Аутоиммунитет рассматривается также как процесс физиологический. G. Grabar

(1975)  считает,  что  циркулирующие  аутоан  титела  выполняют  биологическую  функцию,
действуя как факторы (агенты) транспортировки продуктов разрушения (метаболизма) кле-
ток и их удаления из организма. В организме постоянно циркулируют в малых количествах
аутоантигенные  субстанции,  появляющиеся  вследствие  жизнедеятельности,  поэтому  ауто-
иммунный процесс является необходимым компонентом поддержания гомеостаза. Эта точка
зрения обоснована в последние  годы благодаря обнаружению в крови у здоровых людей В-
лим фоцитов, несущих поверхностные рецепторы к различным ауто антигенам — ДНК, ти-
роглобулину и др.

У здоровых людей может быть обнару

что хорошо знают исследователи, изучающие сыворотки здоровых доноров в качестве

группы контроля. Более часто, чем у молодых людей, циркулирующие аутоантитела обна-
руживаются у людей пожилого и особенно старческого возраста. Аутоиммунный процесс

более выражен и у ближайщих родственников больных аутоиммунными заболеваниями. Не-
смотря на то что аутоиммунитет является по своей сути процессом защитным, он в извест-
ной степени и процесс патологический. Об этом свидетельствуют, в частности, факты более
легкого прорыва толерантности и более частого, чем в популяции, развития той или иной
аутоиммунной болезни, например, среди родственников больных СКВ. Наличие кардиаль-
ных аутоантител является высоким фактором риска смерти от сердечно-сосудистых заболе-
ваний

нициоз

е аутоантитела — к гормонам, рецепторам, компонентам цитоплазмы и ядрам

клетки

у мужчин 40—59 лет [Cullen К. J. et. al., 1983] Следовательно, аутоиммунитет, с нашей

точки зрения, должен рассматриваться как процесс пограничный между самораспознаванием
и аутоиммунной патологией, при которой имеют место нарушения иммунной регуляции,
возможно, генетически детерминированные.

Толерантность по отношению к своим антигенам может быть преодолена различными

путями. Например, повышение (вследствие различных причин) концентрации аутоантигенов,
образование  перекрестно  реагирующих  антител,  которые  могут  воздействовать  и  со  «свои-
ми», и с «чужими» антигенами (например, при ревматизме), индукция стерических (конфи-
гурационных) изменений неиммуногенных собственных субстанций, в связи с чем эти изме-
ненные  антигены  распознаются  как  «свои».  Все  эти  изменения  при  аутоиммунитете  носят
преходящий  характер  и  исчезают  при  устранении  причины,  их  вызвавшей.  Но  при  выра-
женности и длительности аутоиммунных нарушений развиваются стойкие изменения в коо-
перативном иммунном ответе, что характерно уже для аутоиммунных болезней.

Аутоиммунные болезни — процессы патологические, при которых аутоиммунные ре-

акции играют большое, если не основное значение в патогенезе, имеются очевидные доказа-
тельства глубоких нарушений в системе иммунной регуляции.

Аутоиммунные заболевания принято подразделять на органо специфические и орга-

нонеспецифические, между которыми лежит широкий спектр других болезней. Коротко го-
воря, для первых характерно преимущественное органное поражение и наличие циркули-
рующих аутоантител со специфической направленностью к компонентам отдельных органов
(например, щитовидной железы при тиреоидите Хашимото, внутреннему фактору при пер

ной анемии, цитоплазме клеток надпочечников при болезни Аддисона, стероидпро-

дуцирующих  клеток  при  ранней  менопаузе  или  сперматозоидам  при  мужском  бесплодии).
Для  органонеспецифических  аутоиммунных  болезней  характерна  системность  патологиче-
ского процесса в связи с тем, что аутоантитела (например, к ДНК или другим ядерным ком-
понентам) реагируют с клетками различной локализации. Между ними находится широкий
круг разнообразных заболеваний, при которых имеются те или иные локальные патологиче-
ские  процессы,  однако  циркулирующие  антитела  носят  характер  органонеспецифических,
как, например, антитела к базальной мембране легких и почек при синдроме Гудпасчера, ан-
титела к ацетилхолиновым рецепторам при Myasthenia gravis или к клеткам крови при ауто-
иммунных гемопатиях, антимитохондриальные антитела при билиарном цирррозе печени и
др.  Как  видно  из  перечисленного  выше,  при  аутоиммунных  заболеваниях  обнаруживаются
разнообразны

, базальным мембранам, клетками крови, митохондриям, иммуноглобулинам и др.

Второй особенностью аутоиммунных болезней является сочетание различных ауто-

иммунных синдромов или болезней у одного и того же больного, например, тиреоидита Ха-
шимото  с  системной  склеродермией,  первичным  билиарным  циррозом,  пернициозной  ане-
мией, синдромом Шегрена и др. Синдром Шегрена достаточно часто развивается при диф-
фузных болезнях соединительной ткани и РА, а также при аутоиммунных болезнях печени и
легких и др. Примером сочетания отдельных клинических проявлений диффузных болезней
соединительной  ткани  является  смешанное  соединительнотканное  заболевание.  Описаны
overlap-синдромы РА и СКВ, ССД и дерматополимиозита. Еще более часто встречаются се-
рологические  перекресты  в  рамках  различных  аутоиммунных  болезней.  Например,  частое
обнаружение РФ и антинуклеарных аутоантител при различных аутоиммунных заболевани-

ях, что позволяет относить эти аутоантитела к категории иммунологических маркеров ауто-
иммунитета.

Важнейшим механизмом развития аутоиммунных болезней является нарушение в

системе  клеточной  кооперации,  приводящее  в  конечном  итоге  к  активации  В-лимфоцитов,
поликлональ-ной  и  (или)  аутоантигенспецифической  гиперпродукции  аутоантител  различ-
ной  специфичности.  Дисбаланс  в  иммунорегуляции  может  возникнуть  при  дефиците  Т-
супрессоров или, наоборот, при сверхактивности популяции Т-хелперов, при нарушении ре-
гуляции так называемых усиливающих систем, например, системы комплемента. К развитию
аутоиммунных  болезней  может  привести  нарушение  в  сети  идиотип-антиидиотипической
регуляции, как и в системе двойного распознавания. Во всех этих случаях В- и Т-лимфоциты
становятся аутореактивными, чрезмерно реагирующими на любой, в том числе неспецифи-
ческий

цитотоксические; III

тип—

клеточной мембраны. При этом происходит компле-

ментф

призна

ны

ейшее

е мн

ос-

льных РБ, особенно с

Несмотря на то что ре

тело по

изиоло-

гический процесс, как ауто

иммунитет и другие, при аутоим-

ых заболеваниях форм

ммунных комплексов

е в различные ор-

ганы является причиной развития

улитов, гломерулонефрита и др. Отложение ИК в ор-

нах-мишенях с активацие

систем — ведущ

омплексно го

роцесса. Образование и депонирование иммунных комплексов нередко лежит в основе раз-

вития

. В

;

чено

йствие между цирк

ми и фиксированными

Таблица 2. Спектр иммунокомплексной патологии при РБ (Насонов Е. Л. и др., 1981|.

, стимул, с развитием аутоиммунного ответа против собственных антигенных суб-

станций. Наиболее тяжелые системные аутоиммунные болезни развиваются в тех случаях,
когда В-лимфоциты приобретают свойство чрезмерно реагировать с аутоантигенами, осо-
бенно с теми, которые широко распространены, как, например, нативная ДНК при СКВ.

R. R. Coombs, P. G. Gell (1975) выделяют четыре типа реакции, лежащих в основе па-

тогенеза аутоиммунных заболеваний: I тип—анафилактоидные; II тип—

иммунокомплексные; IV тип — клеточно-опосредованные. Действие этих специфиче-

ских_  иммунных  процессов  обычно  усиливается  неспецифическими  реакциями,  так  назы-
ваемыми  амплифика  ционными  системами — клеточными  (посредством  лимфокинов)  или
гуморальными (с помощью систем комплемента, коагуляции, кининов и фибринолиза), реа-
лизующими иммунные нарушения в воспаление. В конечном итоге взаимодействие всех со-
ставляющих  приводит  к  развитию  специфических  проявлений  конкретных  аутоиммунных
процессов.

Если реакции I типа практически малозначимы при аутоиммунных процессах, то ос-

тальные играют огромную роль. Так, цитотоксические механизмы (II тип) характерны для
взаимодействия циркулирующих аутоантител с антигенами, фиксированными на поверхно-
сти клетки или ткани, и с рецепторами

иксирующая реакция антитела с антигеном, тесно связанным с клеткой, или разви-

вается антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксич ность.

Классический пример гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) представляет

собой IV тип реакции, сопровождающийся характерной клеточной инфильтрацией и призна-
ками тканевого воспаления. Эффекторные механизмы ГЗТ обусловлены прямым взаимодей-
ствием клеток с антигеном и местной лийфокинной активностью, вызывающей активацию
медиаторов воспаления.

Особое значение при аутоиммунных заболеваниях принадлежит иммунокомплексным

процессам (III тип), обусловливающим развитие васкулита и гломерулонефрита — частых

ков этих болезней.

Иммунокомплекс

е процессы занимают важн

место в патогенез

огих в

палите

истемных.

акция антиген — анти

существу нормальный ф

иммунитет, неспецифический

ирование и

васк

мунн

и их отложени

га

й эффекторных

ий фактор иммунок

побочных реакций

табл. 2 представлен спектр
взаимоде

ри лечении солями золота, D-пен

иммунокомплексной патологи

улирующи

ицилламином, левамизолом

при РБ и их лечении

в органах-мишенях ИК

отме

Нозологическая форма

Клинические проявления

Отложения Ig и С

ЦИК

СКВ

Почки, кожа

Нефрит, васкулит, цере-

РА

, васку-

ит, поли-

иновиальная +

Броваск
л

улит Синовит

ей ропат и я

болочка, кожа +

Синдром Фелти Синдром

иновит, нейтропения Синовит,

оражение кожи и слизистых

болочек

ейтрофилы Кожа,

лизистые оболочки

Бехчета

С
п
о

Н
с

Васкулиты. геморрагиче-

гранулема-

тоз

т Неф-

легкие +

+/-

ский Вегенера

Нефрит, кожный васкули
рит, поражение легких

Почки Почки,

узелковый периартериит

очки, сосуды +

Нефрит, васкулит

Лекарственные иммуно

комплексные синдромы
под

воздействием:

солей золота

Нефропатия, поражение

очки, кожа

кожи и слизистых оболо-

D-пеницилламина

Нефрит, волчаночно-по-

Почки

добный синдром, миасте

ния

левамизола

Васкулит, агранулоцитоз

Сосуды ?

Для всех аутоиммунных органонеспецифических (системных) болезней характерен

неконтролируемый иммунокомплексный процесс, тесно связанный с гиперпродукцией ауто-
антител и гиперак тивацией В-клеточного звена. Однако этим не исчерпываются причины
иммунокомплексного процесса. Среди других механизмов развития иммунокомплексной па-
тологии значительное место занимает замедление элиминации ИК из циркуляторного русла,
удлинение их циркуляции, связанное с несостоятельностью системы макрофагов, в первую
очередь купферовских клеток печени и мононуклеарных фагоцитирующих клеток селезенки
[Насонов Е. Л., Сура В. В., 1984].

Нарушение клиренса ИК системой макрофагов генетически детерминировано. Пред-

полагается, например, связь ослабления клиренса иммунных комплексов клетками селезенки
с носи

тканях

органо

й дефект также генетически детермирован, по крайней мере для

опреде

оподобного васкули-

та, гло

антигена (аутоантигена), как ста-

бильно

иче ские нарушения, а именно

места

улинах. Не исключена также возможность форми-

рования и отложения в тканях идиотип-антиидиотипических ИК в связи с гиперпродукцией
органонеспецифических и антиидиотипических аутоантител.

окомплексный процесс — процесс многокомпонентный, свя-

занный

тель ством HLA B8 и DR3 [Петров Р. В., 1982; Aguado М. Т. et al., 1981].

На клиренс ИК большое влияние оказывают половые гормоны, в частности эстроге-

ны, замедляющие их элиминацию. Возможно, что это одна из причин более частого выявле-
ния у женщин аутоиммунных и иммунокомплексных болезней.

Элиминацию ЦИК обеспечивают также клетки периферической крови, в первую оче-

редь эритроциты, широко взаимодействующие с ИК через связывание их с рецепторами Сз.
При взаимодействии с этими рецепторами ИК теряют способность фиксироваться в

в-мишеней. А при нарушении ре цепторного звена связывания ИК не происходит или

оно недостаточное, удлиняется время циркуляции комплексов и частота депонирования.
Возможно, что рецепторны

ленных ИК (например, ДНК-анти-ДНК при СКВ).

Генетический дефект комплемента и его компонентов также способствует развитию

разнообразных иммунокомплексных синдромов, например, волчатючн

меруло нефрита. Обращает на себя внимание, что с одними и теми же антигенами гис-

тосовместимости ассоциируются предрасположе ние к аутоиммунным реакциям, нарушение
клиренса ИК системой макрофагов и дефицит комплемента. Например, у некоторых больных
СКВ обнаружен генетический дефицит С4, маркер которого (С4 AN) входит в состав систе-
мы HLA и часто выявляется при носительстве HLA B8 [Christiasen Е. Т. et al., 1983].

Таким образом, сочетание аутоиммунной и иммунокомплекс ной патологии связано с

генетической предрасположенностью к иммунорегуляторным нарушениям и к дефекту про-
цессов чли-минации ЦИК.

Наряду с перечисленными глобальными факторами развития имммунокомплексных

процессов немаловажное значение имеют и другие причины, такие как свойства антигена,
антител, самих ИК, состояние гемодинамики, базальных мембран и др.

Способствуют образованию ЦИК такие свойства

сть, способность связываться с тканевыми структурами за счет рецепторных и элек-

тростатических взаимодействий.

Немаловажное значение имеют свойства самих иммунных комплексов — их размер и

растворимость. Эти физико-химические свойства определяют повреждающую активность.
Повреждающее действие оказывают малые по размеру, растворимые ИК, которые хуже фа-
гоцитируются и дольше циркулируют в кровотоке.

Локализацию ИК определяют, в частности, гемодинам

наиболее активного кровотока, завихрения крови. Немаловажное значение имеют ре-

цепторы тканей-мишеней, например, для Сз в ткани почки, в также изменение нормальных
свойств тканей, например, базальных мембран в связи с образованием аутоантител или ИК с
определенными физико-химическими характеристиками.

Важнейшей причиной иммунокомплексной патологии является нарушение идиотипи-

ческой регуляции, в первую очередь недостаточная выработка антиидиотипических антител.
Нарушение идиотипической регуляции определяется дефицитом компонентов комплемента,
который приводит к нарушению взаимодействия антиидиотипических антител с детерми-
нантами на лимфоцитах и иммуноглоб

Таким образом, иммун

с особенностями и биологическими свойствами антигена (аутоантигена) и антител

(аутоантител), их соотношением и физико-химическими характеристиками. Развитие имму-
нокомплексного процесса всегда сопровождается многообразием циркулирующих и локаль-

но депонированных ИК и каждой нозологической форме присущ свой уникальный спектр
ИК. Однако общие закономерности механизмов иммунокомплексных процессов сохраняют
определяющее значение, а специфика болезни зависит от свойств ИК. Следует подчеркнуть,
что им

и диабетической артро-

патии,

е метаболизма ведет к торможению процессов ос-

теогенеза (болезнь Кашина — Века), в третьих— происходит накопление в организме про-
межуточных продуктов обмена с отложением их в тканях и дегенерация последних (артропа-

е и др.). Нарушение метаболических процессов в суставном

хряще

ваний

или их

развитии первичного ОА основная роль принадлежит постоянной микротравмати-

зации и механической перегрузке сустава, что является одной из главных причин нарушения

его дегенерации. Этот же фактор имеет большое значение

при ос

му нокомплексные процессы находятся в тесной взаимосвязи с ауто иммунными, и те

и другие детерминированы полигенно.

Метаболические нарушения.

Нарушения различных видов обмена играют главную роль в развитии большой груп-

пы метаболических артритов. Доказана роль нарушений мочекислого обмена в развитии по-
дагры, кальциевого обмена при хондрокаль цинозе и кальп.ифицирующем тендините, обме-
на железа при гемо хроматозной артропатии, углеводного обмена пр

несбалансированности в организме микроэлементов при болезни Кашина — Века и т.

д.

Патогенетическое значение обменных нарушений при ревматических заболеваниях

многообразно. В одних случаях происходит выпадение микрокристаллов в тканях с после-
дующим их фагоцитозом и развитием острого воспаления (при микрокристаллических арт-
ритах), в других — комплексное нарушени

тия при гемохроматозе, охро ноз

приводит к обеднению его основного вещества протеогли канами, что и является при-

чиной деструкции хряща и развития деформирующего остеоартроза.

Артрозы и метаболические артропатии, как правило, являются генерализованными не

только в отношении поражения многих суставов, но иногда и внутренних органов, например,
почек при подагре, сердечно-сосудистой системы при охронозе, гепатолие нальной системы
при гемохроматозе и т. д. Иногда наблюдается сочетание нескольких метаболических забо-
леваний суставов, например хондрокальциноза и гемохроматоза, но и в этих случаях они
клинически протекают как бы автономно.

Травма и микротравматизация.

Прямое влияние этих факторов на возникновение многих локальных ревматических

заболеваний  имеет  большое  значение,  в  первую  очередь  при  заболеваниях  внесуставных
мягких тканей, а также альгодистрофий. Травма и микротравматизация могут повести к по-
вреждению  и  последующему  дегенеративному  процессу  в  местах  инсерций  сухожилий,  их
влагалищ, связок, синовиальных сумок и т. д. Травматическое повреждение периферических
сосудов и нервов ведет к возникновению рефлекторных альгодистрофий (синдром Зудека и
пр.),  протекающих  с  суставным  синдромом.  Травматическое  повреждение  сустава  может
привести к развитию вторичного остеоартроза. Кроме того, травма сустава или позвоночника
может  явиться  провоцирующим  фактором  развития  различных  ревматических  заболе

обострении. Известна роль травмы в развитии туберкулезного артрита и спондилита,

а также обострения хронического артрита (РА) и ОА.

метаболизма суставного хряща и

теохондрозе и деформирующем спонди лезе. Об этом свидетельствует распростране-

ние этих заболеваний главным образом среди лиц тяжелого физического труда, а также лиц,
профессия которых связана с перегрузкой определенных суставов. Большое значение для
развития вторичных артрозов имеет постоянная микротравматизация суставного хряща при

Клиническая ревматология (Насонова В.А.) - часть 2