содержание   ..  9  10  11  ..

ГЛАВА 11

ЛЕЙКОЗЫ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КЛАССИФИКАЦИЯ И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

Общая концепция лейкоза как группы злокачественных опухолевых заболеваний, возникающих из миелоидных или лимфоидных клеток кроветворной системы и включающих как острые, так и хронические формы, относится к пациентам пожилого возраста в той же мере, что и к молодым. Обсуждения заслуживают некоторые различия в распределении вариантов заболевания; следует отметить, что у пожилых особенно часто встречаются пограничные состояния, такие как предлейкозы, малопроцентные лейкозы и миелодиспластические нарушения. Когда речь идет о пожилых, область семантического совпадения понятий «первичные лимфолейкозы» и «вторичные лейкемические фазы неходжкинских лимфом (НХЛ)» весьма велика, поскольку НХЛ—это заболевание главным образом людей старших возрастных групп.

В табл. 37 перечислены состояния, которые обычно относят к лейкозам. Здесь же приведены используемые в тексте сокращения, а также краткий перечень основных диагностических и других отличительных признаков лейкозов. Небольшое число включенных в табл. 37 заболеваний, а именно ОПЛ и ОМиЛ с t (8; 21), чаще встречается у молодых лиц, однако что касается более широких групп заболеваний — ОМЛ, ОЛЛ, ХМЛ и ХЛЛ, — то их число с возрастом увеличивается. Это положение иллюстрирует табл. 38, в которой приведены данные, убедительно подтвержденные при обследовании лиц обоего пола, принадлежащих к самым разным популяциям (исключение составляет фактическое отсутствие ХЛЛ у японцев). Из этой таблицы явствует, что частота хронических лейкозов увеличивается среди лиц старше 60 лет и что острые лейкозы остаются преимущественно миелоидными во всех возрастных группах старше 20 лет.

Статистические данные о частоте лейкоза в Великобритании и большинстве других западных стран указывают на увеличение заболеваемости примерно в 3—5 раз в период с 1920 по 1970 г.

 Таблица 37. Классификация и главные цитологические характеристики лейкозов

1. Острые лейкозы

Преимущественно незрелые клетки — от стволовой до ранних дифференцированных бластных и промежуточных форм. В основном соответствуют клеткам -ранней стадии нормальной дифференцировки миелоидного (костномозгового происхождения) или лимфоидного направления. Смешанные миелоидно-лимфоидные варианты, по-видимому, встречаются редко,

а) острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ)

Характерно наличие в умеренном, а часто в большом количестве клеток, дающих выраженную PAS-реакцию в виде грубых гранул или блоков на неокрашенном фоне. Реакции с Суданом черным (СЧ) и на пероксидазу отрицательны. Реакция на терминальную трансферазу (Tdt) в большинстве случаев положительна.

Нуль-клеточный (стволовоклеточный, ни Т- ни В-клеточный) — примерно в трети случаев выявляется Ph' (филадельфийская) хромосома, транслокация t (9, 22).

Обычный ОЛЛ — по-видимому, во всех случаях лейкозные клетки представлены В-лимфоцитам ранних этапов дифференцировки; несут поверхностный маркер cALL, выявляемый с помощью моноклональных антител; некоторые содержат в цитоплазме иммуноглобулин (Ig).

В-ОЛЛ — редкие формы; клетки несут поверхностный мембранный Ig (SmIg).

Т-ОЛЛ — клетки реагируют с моноклональными антителами (мАТ) различной специфичности к Т-лимфоцитам. Положительная реакция на кислую фосфатазу зачастую четко локализована.

Смешанные формы ОЛЛ встречаются редко, если только существуют вообще. Специфические связи между субвариантами ОЛЛ и хромосомными аномалиями типа t (4; 11), t (8; 14), 8q–, 14q+ и 6q–, а также гипердиплоидностью или псевдодиплоидностью не обнаруживаются,

б) Острый миелолейкоз (ОМЛ)

Миелобластный; миелобластный/миелоцитарный (ОМиЛ) — положительные реакции с СЧ и на пероксидазу (локализованные), хлорацетатэстеразу (ХЭ)+, PAS-реакция слабая, реакция со специфическими мАТ к миелоидным клеткам положительна. При одной из разновидностей обнаруживается t (8; 21).

Промиелоцитарный (ОПЛ) — часто обнаруживаются тельца Ауэра, двудольчатые ядра, может выявляться крупная зернистость. Резкоположительные реакции с СЧ и на пероксидазу. ХЭ++. PAS-реакция +. Часто встречается t (15; 17).

Миеломоноцитарный (ОММЛ) — обнаруживаются ядра изогнутой формы. Положительные реакции с СЧ (смешанная диффузная и локализованная активность), на ХЭ (смешанная активность) и бутиратэстеразу (БЭ) (смешанная активность) в соответствующих клетках гранулоцитарного и моноцитарного рядов. Может встречаться 11q^–.

Монобластный (ОМонА) — обычно доминирует реакция на БЭ. Рассеянные гранулы, окрашивающиеся СЧ. Реакция на кислую фосфатазу может быть резко выраженной. PAS-реакция по выраженности варьируется от отрицательной до ярко положительной в виде крупных гранул. Может встречаться 11q^–.

Эритромиелоз (ОЭМ) — реакции с СЧ и на пероксидазу отрицательны. PAS-реакция обычно резко положительна, локализованная активность кислой фосфатазы; умеренно выраженные реакции на БЭ или ХЭ или на оба фермента. Обычно наблюдаются выраженная анэуплоидия и значительные аномалии кариотипа. Клетки реагируют с антителами к гликофорину.

Мегакариоцитарный (ОМегЛ) — реакция с СЧ отрицательна. Характерная для тромбоцитов реакция на пероксидазу положительна на электронномикроскопическом уровне. PAS-реакция обычно резко положительна, реакция на ХЭ и БЭ отрицательна, а на ацетилхолинэстеразу — положительна. Реакция на 5'-нуклеотидазу положительна. Клетки реагируют с антителами к тромбоцитам.

Смешанные формы миелолейкоза встречаются часто. Обнаружение положительной PAS-реакции в эритробластах, по-видимому, указывает на вовлечение в процесс эритроидного ростка и сопровождается ухудшением прогноза. К обычным хромосомным аномалиям, не связанным с конкретными формами ОМЛ, относятся трисомия 8, моносомия 7 или 7q–. Очень часто встречающиеся при ОМЛ хромосомные аномалии (7 и 5q–) развиваются вторично после радио- или химиотерапии. Примерно в 20% случаев выявляется положительная реакция на Tdt.

в) Бластный криз хронического миелолейкоза (ХМЛ-Бл) — проявления могут соответствовать любому из описанных выше вариантов, за исключением ОПЛ, а также t (8; 21). Часто наблюдается Ph', t (9; 22).

2.     Предлейкозы

Эти состояния, как правило, рано или поздно трансформируются в острый миелолейкоз. Для них обычно характерна панцитопения в периферической крови, а при исследовании костного мозга обнаруживается клеточная дисплазия, захватывающая различные клеточные линии миелоидного ростка. Может доминировать эритроидная дисплазия, как при сидеробластной анемии или синдроме Ди Гульельмо, однако гораздо чаще наблюдается определенный сдвиг формулы влево для клеток гранулоцитарного и мегакариоцитарного рядов с увеличением содержания бластных клеток до 5—25%. В бластах иногда выявляются тельца Ауэра. Один из вариантов предлейкоза, иногда называемый хроническим миеломоноцитарным лейкозом, характеризуется относительным или абсолютным моноцитозом в крови и костном мозге и повышением продукции лизоцима. Хромосомные аномалии при всех вариантах миелодиспластических состояний обычно сходны с аномалиями, наблюдаемыми при ОМЛ, за исключением t (8; 21), t (15; 17) и t (9; 22), которые при предлейкозах не встречаются. У пациентов пожилого возраста следует особо выделить 5q^–-рефрактерную анемию с небольшим избытком бластов, но часто сопровождающуюся мегакариоцитарными аномалиями (соотношение мужчин и женщин среди заболевших составляют 1:5), а также рефрактерную анемию с избытком бластов (РАИБ) и малопроцентный лейкоз.

3.     Хронические лейкозы

Преобладание более зрелых клеток миелоидного или лимфоидного ростка.

а)     Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — Ph' хромосома t (9; 22) обнаруживается в 85% случаев.

б)     Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

В-клеточный вариант — наиболее распространен. На клетках выявляются моноклональные SmIg, а также рецепторы для Fc и С3. Т-клеточный вариант — встречается редко. Клетки реагируют с моноклональными антителами к Т-лимфоцитам. Обычно относятся к супрессорным субпопуляциям.

в)     Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) — редкое заболевание, при котором обнаруживаются типичные «волосатые» мононуклеарные клетки неясного происхождения; для этих элементов, имеющих, возможно, В-клеточное происхождение, характерна реакция на кислую фосфатазу, не подавляемая тартратом натрия.

г)     Пролимфоцитарный лейкоз (ПЛЛ) — вариант ХЛЛ с более крупными и менее дифференцированными клетками.

В-клеточный вариант — наиболее распространен.

Т-клеточный вариант — встречается редко; субпопуляции хелперов обнаруживаются, возможно, чаще, чем супрессорные субпопуляции.

д)     Синдром Сезари (СС); лейкемическая фаза грибовидного микоза (ГМ); имеет Т-клеточное происхождение.

е)     Т-клеточный лейкоз взрослых (ТЛВ) — эндемическое заболевание, встречающееся в юго-западной части Японии; доказана вирусная этиология. Сообщалось о сходном заболевании у лиц африканского происхождения.

Таблица 38. Смертность от лейкозов (годовой показатель на 1 млн населения) среди мужчин Англии и Уэльса в 1974—1978 гг.

Следует отметить, однако, что этот прирост скорее кажущийся, чем реальный, и обусловлен улучшением медицинского обслуживания и совершенствованием диагностики. Тем не менее частота ОМЛ, ХМЛ и ХЛЛ среди лиц среднего и пожилого возраста действительно возросла. Соответствующие данные приводит и обсуждает Doll (1965, 1972).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЛЕЙКОЗОВ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ

При лейкозах происходит неопластическая пролиферация кроветворных клеток, относящихся к тем клеточным популяциям, которые и в норме находятся в состоянии активного митотического размножения, продолжающегося в течение всей жизни организма. Нельзя считать общепризнанным, что с годами, даже в самом позднем возрасте, митотическая активность, необходимая для продукции клеток крови, становится неадекватной. Вместе с тем, по-видимому, происходит постепенное истощение— количественное и функциональное — стволовых клеток [Andrew, 1971]. Исследования на культивируемых фибробластах человека, полученных от доноров разного возраста, показали, что продолжительность репликативной жизни культур обратно пропорциональна возрасту донора клеток [Goldstein et al., 1983]. Не исключено, что подобная зависимость характерна и для нормальных предшественников клеток крови. Следствием этого может быть то, что в результате действия цитотоксических препаратов, назначенных с целью уничтожения лейкозных клеток, остаточная регенеративная способность уцелевших нормальных стволовых клеток костного мозга и лимфоидной ткани окажется недостаточной. Такой эффект может быть следствием обычно применяемых при ОМЛ коротких интенсивных курсов химиопрепаратов или комбинированной терапии, особенно при их повторном проведении. Постепенное истощение запасов стволовых клеток может происходить и в результате длительного применения алкилирующих препаратов для лечения ХМЛ или ХЛЛ. Показано, что при краткосрочном культивировании нет существенных различий в ростовых характеристиках лейкозных клеток от молодых и старых больных; исключение, по-видимому, составляет только более быстрое истощение популяции клеток, полученных от пожилых больных [Moore et al., 1974].

К другим проявлениям процесса старения, которые отражаются на течении всех форм лейкозов, относятся снижение иммунного ответа и повышение восприимчивости к инфекциям. Кроме того, вторичные эффекты хронических дегенеративных заболеваний — сердечно-сосудистые, почечные, респираторные и неврологические — могут обострять системные проявления лейкемической инфильтрации внутренних органов или ограничивать применение цитотоксических препаратов. Как мы убедились, ОМЛ в пожилом возрасте встречается гораздо чаще других форм острого лейкоза; по данным нескольких широкомасштабных обследований среди больных преобладают лица старше 60 лет. В ходе недавно проведенного под эгидой Совета медицинских исследований 8-го исследования по проблеме ОМЛ среди подвергнутых предварительному изучению 637 препаратов костного мозга 168 (26,4%) были получены от больных старше 60 лет. Эти препараты анализировали с целью выяснения частоты разновидностей ОМЛ. Что касается таких основных разновидностей, как ОМиЛ, ОММЛ и ОМонЛ, то среди лиц старше 60 лет они встречались с такой же частотой, как и & возрастных группах 15—39 и 40—59 лет. Вместе с тем у больных старше 60 лет ОПЛ обнаруживался реже, а ОЭМ чаще, чем у более молодых лиц. У пожилых больных ОМЛ несколько чаще встречались хромосомные аномалии. При недавнем обследовании 82 больных [Li et al., 1983] аномальный кариотип обнаружен у 49% из 38 лиц старше 60 лет и лишь у 41% из 44 лиц моложе 60 лет.

Особенно характерны для лиц пожилого возраста предлейкоз и малопроцентный лейкоз. Частота и типы хромосомных; аномалий при этих состояниях и выраженном ОМЛ в целом' сходны, за исключением специфических транслокаций, которые,, по-видимому, при предлейкозе и малопроцентном лейкозе не возникают. Вторичные лейкозы, возникающие вследствие применения ионизирующей радиации или алкилирующих препаратов для лечения, например, лимфогранулематоза, наблюдаются как: у молодых, так и у пожилых пациентов, а распределение соответствующих этим заболеваниям хромосомных аномалий, судя по всему, не зависит от возраста. Вполне возможно, что увеличение в пожилом возрасте частоты хромосомных аномалий отражает больший процент «вторичных» заболеваний, которые не обязательно распознаются как таковые на основании анамнеза; их возникновение может быть обусловлено длительным воздействием какого-то неустановленного фактора окружающей среды.

 Другая биологическая особенность ОМЛ в пожилом возрасте, в определенной степени характерная и для малопроцентного лейкоза, заключается в том, что в пунктате костного мозга сравнительно часто лейкозные бластные клетки составляют гораздо меньше 90%. Содержание миелобластов и промиелоцитов может составлять только 50% или даже меньше, что на самом деле характерно для так называемого олиголейкоза. У больных старше 60 лет такая картина наблюдается по крайней мере в 2 раза чаще, чем у более молодых пациентов [Rai et al., 1983; Keating et al., 1981]. Вместе с тем лейкозные клетки пожилых больных не обладают такими ростовыми характеристиками, которые объясняли бы эту тенденцию к вялому течению лейкоза. Такие методы, как мечение клеток ³Н-тимидином, позволяющие определить процент лейкозных клеток, которые активно синтезируют ДНК в S-фазе клеточного цикла, не выявили корреляции между индексом мечения и возрастом (Hart et al., 1977]; эти данные подтверждены методом проточной цитометрии [Dosik et al., 1980].

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ В МОМЕНТ УСТАНОВЛЕНИЯ ДИАГНОЗА

Острые лейкозы

Давно замечено, что у пожилых пациентов гораздо чаще, чем у молодых, лейкозы, по крайней мере ОМЛ, клинически проявляются вяло. Отчасти это объясняется нередким предсуществованием упоминавшихся ранее гематологических нарушений, названных собирательным термином «предлейкозы», которые встречаются не менее чем у трети всех пожилых больных [Keating et al., 1981]. Анамнестические данные о существовании даже минимальных симптомов анемии, инфекции или кровоточивости на протяжении недель или месяцев, предшествующих постановке диагноза ОМЛ, указывают на возможное наличие предлейкоза, даже несмотря на отсутствие лабораторных доказательств этого в то время. Такие предшествующие симптомы у пожилых пациентов возникают несомненно чаще, чем у молодых, однако на стадии сформировавшегося лейкоза возрастные различия в выраженности анемии, тромбоцитопении или лейкоцитоза исчезают. Несмотря на определенную противоречивость опубликованных результатов [Bloomfield, Theologides, 1973; Rai et al., 1981], можно считать, что к моменту постановки диагноза лихорадка, инфекции и кровотечения у пожилых больных встречаются не намного чаще, чем у молодых, хотя справиться с возникшей инфекцией у стариков бывает гораздо сложнее. То же самое можно сказать о спленомегалии, гепатомегалии и лимфаденопатии: значимых различий в частоте поражения разных органов у молодых и пожилых пациентов не выявлено.

 Предпринимались попытки оценить в более общем виде способность пациента противостоять самому заболеванию и побочному действию используемых для лечения цитотоксических препаратов. Для такой оценки использовали различные подходы к определению работоспособности, т. е. способности пациента поддерживать повседневную нормальную физическую активность. В одном из таких обследований 54 больных ОМЛ [Kansal et al., 1976] было установлено, что сниженная работоспособность к моменту постановки диагноза отмечалась у 42% больных старше 50 лет и лишь у 14% больных моложе 50 лет. По данным этого сравнительно небольшого обследования работоспособность коррелировала с эффективностью лечения и продолжительностью жизни больных гораздо теснее, чем другие показатели, включая возраст. Это наблюдение очень хорошо подтверждает наше собственное клиническое впечатление; то, что следовало бы называть биологическим возрастом — т. е. возраст, определяемый по состоянию здоровья и активности индивидуума — имеет гораздо большее прогностическое значение, чем истинный календарный возраст. Вероятность добиться ремиссии и, возможно, даже обеспечить длительную выживаемость гораздо выше при лечении 70-летнего пациента с хорошими показателями здоровья, чем 60-летнего — но с ослабленными основными физиологическими функциями и наличием сопутствующих хронических заболеваний.

Хронические лейкозы

Это, по существу, болезни позднего возраста, поэтому не следует сравнивать их характеристики у молодых и старых пациентов, как это было сделано в отношении острых лейкозов. Ниже дан краткий обзор тех особенностей проявления хронических лейкозов, которые не были приведены в табл. 37.

ХМЛ

Мужчины и женщины страдают ХМЛ одинаково часто. К числу обычных симптомов относятся потеря массы тела, недомогание, ощущения, связанные с увеличенной селезенкой, и изредка анемия. Постоянным признаком является спленомегалия, порой весьма выраженная. Диагностическое значение имеет картина крови с высоким лейкоцитозом и присутствием предшественников гранулоцитов, метамиелоцитов, миелоцитов, промиелоцитов и единичных бластов. К моменту установления диагноза уровень гемоглобина снижается лишь незначительно.

ХЛЛ

Мужчины болеют в два раза чаще. ХЛЛ — самая частая форма лейкоза у пожилых. Развивается постепенно, к первым проявлениям относятся анемия и лимфаденопатия, часто болезнь обнаруживается при анализе крови, осуществляемом с совсем иными целями. Примерно у трети больных имеется выраженная спленомегалия. Международная система классификации стадий хронического лимфолейкоза [Interntional Workshop on CLL, 1981] позволяет определить прогноз.

Стадия А: анемия и тромбоцитопения отсутствуют. Процесс захватывает менее трех из пяти зон: печень, селезенка, шея, подмышечные впадины, пах. Одностороннее или двустороннее увеличение лимфатических узлов в любой из трех последних зон засчитывается как распространение процесса в пределах одной зоны.

Стадия В: анемия и тромбоцитопения отсутствуют, однако процесс распространяется на три или более зон.

Стадия С: анемия (Hb<100 г/л) и (или) тромбоцитопения (<100·10⁹/л) независимо от распространения процесса по зонам.

Картина крови обычно позволяет поставить диагноз: число лимфоцитов, принадлежащих обычно к субпопуляции В-клеток, превышает 10-10⁹/л, а зачастую — 50-10⁹/л. Обычно выражена инфильтрация костного мозга лейкозными клетками. В 10— 20% случаев обнаруживается выраженная в большей или меньшей степени аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА), в 5 % случаев она протекает тяжело. У трети больных выявляется иммунологический паралич различной выраженности, который, однако, обычно не развивается к моменту постановки диагноза. Редкие Т-клеточные варианты лейкоза (менее 5% всех случаев), как правило, представлены супрессорными клетками, содержащими гранулы в цитоплазме. Могут встречаться высокий лейкоцитоз, выраженная спленомегалия и инфильтрация кожи лейкозными клетками.

ВКЛ

Это редкое заболевание — один случай его приходится, по-видимому, на десять случаев ХЛЛ; мужчины болеют им в 4 раза чаще. Необычные свойства волосатоклеточных опухолевых лимфоцитов вызвали большой интерес [Cawley et al., 1980]. Пик заболеваемости приходится на возраст между 40 и 60 годами, однако среди больных есть и лица старше 80 лет. Симптомы включают слабость, потерю массы тела, одышку, которые сопровождаются инфекциями и пурпурой или реже — носовыми кровотечениями. Более чем у 80% больных пальпируется увеличенная селезенка, гепатомегалия встречается в два раза реже, а увеличенные лимфоузлы пальпаторно определяются еще реже; однако при компьютерной томографии часто обнаруживаются измененные лимфатические узлы брюшной полости.

Характерными признаками являются анемия, лейкопения и тромбоцитопения. Пунктат костного мозга удается получить с трудом. В препаратах, полученных в результате трепанобиопсии, обнаруживается распространенная диффузная или очаговая инфильтрация волосатоклеточными лейкозными лимфоцитами, а также фиброз с разрастанием ретикулиновых волокон.

ПЛЛ

Это редкая форма ХЛЛ, для которой характерны крупные лимфоидные клетки со средней величиной ядерно-цитоплазматического отношения, обычно содержащие отчетливое ядрышко; грубая конденсация хроматина в ядре выражена умеренно, что позволяет отличить ядро таких клеток от лептохромного ядра лимфобластов. В большинстве случаев клетки относятся к В-лимфоцитам, несут большое количество SmIg, но иногда реагируют с моноклональными антителами к J5 или к cALL [Веге-bi et al., 1983]. Иногда встречаются Т-клеточные варианты, причем клетки гораздо чаще, чем при ХЛЛ, относятся к субпопуляции хелперов.

Симптомы типичны для ХЛЛ, однако число лимфоцитов в крови часто резко увеличено (>50·10⁹/л), характерны массивная спленомегалия и незначительная лимфаденопатия.

Синдром Сезари (СС)

Это заболевание, также как и грибовидный микоз, имеет Т-клеточное происхождение. Клетки чаще всего относятся к хелперной субпопуляции, несут рецепторы к Fc-фрагменту IgM и дают локализованную реакцию на кислую фосфатазу, а также на ацетатэстеразу или бутиратэстеразу. СС поражает лиц среднего и пожилого возраста, причем соотношение мужчин и женщин среди заболевших составляет 1,5: 1. Характерны генерализованная эритродермия с шелушением и лимфаденопатия, в крови — картина лейкоза. Типичны крупные мононуклеарные клетки с «мозговидным» складчатым ядром (лучше всего различимым при электронной микроскопии). Такие «клетки Сезари» патогномоничны для СС. Помимо них, в биоптатах кожи также обнаруживаются характерные инфильтраты с узелковыми скоплениями опухолевых Т-клеток — псевдоабсцессы Потрие. С другой стороны, инфильтрация костного мозга выражена слабо или отсутствует вовсе.

Т-клеточный лейкоз взрослых (ТЛВ)

Это недавно описанное эндемическое заболевание, распространенное в юго-западной части Японии, вызывается ретровирусом (ATLV) и обладает уникальными характеристиками, подробно описанными в недавно вышедшей монографии [Hanaoka et al., 1982]. Заболевание имеет ряд общих черт с СС, однако при ТЛВ в процесс чаще вовлекается субпопуляция супрессорных Т-клеток, поражения кожи имеют более выраженный папулезный характер и менее генерализованы, начало заболевания более острое, часто обнаруживаются клональные цитогенетические аномалии, особенно часто — трисомия 7-й пары хромосом. У всех больных ТЛВ и у 25% здоровых взрослых лиц, проживающих в эндемичной зоне, обнаруживаются противовирусные антитела; такие антитела отсутствуют у больных СС. Болеют люди разного возраста, однако пик заболеваемости приходится на возрастную группу 40—60 лет.

Основные клинические признаки —лимфаденопатия, гепатомегалия и спленомегалия, которые выявляются более чем у 50% больных, а также поражения кожи, присутствующие почти у половины всех больных. Анемия обычно умеренно выражена, лейкоцитоз варьируется от незначительного до весьма сильного (вплоть до 500·10⁹/л). Ядра лейкозных клеток имеют дольчатую форму, изрезанные края, относительно грубую структуру хроматина. Цитоплазма скудная. Лейкозные лимфоциты при ТЛВ напоминают клетки Сезари, но, как правило, несколько мельче. Лейкемическая инфильтрация костного мозга выражена в меньшей степени, чем при большинстве лейкозов. Примерно у 25—40% больных отмечается гиперкальциемия.

Сходный клинический синдром, возможно, также вирусной этиологии, однако с менее определенным эндемическим распространением обнаружен у негров Вест-Индии [Catovsky et al., 1982]. Сейчас высказываются предположения, что эта болезнь может поражать негров африканского происхождения, независимо от того, проживают они в Африке, США или где-либо еще [Flemming et al., 1983; B,unn et al., 1983]. Пока не установлено, идентичны ли японский и африканский вирусы.

ЛЕЧЕНИЕ

Острые лейкозы

Принципы лечения острого лейкоза у больных пожилого возраста всегда были связаны с философским вопросом о том, стоит ли в высших интересах пациента подвергать его воздействию весьма токсичной химиотерапии, которая в большинстве случаев порождает больший дискомфорт и недомогание, чем те, от которых больной страдает в начале заболевания. Проблемы биологии и лечения острых лейкозов у лиц пожилого возраста недавно всесторонне и на очень высоком уровне проанализировал Peterson (1982). В конце 70-х годов большинство врачей, оказывающих помощь больным пожилого возраста, полагали, что цена терапии острого лейкоза слишком высока; вследствие этого широкое распространение получила практика паллиативного, поддерживающего ведения таких больных. Появление сообщений, свидетельствующих об обнадеживающих результатах терапии ОМЛ [Rees et al., 1977; Gale, Cline, 1977; Foon et al., 1981], привело к изменению позиций в сторону активного лечения таких заболеваний.

Вместе с тем имеется более чем достаточно данных о том, что процесс старения изменяет фармакокинетику ряда лекарств; поэтому при назначении антибиотиков, анальгетиков, снотворных, дигоксина и b-блокаторов, так же как и цитотоксических препаратов, следует соблюдать большую осторожность, чтобы избежать клинических осложнений, внутренне не связанных с тем заболеванием, которое мы лечим.

При лечении больного лейкозом следует принимать во внимание следующие важные фармакокинетические факторы (по Richey, Bender, 1977, с изменениями; см. также Vestal, 1978; Lancet Editorial, 1983):

1.  Различия во всасывании цитотоксических препаратов встречаются в любом возрасте [Zimm et al., 1983], однако у некоторых пожилых больных нарушение эвакуаторной функции желудка и изменение кровоснабжения кишечника могут быть причиной того, что при пероральном приеме препарата предсказать уровень его содержания в плазме крови бывает сложно.

2.          Метаболизм лекарственного препарата часто зависит от адекватности функций печени, которые могут быть нарушены у пожилых людей.

3.          Почечная недостаточность также может вносить свой вклад в нежелательное повышение и поддержание в плазме уровня цитотоксических препаратов.

4.          Сниженная способность плазмы связывать лекарства приводит к увеличению концентрации «свободного» препарата и повышению его токсичности.

Сведения о метаболизме некоторых цитотоксических препаратов представлены в табл. 39.

Важнейшим принципом, лежащим в основе ведения больных острым лейкозом любого возраста, но особенно пожилых, является необходимость уделять большое внимание деталям. Самой трудной проблемой из всех, которые приходится преодолевать остается побочное действие лекарственных препаратов. Более точное знание специфических потребностей пожилых будет способствовать уменьшению побочных эффектов лекарственных средств и повышению их эффективности.

Перед началом интенсивной химиотерапии врач должен принять во внимание пожелания пациента, а также позаботиться о поддерживающей терапии в начальный трудный период.

Цитотоксические препараты для лечения острого лейкоза

У пожилых лиц ОЛЛ встречается сравнительно редко и плохо поддается лечению. Эту форму острого лейкоза лучше всего лечить по схемам, аналогичным тем, которые применяются при лечении ОМЛ. Пример такой схемы приводится ниже. Для индукции ремиссии больным ОЛЛ назначают винкристин или преднизолон, или оба эти препарата. Можно ожидать, что по мере совершенствования наших знаний комбинации цитотоксических препаратов будут меняться, в последние же годы подтверждена особая эффективность комбинации антрациклинов (рубомицина или адриамицина) с цитарабином и 6-тиогуанином.

 Таблица 39. Метаболизм и выведение некоторых цитотоксических препаратов

После проведения ориентировочных исследований [Rees et al., 1977] одна из комбинаций этих препаратов (DAT) была недавно испытана на более чем 1100 пациентах.

При проведении первого курса терапии пациентам старше 65 лет каждый препарат назначали в половинной дозе. Дозы, используемые для повторных курсов, меняли в зависимости от эффективности первого курса. Часто после 2—3 курсов, разделенных интервалами в 10—14 дней, приходилось назначать препараты в полных дозах. Такой подход, состоящий в изменении дозы в зависимости от состояния пациента, весьма привлекателен. Вместе с тем данные этого обширного обследования свидетельствуют, что при такой схеме лечения средний срок, необходимый для достижения ремиссии, удлиняется. Кроме того, если частота ремиссии у пациентов моложе 60 лет превышала 70 %, то у пациентов старше 60 лет добиться ремиссии удавалось только в 47% случаев. Соответствующие данные, касающиеся пациентов старше 60 лет, разделенных на 5-летние возрастные группы, приведены в табл. 40.

Таблица 40. Результаты лечения 240 больных старше 60 лет (по данным нескольких клинических центров)

Результаты некоторых предварительных исследований свидетельствуют в пользу более активного лечения даже пожилых больных. При лечении 107 пациентов от 15 до 82 лет Foon и соавт. (1981) использовали комбинацию TAD (цитарабин и 6-тиогуанин каждые 12 ч в течение 7 дней и рубомицин на 5, 6 и 7-й день), первоначально разработанную в Лос-Анджелесе Gale, Cline (1977). Пожилые больные получали те же дозы препарата, что и молодые. Частота ремиссии среди 33 пациентов старше 60 лет составила 76% и не отличалась от соответствующего показателя для 74 пациентов моложе 60 лет. В старшей возрастной группе средняя длительность ремиссии составила 14 мес, а продолжительность жизни — 22 мес.

Значение вспомогательной терапии

Общие замечания. Состояние пациентов пожилого возраста в значительно большей степени, чем молодых, зависит от их психического статуса и отношения к сложившейся ситуации, хотя определенное значение имеют физическая активность и способность заниматься повседневной деятельностью.

Потенциальные проблемы, связанные с терапией острого лейкоза, существенно осложняются при одновременном наличии у пациента других заболеваний, например хронический инфекции дыхательной системы, сердечно-сосудистой или почечной патологии, сахарного диабета. Токсичность, выраженное миело-супрессорное действие и целый комплекс других побочных эффектов химиопрепаратов бросают серьезный вызов клинической проницательности и терапевтическому мастерству врача.

Чтобы избежать удручающих результатов, попытаемся разобраться, почему у некоторых пациентов не удается достичь ремиссии. Необходимо решить, что тому виной — неэффективная цитотоксическая терапия или неадекватные вспомогательные мероприятия, поскольку время от времени возникает мнение о необходимости изменить схемы применения препаратов, используемых для индукции ремиссии, и тем самым повысить ее частоту.

Priesler (1978) попытался определить причины неэффективности цитотоксической терапии острого лейкоза. Он пришел к заключению, что в большинстве случаев достичь ремиссии не удалось из-за неадекватности вспомогательных мер. Аналогичный подход был использован в обследовании, проведенном Советом медицинских исследований Великобритании.

Каждый пациент, у которого не удалось добиться полной ремиссии, был отнесен к одной из категорий неудачных результатов, перечисленных в табл. 41. Общая частота случаев ремиссии в этом обследовании составляла 65%. Поэтому в анализ были включены 35% больных, у которых не наступила ремиссия и которые были включены в обследование в течение 5-летнего периода. В двух возрастных группах (моложе и старше 60 лет) причины отсутствия ремиссии оказались весьма сходными. Хотя частота ремиссий у пациентов старше 60 лет составляла только 47%, создалось ясное впечатление, что в обеих возрастных группах основная причина неудач состояла в неэффективности вспомогательных мероприятий. У пожилых пациентов такие результаты могут быть объяснены плохим состоянием здоровья уже к моменту постановки диагноза. Однако несомненно, что результаты лечения и пожилых больных можно улучшить посредством совершенствования вспомогательных мероприятий.

Таблица 41. Причины неудачных попыток достичь ремиссии у 254 пациентов, 112 старше 60 лет, 142 моложе 60 лет

Необходимыми условиями эффективности вспомогательных; мероприятий являются:

1.           Наличие хорошо информированной, полной энтузиазма,' и оптимистически настроенной группы старшего и младшего медицинского персонала — причем роль последнего, по-видимому,, особенно велика.

2.           Тесное взаимодействие с микробиологической лабораторией; желательно, чтобы микробиолог принимал участие в обходе больных.

3.           Широкий выбор препаратов крови. Как правило, сейчас применяют концентраты тромбоцитов вместо обогащенной тромбоцитами плазмы. Свежие донорские тромбоциты — роскошь,, которую могут позволить себе лишь немногие медицинские учреждения. В переливании лейкоцитов нуждаются менее 5% всех больных во время индукции ремиссии, и многие хорошие больницы обходятся без этого.

4.           Наличие группы вспомогательного персонала, которая знает важные пункты плана ведения пациента и разделяет энтузиазм медицинского персонала.

Лечение лихорадочных состояний. Иногда бывает трудно решить, свидетельствует ли приступ лихорадки об угрожающей жизни инфекции. Если у пациента с нейтропенией дважды в течение 2 ч отмечается температура выше 38 °С, то нелишне заподозрить развитие молниеносной инфекции. Если подобная ситуация возникает в ходе переливания крови, необходимо с должным вниманием отнестись к имеющимся в истории болезни описаниям имевших место ранее трансфузионных реакций. Однако заключение о связи лихорадки с переливанием крови может быть сделано только после того, как при тщательном клиническом обследовании не удается обнаружить очаг инфекции, у пациентов необходимо также взять кровь для выделения гемокультуры. Прекращение переливания крови или тромбоцитов подозрительной серии наряду с назначением хлорфенирами-на или аналогичного антигистаминного препарата может прояснить ситуацию в течение 1—2 ч.

Важное значение имеет способ взятия крови для выделения гемокультуры. Hall и соавт. (1976) показали, что частота положительных результатов возрастает при взятии 45 мл крови с последующим распределением ее поровну в три флакона (два аэробных, один анаэробный). Рекомендуется следовать именно такой процедуре. В ожидании результатов микробиологического исследования необходимо начать курс комбинированной антибиотикотерапии (например, гентамицин и цефотаксим), а в случаях широкой распространенности инфекций, вызванных синегнойной палочкой, назначить гентамицин и пиперациллин. Выделение возбудителя и определение его чувствительности к антибиотикам позволяют своевременно корректировать терапию, При персистирующей лихорадке, не поддающейся лечению антибиотиками в течение более чем 5 суток, следует подумать о назначении противогрибкового препарата типа амфотерицина В.

Переливание тромбоцитов. Принципы, которыми следует руководствоваться при назначении переливания тромбоцитов пациентам, получавшим лечение с целью индукции ремиссии, трактуются слишком широко. Недавнее исследование показало, что в этом отношении мнения клиницистов разделялись примерно поровну. Одни полагают, что тромбоциты следует переливать при падении уровня собственных тромбоцитов у пациента ниже 10—20·10⁹/л. Другие предпочитают выжидать до появления первых признаков кровоточивости. Сторонники последнего подхода делают исключение для лихорадящих больных с тромбоцитопенией, считая, что в такой ситуации вероятность кровотечений значительно возрастает.

Невозможно дать однозначные рекомендации по поводу графика проведения тромбоцитотерапии у пожилых больных. С одной стороны, у таких больных следует тщательно поддерживать жидкостный баланс, так как они не всегда могут переносить ежедневное переполнение кровеносного русла. С другой стороны, пожилые больные гораздо хуже переносят кровопотерю, вероятность возникновения которой увеличивается при сопутствующем умеренно выраженном сердечно-сосудистом заболевании. В таких обстоятельствах индивидуальный подход предпочтительнее соблюдения жестких правил.

Другие аспекты вспомогательной терапии. Переливания препаратов крови и лечение инфекционных осложнений-—только часть вспомогательной терапии у таких больных. У них необходимо особенно тщательно поддерживать водно-электролитный баланс. Длительная тошнота и рвота могут приводить к дегидратации и резкому падению уровней кальция, натрия и калия. Уровень калия может еще больше снижаться вследствие его потери с мочой на фоне антибиотикотерапии и назначения диуретиков. В настоящее время существуют разнообразные противорвотные препараты, однако применять их следует осторожно из-за возможного возникновения множества побочных эффектов — от угнетения дыхания до психических расстройств, которые могут быстро усугубить и без того тяжелое состояние больного. Сразу после постановки диагноза лейкоза больному следует назначить аллопуринол. С клинической точки зрения весьма целесообразно добиться стабилизации состояния пациента за несколько дней до начала химиотерапии.

Лечение после достижения ремиссии

Если относительно выбора цитотоксических препаратов для терапии в период индукции ремиссии существует определенное единодушие, то тактика, которой следует придерживаться после достижения ремиссии, гораздо менее согласована. Mayer и соавт. (1982), рассмотрев недавно вопрос о терапии в фазе консолидации, смогли убедительно показать, что раннее интенсивное лечение после достижения ремиссии удлиняет продолжительность последней, а также срок жизни пациента. Вместе с тем продолжается семантический спор о том, что представляет собой консолидационная терапия, т. е. является ли она ранней интенсивной терапией после достижения ремиссии, отличаясь таким образом от менее интенсивной поддерживающей терапии.

Особое внимание следует уделить оценке состояния пожилого пациента по мере того как суммарная доза назначенного ему антрациклина приближается к рекомендуемым 550 мг/м². Необходимо тщательно продумать вопрос о включении препаратов этого ряда в курс поддерживающей терапии. Оценке роли поддерживающей терапии в период ремиссии было посвящено лишь несколько небольших по объему контролируемых исследований. Недавние исследования [Elliason, Glidewell, 1979; Colt-man et al., 1979] показали, что продолжение поддерживающей терапии цитарабином и антрациклиновыми антибиотиками после достижения ремиссии значительно удлиняет как ее продолжительность, так и срок жизни больного.

Главным критерием оценки терапевтической программы является ее способность обеспечивать увеличение продолжительности жизни пациентов. Результаты, полученные в недавно выполненных исследованиях, приведены в табл. 42.

Альтернативный выбор, состоящий в пересадке костного мозга в период ремиссии, не приемлем для врача, занятого лечением пожилых пациентов, даже при наличии гистосовместимого донора. В большинстве центров трансплантации считают, что возраст реципиента не должен превышать 40 лет; это связано с тяжелым течением в более старшем возрасте болезни «трансплантат против хозяина» и пневмонита.

Таблица 42. Продолжительность жизни больных ОМЛ старше 60 лет

О попытке альтернативного подхода к индукции ремиссии путем назначения очень низких доз цитарабина (10 мг/м² каждые 12 ч подкожно) сообщили Housset и соавт. (1982). Предпосылкой такого лечения служит тот факт, что некоторые вещества, включая цитарабин, способны индуцировать дифференцировку миелолейкозных клеток [Lotem, Sachs, 1974]. Housset описал умеренно дифференцированный миелобластный лейкоз у мужчины 74 лет. Спустя 20 дней после начала лечения картина костного мозга у этого больного нормализовалась. Представляется весьма сомнительным, что цитарабин в малых дозах может индуцировать ремиссию не в результате цитотоксического действия, а благодаря какой-то другой активности.

Лечение рецидива

Подход к лечению рецидива ОМЛ после ремиссии зависит от того, развился ли он на фоне терапии или без нее. В последнем случае эффективным может оказаться возврат к схеме лечения, обеспечившей индукцию ремиссии. Качество жизни пациента и в этом случае является очень важным фактором при выборе схемы лечения. Значение этого фактора на всех стадиях лечения особенно велико для пожилых пациентов и оно возрастает еще больше, когда врачу приходится принимать ответственное решение о том, как лечить больного, у которого возник рецидив. Универсального решения не существует; альтернативные эффективные курсы химиотерапии разработаны даже для тех больных, у которых рецидив возник на фоне лечения. Такие курсы обычно включают применение нескольких препаратов (m-amsa, эпиподофиллотоксин или цитарабин в высоких дозах) [Arlin et al., 1981; Willemze et al., 1982].

Лечение малопроцентного лейкоза и предлейкозов

Одна из трудностей при принятии решения о начале химиотерапии у больных с подострым течением лейкоза состоит в том, что невозможно определить, как долго продлится хроническая фаза. Никакого лечения — пожалуй, лучший подход в начале заболевания, при условии, что его течение тщательно контролируется. Однако такая тактика должна быть пересмотрена при появлении признаков прогрессирования болезни. Можно попробовать применить терапию, которая обычно обеспечивает индукцию ремиссии. По данным Housset (1982), эффективным может оказаться цитарабин в малых дозах.

Keating и соавт. (1978) удалось добиться ремиссии у 25% больных, которые получали интенсивную терапию сразу после постановки диагноза. В параллельной группе больных, не получавших такого лечения, средняя продолжительность жизни составила 9 мес, а средняя длительность болезни до начала фазы прогрессирования — 6 мес.

ХМЛ

В своем развитии ХМЛ проходит две фазы. Хроническая фаза, на которой обычно выявляется это заболевание, сменяется либо усиленной клеточной пролиферацией, резистентной к химиотерапии, либо так называемой бластной трансформацией, чаще всего напоминающей ОМЛ, но примерно в 30% случаев— ОЛЛ.

Хроническая фаза длится немногим более 3 лет. На протяжении 30 лет стандартным средством химиотерапии ХМЛ остается миелосан. Метаболиты миелосана медленно выводятся из организма, поэтому миелодепрессивные эффекты препарата проявляются после прекращения его приема в течение 2 нед. Вместе с тем в начале курса химиотерапии миелосаном число лейкоцитов периферической крови снижается с некоторым запозданием. У врача, не знающего об этих особенностях миелосана, может возникнуть искушение преждевременно увеличить дозу, что может привести к тяжелому угнетению костного мозга. Подходящей начальной дозой является 4 мг/сут в сочетании со 100 мг аллопуринола дважды в день. В обследовании, проведенном Советом медицинских исследований, сравнивалась эффективность 4 мг миелосана с эффективностью 2 мг миелосана в комбинации с 80 мг 6-тиогуанина, принимаемого внутрь. Дозы варьировали, изменяя число дней приема препаратов в течение недели. При этом старались поддерживать число лейкоцитов на уровне 5—10·10⁹/л. Смысл комбинации с 6-тиогуанином заключается в попытке добиться более устойчивого контроля уровня лейкоцитов при меньшей дозе миелосана. К сожалению, эффективность миелосана как средства, продлевающего хроническую фазу, далеко не безусловна. Самый частый побочный эффект препарата — кожная пигментация, которая появляется примерно у 1/3 больных через 2 года после начала лечения. К более серьезным осложнениям относится пневмофиброз. К счастью, это осложнение развивается не так часто, однако перед началом предположительно длительной терапии миелосаном рекомендуется провести функциональное исследование легких. У пациентов, нуждающихся в увеличении дозы миелосана для контроля лейкоцитоза, эффективной может оказаться оксимочевина в дозе 500—1000 мг/сут.

Тактика ведения больного в острой фазе резко отличается от сравнительно простой терапии хронической фазы. Имеющиеся в настоящее время средства малоэффективны при острой лейкозной трансформации клеток миелоидного ряда даже у молодых пациентов, а рекомендовать методы более интенсивной терапии пока не представляется возможным. Вместе с тем важно установить природу трансформированных клеток, поскольку при лимфобластной трансформации на какое-то время эффективной может оказаться комбинация винкристина с преднизоном.

В некоторых случаях ХМЛ очень эффективной оказалась аутотрансплантация (на стадии перехода хронической фазы в острую) консервированных лейкоцитов, полученных у данного пациента в хронической фазе заболевания, однако этот метод пока применяется для лечения только молодых больных.

ХЛЛ

Многие больные ХЛЛ на стадии А к моменту постановки диагноза не нуждаются в лечении. Показания к лечению включают:

1.  Признаки недостаточности костного мозга — анемия, нейтропения или тромбоцитопения.

2.           Развитие аутоиммунной гемолитической анемии или идиоматической тромбоцитопенической пурпуры.

3.           Наличие спленомегалии, вызывающей соответствующую симптоматику или сопровождающейся гиперспленизмом.

4.           Симптомы поражения лимфатических узлов, кожи или .других тканей.

Обычно применяют хлорбутин в дозе 0,1—0,2 мг/кг массы тела. Он весьма эффективно понижает лейкоцитоз у 70—75% больных, и с его помощью удается надежно контролировать заболевание в течение многих лет, несмотря на изменение дозы или полную отмену препарата. Присоединение стероидов целесообразно в случае развития аутоиммунной гемолитической анемии или тромбоцитопении или появления признаков недостаточности костного мозга. Хотя стероиды отнюдь не всегда эффективно восстанавливают функции костного мозга, стоит попробовать применять их в течение 3—4 нед.

При агрессивном течении заболевания иногда приходится прибегать к более интенсивной терапии. В ходе недавно проведенного СМИ обследования по проблеме ХЛЛ сравнивалась эффективность при прогрессировании заболевания курса pentaCOP (циклофосфан по 125 мг/м² перорально в течение 5 дней, винкристин по 1,4 мг/м² внутривенно в 1-й день, преднизолон по 40 мг/м² перорально ежедневно в течение 5 дней) и хлорбутина в высоких дозах (1,5 мг/кг), назначаемого на срок свыше 3 суток.

Основные клинические проблемы при лечении больных ХЛЛ вызваны иммунодепрессией. В далеко зашедших случаях вследствие выраженной нейтропении и гипогаммаглобулинемии возрастает частота бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей. В такой ситуации полезной может оказаться заместительная терапия, заключающаяся в инъекциях человеческого гамма-глобулина, но иногда, особенно в зимние месяцы, оправдано назначение с профилактической целью антибиотиков. Иммунизация против респираторных вирусов вряд ли эффективна. По мере усиления иммунодепрессии возрастает частота опоясывающего лишая; эта инфекция, как правило, остается локализованной, но обычно сопровождается сильными болями. Раннее лечение ацикловиром позволяет прервать или ослабить герпетическую инфекцию.

По мере развития ХЛЛ происходит снижение чувствительности к терапии и нарастание диссеминации процесса. Скорость развития заболевания весьма вариабельна.

Бластные кризы при ХЛЛ возникают редко; тем не менее описаны промежуточные формы этой болезни, при которых находят смесь зрелых и незрелых лимфоидных клеток. В такой стадии «пролимфоцитоидной» трансформации эффективной может оказаться комбинация циклофосфана, оксидаунорубицина, винкристина и преднизона — курс CHOP. Улучшение, однако, бывает кратковременным, а прогноз при такой гематологической картине очень плохой.

Частота вторичных опухолей среди больных ХЛЛ выше, чем среди здоровых людей того же возраста. Обычно поражаются кожа и нижние отделы желудочно-кишечного тракта.

ПЛЛ

У больных ПЛЛ прогноз гораздо хуже, чем у больных ХЛЛ, отчасти из-за того, что диагноз нередко ставится на стадии выраженного заболевания. Было апробировано несколько комбинаций цитотоксических препаратов, однако ни одна из них не оказалась эффективной. Лучшие результаты дает комбинация CHOP. Иногда ремиссия наступает в результате изолированного облучения селезенки (10 Гр). Этот метод рекомендуется применять для начального лечения больных старше 60 лет.

ВКЛ

Это заболевание не очень хорошо поддается лечению, а прогноз при нем в значительной мере зависит от выраженности панцитопении. Улучшение состояния больных с увеличенной селезенкой и выраженной цитопенией иногда наступает после спленэктомии, которая является методом выбора для большинства больных, нуждающихся в лечении. Однако в последнее время захватывающие результаты были получены при использовании a-интерферона [Quesada et al., 1984]. В первоначальном исследовании возраст пациентов не превышал 60 лет, но в последующие совместные исследования были включены и лица более старшего возраста. У пациентов, которые были включены в исследование, проведенное в Великобритании, отсутствовал эффект от спленэктомии или же селезенка не была увеличена. Альфа-интерферон вводят подкожно в дозе 3 млн ЕД ежедневно в течение 4 мес. Необходим длительный курс лечения, поскольку у некоторых больных эффект развивается медленно. Чтобы уменьшить тяжесть возникающего у многих гриппоподобного состояния, препарат вводят в вечерние часы. Побочные эффекты удается снять парацетамолом, а инъекции препарата в конце дня делают лечение для многих пациентов более приемлемым [Abrams et al., 1985].

ТЛВ

Клиническую ремиссию часто удается индуцировать с помощью интенсивного курса химиотерапии (например, при использовании комбинации типа CHOP). Однако ремиссии непродолжительны, а сопутствующие инфекции, вызываемые условно-патогенными возбудителями, и метаболические нарушения с трудом поддаются лечению [Hanaoka et al., 1982; Bunn et al.,. 1983].

К. O. Л. Рейд (С. D. L. Reid

содержание   ..  9  10  11  ..