ИММУНОКОРРЕКЦИЯ, ИММУНОРЕАБИЛИТАЦИЯ

ИММУНОКОРРЕКЦИЯ, ИММУНОРЕАБИЛИТАЦИЯ

В середине 80-х годов ХХ столетия в клинической иммунологии возникло новое направление научных исследований, получившее название - иммунореабилитация (Петров Р.В., 1984, 1988, Сепиашвили Р.И., 1984, 1989, 1991, 1993).

Под иммунореабилитацией подразумевается полное восстановление способности иммунной системы осуществлять защитные и регуляторные функции, т.е. приведение показателей иммунной системы до исходного, характерного для больного уровня, и ликвидация клинических проявлений иммунопатологии. На сегодняшний день основными принципами иммунореабилитации являются (Сепиашвили Р.И., 1993):

1. Восстановление нарушенного иммунного гомеостаза организма, нормализация иммунологических параметров и выздоровление больного (при остром течении болезни) или достижение стойкой ремиссии процесса (при хронических формах).

2. Сроки начала иммунореабилитации - с момента установления иммунной патологии (в некоторых случаях предполагаемой иммунной недостаточности) и установления клинического диагноза с учетом всех особенностей проявления основного заболевания, его осложнений и сопутствующей патологии.

3. Индивидуальный подход.

4. Комплексная иммунореабилитация: сочетание лекарственных иммуномодуляторов с физиотерапевтическими и курортными факторами воздействия.

5. Непрерывность и преемственность на всех этапах иммунореабилитации:

а) иммунологическое отделение больницы;

б) санаторий или реабилитационный центр иммунологического профиля;

в) кабинет врача иммунолога-аллерголога в поликлинике по месту жительства.

Постоянное динамическое наблюдение за больным и иммунологический мониторинг являются обязательными условиями иммунореабилитации.

Таким образом, в комплекс иммунореабилитационных мероприятий входит реконструктивное, медикаментозное, физиотерапевтическое, санаторно-курортное восстановление нарушений иммунной системы.

Критериями эффективности иммунореабилитации являются:

- замедление прогрессирования патологического процесса;

- сокращение сроков лечения заболевания;

- уменьшение числа рецидивов;

- удлиннение ремиссии либо полное восстановление здоровья и трудоспособности больных.

Врач-иммунолог, работая с больным, обязательно должен составить план иммунореабилитации. В нем следует предусмотреть ряд положений: во-первых, лечение должно носить строго индивидуальный характер; во-вторых, оно должно начинаться с устранения причины, вызвавшей иммунодефицит (если это экзогенный фактор, который можно устранить), либо с лечения основного заболевания. Последнее следует проводить совместно с терапевтом или педиатром; в-третьих, терапия должна носить поэтапный характер, преследуя цель восстановления отдельных звеньев иммунной системы; необходим лабораторный контроль и мониторинг иммунного статуса; в-четвертых, лечение носит длительный (месяцы, годы) характер и состоит из базисной терапии с переходом на поддерживающие курсы.

Виды воздействия на иммунную систему:

- иммуностимуляция - усиление функции ослабленного звена иммунитета;

- иммуномодуляция - стимуляция или подавление иммунного ответа в зависимости от дозы лечебного препарата;

- иммуносупрессия - подавление иммунного ответа иммунодепрессантами или ионизирующим излучением.

Выбор иммунотерапевтических средств должен быть обоснован конкретными изменениями иммунного статуса больного и клиническими проявлениями иммунопатологии. Назначаемые для лечения средства целесообразно испытать в тестах in vitro (Е-РОК, РТМЛ), что даст возможность прогнозировать эффект клинического применения. Однако не всегда отмечается четкий параллелизм клинического эффекта и результатов испытания in vitro. В большинстве случаев лишь пробное лечение позволяет оценить эффективность программы иммунореабилитации у конкретного пациента и, при необходимости, внести своевременные коррективы в разработанную программу.

3.1 Перечень методов и средств воздействия на иммнную систему.

В настоящее время в клинической иммунологии имеется ряд методов и средств воздействия на иммунную систему.

Иммунная инженерия:

1) трансплантация костного мозга; тимуса; костного мозга, тимуса и грудины; эмбриональнoй печени;

2) иммуноглобулинотерапия;

3) экстракорпоральные методы: иммуносорбция, гемосорбция.

Гормоны и медиаторы иммунной системы:

1) гормоны тимуса;

2) миелопептиды (миелопид);

3) интерфероны;

4) интерлейкины (ИЛ-2 и др.);

5) другие биологически активные молекулы.

Фармакологические средства:

1) синтетические (левамизол, диуцифон, изопринозин);

2) иммуностимуляторы естественного происхождения (вакцины, эндотоксины);

3) препараты неспецифического воздействия.

Из указанных методов и средств воздействия на иммунную систему мы остановимся лишь на медикаментозных препаратах. Следует отметить, что в большинстве случаев лекарственные средства оказывают комплексное воздействие на различные звенья иммунной системы . Поэтому разделение препаратов на группы по преимущественному влиянию на отдельные звенья иммунной системы достаточно условно. Часть из них используется именно как препараты комбинированного действия.

3.1.1 Перечень препаратов для коррекции преимущественно Т-клеточной недостаточности.

Из большого количества методов и средств воздействия на Т-клеточное звено иммунитета мы ограничимся перечнем следующих препаратов, широко применяемых в повседневной практике.

1. Препараты тимуса.

- Тимозин - комплекс термостабильных полипептидов, м.м. 1-15 кД. Выделен из тимуса теленка.

- Тактивин - комплекс полипептидов. Выдеен из тимусов различных животных.

- Тималин - комплекс пептидов. Получен из тимуса крупного рогатого скота.

- Тимоптин - смесь термостабильных полипептидов и тимуса млекопитающих.

- Тимомодулин - пептиды с м.м. 1-10 кД. Кислый лизат тимуса теленка.

- Тимостимулин - комплекс термостабильных недиализируемых полипептидов. Выделен из тимуса.

- Тимопоэтин с тремя - полипептид из 49 аминокислотных фрагментами остатков, м.м. 5562 Д. Выделен (ТР3, ТР4, ТР5) из бычьего тимуса. Фрагменты трипептид, тетрапептид, пентапептид.

- Вилозен - низкомолекулярный небелковый диализат (нуклеозид). Получен из тимуса молодняка крупного рогатого скота.

- Тимулин - тимический сывороточный фактор содержащий цинк.

- Сывороточный тимусный фактор - полипептид. Выделен из сыворотки крови.

- Тимический сывороточный фактор - нанопептид, м. м. (M.Dardenne) 857 Д.

- Тимоген - отечественный синтетический полипептид.

- Тимопентин - синтетический пентапептид (Timunox) ("Клиническая медицины", 1994, N1, с.16)

2. Производные имидазола: левамизол, дибазол, иммутиол.

3. Диуцифон.

4. Интерлейкин-2 и другие интерлейкины.

5. Нуклеинат натрия.

6. Хлотазол.

7. Оротат калия

8. Галаскорбин.

9. Витамин Е.

10. Витамин А.

3.1.2 Перечень препаратов для коррекции преимущественно В-клеточной недостаточности.

1. Миелопид.

2. Иммуноглобулины (см. прил. табл.3.1; табл.3.2).

3. Олигопептиды: тафтсин, ригин, даларгин.

4. Бактериальные полисахариды: продигиозан, пирогенал, сальмозан, пропермил.

5. Низкомолекулярные иммунокорректоры: бестатин, амастатин, дифеницил.

6. Индометацин.

7. Спленин.

8. Препараты микроэлементов.

3.1.3 Перечень препаратов для коррекции нарушений эффекторных факторов защиты.

1. Метилурацил.

2. Пентоксил.

3. Нуклеинат натрия.

4. Элеутерококк.

5. Жень шень.

6. Китайский лимонник

7. Апилак

8. Спленин

9. Тигазон

10. Лизоцим

3.1.4 Перечень препаратов - стимуляторов NK и К-клеток :

1. Интерфероны: человеческий лейкоцитарный, альфа-2-рекомбинантный, лейкинферон, реаферон, ферон (бетта-интерферон).

2. Интерфероногены: пирогенал, продигиозан, полудан, мегозин.

3. Противовирусные препараты.

3.2 Характеристика отдельных препаратов.

Спектр лечебных препаратов, оказывающих воздействие на иммунную систему человека необычайно широк. Согласно рекомендациям экспертов ВОЗ, коррекция нарушений иммунитета достигается с помощью различных лекарственных средств, иммуноглобулинотерапии, цитокинотерапии и т.д. Нами приводится характеристика лишь некоторых, наиболее часто употребляемых препаратов, в соответствии с их преимущественным воздействием на те или иные звенья иммунной системы.

3.2.1 Коррекция преимущественно Т-клеточных иммунодефицитов.

Гормоны тимуса:

1. Т активин.

Механизм действия: стимуляция созревания пре-Т-лимфоцитов.

Показания к применению:

1) вторичные Т-клеточные и комбинированные формы иммунодефицитов;

2) врожденные формы Т-клеточной недостаточности;

3) аутоиммунные заболевания;

4) онкопатология.

Форма выпуска: 0,01 % - 100 мкг (1,0 мл) в ампулах N 10 для п/к введения; рекомендуется вводить во второй половине дня 1 раз в сутки.

Схемы и дозы :

Детям до 1 года - 0,1-0,3 мл;

1-3 года - 0,3-0,5 мл;

4-7 лет - 0,5- 0,8 мл;

старше 7 лет - 0,8 - 1,0 мл;

Взрослым - 1,0 мл.

Стандартных схем не разработано. Лучший терапевтический эффект наблюдается при прерывистом курсе лечения.

Желательно перед назначением тактивина провести подготовку с целью усиления выброса из костного мозга предшедственников Т-клеток. Для этого можно рекомендовать стимуляторы лейкопоэза: метилурацил, пентоксил, лейкоген, натрия нуклеинат в течение 10-14 дней.

Нами апробированы различные схемы введения тактивина. Выбор схемы зависит от тяжести и длительности заболевания.

Например:

1) ежедневное введение тактивина в течение 5 дней, затем одна инъекция через 5 дней; на курс 10 инъекций;

2) ежедневное введение препарата в течение 7-10 дней подряд, затем поддерживающая терапия с интервалом 5 дней; на курс 15-20 инъекций;

3) ежедневное введение в течение трех дней подряд, затем - с интервалом 3-5 дней; на курс 7-10 инъекций.

Повторные курсы тактивина можно проводить спустя 3-5 месяцев.

Важно, что под влиянием тактивина повышается эффективность других видов терапии (например, цитостатиков, лучевого облучения и т.д.).

Шестилетний опыт работы с гормонами тимуса показал, что при обоснованном назначении препаратов у взрослых и детей побочные реакции наблюдаются крайне редко, однако встречаются отек Квинке, обострение нейродермита и экземы, дисфункция яичников (кратковременная дисменорея, исчезающая после отмены препарата).

Противопоказания: все препараты тимуса противопоказаны беременным.

2. Тималин.

Механизм действия: стимуляция созревания пре-Т-лимфоцитов, кроме того, тималин влияет на содержание В-лимфоцитов, стимулирует регенерацию, активирует процессы кроветворения, улучшает клеточный метаболизм. Тималин особенно эффективен при значительном снижении Т-лимфоцитов в периферической крови.

Показания к применению: см. тактивин.

Форма выпуска: в ампулах, одна ампула содержит 10 мг препарата.

Содержимое флакона растворить в 1-2 мл 0,9 % NaCl, перемешать, не допуская образования пены, вводить п/к или в/м. Схемы и дозы: см. тактивин.

3. Тимоптин.

Механизм действия: иммуномодулятор, индуцирует пролиферацию и дифференцировку пре-Т-лимфоцитов, активирует фагоцитоз.

Показания к применению: иммунодефициты у взрослых и детей. Чаще применяют при тяжелых инфекциях для повышения эффективности антибактериальной терапии.

Форма выпуска: по 100 мкг во флаконе.

Сухой препарат разводят 1,0 мл 0,9% NaCl, п/к.

Схемы и дозы: 70 мкг/м² поверхности тела (ориентировочно 100 мг на взрослого больного). Курс: 4-5 инъекций с интервалом 4-5 дней.

Осложнения: индивидуальная непереносимость.

4. Тимоген.

Mеханизм действия: иммуномодулятор, нормализует содержание Т-хелперов и Т-супрессоров, индуцирует дифференцировку Т-лимфоцитов, увеличивает концентрацию цАМФ в предшедственниках Т-лимфоцитов; модулирует показатели Т- и В-лимфоцитов; усиливает неспецифическую резистентность.

Показания к применению: см. тактивин.

Форма выпуска: в ампулах по 1,0 мл 0,01 % р-ра, N 10.

Применяют в/м, п/к и интраназально.

Схемы и дозы: см. тактивин. Для интраназального применения доза такая же как и для парентерального введения. Курс лечения можно повторить через 1-6 месяцев. Противопоказания: индивидуальная непереносимость.

5. Вилозен.

Mеханизм действия: активирует Т-супрессоры, опосредованно подавляет синтез Ig E, угнетает местные процессы фагоцитоза (может быть обострение очаговой инфекции).

Показания к применению:

1) аллергические заболевания глаз, носа;

2) поллиноз;

3) бронхиальная астма, в том числе гормонозависимая;

4) системная красная волчанка.

Форма выпуска : флаконы по 20 мг сухого вещества. Препарат растворить в 2 мл физ.р-ра или стерильной дистиллированной воды, хранить в холодильнике не более суток.

Схемы и дозы: применять интраназально по 2-3 капли в каждый носовой ход через 2-3 часа 6-8 раз до полного использования всего флакона, т.е. 20 мг.

Если имеется эффект в первые 2-3 дня, то срок лечения продлевается до 14-20 дней. В дальнейшем, с целью профилактики применять препарат за неделю до предполагаемого обострения.

Курсы лечения 2-3 раза в год ( даже до 6-8). Эффект наблюдается у 70-80 % больных.

Побочные эффекты: заложенность носа, головная боль, обострение инфекционных очагов, лимфоаденопатия.

Противопоказания: бактериальная инфекция лор-органов, обструктивный синдром.

В настоящее время активно разрабатываются вопросы взаимодействия иммунной и нервной системы. Установлено, что между иммунной и нервной системами идет процесс взаимодействия через иммуно- и нейропептиды.

Установлено психотропное влияние производных тимуса: они участвуют в регуляции секреторной функции гипоталамуса, гипофиза, надпочечников, повышают адаптивные возможности нервной системы.

В клинике начато применение пептидов тимуса (тимоген в нос) как корректоров поведенческого гомеостаза при хроническом стрессе, шизофрении, реактивной депрессии.

В перспективе возможно создание психонейроиммуномодуляторов на основе иммуноактивных средств, гормонов тимуса, т.к. существует взаимосвязь поведения и иммунитета.

Соединения имидазола.

1. Левамизол (декарис)

Механизм действия: способен имитировать тимусный гормон тимопоэтин; влияет на внутриклеточный цикл нуклеотидов - это является узловым механизмом синтеза нуклеиновых кислот и начала клеточного деления и дифференцировки; снижает цАМФ, повышает цГМФ; стимулирует созревание пре-Т-лимфоцитов в зрелые Т-лимфоциты, особенно Т-супрессоры; стимулирует РБТЛ на ФГА; повышает активность фагоцитоза (увеличивает адгезивную, поглотительную и миграционную способности).

Кроме того, восстанавливает содержание и функциональную активность Т-лимфоцитов в крови больных с исходно сниженным количеством Т-лимфоцитов. Если их содержание в пределах нормы, то влияние препарата минимально.

Показания к применению:

1) вторичные иммунодефициты (хронические и рецидивирующие инфекции);

2) аутоиммунные процессы (например, ревматоидный артрит);

3) аллергические заболевания.

Форма выпуска: таблетированный препарат.

Схемы и дозы:

взрослым: 150 мг 1 раз в сутки;

детям: 2,5-4,0 мг/кг в 2-3 приема.

Препарат целесообразно назначать прерывистыми курсами по три дня подряд с интервалом в 4 дня; всего на курс лечения 3 трехдневных приема.

Побочные эффекты: лейкопения, нейтропения, анемия, активация аутоиммунных и аллергических заболеваний.

Прием препарата осуществляется под постоянным контролем анализа крови, так как возможно снижение лейкоцитов.

2. Дибазол.

Механизм действия: оказывает Т-стимулирующий эффект.

Схемы и дозы:

детям до 1 года по 0,01; 1-3 года - 0,02; 4-8 лет - 0,03-0,04; 9-12 лет - 0,04; старше 12 лет - 0,05

взрослым: по 0,08 3 раза в день, перорально.

Курс лечения составляет 10-14 дней.

Диуцифон (диаминодифенилсульфон).

Механизм действия аналогичен действию левамизола, но мягче: преимущественно влияет на Т-систему иммунитета, вызывая интенсивное , но кратковременное действие, прежде всего на Т-супрессоры (); усиливает АЗКЦ (антителозависимую клеточную цитотоксичность); стимулирует NK-клетки.

Форма выпуска: в порошке.

Схемы и дозы:

взрослым по 0,1 (100 мг) 3 раза в день 10-14 дней подряд, либо прерывистым курсом по 5-7 дней подряд с интервалом в 4-5 дней.

Интерлейкин-2

Лимфокин, полученный рекомбинантным методом.

Установлено, что имеется ряд больных, дефицитных по выработке ИЛ-2 или по его рецепции. Были выявлены следующие дефекты:

1) снижение продукции ИЛ-1 и ИЛ-2 и отвечаемости на них () при следующих заболеваниях: лимфогранулематоз, офтальмогерпес, системная красная волчанка, хронический бронхит, болезнь Дауна;

2) повышение продукции ИЛ-1 при остром холецистите, ревматоидном артрите, псориазе, синдроме Рейтера.

В настоящее время ИЛ-2 еще не нашел широкого клинического применения, находится на стадии клинических испытаний.

При СПИДе ИЛ-2 применяют в дозе 250 000-1 500 000 ЕД в/в медленно, в течение 5-10 дней (приблизительно 20 000 ЕД/кг).

Делаются попытки использования ИЛ-3, выделенного из активированных Т-хелперов.

Нуклеинат натрия

Производное низкомолекулярной дрожжевой РНК.

Механизм действия: стимулирует увеличение количества лейкоцитов крови; повышает количество Т-лимфоцитов; усиливает синтез нуклеиновых кислот в лимфоцитах; повышает накопление цАМФ в лимфоцитах; стимулирует процессы клеточного деления и дифференцировки; стимулирует деятельность костного мозга; повышает функциональную активность неспецифических факторов защиты.

Показания к применению: первичные и вторичные иммунодефициты.

Форма выпуска: порошок, в ампулах 2%-5,0% р-р.

Схемы и дозы:

взрослым: 0,25-0,5-1,0, 3-4 раза в день перорально, после еды;

детям до 1 года - 0,005-0,01 2-3 раза в день; 2-5 лет - 0,015-0,05 2-3 раза в день; 6-12 лет - 0,05 2-3 раза в день.

Курс лечения от 10 до 60 дней, в среднем составляет 20 дней.

Дозы для парентерального введения от 0,5-2,5 мл до 5,0-10,0 мл 1 раз в день в течение 7-10 дней.

Хлотазол.

Нестероидный противовоспалительный препарат, который применяется как антимикробное, жаропонижающее, противовоспалительное средство; малотоксичен, хорошо переносится.

Механизм действия: влияет на Т-систему иммунитета, повышая до нормы исходно сниженные или повышенные показатели; повышает функциональную активность Т-лимфоцитов. В сравнении с нуклеинатом натрия хлотазол оказывает более выраженное влияние на Т-систему, а нуклеинат натрия на В-систему иммунитета.

Показания к применению: вторичный иммунодефицит (хронические бронхиты, пневмонии).

Оротат калия.

Механизм действия: оказывает Т-стимулирующий эффект.

Форма выпуска: в таблетках.

Схемы и дозы:

взрослым по 0,5-1,5 3 раза в день; детям по 10-20 мг/кг 2-3 раза в день после еды. Курс лечения составляет 3-5 недель.

Галаскорбин.

Это комплексное соединение солей аскорбиновой и галловой кислот. Обладает свойствами витаминов С и Р. При длительном (1-2 месяца) применении доказана его способность стимулировать Т-клеточную активность.

Форма выпуска: в таблетках.

Схемы и дозы:

взрослым по 0,5 3-4 раза в день; 0,5-1 % водный раствор, приготовленный ex tempore, для орошения трещин, ожогов, язв; детям по 0,1-0,5 в сутки в зависимости от возраста.

Противопоказания: тиреотоксикоз.

Витамин Е.

Обладает иммунорегуляторным и антиоксидантным действием.

Форма выпуска: маслянный раствор для перорального и инъекционного применения.

Витамин А.

Обладает иммунорегуляторным действием.

Форма выпуска: раствор для перорального и инъекционного применения.

3.2.2 Коррекция преимущественно В-клеточных иммунодефицитов.

Миелопид.

Это препарат пептидной природы, выделенный методом гель-хроматографии из культуральной среды, полученной после культивирования клеток костного мозга млекопитающих.

Механизм действия: иммуностимулятор комбинированного действия, восстанавливает количественные и качественные показатели Т- и В-систем иммунитета, стимулирует продукцию антител на высоте иммунного ответа, увеличивает абсолютное и относительное количество В-лимфоцитов в периферической крови, нормализует пролиферацию ЕКК, нормализует отношение CD4/CD8 клеток, обладает анальгезирующей (опиатоподобной) активностью.

Показания к применению:

1) вторичные иммунодефициты у взрослых и детей с преимущественным поражением В-звена иммунитета;

2) предупреждение развития местных и общих инфекционных осложнений бактериальной природы после травм и хирургических операций;

3) профилактика и лечение остеомиелита;

4) хронические пневмонии с частыми обострениями;

5) бруцеллез, острая форма;

6) рассеянный склероз.

Форма выпуска: лиофилизированный порошок белого цвета с желтоватым оттенком, растворяют в физиологическом растворе и вводят п/к, в/м, в/в. В 1 ампуле содержится 3 мг препарата, хранить при температуре +4-60С, срок хранения 2 года.

Схемы и дозы: взрослым по 3-6 мг, 1 раз в сутки, с интервалом 2 суток; на курс 3-5 введений.

Олигопептиды: тафтсин (естественный тетрапептид из селезенки млекопитающих), ригин, даларгин.

Низкомолекулярные иммунокорректоры: бестатин, амастатин, форфеницин,

Заместительная терапия иммунолобулинами.

Иммуноглобулины используются как для внутримышечного, так и для внутривенного введения (см. прил. табл. 3.1; табл. 3.2).

Преимущества иммуноглобулинов для внутривенного введения следующие:

1) препарат можно вводить в большом объеме;

2) быстрота наступления действия и более полное использование, т.к. поступает прямо в сосудистое русло;

3) почти лишены антикомплементарной активности.

Коммерческие препараты иммуноглобулинов на 95 % состоят из IgG.

Показания к применению:

1) иммунодефициты гуморального или комбинированного типа;

2) синусо-пульмональные инфекции на фоне гипогаммаглобулинемии; эффект в виде снижения частоты обострений, удлиннения ремиссии и т.д.;

3) после лечения цитостатиками;

4) после облучения;

5) после трансплантации костного мозга;

6) ингибиторные формы гемофилии у взрослых;

7) тромбоцитопении у взрослых.

Схемы и дозы препаратов иммуноглобулинов зависят от нозологической формы, степени тяжести заболевания, возраста пациентов и могут варьировать в очень широких пределах.

Например: детям можно рекомендовать дозу 1-2 мл / кг на курс для в/м введения; курсовую дозу вводят за 3-5 дней с интервалом 2-3 дня. Если объем более 10-15 мл на 1 в/м введение, то делят на 3 инъекции.

Иммуноглобулин для внутривенного введения (при первичных иммунодефицитах): детям 1-2 мл / кг на курс; взрослым: вначале вводят нагрузочную дозу IgG 200мг / кг и повышают до 500 мг / кг, затем поддерживающую дозу- по 100 мг / кг; курс лечения проводят длительно, вводя препарат капельно 1 раз в 3 дня по 20-30 капель в 1 минуту в неразведенном виде или в разведении 1:2-1:4 в физиологическом растворе. С профилактической целью применяют по 150-200 мг / кг 1 раз в 3-4 недели.

Практически введение безопасно; в некоторых случаях речь может идти о реакции на введение (боль в спине, мышцах, озноб, тошнота, рвота); очень редко развивается гемолиз или гемолитическая анемия (может быть за счет присутствия антиэритроцитарных антител), трансмиссия вируса ВИЧ и гепатита исключена, т.к. все препараты проверяются.

Индометацин.

Механизм действия: иммуномодулятор комбинированного действия, производное индолуксусной кислоты; угнетает синтез эндогенных простагландинов, что обеспечивает противовоспалительный, обезболивающий, жаропонижающий эффект, задерживает поступление лейкоцитов в область воспаления; увеличивает количество цАМФ в лимфоцитах; стабилизирует лизосомальные оболочки лейкоцитов и макрофагов; значительно повышает пролиферативную активность Т-лимфоцитов в РБТЛ на ФГА; не влияет на количество Т- и В-клеток; восстанавливает показатели гуморального иммунитета; мягко стимулирует Т-супрессорную функцию.

Показания к применению: аутоиммунные заболевания.

Форма выпуска: в таблетках.

Схемы и дозы: взрослым по 25 мг 2-3 раза в день после еды, затем при хорошей переносимости до 100-150 мг в сутки в 3-4 приема, длительно; детям: с 5-летнего возраста по 25 мг 3 раза в день, запивать молоком.

Курс лечения зависит от основной патологии.

Бактериальные полисахариды

Механизм действия: комбинированные иммуномодуляторы, активируют факторы неспецифической резистентности, стимулируют В-звено иммунитета, активируют Т-хелперы, повышают функцию надпочечников, NK.

1. Продигиозан.

Липополисахарид из Bac. prodigiosum.

Форма выпуска: в растворе.

Схемы и дозы: для определения чувствительности к препарату детям назначают 10мкг, взрослым 15 мкг, в/м. Через 3 дня начинают лечение (доза индивидуальная): взрослым по 0,5-0,6 мл 0,005% р-ра; детям 10-20 мкг (0,1-0,2 мл) в/м 1 раз в сутки. Спустя 4-6 дней повторяют введение препарата. Всего на курс 3-6 инъекций. При ингаляционном способе введения назначают взрослым по 5 мл 0,005% р-ра на 1 ингаляцию 2 раза в неделю; детей по 1,0 мл 2 раза в неделю (может быть повышение температуры, озноб).

2. Пирогенал.

Липополисахарид из Pseudomomas aeruginosa.

Вводят внутримышечно, через день или 2-3 дня. Доза подбирается индивидуально с учетом повышения температуры до 37,5-38^о С; курс лечения составляет 10-30 инъекций.

3. Сальмозан.

Препарат из Bac. Salmonellum.

Вводят п/к по 0,1 мг 1 раз в 7-10 дней.

4. Пропер-мил.

Комплекс лиофилизированных грибков сахаромицетов.

Способ введения: в/в, растворить в 15,0 мл растворителя. Вводят начиная с 0,1 мл, ежедневно увеличивая дозу до 2,5-3,0 мл; затем по 2,5-3,0 мл вводят до конца курса (всего 30-40 инекций).

Спленин.

Это вытяжка из селезенки крупного рогатого скота. Используется как дезинтоксикационное средство, влияет на клеточные мембраны.

Механизм иммуномодулирующего действия: комбинированный иммуномодулятор, стимулирует клеточный иммунитет, повышая содержание Т-супрессоров; ликвидирует дисфункцию В-системы иммунитета; повышает уровень факторов неспецифической защиты.

Форма выпуска: в ампулах по 1,0 мл.

Схемы и дозы:

взрослым по 2,0 мл в/м ежедневно в течение 10 дней (может быть увеличение дозы до 4,0 мл в день за 2 введения);

детям от 0,5 до 1,0 мл в зависимости от возраста.

Микроэлементы.

Механизм действия: стимулируют антителогенез, повышают функцию Т-лимфоцитов, усиливают фагоцитоз.

1. Сульфат цинка.

Назначают взрослым по 2-3,5 мг/кг после еды, запивая молоком.

2. Литий (хлорид, карбонат).

Механизм действия: увеличивает содержание полиморфноядерных лейкоцитов (в костном мозге увеличивается содержание делящихся предшественников гранулоцитов); наибольший прирост нейтрофилов через 1,5-2,5 недели; влияет на иммунную систему, избирательно накапливаясь в тимусе; усиливает киллерную функцию лимфоцитов и функцию надпочечников.

Показания к применению: иммунологическая недостаточность; противоастматическое действие, инфекционно-аллергический артрит, васкулит.

При применении необходимо контролировать уровень лития в сыворотке крови, т.к. между токсическими и терапевтическими дозами разница невелика. Чтобы предупредить развитие побочных эффектов нужно сочетать применение солей лития и витамина Е.

Противопоказания: беременность, лактация.

3.2.3 Коррекция нарушений эффекторных факторов защиты.

Метилурацил.

Механизм действия: стимулирует метаболизм фагоцитов; обладает антикатаболической активностью, ускоряет клеточную регенерацию, оказывает противовоспалительное действие, стимулирует лейкопоэз и эритропоэз.

Форма выпуска: в таблетках.

Схемы и дозы:

взрослым по 0,5 4 раза в день;

детям от 3 до 8 лет по 0,25, старше 8 лет по 0,25-0,5 3 раза в день во время или после еды.

Курс лечения 30-40 дней.

Противопоказания: лимфогрануломатоз, злокачественные заболевания костного мозга.

Пентоксил.

Механизм действия, показания и противопоказания см. метилурацил.

Форма выпуска: порошок и таблетки.

Схемы и дозы:

взрослым по 0,2-0,3г на прием;

детям до 1 года по 0,015 г на прием, от 1 года до 3 лет по 0,025 г, 3-8 лет по 0,05 г, 8-12 лет по 0,075г, старше 12 лет - 0,1-0,15 г. Принимают 3-4 раза в день после еды Могут быть диспептические явления.

Нуклеинат натрия (см. 3.2.1).

Бактериальные полисахариды: продигиозан, пирогенал, сальмозан, пропер-мил (см. 3.2.2).

Спленин (см. 3.2.2).

Тигазон.

Ароматический ретиноид.

Механизм действия до конца не изучен. Вызывает нормализацию и обновление клеток эпителия. Оказывает симптоматическое действие, подобное витамину А. Как иммуномодулятор тигазон усиливает фагоцитоз, обладает эпителиотропным действием.

Показания к применению:

1) псориаз (тяжелые формы, устойчивые к лечению);

2) врожденный ихтиоз;

3) дискератозы.

Форма выпуска: в таблетках.

Схемы и дозы: подбирать индивидуально в связи с различным всасыванием препарата. Исходная суточная доза для взрослых: 0,75-1,0 мг/кг перорально 2-3 раза в сутки в течение 2-4 недель. Не следует превышать максимальную суточную дозу 75 мг. Средняя курсовая доза: 0,5 мг/кг в течение 6-8 недель.

Лизоцим.

Фермент белковой природы, получаемый из белка куриных яиц.

Схемы и дозы: взрослым по 150 мг 2-3 раза в сутки в/м в течение 7-10 дней (флакон лизоцима растворяют в 2-3 мл 0,23 % раствора новокаина). Кроме того, применяется в виде аэрозоля по 2-10 мл 0,05 % раствора на сеанс; курс лечения 5-14 дней.

Адаптогены:

1) настойка элеутерококка (взрослым 20-25 капель 2-3 раза в день);

2) настойка женьшеня (взрослым 15-25 капель 2-3 раза в день);

3) настойка лимонника китайского (взрослым до 30 капель 2-3 раза в день);

4) апилак (по 1 таблетке 3-5 раз в день под язык - 20 дней);

5) аллоэ (по 1,0-2,0 мл в/м 15-20 дней);

6) ФИБС (по 1,0 мл в/м 10-20 дней).

Настойки адаптогенов желательно применять длительно, до 2-3 месяцев.

3.2.4 Препараты, стимулирующие NK и К клетки, противовирусные препараты.

Интерфероны (альфа, бетта, гамма): реаферон, ферон, лейкинферон, человеческий лейкоцитарный и другие виды.

Механизм действия: повышают функцию ЦТЛ (цитотоксических Т-лимфоцитов) и фагоцитарную активность макрофагов; способствуют лизису макрофагами и лейкоцитами инфицированных клеток опосредованно через антитела (АЗКЦ); замедляют развитие вирусных инфекций.

1. Человеческий лейкоцитарный интерферон.

Это низкомолекулярный белок, открытый в 1957 году, когда было обнаружено, что клетки, инфицированные вирусом гриппа, вырабатывают и выделяют в окружающую среду особый белок, препятствующий размножению вируса.

Получают его из лейкоцитов донорской человеческой крови в ответ на воздействие вируса.

Форма выпуска: порошок.

Показания к применению: профилактика и лечение вирусных инфекций.

Схемы и дозы: взрослым по 5 капель 2-6 раз в день интраназально; детям по 1-2 капли 2-6 раз в день. Ингаляционно взрослым по 3 ампулы на 1 сеанс.

2. Рекомбинантный альфа-2 интерферон.

Показания к применению: вирусный гепатит, цитомегалия, герпес, ВИЧ-инфекция.

Схемы и дозы: взрослым от 50тыс. до 30млн. ЕД (в среднем по 2млн. ЕД в сутки), в/м или в/в в течение 5-10 дней; курсовая доза 15-20 млн ЕД.

3. Лейкинферон.

Отечественный препарат альфа-интерферона.

Показания к применению: герпес, вирусный гепатит, ВИЧ-инфекция.

Схемы и дозы: взрослым первые 2-3 дня по 10 - 20тыс. ЕД, в/м 3 раза в день, затем 1 раз в день в течение 5-12дней.

4. Р е а ф е р о н (альфа-2-интерферон).

Активирует противоопухолевую защиту. В организме подвергается распаду, обладает пирогенными свойствами.

Показания к применению:

1) вирусный гепатит В до 5-го дня желтухи (при холестатическом гепатите неэффективен);

2) кератиты, кератоконъюнктивиты, кератоувеиты;

3) лейкоз;

4) рак почки;

5) рассеянный склероз.

Возможны побочные действия: озноб, утомляемость, пирогенная реакция - в этом случае препарат отменяется. Если температурная реакция на реаферон выше 39 градусов, то рекомендуют применять одновременно индометацин.

Противопоказания: беременность, аллергические заболевания, сердечно-сосудистая патология.

Методы введения: в/м, субконъюктивально, местно.

Схемы и дозы: ex tempore растворить в 1,0 мл физиологического раствора и применять в/м по 1 млн. МЕ 2 раза в сутки 5-6 дней, затем дозу снизить до 1 млн. 1 раз в сутки и применять еще 5 дней; либо по 1 млн. 2 раза в неделю - 2 недели. Курсовая доза - 15-20 млн. МЕ.

Препарат можно назначать детям. Дозы как и у взрослых, дети переносят лечение лучше, чем взрослые.

5. Ферон (бетта-интерферон).

Получают из человеческих фибробластов методом культивирования их в монослое.

Показания к применению:

1) вирусоносительство при хроническом активном гепатите В (HBc +);

2) злокачественная меланома кожи;

3) глиобластома;

4) ВИЧ-инфекция.

Схемы и дозы: от 1 до 6 млн. ЕД / день, в/м или в/в, на 5 % растворе глюкозы в течение 1-14 дней.

Препарат вводится только взрослым. В процессе лечения необходимо повторять общий анализ крови каждые 3 дня; биохимический анализ (печеночные тесты).

Например: при глиобластоме доза от 1 до 6 млн. ЕД в/м 1 раз в день или в/в капельно 1-6 млн (на физиологическом растворе 100-250 мл или 5 % глюкозе 100-500 мл) в течение 2 месяцев. Препарат можно вводить непосредственно в массу опухоли.

При злокачественной меланоме кожи препарат вводят локально в дозе 400-800 тыс ЕД (0,4-0,8 мл) в массу опухоли в течение 1 месяца. Общая дневная доза не должна превышать 1-3 млн ЕД (в зависимости от тяжести заболевания).

При хроническом гепатите В можно использовать следующую схему: в 1-ый день - 3 млн ЕД 1 раз в сутки, затем до 6-го дня по 3 млн 2 раза в сутки, с переходом на поддерживающую терапию по 3 млн через день еще 7 раз в/в, капельно.

Осложнения: аллергические реакции, лейкопения, тромбоцитопения, нарушение функции почек и ЦНС, анорексия.

Противопоказания: аллергия к вакцинам, биопрепаратам, интерферонам; тяжелая форма гепатита; нефрит; лейкоцитопения и тромбоцитопения.

Препараты интерфероногены

1. Пирогенал.

Вводят в/м по 25 МПД с последующим повышением дозы на 25-50 МПД, курс 10-20 инъекций.

2. Продигиозан.

Вводят в/м в виде 0,05% р-ра 1 раз в сутки в течение 4-7 дней в дозе 25-30 мкг на 1 инъекцию (всего 2-3 инъекции по 15-20 мкг)

3. Полудан.

При офтальмогерпесе применяется в виде субконъюнктивальных инъекций по 0,3-0,5 мл . Курс лечения 3-30 инъекций.

4. Мегосин.

Применяется при генитальном герпесе и офтальмогерпесе - 3% мазь, аппликации на слизистую оболочку и кожу.

Группа противовирусных препаратов.

В этой группе основное место принадлежит противогерпетическим средствам и препаратам против ВИЧ-инфекции. Перечислим некоторые из них: керицид, флореналь, оксолин, тетрафен, хелепин, бонафтон, алпизарин, цитозар, видарабин.

Более подробно опишем следующие препараты:

1. Ацикловир (зовиракс, виролекс).

Форма выпуска: мазь, таблетки.

Схемы и дозы: взрослым перорально применяют по 0,1г 4-6 раз в сутки в течение 5-10 дней; в/в по 5-30 мг/кг 3 раза в сутки, в течение 7-12 суток; детям дозы снижаются в соответствии с возрастом.

2. Ганцикловир (цимевен).

Применяют по 3-15 мг/кг в/в 3 раза в сутки в течение 10-15 дней.

3. Рибавирин (виразол).

Форма выпуска: капсулы.

Схемы и дозы: взрослым по 200мг 3-4 раза в сутки; детям по 10 мг/кг 3-4 раза. Курс 10-14 дней. В некоторых случаях курс леченияможет быть сокращен, так, при гепатите А - 5-7 дней, при ОРВИ - 7-10 дней, при кори и ветряной оспе - 5-7 дней.

4. Фоскарнет (фосфоноформат).

Применяют внутривенно из расчета 60 мг/кг 3 раза в сутки, в течение 10-14 дней. Другая форма выпуска - мазь.

5. Азидотимидин ( АЗТ, зидовудин, ретровир).

Применяют перорально по 100 мг 6 раз в сутки. Длительность курса лечения зависит от нозологической формы.

В заключение мы хотели бы обратить внимание врачей иммунологов и врачей других специальностей на необходимость тщательной продуманности назначения иммуномодулирующей терапии и, особенно, средств стимулирующих иммунную систему.

Проведенные нами исследования лимфоцитов больных с некоторыми бронхолегочными заболеваниями (инфекционно-аллергическая бронхиальная астма, туберкулез легких и другие) позволили выявить у ряда больных в периферической крови "преактивированные" лимфоциты, уровень и разнообразие их было связано с развитием клинических форм патологического процесса (Павлюк А.С., Беда М.В., Веселова А.Е., Мишин М.Ю., Катаргин Н.А., Ковальчук Л.В., Иммунология, 1993, N6, с. 49-52). Преактивированные лимфоциты могут не только выполнять защитные функции, но и участвовать в патологической реакции (продукция нежелательных цитокинов, деструкция тканей, активация аутоиммунного компонента и т.п.). Следовательно усиление их функциональной активности может привести к нежелательным последствиям. Известно, что иммуностимулирующая терапия не получила распространения при лечении больных СПИДом с тяжелой депрессией иммунной системы.

3.3 Иммуноцитокины как новое направление в иммунокоррекции.

Разработка доступных методов оценки многих цитокинов позволила сформулировать понятие об иммуноцитокиновом статусе и определить круг иммунопатологии, при которых сущуственно нарушена их продукция и рецепция. Наиболее важные в клинической практике иммуноцитокины:

--------------T--------------------T-----------------------------

Обозначение ¦Основные клетки ¦Главные свойства

(молекулярная ¦продуценты ¦

масса) ¦ ¦

--------------+--------------------+----------------------------

интерлейкин 1 ¦моноциты, тканевые ¦Активация Т-, В-, NK,

(ИЛ) альфа ¦макрофаги, эндоте- ¦полиморфонуклеаров,

бета ¦лия, эпителия, си- ¦клеток эндотелия

(17 кД) ¦новия, фибробласты ¦хондроцитов, остео-

¦и другие ¦кластов, фибробластов,

¦ ¦тиреоцитов, бета-клеток,

¦ ¦гепатоцитов. Системное

¦ ¦действие: лихорадка, ано-

¦ ¦рексия, медленная стадия

¦ ¦сна, индукция белков

¦ ¦острой фазы, инсулина,

¦ ¦АКТГ, кортизола, лейко-

¦ ¦цитоз, радиопротекция.

--------------+--------------------+---------------------------

ИЛ-2 ¦Т-клетки ¦Усиливает рост Т-, В-, NK

(15 кД) ¦ ¦

--------------+--------------------+---------------------------

ИЛ-3 ¦Т-клетки ¦Активирует гемопоэтические

(15-18 кД) ¦ ¦тучные клетки, панцитопоэтин

--------------+--------------------+---------------------------

ИЛ-4 ¦Т-клетки ¦Усиливает рост Т- и В-клеток,

(12-20 кД) ¦ ¦связан с Ig E ответом.

--------------+--------------------+-----------------------------

ИЛ-5 ¦Т-клетки ¦Усиливает дифференцировку

(20-60 кД) ¦ ¦эозинофилов, В-клеток.

--------------+--------------------+-----------------------------

ИЛ-6 ¦моноциты, мак- ¦Во многом сходен с действием

(20-30 кД) ¦рофаги и др. ¦ИЛ-1, с ним и ФНО составляют,

¦клетки (см. ИЛ-1) ¦т.н. воспалительные цитокины,

¦островки подже- ¦усиливает конечную

¦лудочной железы, ¦дифференцировку В-клеток

¦злокачественные ¦

¦клетки ¦

--------------+--------------------+-----------------------------

ИЛ-8 ¦мононуклеары кро- ¦Хемоаттрактант для

(10 кД) ¦ви, фибробласты, ¦нейтрофилов, Т-лим-

¦эндотелиальные ¦фоцитов, моноцитов.

¦клетки, злокачест- ¦

¦венные клетки ¦

--------------+--------------------+-----------------------------

ИЛ-10 ¦Т-хелперы типа 2, ¦ Активирует

(28-35 кД) ¦В-клетки, тучные ¦ Т-киллеры и тимоциты,

¦клетки. ¦ ингибирует Т-хелперы

¦типа 1. ¦

--------------+--------------------+-----------------------------

Фактор ¦моноциты, макро- ¦ Активирует

некроза ¦фаги, Т-клетки. ¦ лимфоциты, нейтрофилы,

опухоли ¦ ¦ эозинофилы, эндотелиаль-

альфа ¦ ¦ ные клетки, фибробласты,

(ФНО) ¦ ¦ хондроциты, остеокласты,

(17-50 кД) ¦ ¦ нервные клетки. Вызывает

¦ ¦ кахексию. Лизирует опухо-

¦ ¦ левые и вирус инфицирован-

¦ ¦ ные клетки.

--------------+--------------------+-----------------------------

Интерфероны: ¦ ¦

альфа ¦лейкоциты ¦ Активирует NK, В-, др.

(18-26 кД) ¦ ¦ клетки, имеет анти-

¦ ¦ вирусную активность.

--------------+--------------------+-----------------------------

бета ¦многие клетки, ¦ Активирует NK-клетки,

(22 кД) ¦инфицированные ¦ имеет антивирусную

¦вирусом ¦ активность.

--------------+--------------------+-----------------------------

гамма ¦Т-клетки ¦ Активирует моноциты,

(20-25 кД)ы ¦ ¦ макрофаги, фибробласты,

¦ ¦ Т-супрессоры, В-клетки,

¦ ¦ экспрессию молекул класса

¦ ¦ II ГКГС. Ингибирует общий

¦ ¦ рост клеток, слабо вирусную

¦ ¦ репликацию.

--------------+--------------------+-----------------------------

Грануло- ¦Т-клетки, эндоте- ¦ Стимулирует гранулоци-

цитарно-мак- ¦лиальные клетки, ¦ тарные, макрофагальные,

рофагальный ¦фибробласты, ¦ эозинофильные колонии,

колониестиму- ¦макрофаги ¦ мегакариоцитопоэз, фаго-

лирующий фак- ¦ ¦ цитоз, АЗКЦ, кислородный

тор (ГМ-КСФ) ¦ ¦ метаболизм.

(18-28 кД) ¦ ¦

¦ ¦

--------------+--------------------+-----------------------------

Лекарственные препараты на основе цитокинов нашли применение в лечении больных злокачественными новообразованиями, аплазии кроветворения, ряда иммунопатологий. Следует отметить, что во всех случаях рекомбинантные препараты цитокинов используются преимущественно парентерально. В последние годы разработан новый лечебный принцип (Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. и др. Авт. св.N1498498, 8.04.89г.), основынный на локальном применении аутологичных и аллогенных (или гетерологичных) цитокинов.

Цитокины, как короткоживущие продукты короткодистантного действия оказывают желаемый эффект в условиях их высокой локальной концентрации. Особенностью разработанного метода локальной иммунокоррекции является использование собственных (аутолимфокинотерапия) или аллогенных (или гетерологичных) цитокинов, полученных в результате стимуляции лимфоцитов периферической кровью в культуре in vitro.

Метод аутолимфокинотерапии проводится в два этапа. На первом этапе получают аутологичные цитокины путем выделения мононуклеарных клеток из периферической крови, стимуляции их митогеном (например ФГА), отделение аутологичного супернатанта, стерилизации и оценки его биологической активности. На втором этапе смесь эндогенных иммуноцитокинов, стандартизированных по белку и биологической активности наносят на поврежденную поверхность в течение 5-7 суток.

Авторами разработан также метод получения гетерологичных свиных цитокинов, которые по многим параметрам сходны по механизму действия с цитокинами человека.

Введенные экзогенно цитокины выполняют двойственную функцию. С одной стороны, они инициируют выход клеток крови в рану. С другой стороны запускают цитокиновый каскад клетками раневой поверхности. Показано прямое действие цитокинов на синтез коллагена, пролиферацию фибробластов, эндотелия и др. Это способствует созреванию грануляционной ткани и восстановлению дефекта без образования грубых рубцов.

Опыт клинического применения аутолимфокинотерапии показал высокую эффективность метода при ряде заболеваний, включая обширные длительно незаживающие кожные дефекты у женщин после кесарева сечения, раны на слизистой после операций по поводу гнойного парадонтита, проникающих ранений роговицы.

Несмотря на различную локализацию тканевого дефекта получены обшие закономерности течения воспаления и регенерации, которые сводятся в основном к следующему:

1. Быстрое исчезновение признаков воспаления.

2. Ранняя эпителизация.

3. Аналгезирующий эффект.

4. Ограничение применения антибиотиков и гормональных препаратов.

5. Продление сроков ремиссии при хронических процессах.

В связи с этим мы считаем, что локальная иммунокоррекция цитокинами наиболее показана при таких патологических состояниях, как:

1. Экзогенные поражения тканей - ранения, термические ожоги, трофические язвы, некрозы, различные повреждения роговицы.

2. Нарушение заживления раны в группах повышенного риска (люди пожилого возраста, больные диабетом, при нарушениях иммунитета, радиационных повреждениях и т.д.).

3. Воспалительные заболевания слизистых полости рта, желудочно-кишечного тракта, верхних дыхательных путей и пазух, мочеполовых органов, кожи, костной ткани (остеомиелит).

содержание .. 1 2 3 4 ..