ГЛАВА 5.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ФИБРИЛЛЯЦИИ СЕРДЦА ПРИ ПОМОЩИ АДАПТАЦИИ К СТРЕССОРНЫМ СИТУАЦИЯМ И ДРУГИМ ФАКТОРАМ СРЕДЫ

Ишемию миокарда обычно определяют как состояние, при котором потребность сердца в кислороде превышает его поступление к кардиомиоцитам. В свете современных представлений о регуляции сердца, сосудов и системы крови это определение само по себе подразумевает важную роль нарушений нейроэндокринной регуляции в возникновении ишемической болезни. Действительно, атеросклероз коронарных сосудов и множественные их стенозы являются результатом генетически и алиментарно детерминированных нарушений регуляции обмена холестерина. Спазм коронарных артерий, быстро и нередко значительно ограничивающий их пропускную способность, составляет результат сильных адренергических воздействий через α-рецепторы или нарушения регуляторных вазодилататорных влияний аденозина и простагландинов.

Аналогичным образом нарушения свертываемости крови и тромбоз коронарных сосудов имеют свою сложную регуляторную обусловленность. Резкое увеличение функции сердца со склерозированными коронарными сосудами, обусловленное сильными адренергическими эффектами или повышением сопротивления сосудов большого круга кровообращения, составляет не менее частую регуляторную ситуацию, предопределяющую ишемию миокарда. В плане нашего изложения существенно, что многообразные нарушения регуляции, формирующие патогенетическую цепь ишемической болезни и ее исход, нередко протекающий в виде летальных аритмий и острой сердечной смерти, обычно детерминированы чрезмерной по силе и длительности стресс-реакцией организма. В соответствии с этим мы вначале оценим основные патогенетические механизмы, за счет которых стресс-реакция включается в патогенез ишемической болезни, далее специально остановимся на ее роли в патогенезе аритмий, фибрилляции и внезапной сердечной смерти. На этой основе будет представлен главный в данной главе материал о возможности предупреждения аритмий и фибрилляции сердца с помощью адаптации к факторам среды, при которой развивается увеличение мощности и эффективности стресс-лимитирующих систем.

Стресс в этиологии и патогенезе ишемической болезни сердца

В связи с широким распространением ишемической болезни, ее своеобразной эпидемией в развитых странах [Чазов Е. И., 1975; Лисицын Ю. П., 1982] изучение этиологии этой болезни стало одной из главных проблем современной медицины. При этом сре-

 

ди этиологических факторов, вызывающих ишемическую болезнь, наряду с избытком холестерина в пище, избыточной массой тела, курением, ограничением двигательной активности, наследственными нарушениями липидного обмена важное место занимают напряженные стрессорные ситуации окружающей действительности. Об этом свидетельствуют многочисленные эпидемиологические исследования последних лет, в результате которых на первый план выдвинулся во многих отношениях неясный вопрос о конкретных механизмах, за счет которых длительные и продолжительные стресс-реакции могут включать или потенцировать патогенетическую цепь ишемической болезни.

Независимо от того, обусловлена ли стресс-реакция экзогенным или эндогенным фактором, можно выделить несколько механизмов, способствующих развитию ишемической болезни сердца.

Первым патогенетическим механизмом такого рода являются стрессорные гиперхолестеринемия и гиперлипидемия, вызываемые чрезмерным усилением первоначально адаптивного липотропного эффекта стресса.

Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что нейрогенный, по существу своему стрессорный атеросклероз животных можно получить путем частой смены стереотипов условнорефлекторной деятельности и двигательной активности, а также посредством эмоционального возбуждения, вызываемого прерывистым голоданием и длительной электростимуляцией вентромедиального ядра гипоталамуса [Хомуло П. С., 1963, 1964,, 1974; Третьякова К. А., 1966]. Эти данные соответствуют результатам эпидемиологических исследований. Установлено, что у людей, профессия которых требует постоянных эмоциональных напряжений, частота развития; атеросклероза коронарных сосудов, ишемической болезни сердца и обусловленного этой болезнью инфаркта миокарда особенно высока [Барац С. C., Мельникова 3. М., 1962; Гольдберг В. А., 1964].

В настоящее время главным механизмом, через который стресс потенцирует развитие атеросклероза, с большой долей вероятности можно считать стрессорное повреждение печени, являющейся ключевым органом обмена холестерина, и возникающую как следствие атерогенную дислипидемию, которая ведет к формированию атером в стенках сосудов. Под этим углом зрения целесообразно рассмотреть результаты наших исследований, выполненных совместно с В. П. Твердохлибом, Г. Т. Лобановой, А. А. Никоноровым и др.

В этой работе изучали влияние длительного эмоционально-болевого стрессорного воздействия по О. Desiderate и соавт. (1974) на липопротеиды сыворотки крови, а также на показатели метаболизма и функции печени. При изучении липопротеидных функций сыворотки крови учитывали, что между содержанием липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в крови и атеросклеротическим поражением коронарных сосудов у людей существует отрицательная корреляция [Климов А. Н., 1977; Miller G., Miller N., 1975], а для липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) корреляция, напротив, положительная [Климов А. Н. и др., 1979; Титов В. Н. и др., 1981]. Эти данные, подтвердившиеся в широких эпидемиологических [Климов А. Н., и др., 1979] и экспериментальных [Титов В. Н. и др., 1981] исследованиях явились основанием для представления об антиате-

118

рогенной роли ЛПВП, атерогенной роли ЛПНП и для использования так называемого индекса атерогенности (ИА) с целью диагностики вероятности атеросклероза коронарных сосудов [Климов А.  Н.,  и др., 1979]. ИА=(Х_общ—Х_ЛПВП)/Х_ЛПВП, где Хобщ — общий холестерин, Х_ЛПВП   — холестерин во фракции ЛПВП.

Данные, представленные в табл. 9, позволяют оценить обнаруженную нами стрессорную дислипидемию и возможность предупреждения этого явления с помощью предварительной адаптации к кратковременным стрессорным воздействиям, которая, как показано выше, активирует стресс-лимитирующие системы орга-

Таблица  9. Содержание липидов в сыворотке крови крыс и индекс атерогенносги   (М±m)   при эмоционально-болевом  стрессе

 

 

 

 

.Вариант опытов	Холестерин		Триглицери- ДЫ	Индекс атерогенности (ИА)
	общий холестерин	холестерин ЛПВП
Контроль  (9)	70,8+3,50	52,6+2,8	52,8+4,2	0,35
ЭБС 2 ч (10)	66,4+2,00	43,6±2,1	46,3±2,7	0,52
ЭБС 24 ч  (9)	58,6+4,46	22,7+1,7	40,8+3,2	1,60
Адаптация (9)	65,4±6,8	48,4±3,2	20,2+3,4	0,35
Адаптация   +   ЭБС  2  ч (8)	55,8+6,2	42,7±3,1	10,2+1,4	0,30
Адаптация +  ЭБС 24 ч (8)	55,4+5,6	32,7±4,1	8,8±1,0	0,70
Ионол (8)	68,2+5,8	50,2±3,8	50,8±6,9	0,36
Ионол + ЭБС 2 ч (9)	70,2+.4,0	50,4±4,8	44,2±6,1	0,39
Ионол + ЭБС 24 ч  (8)	65,8±1,3	34,7±3,1	34,0+5,6	0,80

Примечание. В скобках — число животных; в вариантах опытов «ЭБС» указано время в ч, прошедшее после завершения стрессорного воздействия.

низма. Из материала табл. 9 вытекают по меньшей мере три положения. Первое из них состоит в том, что под влиянием стресса не происходит значительных изменений содержания общего холестерина в сыворотке крови, но вместе с тем развивается существенное снижение содержания холестерина во фракции антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП); этот сдвиг четко проявляется уже через 2 ч после стрессорного воздействия и достигает максимума через сутки, когда содержание холестерина во фракции ЛПВП оказывается уменьшенным более чем в два раза по сравнению с контролем. Соответственно индекс атерогенности оказывается увеличенным через 2 ч в 1,5 раза, а через сутки — более чем в 4 раза. Таким образом, однократный длительный стресс действительно вызывает выраженную атерогенную липидемию.

Второе положение заключается в том, что постепенная адаптация к кратковременным иммобилизационным стрессорным воздействиям, не влияя на общее содержание холестерина в сыворотке крови, вместе с тем предупреждает или существенно

119

ограничивает стрессорную дислипедемию. Действительно, как видно из табл. 9, через 2 ч после завершения стрессорного воздействия индекс атерогенности у предварительно адаптированных животных остается неизмененным по сравнению с контролем, а через сутки после стресса его увеличение оказывается вдвое меньшим, чем у неадаптированных животных. Таким образом, адаптация, закономерно сопряженная с активацией стресс-лимитирующих систем организма, реально предупреждает стрессорную атерогенную дислипидемию.

При анализе этого выраженного защитного эффекта адаптации важно было выяснить, какие именно стресс-лимитирующие системы играют в нем основную роль. Поскольку активация перекисного окисления липидов в жизненно важных органах составляет ключевое звено патогенеза стрессорного повреждения, мы предположили, что существенная роль в антистрессорном эффекте адаптации принадлежит антиоксидантным системам организма. На основе этого предположения для предупреждения стрессорной дислипидемии вместо адаптации к стрессорным воздействиям был использован антиоксидант ионол, который вводили ежедневно в дозе 20 мг/кг в течение 3 дней перед стрессом.

Соответственно третье положение, вытекающее из табл. 9, состоит в том, что введение перед стрессом ионола предотвращает или ограничивает стрессорную дислипидемию примерно в такой же мере как и адаптация к стрессорным воздействиям.

Значимость этих результатов определяется тем, что установленный нами факт стрессорной дислипидемии и ее предупреждение адаптацией к коротким стрессорным воздействиям соответствует полученным недавно результатам обследования организованного контингента молодых людей, которые подверглись комплексу таких стрессорных воздействий, как отрыв от семьи, ломка жизненного стереотипа, вхождение в новый коллектив и физическая работа [Положенцев С. Д., Руднев В. И., 1987]. Показано, что у этих людей после попадания в новую, трудную ситуацию развивается выраженная атерогенная дислипидемия, проявляющаяся увеличением холестерина в ЛПНП и возрастанием ИА. Лишь 3 мес спустя после длительной адаптации к стрессорным ситуациям эти явления постепенно нивелировались.

Таким образом, наблюдавшаяся в наших экспериментах стрессорная дислипидемия и ее предупреждение с помощью адаптации представляет собой не просто экспериментальный факт, а феномен, развивающийся в естественных условиях у человека, и соответственно доказанная нами возможность предупреждения его с помощью предварительной адаптации к стрессорным воздействиям или синтетических антиоксидантов приобретает важное практическое значение.

Вмессте с тем этот существенный результат выдвигает вопрос, где конкретно развивается повреждающая активация перекисного окисления липидов, которая играет столь важную роль в возникновении стрессорной дислипидемии.

120

Таблица   10. Содержание МДА, активность СОД

и фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы в печени крыс  (М±m)  при

эмоционально-болевом стрессе

 

Вариант опытов, номер		МДА, нмоль/мг белка	СОД, ед. акт./г белка/мин	Фруктозо-1,6-дифосфатальдолаза, мкмоль/мл/ч
Контроль (9)	1	0,30±0,03	64,63±7,31	0,124+0,08
ЭБС 2 ч (8)	2	0,64+0,05	30,84±2,02	0,3 16+. 0,02
		Р1-2<0,001	Р1-2<0,001	Р1-2<0,001
ЭБС 24 ч (8)	3	0,37+0,02	50,33±3,89	0,282±0,02
				p1-3<0,001
Адаптация (10)	4	0,34±0,01	93,82+4,28	0,14±0,01
			P1-4<0,001
Адаптация +	5	0,37±0,04	85,53±5,55	0,176±0,002
ЭБС. 2 ч  (8)		р2-5<0,001	р2-5<0,001	р2-5<0,001
		Р4-5>0,5	Р4-5>0,5	р4-5<0,05
Адаптация  +	6	0,29+0,01	80,6+6,4	—
ЭБС 24 ч ( 7)
Ионол (9)	7	0,33+Д02	96,17±4,05	0,1+0,02
			Р7-1<0,01
Ионол + ЭБС	8	0,35±0,02	78,11±3,83	0,12±0,08
2 ч  (8)		р2-8<0,001	р2-8<0,001	р2-8<0,001
Ионол + ЭБС	9	0,29+0,01	68,1+2,6	—
24 ч (8)		р1-9>0,5	P1-9>0,5
Примечание. Цифры в скобках — число животных;  в вариантах ЭБС указано  время  в  ч,  прошедшее  после  завершения  стрессорного  воздействия.

Данные, представленные в табл. 10, характеризуют влияние эмоционально-болевого стресса на содержание промежуточного продукта перекисного окисления липидов малонового диальдегида (МДА) и активность важного антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы (СОД) в печени, а также показывают, как влияет стресс на активность в сыворотке крови фермента фруктозо1,6-дифосфатальдолазы, т. е. на показатель, который в клинике используется как критерий повреждения печеночных клеток. Из табл. 10 следует, что стресс закономерно вызывает активацию аерекисного окисления липидов, выражавшуюся увеличением содержания МДА в печени вдвое, резкое снижение активности СОД в печеночной ткани и одновременно в 2,5 раза увеличивает содержание фермента фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы в плазме крови. Этот комплекс изменений, свидетельствующих об активации ПОЛ и повреждении печени, достигает максимума уже через 2 ч после стрессорного воздействия, а через сутки после него постепенно в той или иной мере нивелируется. Оба использованных нами перед стрессорным воздействием фактора защиты — адаптация к кратковременным стрессорным воздействиям и антиоксидант ионол — предупреждают указанный комплекс стрессорных повреждений печени примерно в такой же мере, как стрессорную дислипидемию. Интересно при этом, что оба фактора, действуя сами по себе, т. е. на интактных животных, повышают активность

121

Рис.   14.      Индукция     ПОЛ    системой Fe2+ — аскорбат в гомогенатах печени у крыс. 1  — контроль;     2 — ЭБС;   3 — адаптация; 4   —   адаптация 4- ЭБС.   Ордината   —   содержание МДА в гомогенатах. нмоль/мг белка; абсцисса   —   длительность   индукции,   мин. Пояснение в тексте.

СОД в печени и таким образом заранее создают известную «гарантию» от чрезмерной активации ПОЛ и повреждения ключевого органа обмена холестерина. Этот последний факт согласуется с данными, полученными нами при индукции ПОЛ при помощи системы Fe²+—аскорбат в гомогенатах печени в условиях in vitro. Результаты этого эксперимента, представленные на рис. 14, свидетельствуют о том, что в гомогенатах печени контрольных животных через 30 мин после начала индукции концентрация МДА возрастает в 9 раз, а в гомогенатах печени животных, которые перенесли стресс, — в 13 раз, т. е. активация ПОЛ развивается значительно быстрее. В гомогенатах печени крыс, адаптированных к кратковременным стрессорным воздействиям, концентрация МДА за тот же срок возросла в 5 раз, т. е. процесс инициации ПОЛ происходил вдвое медленнее, чем в контроле, и, наконец, в гомогенатах печени животных, которые подверглись стрессу после предварительной адаптации, процесс активации ПОЛ происходил также медленнее, чем у неадаптированных животных. В результате активирующее действие перенесенного стресса на процесс индукции перекисного окисления к гомогенатах печени оказалось полностью предотвращенным у предварительно адаптированных жпвотных, что, по-видимому, обусловлено отмеченным выше увеличением у них активности антиоксидантных систем.

В целом эти новые факты дают основание для представления, что стресс через активацию ПОЛ повреждает ключевой орган обмена холестерина печенью, индуцирует таким образом атерогенную дислипидемию и тем самым потенцирует развитие атеросклеротических повреждений сосудов. В плане нашего изложения существенно, что эта цепь явлений может быть блокирована не

122

только химическими ингибиторами ПОЛ, но также адаптацией к повторным стрессорным ситуациям, активирующей рассмотренный ранее комплекс стресс-лимитирующих систем целого организма. В более широком плане это приводит к мысли, что развитие атеросклероза при действии на организм неизбежных и многообразных стрессорных ситуаций окружающей среды при прочих равных условиях может быть предотвращено или, напротив, потенцировано в зависимости от состояния стресс-лимитирующих систем организма.

Второй патогенетический механизм, за счет которого стресс может потенцировать развитие ишемической болезни, состоит в первичном стрессорном повреждении миокарда, т. е. в реализации патогенетической цепи, которая уже рассмотрена в 3-й главе. Надо полагать, что такого рода некоронарогенные стрессорные повреждения миокарда могут иметь определенное значение, во-первых, в возникновении тех случаев так называемой ишемической болезни сердца, при которых не обнаруживается стенозирования коронарных сосудов, и во-вторых, в прогрессировании инфаркта миокарда — основного заболевания ишемического происхождения, при котором вызванный инфарктом стресс может быть важным фактором повреждения неишемизированных отделов сердца. Эта последняя ситуация заслуживает внимания, так как исследования D. Hearse и соавт. (1980) показали, что демаркационная линия между зоной некроза и неповрежденным ишемией миокардом является довольно резкой, вместе с тем несомненно, что повреждение сердца при инфаркте не ограничивается зоной ишемии. В связи с этим надо считаться с вероятностью, что повреждения неишемизированной зоны могут быть не только ишемическими, но также стрессорными.

Это предположение подтверждается тем, что в неишемизированной зоне при инфаркте миокарда нами обнаружены изменения, напоминающие таковые при эмоционально-болевом стрессе, а именно — снижение резерва гликогена, активация ПОЛ. Одновременно в неишемизированных отделах сердца при инфаркте наблюдается комплекс нарушений сократительной функции, типичный для эмоционально-болевого стресса: нарушение растяжимости миокарда — его своеобразная ригидность, депрессия развиваемой силы сокращения и кривой Старлинга. Стрессорное происхождение этих изменений подтверждается тем, что они могут быть ограничены или полностью предупреждены такими факторами, как β-блокатор индерал, ГОМК, антиоксиданты [Меерсон Ф. 3., 1984].

По существу эти данные о кардиопротекторном действии метаболитов стресс-лимитирующих систем, которые, как известно, подавляют стресс-реакцию, свидетельствуют о том, что в естественных условиях возникновение стрессорных повреждений неишемизированных отделов миокарда в высокой степени зависит от состояния стресс-лимитирующих систем и может провоцироваться функциональной их недостаточностью.

123

Третий патогенетический механизм, по-видимому, заключается в том, что сильный адренергический компонент стресс-реакции может приводить к спазму гладкой мускулатуры анатомически неизмененных коронарных артерий: этот достаточно стойкий спазм становится причиной вторичного ишемического повреждения миокарда. Существо данного явления во многих отношениях неясно. Важно отметить, что в организме людей, больных ишемической болезнью, спазм коронарных сосудов является реальным, доказанным фактом. Роль этого звена в патогенезе ишемической болезни стала очевидной в результате широкого внедрения коронарографии. В плане развиваемой выше концепции стресс-лимитирующих систем можно предположить, что в основе коронароспазма при стенокардии покоя лежит отнюдь не возбуждение адренергических механизмов регуляции, а функциональная неполноценность регионарных стресс-лимитирующих вазодилататорных систем. Такого рода системами является система простагландинов, которая, как известно, блокирует освобождение катехоламинов и их воздействие на адренорецепторы [Wennmalm A., 1976, 1978; Westfall Th., 1977], а также система аденозина, который блокирует транспорт Са²⁺ и тем самым обеспечивает расслабление гладкой мускулатуры артерий [Schrader J. et al., 1977; Belardinelli L. et al., 1979]. Нетрудно представить себе, что коронароспазм реализуется, когда эти системы наименее активны, например в ночное и утреннее время, или когда стрессорная активация а-рецепторов требует недостижимой активации указанных стресс-лимитирующих систем. Такая точка зрения объясняет мощный вазодилататорный эффект нитроглицерина, так как нитроглицерин является индуктором биосинтеза простагландинов [Morcillio Е. et al., 1980], а также положительный эффект нифедипина, который блокирует вхождение Са²⁺ в клетки гладкой мускулатуры [Bertrand M. et al., 1980].

Четвертый патогенетический механизм, через который стресс может потенцировать или вызывать ишемические повреждения, состоит в том, что катехоламины активируют процесс свертывания крови и при определенных условиях могут способствовать образованию тромбов [Haft J. et al., 1973]. Следствием возникающей при этом агрегации тромбоцитов является выброс из кровяных пластинок мощных вазоактивных веществ и, в частности, тромбоксана А₂, который заведомо усиливает спазм и увеличивает время его продолжительности [Ellis E. et al., 1976; Oliva P., Breckinridge J., 1977].

В плане нашего изложения важно, что острая ишемия и инфаркт миокарда могут быть результатом сочетанного эффекта таких быстродействующих патогенетических механизмов, как спазм и тромбоз, и органических изменений, вызванных медленно развивающимся атеросклерозом. Признание патогенетической роли такого сочетания означает, что при одинаковом атеросклеротическом коронаростенозе коронароокклюзия и острая ишемия могут возникать или, напротив, отсутствовать в зависимости от еостоя-

124

ния нейрогуморальной регуляции гемостаза и сосудистого тонуса. Экспериментальные исследования роли простагландинов в поддержании протока через стенозированную коронарную артерию позволяют конкретизировать это положение. Известно, что частичное сужение коронарной артерии у наркотизированных собак может приводить к постепенному — циклическому снижению коронарного кровотока у собак, причем эти циклические колебания обусловлены агрегацией и дезагрегацией тромбоцитов [Folts J. et al., 1976], т. е. могут стать прелюдией формирования тромбоза. Эксперименты М. Tada и соавт. (1984) показали, что это явление происходит только у тех животных, у которых при сужении коронарной артерии повышается содержание тромбоксана в крови, а у остальных животных оно развивалось лишь после введения значительных доз ингибитора синтеза простагландинов индометацина, который снижает содержание дезагреганта и вазодилататора простациклина в крови. Введение простациклина, напротив, во всех случаях устраняет циклическое снижение кровотока в суженной коронарной артерии и тем самым устраняет вероятность тромбоза.

Именно таким образом колебания в системах нейрогуморальной регуляции целого организма определяют вероятность возникновения коронароокклюзии при сравнительно небольших и стабильных изменениях в коронарном русле; через эти регуляторные системы реализуются патогенетические эффекты стресс-реакции.

Существенно, что вопрос о том, возникает ли стойкий спазм, тромбоз и в конечном счете инфаркт миокарда, в высокой степени решается состоянием такой регионарной стресс-лимитирующей системы, как простагландины.

Пятый механизм, через который реализуется роль стресса в патогенезе ишемических и вообще гипоксических повреждений, был выявлен недавно в наших экспериментах и состоит в том, что длительная стресс-реакция снижает резистентность миокарда предсердий к гипоксии и ишемии. Можно думать, что он реализуется также для миокарда желудочков и таким образом постстрессорное снижение резистентности сердца к гипоксии оказывается одним из факторов, потенцирующих его ишемическое повреждение [Меерсон Ф. 3. и др., 1984].

Шестой механизм, или компонент, стресс-реакции, который может потенцировать ишемическое повреждение сердца, состоит в адренергической мобилизации его сократительной функции. В сочетании с регуляторно-детерминированным повышением сопротивления сосудистого русла это создает значительную нагрузку на сердце и может существенно потенцировать ишемическое повреждение не только при спазме или тромбозе, но и при простом стенозировании коронарных сосудов атеросклеротическим процессом.

Важно, что в принципе такая избыточная мобилизация сократительной функции сердца может быть ограничена центральными стресс-лимитирующими системами, которые тормозят высшие

125

адренергические центры и обеспечивают относительное увеличение парасимпатических влияний. О реальности такого развития событий свидетельствуют представленные в следующей главе данные, показывающие, что накопление в мозге такого центрального тормозного метаболита, как ГАМК, вызванного введением вальпроата натрия, приводит к увеличению вагусных эффектов на сердце.

Седьмой патогенетический механизм, за счет которого стресс способствует нарушению кровообращения при острой ишемии, состоит в том, что под влиянием стрессорных воздействий и тяжелого эмоционального или болевого фактора может возникать значительное снижение тонуса емкостных сосудов и, следовательно, патологическое депонирование в них крови, уменьшение возврата крови к сердцу и уменьшение ее циркулирующей массы.

Это в свою очередь может способствовать падению минутного объема сердца, системного артериального кровотока и коронарного кровотока, т. е. замыканию порочного круга, который имеет значение в возникновении кардиогенного шока при инфаркте миокарда. Поскольку одним из главных резервуаров крови в организме является портальное русло, снижение тонуса и управляемости емкостных сосудов при тяжелом стрессе должно быть наиболее выражено в воротной вене, ритмическая сократительная активность которой играет важную роль в своевременном возврате крови из портального русла в большой круг кровообращения и предупреждении артериальной гиповолемии [Островский А. Г., 1973].

Действительно, было показано, что перенесенный эмоционально-болевой стресс ведет к такому повреждению мускулатуры воротной вены, которое обусловливает снижение ее сократительной активности, адренореактивности и может играть роль в избыточном кровенаполнении портального русла, возникновении артериальной гиповолемии и коллаптоидных состояний. Болевой стресс, сопутствующий инфаркту миокарда, тоже, по-видимому, оказывает подобный эффект, так как после экспериментального инфаркта мы обнаружили изменения, вполне аналогичные описанным выше. Существенно, что эти нарушения сократительной функции vena porta при стрессе и инфаркте могли быть эффективно предупреждены введением синтетического антиоксиданта ионола—фактора, в той или иной мере воспроизводящего эффект стресс-лимитирующей антиоксидантной системы организма [Меерсон Ф. 3., Манухина Е. Б., 1985].

Восьмой патогенетический механизм стрессорной потенциации ишемического повреждения формируется на основе такого компонента стресс-реакции, как гипервентиляция, которая закономерно влечет за собой увеличение напряжения кислорода в крови и гипокапнический алкалоз.

Эти изменения в свою очередь уменьшают коронарный кровоток [Rowe G. et al., 1962]. При этом снижение концентрации в крови ионов Н+ при алкалозе вызывает повышение тонуса коронарных артерий, поскольку при

126

этом увеличивается доступность для ионов Са²⁺ сайтов связывания тропонина в миофибриллярном аппарате мышечных клеток сосудов с последующим контрактурным их сокращением [Fleckenstein A. et al., 1976]. Гипервентиляция и сопровождающий ее гипокапнический алкалоз у больных ишемической болезнью сердца приводят к уменьшению коронарного кровотока на 15% fNaill W., Hattenhauer M., 1975], появлению приступов стенокардии [Groves В. et al., 1977]. Характерно, что эти приступы купировались введением Са²⁺-блокатора дилтиазема, который не влиял на газовый состав крови в коронарном русле; Рсо, было снижено, а Ро оставалось увеличенным.

Таким образом, эти данные не только указывают на роль, стрессорной гипервентиляции в возникновении приступов стенокардии, но и позволяют вновь подчеркнуть, что данный патогенетический механизм, как и все другие, реализуется через одно и то же звено — возникновение избытка Са²⁺ в саркоплазме миоцитов гладкой мускулатуры и развитие многообразных повреждающих эффектов данного нарушения.

Это означает, что любые метаболиты стресс-лимитирующих систем, блокирующие адренергические влияния на коронарные артерии, например простагландины, или поступление Са²+ в гладкую мускулатуру этих артерий, например аденозин, могут в той или иной мере ограничивать данный патогенетический механизм.

Анализ механизмов, за счет которых чрезмерно интенсивная, затянувшаяся стресс-реакция может играть роль в патогенезе ишемической болезни сердца, резюмирован на схеме 3, из которой видно, что рассмотренные повреждающие факторы — компоненты стресс-реакции — могут в равной мере реализоваться как при стрессе, вызванном экзогенно, т. е. трудными ситуациями среды, так и при эндогенно обусловленном ЭБС, возникающем вторично вследствие появления ишемического болевого очага в сердце и страха смерти. В целом изложенное означает, что чрезмерная стресс-реакция играет важную роль в патогенезе ишемической болезни и инфаркта миокарда и, следовательно, ограничение этой реакции стресс-лимитирующими системами организма является фактором, обеспечивающим резистентность по отношению к стрессорным и ишемическим повреждениям сердца.

Следует отметить, что на схеме 3 не представлен известный и, по-видимому, самый опасный из патогенных эффектов стресса — аритмогенный. Это сделано потому, что стрессорное нарушение электрической стабильности сердца и сердечного ритма имеет весьма сложную природу и обычно является итогом действия нескольких одновременно реализующихся патогенетических механизмов (с. 128).

Действительно, прямой некоронарогенный адренергический эффект может быть фактором, вызывающим очаговые повреждения миокарда и проводящей системы, индуцирующим функциональные блоки проведения и эктопические очаги в определенных отделах сердца, а в итоге — аритмию. Вместе с тем данные клинической и экспериментальной кардиологии свидетельствуют, чт» стрессорный эффект часто приводит к аритмии в сочетании с

127

прямым повреждением сердца — его острой ишемией. При этом ишемия может быть индуцирована стрессорным спазмом, тромбозом или атеросклеротическим стенозом коронарной артерии. Известно далее, что ишемия, реперфузия или острая перегрузка сердца могут индуцировать аритмии под наркозом, когда роль стресс-реакции ограничена. Наконец, аритмии могут возникать как результат сочетания стресс-реакции с очаговым кардиосклерозом или аномалиями проводящей системы сердца, т. е. стрессорные аритмии и фибрилляция сердца часто являются результатом интегративного действия нескольких обозначенных выше патогенетических механизмов, формирующих коронарную болезнь. Важно также отметить, что многие из этих механизмов реализуются в составе стресс-реакции. Это означает, что аритмии в принципе могут быть ограничены или предотвращены направленной активацией стресс-лимитирующих систем организма. Такая активация может быть достигнута с помощью адаптации к стрессорным ситуациям, другим факторам окружающей среды, а также при помощи определенных химических факторов. Реальность этой перспективы целесообразно оценить на основе представленных

128

ниже данных о влиянии адаптации организма к факторам окружающей среды на нарушение электрической стабильности сердца, сердечные аритмии и фибрилляцию при стрессе, острой ишемии, инфаркте миокарда и постинфарктном кардиосклерозе.

Нарушения нервной регуляции в патогенезе фибрилляции сердца и острой сердечной смерти

При всем многообразии аритмий крайняя степень нарушения сердечного ритма — фибрилляция сердца, составляющая главную причину внезапной сердечной смерти, привлекает к себе наибольшее внимание. На наш взгляд, это положение обусловлено двумя различными причинами:

1.    Частота летальных исходов от внезапной сердечной смерти, как показывают эпидемиологические исследования, обычно меняется параллельно со смертностью от коронарной болезни и таким образом этот фатальный эпизод во многих случаях представляет собой исход коронарной болезни. Так, в США ежегодное число внезапных смертей составляет 220—280 тыс. [Jenkins С., 1985], в других индустриальных странах это явление также распространено весьма широко, таким образом, внезапная сердечная смерть составляет  одну  из  главных причин  смертности и важнейшую проблему здравоохранения в современном мире.

2.    Современное определение внезапной сердечной смерти состоит в том, что это смерть внешне здорового, удовлетворительно функционирующего человека, наступившая от сердечного приступа в течение ближайшего часа после его начала. Фактически же данные различных эпидемиологических исследований,  представленные в табл. 11, показывают, что в половине или более случаев

Таблица   11. Относительное число случаев внезапной сердечной смерти в % в различные сроки после начала болевого приступа [Jenkins С., 1985]

 

Место	Время от начала болевого приступа
наблюдения	10 мин	15 мин	1  ч	2 ч	3 ч	24 ч
Хельсинки
мужчины	53	—	—	88	—	100
женщины	49	—	—	81	—	100
Хельсинки
мужчины	—	59	72	78	—	100
женщины	—	51	58	64	—	100
Оксфорд	—	—	78	—	88	100
4   города  Скандинавии
мужчины	—	—	65	—	—	100
женщины	—	—	51	—	—	100
Сан-Франциско	—	—	57	—	—	100
Милан	73		95	—	100

129

смерть наступает в первые 10—15 мин после начала приступов. Если в подобных случаях регистрировали ЭКГ, то в большинстве случаев констатировали фибрилляцию сердца (Lown В. et al., 1980]. Причем большой опыт современной реаниматологии показывает, что раннее применение дефибрилляции и других необходимых средств позволяет во многих случаях восстановить ритмичную деятельность сердца и сохранить жизнь без рецидивов фибрилляции в ближайший отрезок времени [Lown В. et al., 19801.

Используемая в настоящее время программа сердечно-легочной реабилитации «Seattle» позволила вдвое увеличить количество выживших людей и в 14 раз снизила частоту повреждения мозга у таких людей. Полученные в последнее время данные по этой программе свидетельствуют, что результат реанимации в высокой степени зависит от времени оказания помощи. Так, если помощь прибывает в течение 5 мин после вызова, 40% больных оживают, и число людей, оставшихся живыми в течение длительного времени, увеличивается на 14%. Если прибытие помощи занимает больше 5 мин, только 15% оживают после остановки сердца и только 8% живут в течение нескольких месяцев после помещения в больницу [Check W., 1981]. Вместе с тем, по мнению ряда исследователей, при вскрытии большинства людей, погибших от острой сердечной смерти, не удается обнаружить некроз миокарда, тромбоз коронарных артерий или другие органические повреждения сердца, которые могли бы сами по себе послужить причиной смерти [Friedman M. et al., 1973; Lown В. et al., 1980].

Автор одной из наиболее обстоятельных монографий о внезапной смерти Н. А. Мазур (1985) придерживается иной точки зрения. Он цитирует результаты обширных морфологических исследований и на этой основе приходит к заключению, что «в большинстве случаев внезапной смерти наблюдается сужение основных стволов коронарных артерий атеросклеротического характера; при этом в качестве критерия стенотического поражения принималось сужение просвета сосуда на 50% и более»¹. Однако при дальнейшем анализе обширной литературы этот исследователь приходит к заключению о том, что «отсутствие острых изменений в основных ветвях коронарных артерий в большинстве случаев внезапной смерти указывает на наличие других причин, обусловливающих появление электрофизиологических нарушений, которые в конечном итоге приводят к фибрилляции желудочков»².

Среди таких причин указываются возникновение мелких очагов ишемии вследствие тромбоза мелких разветвлений коронарных артерий; внезапное снижение коронарного кровотока вследствие остро возникшей гипотонии; метаболические изменения в отдельных мышечных группах миокарда, т. е. по существу вся гамма изменения, которые, как было показано выше, могут возникать при стрессорных повреждениях сердечной мышцы.

Эти и другие, рассматриваемые ниже, факты дают основание думать, что фибрилляция и внезапная сердечная смерть обусловлены нарушениями нейрогуморальной регуляции сердца в еще большей степени, чем сама коронарная болезнь, они не являются простой кульминацией коронарного атеросклероза, роль нарушения быстродействующих механизмов регуляции в этом драматическом явлении часто оказывается решающей. Поскольку состояние регуляторных механизмов во многих случаях является производным

¹   Мазур Н. А. Внезапная сердечная смерть больных ишемической болезнью сердца. — М.: Медицина, 1985, 11 с.

²   Там же, с. 13.

130

от условий окружающей среды и, как было показано выше, может быть глубоко изменено направленной адаптацией к определенным факторам среды или прицельным действием биологически активных веществ, данная черта патогенеза фибрилляции сердца и внезапной сердечной смерти, очевидно, составляет важный отправной пункт для поиска способов их предупреждения и устранения.

Предпосылкой исследований, направленных на решение этой задачи, очевидно, является выяснение роли стресс-реакции и ее детерминирующего — центрального, звена в патогенезе фибрилляции сердца и внезапной сердечной смерти.

Важным условием для понимания роли стрессорных ситуаций и нарушений нервной регуляции в патогенезе коронарной болезни и сопутствующих ей аритмий составляют данные клиники и эпидемиологии.

Давно были отмечены некоторые особенности поведения, характеризующие психологический статус коронарных больных. Так, Т. von Dusch еще в 1868 г. отмечал склонность к громкой речи и привычку работать слишком много у своих больных с коронарной болезнью. W. Osier в 1887 г. определил коронарных больных как «неделикатных невротиков, но шумных, сильных душой и телом, умных и честолюбивых людей, у которых стрелка машины всегда показывает полную скорость» [Osier W., 1910]. Из наблюдений S. Wolf (1985) следует, что коронарные больные отличаются не столько силой, энергией п нетерпеливостью, сколько отсутствием «ощущения осуществления». По наличию этой не приносящей радости целеустремленности авторы называют такую манеру неведения «реакцией Сизифа», по имени мифического царя Коринфа, который был вынужден бесконечно толкать камень вверх по склону горы, откуда тот затем скатывался [Wolf S., 1960]. Эти яркие, но лишенные статистических оснований наблюдения относятся к коронарной болезни в целом. Для оценки роли стресса в этиологии внезапной смерти более существенны популяционные эпидемиологические исследования, свидетельствующие, что в 20—40% случаев острый стресс предшествовал развитию внезапной сердечной смерти у мужчин. Однако в этих работах авторы вкладывали различное содержание в понятие стресс; соответственно заключения их имеют предположительное значение [Jenkins С., 1985].

Значительно больший интерес представляют эпидемиологические исследования по внезапной смерти, в которых один и тот же автор изучал смертность среди женщин, проживающих в трех различных городах США (Kuller L. et al., 1975; Talbott E. et al., 1977; Talbott E. et al., 1981]. При этом в качестве контроля всегда использовали группу женщин того же возраста, что и жертвы внезапной сердечной смерти, но не страдавших коронарной болезнью. Выяснилось, что женщины, погибшие от внезапной сердечной смерти, в основном были незамужем, и психические нарушения у них наблюдались чаще, чем в контроле. Среди женщин, которые раньше были замужем, внезапная смерть чаще возникала у тех, кто имеет меньше детей. При прочих равных условиях она чаще возникает у тех, кто в ближайшие полгода потерял близкого человека.

Доказательное эпидемиологическое исследование, однозначно свидетельствующее о роли стресса в возникновении внезапной сердечной смерти, представляют собой работы, в которых описана «эпидемия» внезапной сердечной смерти среди молодых лаосцев и кампучийцев, эмигрировавших в США [Baron R. et al., 1983; Baron R., Kirschner R., 1983]. Коронарный склероз в этой группе отсутствовал или был минимальным в подавляющем большинстве случаев, и вместе с тем погибшие люди отличались от контрольных, принадлежавших к той же национальной группе, худшими перспективами социальной адаптации к новым условиям жизни, т. е. наличием более или менее выраженной ситуации безысходности.

131

Описанные в этой работе люди обычно умирали ночью, практически мгновенно, т. е. так же, как умирают практически здоровые молодые мужчины от хорошо известной в Японии болезни «покурри», в основе которой, как теперь доказано, лежит фибрилляция желудочков сердца [Hayashi M. et al., 1985].

Работы ряда авторов свидетельствуют, что у людей, жизненный статус которых в целом характеризуется благополучием, определенные стрессорные факторы провоцируют аритмии, которые, как известно, могут служить прелюдией к внезапной смерти. Так, показано, что стрессорные ситуации, вызванные автомобильными гонками, управлением автомобилем в уличной пробке, выступлением на публике, и другие эмоциональные напряжения провоцируют желудочковые аритмии. Публичные выступления, например, провоцировали возникновение желудочковых экстрасистол у 6 из 23 здоровых людей и у 5 из 7 больных коронарной болезнью [Taggart P. et al., 1973; Lown В., Desilva R., 1978].

Поэтому значительный интерес представляют клинико-физиологические исследования, в которых у больных с ишемической или гипертонической болезнью преднамеренно создавалась психоэмоциональная нагрузка и в ответ у части больных наблюдалось развитие более или менее выраженных аритмий [Кавтарадзе В. Г. и др., 1979; Квантаталиани Т. Г. и др., 1981; Захаров В. Н. и др., 1985].

Особенно важны наблюдения последней группы исследователей, которые показали, что проба с психоэмоциональной нагрузкой нередко провоцирует аритмии у тех больных, у которых аритмии под влиянием физической нагрузки не возникают. Очевидно в этой группе случаев роль нарушений нервной регуляции в патогенезе аритмий наиболее существенна.

Особый интерес приобретают эпидемиологические исследования, посвященные антистрессорным факторам, защищающим от внезапной смерти.

Социальные факторы, обеспечивающие стабильные контакты с окружающими людьми и таким образом защищающие от стрессорных ситуаций, уменьшают заболеваемость и смертность от коронарных болезней. S. Syme и соавт. (1975) показали, что у японцев, проживающих в Калифорнии и полностью принявших американский стиль жизни, заболеваемость и смертность от коронарной болезни выше, чем у японцев, проживающих в Японии. Вместе с тем для популяции японцев, сумевшей сохранить в Калифорнии национальную общность, традиции и образ жизни, эти показатели оказались примерно такими же, как в Японии. Аналогичная ситуация ранее была описана для итальянского землячества в Пенсильвании, где четкая социальная защита от коронарной болезни исчезла по мере распада землячества [Rahe R., Lind Е., 1971; Rahe R. et al., 1973; Rahe R. et al,, 1974].

Интересно, что защитный эффект такого традиционного фактора, как высокая двигательная активность, применительно к коронарной болезни или внезапной смерти реализуется в полной мере, если он не сопряжен со стрессорными ситуациями, и, напротив, становится потенцирующим внезапную смерть фактором, если такие ситуации имеются.

Показано, что для лиц, систематически занимающихся аэробикой, риск внезапной смерти на 55—65% ниже, чем у незанимающихся [Siscovick D. et al., 1982]. Аналогичные исследования, в которых авторы изучали влияние игры в регби [Opie L., 1975] или в сквош [Northcote R., 1984], показали, что эти виды спорта, насыщенные напряженными соревнованиями, т. е. посу-

132

ществу стрессорными ситуациями, резко увеличивают частоту коронарной болезни и внезапной смерти.

В совокупности эти данные свидетельствуют, что отрицательные эмоции и индуцируемая ими стресс-реакция при прочих равных условиях могут привести к фибрилляции сердца и внезапной смерти.

Одна из особенностей эмоций у человека состоит в том, что они не обязательно -вызываются внешними обстоятельствами, но нередко формируются на основе памятных следов мозга в условиях внешнего покоя, когда ничто не отвлекает человека от такого рода переживаний.

В соответствии с этим М. Brodsky с соавт. (1977) при исследовании 50 практически здоровых студентов-медиков, не имевших заболеваний сердца, обнаружили, что при круглосуточном мониторировании аритмии выявляются у них в условиях покоя чаще и реализуются значительно более интенсивно, чем при максимальной физической нагрузке. Это в полной мере согласуется с фактом, что у летчиков, которые при максимальной физической нагрузке имеют нормальную ЭКГ, при работе на тренажере, где имитируются профессионально значимые стрессорные ситуации, нередко наблюдаются экстрасистолии и смещение интервала S—Т.

Таким образом, именно деятельность сердца в условиях эмоциональной стрессорной ситуации, а не в условиях физической нагрузки позволяет с известной долей вероятности предсказать возможность опасного возникновения аритмий у практически здоровых людей. Это подчеркивает важность вопроса о разработке адекватных стрессорных нагрузок для прогноза аритмий и внезапной смерти и позволяет еще раз подчеркнуть, что именно эмоциональный стресс, а не просто чрезмерная физическая нагрузка играют важную роль в возникновении этих опасных явлений.

Важный вопрос о соотношении эмоциогенного стрессорного воздействия и других факторов возникновения фибрилляции желудочков сердца был специально изучен В. Lown с соавт. (1980), которые реализовали библейский сюжет «воскрешения из мертвых» применительно к большой группе больных, подвергшихся реанимации. В результате авторы выделяют 3 компонента, играющие основную роль в возникновении фибрилляции и внезапной смерти: 1) наличие более или менее стойких нарушений электрической стабильности сердца, обусловленных структурными изменениями, возникшими вследствие ишемической болезни, например в форме постинфарктного или мелкоочагового кардиосклероза или в форме зон относительной ишемии; 2) общий психологический статус личности, который, по-видимому, является проявлением характерных для данного индивидуума особенностей метаболизма и функции мозга или следствием многолетней стационарно сохраняющейся жизненной ситуации; 3) запускающее — триггерное — стрессорное воздействие. Можно полагать, что удельный вес этих факторов в каждом отдельном случае может сильно варьировать.

133

Действительно, приведенные выше данные об отсутствии морфологически обнаруживаемых тромбозов и ишемических очагов у большинства людей, погибших от внезапной смерти, позволяют предполагать, что новое, оказавшееся фатальным, изменение, внесенное «запускающим» стрессорным возлействием, по-видимому, не является ни сформировавшимся некрозом, ни тромбозом. Обращаясь вновь к представленному на схеме 3 перечислению патогенетических механизмов, через которые стресс повреждает сердце, мы находим только два механизма, эффект которых может достоверно не определяться при обычном патоморфологическом исследовании. Такими механизмами являются, во-первых, прямое некоронарогенное, т. е. по существу не ишемическое повреждение проводящей системы и сократительного миокарда и, во-вторых, быстро развивающийся спазм крупных коронарных артерий, который в свою очередь может вызвать повреждение проводящей системы и сократительного миокарда.

Прямое некоронарогенное действие больших доз катехоламинов, как показано в последние годы, приводит к реализации так называемой липидной триады повреждения биомембран, а именно: активации липаз, фосфолипаз, перекисного окисления. Продукты липолиза жирные кислоты, как доказано, обладают аритмогенным свойством [Katz A., Messineo F., 1981]. Продукты фосфолиполиза лизофосфатиды также обладают таким действием [Corr P. et al., 1982]. Наконец, активация перекисного окисления, как это будет подробно показано в дальнейшем изложении, также обладает аритмогенным эффектом.

В итоге мы можем получить стрессорное повреждение биомембран кардиомиоцитов и клеток проводящей системы, а как результат — нарушение генерации, проведения возбуждения и развитие аритмий, вполне подобных тем, которые закономерно развиваются у интактных до этого животных в ответ на введение больших доз катехоламинов. Это предположение о решающей роли стрессорного повреждения проводящей системы в возникновении аритмий и фибрилляции сердца [Меерсон Ф. 3., 1984] получило недавно прямое подтверждение в экспериментах В. Г. Шарова и Н. Н. Бескровновой [Шаров В. Г., Бескровнова Н. Н. и др., 1985, 1986].

Авторы исследовали ультраструктуру клеток проводящей системы субэядокарда и ложных сухожилий левого желудочка сердца собак при ранней региональной ишемии( до 20 мин), осложненной спонтанной фибрилляцией. Острую ишемию миокарда у собак вызывали путем высокой перевязки огибающей ветви левой коронарнЬй артерии. Образцы ткани из субэндокардиальной области левого желудочка и ложных сухожилий делили на две части, одну из которых обрабатывали рутинным электронно-микроскопическим способом, а другую с добавлением ионного лантана. Удалось показать, что при спонтанной фибрилляции, развившейся в первые 20 мин ишемии, в проводящих клетках субэндокарда и ложных сухожилий ультраструктурные изменения развиваются значительно быстрее, чем в сократительных кардиомиоцитах. Причем количество измененных клеток проводящей системы в случаях со спонтанной фибрилляцией достигает 33% от общего числа

134

этих клеток; на световом уровне можно наблюдать такие изменения, как вакуолизация цитоплазмы, участки гиперсокращения миофибрилл или же присутствие обоих этих признаков одновременно. Ультраструктурные изменения поврежденных клеток проявляются в вакуолизации саркоплазматического ретикулума, снижении содержания гранул гликогена, расхождении структур вставочных дисков и появлении пересокращенных (в контрактуре) клеток, сарколемма которых становится проницаемой для лантана в ионной форме. Существенно, что при фибрилляции, наведенной электрическим током, количество измененных клеток не превышает 4,5%, что позволяет авторам считать, что измененные проводящие клетки появляются до развития фибрилляции и могут быть причиной последней.

По мнению В. Г. Шарова и соавт. (1986), измененные клетки проводящей системы субэндокарда и ложных сухожилий вследствие повреждения гликокаликса сарколеммы, о чем свидетельствует проникновение в них ионного лантана, резко меняют порог возбудимости и становятся очагом эктопической активности, способствуя развитию фибрилляции.

Другой повреждающий фактор, индуцированный избыточным влиянием катехоламинов на а-рецепторы или нарушениями в вазодилататорных системах простагландинов и адениннуклеотидов, а именно коронарный спазм, также является вполне реальным кандидатом на роль механизма, повреждающего сердце при «запускающем» воздействии. Во всяком случае, интересные клинические исследования A. Mazeri и соавт. (1978) свидетельствуют, что применение блокаторов кальциевых каналов, нитроглицерина и других антиишемических препаратов может оказаться более эффективным средством предупреждения внезапной сердечной смерти, чем применение традиционных антиаритмиков. Эта точка зрения согласуется с результатами исследования А. С. Сметнева и соавт. (1985), которые показали, что у больных с идиопатической постоянной формой мерцательной аритмии не происходит адекватного увеличения коронарного кровотока, а у больных ИБС при пароксизмальных нарушениях сердечного ритма нередко происходит снижение коронарного кровотока.

Если эти соображения верны, то возникает вопрос о центральном нервном механизме, который у предрасположенных людей включается в ответ на запускающее воздействие и приводит к трудноуловимому морфологически, но смертельному повреждению казалось бы здорового сердца. При обсуждении этого вопроса существенными являются наблюдения В. Lown и соавт. (1980), показавшие, что определенные группы больных, которые не имели каких-либо органических изменений в сердце и коронарных сосудах, обнаруживали выраженную наклонность к рецидивированию приступов аритмии и фибрилляции сердца при действии сравнительно умеренного стрессорного триггера.

В связи с этим следует иметь в виду, что в совершенно другой сфере, а именно при изучении эпилептиформных судорог, было обнаружено аналогичное явление, которое состоит в том, что определенный нервный центр, обработанный эпилептогеном, становится патологическим генератором возбуждения, т. е. приоб-

135

ретает способность многократно генерировать импульсы возбуждения, вызывающие судорожные приступы. В основе патологического генератора возбуждения и присущей ему инертности лежит экспериментально воспроизводимое нарушение функции ГАМКергической и других тормозных систем головного мозга, и соответственно такой очаг может быть подавлен активаторами тормозных систем или их метаболитами [Крыжановский Г. Н., 1980]. Эта аналогия результатов, полученных в кардиологических исследованиях и нейрофизиологических исследованиях Г. Н. Крыжановского, представляется нам тем более важной, что некоторые антиаритмики и, в частности, метаболиты или активаторы стресслимитирующих систем являются в то же время антиэпилептическими средствами, как об этом подробнее сказано в дальнейшем.

В настоящем изложении целесообразно подчеркнуть, что сама возможность возникновения стрессорных по своему происхождению аритмий наводит на мысль, что существенную роль в патогенезе фибрилляции и внезапной смерти может играть недостаточная эффективность и, более того, врожденная или приобретенная неполноценность центральных и периферических стресс-лимитирующих систем организма, которые рассмотрены в предыдущей главе. В этом случае активация таких систем путем адаптации к факторам среды, а также посредством их химических активаторов или синтетических метаболитов может оказаться эффективным принципом борьбы с аритмиями и фибрилляцией сердца.

Схема 4 резюмирует представленные данные об основных факторах, участвующих в возникновении фибрилляции, т. е. показывает роль стрессорной ситуации, роль предшествующих изменений нейрогуморальной регуляции и самого сердца и, наконец, патогенетические механизмы, которые с разной долей вероятности могут играть роль в возникновении самого приступа фибрилляции. Опираясь на это достаточно общее представление, мы можем перейти к выяснению патофизиологических механизмов фибрилляции сердца и принципиальных возможностей ее предупреждения.

Факт, что фибрилляция сердца, протекающая в форме асин-

136

хронного возбуждения и сокращения его отделов, глубоко нарушает насосную функцию и во многих случаях завершается остановкой сердца, стал исходным пунктом изучения природы фибрилляции и, прежде всего, роли нервного, чаще всего стрессорного механизма в ее возникновении. В результате было установлено несколько положений, которые позволяют с некоторым приближением представить себе этот механизм.

Эпидемиологические данные, представленные выше и другие, однозначно свидетельствуют, что стрессорные и, в частности, социально детерминированные ситуации окружающей среды, действующие опосредованно через высшие отделы головного мозга, играют важную роль в фибрилляции и остановке сердца. Причем, это положение согласуется с результатами работ, где на большом секционном материале показано, что у людей, умерших от внезапной сердечной смерти, патологические изменения в миокарде и коронарном русле выражены в такой же мере, что и у людей, погибших от травм [Schwartz С., Gerrity R., 1975], и, следовательно, удельный вес кортикально обусловленных регуляторных сдвигов в патогенезе этого летального исхода является достаточно большим, а во многих случаях решающим.

В соответствии с этим многолетние экспериментальные исследования, суммированные в обзорах последнего времени [Lown В. et al., 1980; Skinner J., 1985], доказывают, что раздражение самых различных областей коры головного мозга, а именно: фронтальной, орбитальной, моторной, примоторной коры, передней части височной доли, миндалевидного комплекса и т. д., может вызвать желудочковые аритмии.

С наибольшим постоянством такие аритмии возникают при раздражении субкортикальных образований, таких как четверохолмия и задний гипоталамус, где расположены высшие вегетативные центры [Korteweg G., 1957].

Показано далее, что эффект такого важного аритмогенного фактора, как ишемия, закономерно потенцируется раздражением определенных структур головного мозга и стрессорными ситуациями окружающей среды.

Так, J. Satinsky и соавт. (1971) выяснили, что под глубоким наркозом перевязка нисходящей ветви левой коронарной артерии вызывает фибрилляцию сердца лишь в 6,3% случаев, а на фоне раздражения центров заднего гипоталамуса, которые регулируют работу системы кровообращения, аритмии возникают в 10 раз чаще. Аналогичным образом в стрессорной ситуации коронароокклюзия вызывала фибрилляцию в 3 раза больше, чем в условиях отсутствия стресса [Verrier R., Lown В., 1978].

На следующем этапе исследования, используя павловский условнорефлекторный метод, В. Lown и соавт. (1973) и R. De Silva и соавт. (1978) показали, что помещение животных в обстановку, где они ранее подвергались электроболевому раздражению, закономерно приводит к снижению электрического порога фибрилляции сердца, т. е. к уменьшению в 1,5—2 раза силы тока, необходимого для того, чтобы вызвать фибрилляцию путем раздражения верхушки сердца через вживленный электрод.

Этот факт однозначно свидетельствует, что в стрессорных ситуациях условнорефлекторное, т. е. по существу кортикально-индуцированное влия-

137

ние резко увеличивает при прочих равных условиях вероятность нарушения сердечного ритма и фибрилляции сердца.

Существенно, что этот аритмогенный эффект стрессорных ситуаций и раздражения высших отделов головного мозга, а также аритмогенный эффект острой ишемии могут быть ограничены или предотвращены с помощью удаления местных симпатических узлов или введения адреноблокаторов [Leriche R. et al., 1931; Manning G. et al., 1939; Lown В., Verrier R., 1976].

Вместе с тем раздражение симпатических нервов сердца и симпатических узлов позволяет воспроизвести аритмогенные эффекты среднего мозга даже в условиях стабилизации АД и частоты сердечных сокращений [Verrier R. et al., 1974, 1975].

Многочисленные клинические исследования свидетельствуют о возбуждении симпатико-адреналового отдела нервной системы во время приступа аритмии у людей. Причем, во время таких приступов доказано не только увеличение экскреции катехоламипов, но также увеличенное выделение цАМФ при сниженном выделении цГМФ [Дорофеев Г. И. и др., 1985].

Таким образом, несомненно, что возбуждение симпатических нервных центров и адренергический эффект на сердце играют важную роль в патогенезе стрессорных аритмий, обусловленных нейродинамическими сдвигами в высших отделах головного мозга.

При изучении существа таких сдвигов отмечено, что некоторые известные антиаритмические средства норицизин (этмазин) и дизопирамид (норпэйс) не только подавляют активность эктопических очагов и устраняют сердечные аритмии, но также определенным образом влияют на биоэлектрическую активность лобной доли коры у людей и животных, а именно: подавляют амплитуду медленных потенциалов в этой зоне. Причем, между этими двумя эффектами имеется хорошая количественная корреляция [Skinner¹ J., Jingling С., 1977; Knight R. et al., 1980]. В дальнейшем, осуществляя параллельную регистрацию биоэлектрической активности сердца и лобной доли при аритмиях, обусловленных стрессом или острой ишемией, J. Skinner, G. Jingling (1977) и J. Skinner (1985) пришли к заключению, что как стресс, так и ишемия вызывают возбуждение определенной зоны лобной доли коры и в обоих случаях вся дальнейшая цепь событий, приводящая к фибрилляции сердца, оказывается кортикально обусловленной. При этом фронтальная кора по меньшей мере тремя путями может регулировать состояние сердца и системы кровообращения. Первый — кортико-таламический путь — контролирует сенсорные каналы, т. е. выход информации от сердца и других органов на кортикальный уровень, второй путь — от фронтальной коры к височной доле и миндалевидным ядрам — контролирует эффекторный выход на стволовые ядра опосредованно через ядра миндалевидного комплекса, который в свою очередь связан с гипоталамусом; наконец, третий, наиболее существенный в плане данного изложения путь связывает фронтальную кору через субталамус и дорсальный гипоталамус с ядрами ствола мозга, непосредственно регулирующими функцию сердца и кровообращения.

Наиболее существенный экспериментальный результат, полученный в лаборатории J. Skinner (1985), состоит в том, что при окклюзии коронарной артерии и острой ишемии миокарда у свиней возбуждение указанной зоны

138

фронтальной коры закономерно сопровождается фибрилляцией сердца, а холодовая блокада субкортикальной зоны, миндалины, а также блокада рассмотренного выше кортикально-стволового пути янтерцеребральным введением адреноблокатора пропранолола предупреждает фибрилляцию, остановку сердца и гибель животных, несмотря на ишемию миокарда. Иными словами, ишемия миокарда — простой результат механического выключения коронарного кровотока, а реакция на ишемию в форме фибрилляции и остановки сердца — результат сложных межцентральных связей, реализующихся на уровне головного мозга.

Весьма существенно, что эти связи могут быть первично детерминированы стрессорной ситуацией окружающей среды, которая таким образом приводит к формированию патологической доминанты [Ухтомский А. А., 1966] или патологической системы возбужденных центров [Крыжановский Г. Н., 1980], которая в свою очередь детерминирует адренергический повреждающий эффект на сердце.

Механизм, за счет которого повреждающий адренергический эффект приводит к возникновению сердечных аритмий, можно представить себе на основе приведенных выше экспериментальных данных нашей лаборатории о комплексе стрессорных повреждений при эмоционально-болевом стрессе. Этот комплекс изменений знаменует собой повреждение микроструктур и нарушение функционирования мембранного аппарата сердца, который осуществляет генерацию и проведение возбуждения. Такое повреждение может играть существенную роль в формировании двух необходимых звеньев патогенеза аритмий и фибрилляции, а именно в возникновении эктопических очагов, из которых исходят преждевременные импульсы возбуждения, и очагов функционального блока проведения [Hoffman В., Granefield P., 1964; Wit A., Rosen М., 1983].

При инфаркте, острой ишемии, мелкоочаговых стрессорных повреждениях преждевременный импульс, сформировавшийся в этих эктопических очагах, может встретиться с функциональным блоком проведения, возникшим опять-таки вследствие мелкоочаговых стрессорных, т. е. адренергических, повреждений неишемизированных отделов миокарда. В этом случае преждевременный импульс не пройдет через зону блока, обойдет ее и вернется в эту зону позже, когда блок проведения уже миновал, формируя таким образом возвратную волну возбуждения и хорошо известный механизм reentry — признанную основу желудочковой тахикардии и фибрилляции сердца [El-Scherif N. et al., 1982; Wit A., Rosen M., 1983].

Изложенные представления о патогенезе аритмий и фибрилляции сердца приближенно суммированы на рис. 15. Левая часть рисунка фиксирует очевидный факт, что под влиянием экзогенных стрессорных ситуаций среды или афферентной импульсации от поврежденного острой ишемией сердца в высших отделах центральной нервной системы, предположительно в лобных долях коры головного мозга и адренергических центрах гипоталамуса и продолговатого мозга формируется достаточно инертная система возбужденных центров, которая может однократно или многократно индуцировать сильный стрессорный адренергический эффект

139

 

Рис.   15.      Соотношение стресс-реализующих     и стресс - лимитирующих систем     в      патогенезе аритмий и фибрилляции сердца. 1   —  блок?да   стресс-реакции на центральном уровне;   2 — блокада    стрессреакции на уровне сердца.

на сердце и соответственно приступы аритмии или фибрилляции.

Правая, и главная, на наш взгляд, часть рисунка представляет собой попытку ответить на естественный вопрос: почему в большинстве стрессорных ситуаций у людей и животных не возникает ни аритмий, ни фибрилляции сердца и, далее, почему фибрилляция сердца не возникает даже у большинства больных с острой ишемией? Основой ответа на эти вопросы является развиваемое выше представление о стресс-лимитирующих модуляторных системах организма, активация которых сопряжена со стресс-реакцией. Соответственно, на схеме показано, что ГАМК-ергическая, опиоидергическая, серотонинергическая и другие центральные стресс-лимитирующие системы могут предотвращать формирование констелляции инертно-возбужденных центров, индуцирующих аритмии.

Аналогичным образом стресс-лимитирующие системы простагландинов, антиоксидантов, адениннуклеотидов решают ту же самую задачу, действуя как на уровне сердца, так и на центральном уровне.

Очевидное следствие, вытекающее из этого представления, состоит в том, что неполноценность стресс-лимитирующих систем при прочих равных условиях может предопределять возникновение аритмии и фибрилляции сердца и других стрессорных заболеваний, а эффективное их функционирование, напротив, создает известную гарантию стабильного сердечного ритма, несмотря на напряженные стрессорные ситуации или повреждения сердечной мышцы.

Факты, свидетельствующие о реальной значимости стресс-лимитирующих систем в предупреждении аритмий, были получены довольно давно, когда было показано, что серотонин может ограничивать активность адренергических центров [Antonaccio M., Robson R., 1973; Antonaccio M., Robson R., 1975]. На этом основании В. Lown (1985) осуществил успешную попытку повлиять на электрическую стабильность сердца посредством фар

140

макологически детерминированного накопления серотонина в мозге. Он опирался на известные данные, что концентрация серотонина в мозге зависит от уровня в плазме его предшественника — незаменимой аминокислоты триптофана. При введении извне триптофан гидроксилируется, затем декарбоксилируется с последующим образованием серотонина во всех органах и тканях. Серотонин в свою очередь распадается под действием моноаминоокспдазы. Для того чтобы обеспечить накопление серотонина в мозге в экспериментах В. Lown и соавт. (1980) введение триптофана сочетали с введением ингибитора моноаминоксидазы (МАО) фенелзина, который проходит через гематоэнцефалический барьер, и введением ингибитора декарбоксилазы, а, следовательно, и синтеза самого серотонина, — карбидона, который через барьер не проходит. В результате накопление серотонина в мозге было обеспечено, с одной стороны, ингибированием его распада, а с другой — избыточным поступлением триптофана или гидрокситриптофана, который не мог быть утилизирован на периферии и попадал преимущественно в мозг. В итоге удалось повысить концентрацию серотонина в мозге на 50% и это обеспечило достоверное повышение порога фибрилляции сердца.

Разумеется, этот путь активации стресс-лимитирующей системы сложен, но как будет показано в дальнейшем изложении, сам принцип усиления влияния серотонина на центральные механизмы аритмий полностью оправдал себя при использовании синтетических аналогов этого моноамина.

В недавних исследованиях нашей лаборатории, представленных ниже, показано, что ограничение аритмий и фибрилляции сердца при острой ишемии может быть достигнуто путем прицельной активации ГАМК-ергической стресс-лимитирующей системы. Таким образом, состояние центральных стресс-лимитирующих систем является реальным фактором, контролирующим возникновение или невозникновение фибрилляции сердца.

Другой пример антиаритмической защиты был реализован путем активации стресс-лимитирующей системы, действующей как на центральном уровне, так и на уровне органов-мишеней, а именно — системы простагландинов. Сопряжение активности этой системы со стресс-реакцией определяется известным фактом, что усиление адренергического влияния на различные органы и высвобождения в них норадреналина приводит к активации синтеза и выделения простагландинов группы Е, которые по типу обратной связи могут ограничивать действие катехоламинов. Это ограничение реализуется за счет угнетения высвобождения норадреналина из симпатических терминален, как это показано для сердца, семенного канатика, поджелудочной железы, селезенки, сосудов многих органов, а также за счет угнетения процесса взаимодействия катехоламинов с адренорецепторами эффекторной клетки, как это установлено для жировой ткани и желудка. Данный механизм, как показано, играет важную роль в предупреждении стрессорных повреждений внутренних органов и, в частности, стрессорных язв желудка.

Исследования I. Lepran и соавт. (1981) показали, что роль этой системы простагландинов весьма велика в предупреждении стрессорной аритмии, осложняющей острую ишемию сердца.

141

Этот факт подчеркивает важную роль системы простагландинов в защите сердца от ишемии, ибо стресс-реакция, как было показано выше, играет важную роль в патогенезе инфаркта миокарда. Действительно, исследования I. Lepran и соавт. (1981) показали, что роль системы простагландинов в ограничении ишемического повреждения весьма велика. В экспериментах этих исследователей крыс в течение 3 мес кормили пищей, содержащей 12% подсолнечного масла, и таким способом изменили жирнокислотный состав фосфолипидов сердечной мышцы. В результате существенно возросло содержание в фосфолипидах арахидоновой и подобных ей жирных кислот. У подготовленных таким образом животных была применена специальная методика, обеспечивавшая перевязку левой коронарной артерии без наркоза — при закрытой грудной клетке и свободном поведении. Такая методика создания экспериментального инфаркта миокарда, ранее применявшаяся у собак, сопровождается большой стресс-реакцией и приводит к значительно большей смертности, чем закупорка артерии в условиях наркоза [Manning G. et al., 1939].

Показано, что высокая смертность в этих условиях обусловлена сопутствующей стресс-реакцией, которая за счет описанных выше механизмов усугубляет повреждение сердца. В рассматриваемых экспериментах I. Lepran и соавт. (1981) воспроизводившийся в условиях бодрствования экспериментальный инфаркт привел к гибели 81% контрольных крыс. Предварительное обогащение миокарда животных фосфолипидами, содержащими арахидоновую кислоту, привело к снижению смертности в 5 раз и резко уменьшило длительность и частоту аритмий, обычно наблюдаемых при экспериментальном инфаркте: средняя длительность фибрилляции сердца в первые 20 мин после перевязки артерии была, например, снижена в 6 раз. Этот большой защитный эффект полностью отсутствовал у животных, которые перед созданием инфаркта получали ингибитор синтеза простагландинов — индометацин, и, следовательно, был детерминирован мобилизацией системы простагландинов, которые обеспечивали коронародилатацию и блокировали адренергические импульсы.

Другой пример роли стресс-лимитирующих систем возник в результате изучения значения антиоксидантного статуса организма в патогенезе аритмий и фибрилляции сердца. В экспериментах нашей лаборатории выяснилось, что умеренный дефицит основного естественного антиоксиданта и стабилизатора мембран α-токоферола может снизить как порог электрической фибрилляции сердца, так и устойчивость сердца к аритмиям и фибрилляции, которые нередко возникают в ответ на острую ишемию.

На первом этапе этих экспериментов у крыс в качестве критерия электрической стабильности сердца измеряли электрический порог фибрилляции. При этом в острых опытах под нембуталовым наркозом коаксиальный игольчатый электрод вводили интрамиокардиально в область верхушки сердца и с помощью стимулятора SEN-HOI (Nihon Kohden) раздражали сердцеодиночными прямоугольными импульсами аподального тока длительностью 10 мс. Стимулятор запускался от зубца R электрокардиограммы. Содержание малонового диальдегида (МДА) определялось параллельно у другой группы животных.

Выяснилось, что умеренный авитаминоз Е привел к увеличению МДА в сердечной мышце более чем на 50% (305,34 нмоль/г при 199,11 нмоль/г в контроле) и одновременно произошло снижение порога фибрилляции с 7,5 мА в контроле до 4,5 мА при авитаминозе Е. На втором этапе эксперимента оценивали аритмии, возникавшие у животных в ответ на острую ишемию, вызывавшуюся путем перевязки левой коронарной артерии в условиях бодрствования по описанной методике [Lepran I. et al., 1983]. Результаты этих экспериментов показали, что увеличение содержания МДА, свиде-

142

тельствующее об активации ПОЛ, сочеталось при гиповитаминозе Е с большей частотой и длительностью аритмий при острой ишемии.

Действительно, из И животных с гиповитаминозом В в 3 случаях развивалась фибрилляции сердца, в контрольной группе, содержащей также 11 животных, подобных явлений не наблюдалось. Далее, при гиповитаминозе Е в 10 случаях наблюдалась желудочковая тахикардия, а в контроле в 5 случаях. Наконец, суммарная длительность всех аритмий была увеличена при недостаточности витамина Е более чем в 2 раза: она составляла 658 с при 220 с в контроле. В дальнейшем было показано, что введение в организм синтетического антиоксиданта ионола действует противоположно гиповитаминозу Е, а именно ограничивает частоту, длительность аритмий и смертность при острой ишемии.

Таким образом, несомненно, что состояние как центральных, так и периферических стресс-лимитирующих систем в высокой степени предопределяет возникновение или, напротив, отсутствие аритмий и фибрилляции сердца при острой ишемии; это положение отражено на рис. 15.

Стационарная активация стресс-лимитирующих систем, как было показано выше, закономерно развивается при адаптации организма к повторным стрессорным ситуациям. Более того, стресс-реакция является необходимым звеном адаптации организма к различным факторам окружающей среды: физическим нагрузкам, холоду, гипоксии и т. д. и поэтому весьма вероятно, что сопряженная со стрессом активация стресс-лимитирующих систем также является необходимым звеном адаптации к широкому спектру факторов среды. В соответствии с этим предположением предварительная адаптация организма к повторным стрессорным ситуациям, физическим нагрузкам, высотной гипоксии, а также метаболиты стресс-лимитирующих систем или их синтетические аналоги должны ограничивать или предупреждать аритмии и фибрилляцию сердца при стрессорных и ишемических повреждениях. Под этим углом зрения в дальнейшем изложении будет последовательно рассмотрено влияние предварительной адаптации организма к стрессорным ситуациям, физическим нагрузкам, высотной гипоксии, а также эффекты метаболитов стресс-лимитирующих систем на устойчивость сердца к таким заведомо аритмогенным воздействиям, как стрессорное, ишемическое, реперфузионное повреждение и острый инфаркт миокарда. Отдельно будет рассмотрена возможность устранения сложившихся нарушений электрической стабильности сердца при постинфарктном кардиосклерозе с помощью тех же факторов.

Предупреждение аритмий и фибрилляции сердца при помощи адаптации к стрессорным ситуациям, физическим нагрузкам и высотной гипоксии

При изучении возможностей адаптационной и химической защиты сердца от аритмогенных эффектов стресса, ишемии, кардиосклероза мы использовали различные модели и при этом наряду с другими применяли два основных приема: измерение порога

143

Рис. 16. Определение электрического порога фибрилляции сердца.

1 — давление в сонной артерии; 2 — ЭКГ; 3 — регистрация раздражающего импульса.

фибрилляции сердца и определение резистентности автоматизма сердца и его эктопической активности посредством раздражения периферического отрезка блуждающего нерва.

Рис. 16 иллюстрирует примененную нами методику определения порога фибрилляции сердца. Видно, что преждевременный одиночный импульс, подававшийся в верхушку сердца от стимулятора, запускавшегося зубцом R ЭКГ, вызывает у животных транзиторную фибрилляцию сердца, сопровождающуюся снижением АД. Порог фибрилляции, т. е. сила тока, достаточная для того, чтобы вызвать фибрилляцию, — показатель, характеризующий вероятность возникновения фибрилляции сердца и возможной смерти от фибрилляции.

На рис. 17 представлен другой прием, использованный для оценки электрической стабильности сердца, который заключается в том, что нормальный автоматизм синусного узла тормозят, раздражая блуждающий нерв. У контрольных животных на фоне вагусной брадикардии, которая видна в верхней части рисунка, экстрасистолы возникают крайне редко. А у животных с экспериментальным инфарктом или постинфарктным кардиосклерозом при тех же условиях наблюдается выраженная экстрасистолия; это видно на нижней кардиограмме.

На первом этапе исследований Л. М. Белкиной и С. С. Дюсеновым совместно с нами было изучено влияние стресса на порог фибрилляции сердца и его реактивность к тормозному действию

144

 

Рис. 17. Эктопическая активность сердца при раздражении блуждающегонерва. А — ЭКГ до начала раздражения блуждающего нерва; Б — ЭКГ во время раздражения. 1 — контроль:  брадикардия, вызванная раздражением периферического отрезка блуждающего нерва;  2 — постинфарктный кардиосклероз:  брадикардяя, вызванная раздражением блуждающего нерва, сопровождается бигеминией.

блуждающего нерва, а также оценено влияние предварительной адаптации к стрессу на стрессорное падение порога фибрилляции сердца и устойчивость его автоматизма. Иммобилизационный стресс в этих опытах создавался у крыс-самцов линии Вистар путем фиксации животных в положении на спине на 10 ч. Выяснилось, что через 2 ч после завершения стрессорного воздействия порог фибрилляции снизился более чем в 2 раза и оставался уменьшенным в течение последующих 2 сут с незначительной тенденцией к восстановлению в конце этого периода.

Одновременно под влиянием стресса наблюдалось существенное повышение чувствительности синусного водителя ритма к тормозному действию блуждающего нерва. Это явление оказалось достаточно четко выраженным лишь через 12 и 24 ч после стрессорного воздействия, а затем к концу 2-х суток претерпела обратное развитие. Так, через 12 ч это снижение устойчивости автоматизма сердца к тормозному влиянию блуждающего нерва проявилось, во-первых, снижением на ¹/₃ пороговой силы тока, которая при раздражении блуждающего нерва вызывала вагусную брадикардию; во-вторых, в том, что частота сердечных сокращений при раздражении током, равным 2 порогам, снизилась до 177 в минуту против 308 сокращений в минуту в контроле и, наконец, в-третьих, в том, что среднее давление при этом снизилось до 71 мм рт. ст. против 111 мм рт. ст. в контроле.

 

Рис.   18.  Динамика  порога  фибрилляции и отрицательного хронотропного эффекта блуждающего нерва на сердце после стрессорного воздействия. Ордината:   слева  —   величина   влектрического      порога      фибрилляции, мА;   справа —  уменьшение  частоты сердечных сокращений ( — ΔЧСС), число сокращений в мин;   абсцисса — время после завершения стрессорного воздействия, ч;  К — показатели в контроле. 1 — порог фибрилляции сердца:   2 —  эффект     раздражения блуждающего нерва силой тока, равной трем пороговым величинам.

145

 

Рис.   19.    Отрицательный  хронотропный    эффект    блуждающего нерва при стрессе. Ордината — уменьшение числа сердечных  сокращений,   ( — ΔЧСС  в минуту);   абсцисса   —   сила   раздражения   блуждающего   нерва,   выраженная числом пороговых величин.  1 — контроль;   2 — стресс;   3   —   адаптация; 4 — адаптация+стресс.

Рис. 18 позволяет сопоставить динамику постстрессорного падения порога фибрилляции и постстрессорного увеличения тормозящего вагусного эффекта на сердце. Видно, что оба явления достигают максимума одновременно — через 12—24 ч после прекращения стрессорного воздействия. Очевидно, что в условиях целого организма снижение порога фибрилляции сердца при одновременном снижении способности синусного узла противостоять тормозному влиянию блуждающего нерва может существенно увеличить вероятность появления гетерогенных очагов возбуждения, а как следствие — аритмий и фибрилляции сердца.

Далее исследовали возможность предупреждения этих явлений с помощью адаптации к коротким стрессорным воздействиям. Данные, представленные в табл. 12 и на рис. 19, отражают результаты этих опытов. Из табл. 12 следует, что адаптация полностью предотвратила падение порога фибрилляции сердца, вызываемое 10-часовым иммобилизационным стрессом: у адаптированных животных через 12 ч после стресса не наблюдается какого-либо снижения порога фибрилляции. Кривые на рис. 19 показывают, что защитный эффект адаптации также четко реализуется применительно к вагусному торможению автоматизма сердца. Так, при раздражении блуждающего нерва током, равным 3 пороговым величинам, у контрольных животных частота сокра-

Таблица   12. Порог фибрилляции и частота сердечных сокращений после длительного стресса (M±m)

 

Вариант опытов	ЧСС в минуту	Порог  фибрилляции желудочков, мА
Контроль (12)	445±7	7,4±0,3
Стресс  (10)	446±8	3,8±0,2*
Адаптация к стрессу (12)	436±8	7,9±0,7
Адаптация к стрессу + стресс (12)	443±8	7,9±0,5
Примечание. Цифры в скобках — число животных. * Отличия от варианта «контроль» достоверны: р<0,01.

146

щений падает более чем в 2 раза. Через 12 ч после длительного стрессорного воздействия отрицательный хронотропный эффект вагуса значительно увеличен: частота сердечных сокращений снижается в 3,3 раза. Адаптация сама по себе резко уменьшает отрицательный хронотропный эффект блуждающего нерва: частота сокращений снижается всего на 25 %. Одновременно эта адаптация полностью предупреждает постстрессорное увеличение отрицательного хронотропного эффекта блуждающего нерва. Таким образом, постепенная, недлительная адаптация к коротким иммобилизационным стрессорным воздействиям, предупреждающая стрессорные нарушения метаболизма и функции сердца, предотвращает вместе с тем постстрессорное снижение порога фибрилляции сердца и обнаруженное нами постстрессорное снижение устойчивости автоматизма синусного узла к тормозящему действию блуждающего нерва.

Оценивая этот результат, следует иметь в виду, что стресс является неизбежным спутником острого инфаркта миокарда и одной из причин нарушения электрической стабильности сердца при этом состоянии. Поэтому представлялось вероятным, что подавляющее стресс-реакцию воздействие, а именно предварительная адаптация, может ограничить нарушения электрической стабильности сердца не только при стрессе, но и при инфаркте. На основе этого соображения было исследовано влияние острого инфаркта, воспроизводимого по Г. Селье, на порог фибрилляции сердца, устойчивость его автоматизма к тормозящему действию блуждающего нерва, а затем оценена возможность предупреждения обнаруженных нарушений с помощью рассмотренных выше защитных факторов.

Из табл. 13 следует, что через 2 сут после воспроизведения инфаркта частота сердечных сокращений у животных не отлича-

Таблица   13. Порог фибрилляции желудочков сердца крыс при предварительной адаптации к коротким стрессорным воздействиям (M±m)

 

 

 

 

Вариант опытов	ЧСС в минуту	АД,   мм  рт.   ст.		Порог фибрилляции, мА
		систолическое	диастолическое
Контроль (11)	404±13	142+7	87±12	7,0±0,4
Инфаркт (10)	394±17	90+.7	66±11	2,1±0,2
Адаптация к стрессу (11)	401±11	124±8	76±5	7,2±0,2
Адаптация к стрессу + инфаркт (11)	384±13	94±6	68±4	5,5±0.3
П р и м е ч а н и е. Цифры в скобках — число животных.

лась от контроля, а систолическое и диастолическое АД было ниже, чем в контроле на 37 и 24% соответственно. Изучение порога фибрилляции у этих животных показало, что инфаркт более чем

147

 

Рис. 20.   Отрицательный   хронотропный    эффект   блуждающего нерва при инфаркте миокарда. Ордината — уменьшение числа сердечных сокращений  ( — Δ ЧСС в минуту) ;  абсцисса — сила раздражения блуждающего нерва,  выраженная количеством  пороговых  величин.   1   — контроль;   2 — инфаркт;   3 — адаптация;   4  —  адаптация+инфаркт.

в 3 раза снижает порог фибрилляции желудочков, что согласуется с экспериментальными и клиническими данными других исследователей [Gang E. et al., 1982; McGovern В. et al., 1983]. Данные табл. 13 о защитном действии адаптации приводят к заключению, что адаптация к стрессорным воздействиям сама по себе не влияет на порог фибрилляции и в то же время она в значительной степени предупреждает постинфарктное падение порога фибрилляции. В соответствии с существующими представлениями снижение порога фибрилляции отражает повышенную «готовность» сердца к развитию аритмий. Следовательно, полученные данные указывают, что адаптация существенно уменьшает вероятность возникновения фибрилляции сердца в поздний период острого инфаркта миокарда.

Рис. 20 показывает, что наряду со снижением порога фибрилляции в постинфарктный период наблюдалось снижение резистентности автоматизма синусного узла к тормозному действию блуждающего нерва. Этот эффект был особенно выраженным при раздражении силой тока, равной 2—3 порогам. Видно, что сама по себе адаптация уменьшает величину отрицательного хронотропного эффекта блуждающего нерва по сравнению с контролем, а при инфаркте влияние адаптации выражено еще больше. Действительно, при раздражении блуждающего нерва силой в 2 порога частота сердечных сокращений контрольных животных уменьшалась приблизительно на 130, а у адаптированных на 80 ударов в минуту. Для инфарктных животных этот отрицательный хроногропный эффект составил 211, а для животных, у которых до инфаркта проводилась адаптация, — 116 ударов в минуту.

Существенно, что при стимуляции блуждающего нерва у 70% животных с инфарктом возникали экстрасистолы, в то время как в контроле они встречались значительно реже — в 18% случаев. Это явление, по-видимому, обусловлено как более глубоким вагусным торможением автоматизма синусного узла в условиях

148

инфаркта, так и возникновением в краевой зоне некроза эктопических очагов возбуждения, которые выявляются при подавлении нормального водителя ритма. Подобные явления были ранее обнаружены другими исследователями [Sherlag В. et al., 1974; El-Sherif N. et al., 1982] и соответственно раздражение блуждающего нерва используется как метод выявления латентных эктопических очагов возбуждения [Penkoske P. et al., 1978; Kaplinsky E. et al., 1981; El-Sherif N. et al., 1982]. В наших экспериментах выяснилось, что предварительная адаптация к коротким стрессорным воздействиям снижает уровень эктопической активности сердца у животных с инфарктом миокарда (табл. 14). Экстрасистолия при

Таблица 14. Экстрасистолия при вагусном торможении синусного узла

 

Варианты опытов	Число животных с экстрасистолией	Суммарное число экстрасистол на группу
Контроль (11)	2	32
Инфаркт (10)	7	147
Адаптация к стрессам (11)	0	0
Адаптация + инфаркт (11)	2	15
Примечание. Цифры в скобках — число животных.

раздражении блуждающего нерва наблюдалась у 70% неадаптированных животных и лишь у 18% адаптированных крыс с инфарктом. Общее число экстрасистол у адаптированных животных с инфарктом миокарда оказалось сниженным даже по сравнению с животными, не имевшими инфаркта. Известно, что эктопическая активация приводит не только к возникновению экстрасистол, но является необходимым звеном механизма при спонтанной фибрилляции [El-Sherif N. et al., 1982]. Поэтому подавление эктопической автоматии адаптацией означает уменьшение вероятности развития аритмий и фибрилляции сердца в постинфарктный период.

Таким образом, полученные результаты показали, что адаптация к коротким стрессорным воздействиям предупреждает постинфарктное снижение порога фибрилляции желудочков и возникновение очагов эктопического возбуждения. Этот фактор повышает устойчивость синусного узла к тормозным влияниям блуждающего нерва.

Во всех рассмотренных выше опытах, так же как и в экспериментах большинства других исследователей, окклюзия коронарной артерии и ответные нарушения электрической стабильности сердца происходили в условиях, заведомо далеких от естественных, при наличии наркоза и открытой грудной клетке. Очевидно, что наркоз подавлял стрессорный эффект ишемии, вскрытие грудной клетки осложняло этот эффект и в итоге оценка действия антистрессорных факторов на электрическую стабиль-

149

ность сердца могла быть неоднозначной. Поэтому при дальнейшем развитии работы нарушения сердечного ритма, возникавшие в ответ на острую ишемию, и возможности их предупреждения изучали в условиях бодрствования при закрытой грудной клетке по методу I. Lepran и соавт. (1983), который предусматривает 2 этапа.

На первом этапе под наркозом под левую коронарную артерию подводили лигатуру, два конца которой через специальную канюлю выводили под кожу, но не затягивали. На втором этапе спустя 3—5 сут животным, фиксированным без наркоза на спине, делали кожный разрез, находили концы лигатуры и затягивали ее, т. е. осуществляли окклюзию коронарной артерии, на 5 или 20 мин. У незащищенных и защищенных адаптацией к коротким стрессорным воздействиям или ионолом животных определяли частоту возникновения различных аритмий — фибрилляции, желудочковой тахикардии и экстрасистолии, а также оценивали их суммарную длительность.

ЭКГ на рис. 21 показывает, что непосредственно после окклюзии коронарной артерии у неадаптированных животных возникает острая ишемия, проявляющаяся во всех случаях резким подъемом интервала S—Т. В дальнейшем, на 5-й минуте, в ответ на ишемию возникают различного типа аритмии — множественные экстрасистолы, желудочковая тахикардия (А) и, наконец, фибрилляция сердца с последующей остановкой (Б). У адаптированных животных непосредственно после окклюзии также возникает ишемия, проявляющаяся подъемом S—Т. Однако в дальнейшем аритмии в ответ на ишемию либо вообще не возникают (Г), либо ограничиваются экстрасистолией (В). Факт, что адаптация никак не влияет на электрокардиографические проявления ишемии, вызванной коронароокклюзией, но в значительной мере предупреждает нарушения ритма, возникающие при такой ишемии, понятен, т. к. ишемия представляет собой первичный результат нарушения транспорта кислорода после пережатия коронарной артерии, а возникающие в ответ на ишемию нарушения ритма являются феноменом регуляторным и соответственно адаптация, мобилизующая, как показано выше, регуляторные стресс-лимитирующие системы, предотвращает этот феномен.

Количественные данные этих экспериментов показывают, чтов течение первых 5 мин ишемии у большинства контрольных животных (у 14 из 20) возникали тяжелые аритмии, и в том числе в 6 случаях из 20 — фибрилляция желудочков, которая привела к гибели животных. При этом у 12 из 20 крыс наблюдалась экстрасистолия, а у 10 — желудочковая тахикардия. У адаптированных животных фибрилляция желудочков вообще не возникала, желудочковая тахикардия наблюдалась лишь у 2 крыс, экстрасистолия у 4 крыс из 20. Это различие усугублялось тем, что длительность возникавших аритмий у адаптированых животных была значительно меньше, чем у неадаптированных. Наиболее показательным является сопоставление суммарной длительности аритмий у адаптированных и неадаптированных животных. Эта

150

Рис. 21. Ишемические изменения ЭКГ и развитие нарушений сердечного ритма при острой коронароокклюзии у бодрствующих животных, 1 -               до коронароокклюзии; 2 — через 1 — 2 мин после коронароокклюзии; 3 — через 5 мин после коронароокклюзии; А, Б — контроль В, Г — адаптация.

величина составляет у неадаптированных 541 с, а у защищенных предварительной адаптацией животных лишь 36 с, т. е. в 17 раз меньше.

Таким образом, адаптация к коротким стрессорным воздействиям обладает сильным профилактическим эффектом по отношению к нарушениям электрической стабильности сердца, вызванным стрессом и ишемией; она предупреждает стрессорное снижение порога фибрилляции сердца, повышение эктопической активности и снижение порога фибрилляции при инфаркте миокарда и, наконец, саму фибрилляцию сердца при острой ишемии в условиях бодрствования.

Этот обнадеживающий результат естественным образом привел нас к постановке вопроса: может ли адаптация к коротким стрессорным воздействиям устранить уже сформировавшиеся нарушения электрической стабильности в условиях, когда сами повреждающие факторы — стресс и ишемия — давно перестали действовать и налицо остался лишь результат перенесенного инфаркта, а именно: большой постинфарктный кардиосклероз. Действительно, А. В. Сумароковым еще в 1959 г. было установлено, что определенные дозы адреналина, вызывающие у нормальных собак в большинстве случаев лишь быстро проходящую брадикардию, у животных с постинфарктным кардиосклерозом в разные, достаточно отдаленные от операции по созданию инфаркта сроки вызывают пароксизмальную желудочковую тахисистолию и желудочковую экстрасистолию.

Для решения этого вопроса адаптацию к коротким иммобилизационным стрессорным воздействиям начинали у животных через 15 сут после создания экспериментального инфаркта миокарда, т. е. в условиях, когда в левом желудочке в основном уже сформировался постинфарктный рубец. Адаптацию продолжали 2 нед, а затем, через 1 мес после воспроизведения инфаркта у адаптированных и неадаптированных животных, в острых опытах оценивали порог фибрилляции и эктопическую активность сердца. Постинфарктный рубец в миокарде левого желудочка в этот период визуально был четко ограничен, масса его оказалась примерно одинаковой у животных обеих серий и колебалась в пределах 151—165 мг.

Данные, представленные в табл. 15, показывают, что постинфарктный кардиосклероз не приводил к достоверным изменениям

Таблица   15. Порог фибрилляции желудочков при постпнфарктном

кардиосклерозе

 

Вариант опытов	ЧСС в минуту	АД систолическое, мм рт. ст.	Порог фибрилляции желудочков, иА
Контроль	412±9	145±9	6,4±0,2
Постинфарктный   кардиосклероз	398±12	100±9	2,9±0,2
Адаптация	401±9	126±5	6,7±0,4
Постинфарктный   кардио-
склероз + адаптация	358±15	108±6	6,3±0,5

Примечание. В каждом варианте было 11 крыс.

 

152

частоты сердечных сокращений, но в условиях острых опытов закономерно сопровождался снижением систолического АД на 40—45 мм рт. ст., т. е. больше чем на 25%. Снижение давления не устраняется адаптацией к коротким стрессорным воздействиям. Видно далее, что постинфарктный кардиосклероз закономерно сопровождается падением порога фибрилляции сердца более чем в 2 раза. Это явление полностью устраняется адаптацией к коротким стрессорным воздействиям.

Влияние изучавшихся факторов на отрицательно хронотропный эффект блуждающего нерва и эктопическую активность сердца во время вагуснон брадикардии представлено в табл. 16 и 17. Из данных табл. 16 следует, что при пороговой силе раздражения блуждающего нерва оба использованных фактора не оказали

Таблица   16. Отрицательный хронотропный эффект блуждающего нерва при постинфарктпом кардиосклерозе

 

Вариант опытов	Исходная ЧСС	Величина порога, В	— Δ ЧСС в минуту
			сила раздражения в пороговых единицах
			1	2	4
Контроль	412±9	0,25±0,02	38±6	105±20	151±20
Постинфарктный кардиосклероз	398±12	0,31±0,02	40±7	130±20	194+20
Адаптация	401±9	0,21±0,04	33±3	47±9	105±14
Постинфарктный кардиосклероз + адаптация	358±14	0,27±0,03	29±4	55±9	96±10
Примечание. В каждом варианте было 11 животных.

Таблица  17. Эктопическая активность сердца во время вагусной брадикардии при постинфарктном кардиосклерозе

 

 

 

 

Вариант опытов	Общее число животных с экстрасистолами	Число экстрасистол  за  30  с при различной силе раздражения блуждающего нерва				Суммарное число экстрасистол для всей группы
		1 порог	2 порога	3 порога	4 порога
Постинфарктный кардиосклероз (11)	9	40	65	194	262	561
Постинфарктный кардиосклероз + адаптация (11)	5	0	1	85	80	166
Примечание. Цифры в скобках — число животных;  у контрольных  животных, а также у животных, адаптированных к коротким стрессорным воздействиям, экстрасистолы во время стимуляции блуждающего нерва в этих экспериментах яе возникали; в каждом варианте было 11 животных.

153

какого-либо влияния на величину отрицательного хронотропного эффекта. Во всех группах частота сокращений при раздражении блуждающего нерва снижалась на 30—40 в мин. При большей силе раздражения, равной 2 и 4 порогам, возникали достоверные различия между группами. Так, при экспериментальном кардиосклерозе наблюдалась определенная тенденция к увеличению отрицательного хронотропного эффекта блуждающего нерва; адаптация к коротким стрессорным воздействиям, напротив, в 1,5—

2  раза уменьшала величину отрицательного  хронотропного  эффекта у интактных животных и животных с постинфарктным кардиосклерозом.

Таким образом, тенденция к увеличению отрицательного хронотропного эффекта блуждающего нерва, наблюдавшаяся при кардиосклерозе, оказывалась устраненной адаптацией.

В этих экспериментах раздражение блуждающего нерва различной силы током в течение 30 с не приводило к возникновению экстрасистол у контрольных, а также у адаптированных к коротким стрессорным воздействиям животных. В соответствии с этим в табл. 17 представлены данные об эктопической активности, т. е. о числе экстрасистол у двух серий животных с постинфарктным кардиосклерозом, а именно у животных, не подвергавшихся после воспроизведения инфаркта каким-либо дополнительным воздействиям, и у животных, по отношению к которым была применена после этого экспериментальная терапия посредством адаптации к коротким стрессорным воздействиям. Во всех случаях приведено число экстрасистол, наблюдавшихся при раздражении блуждающего нерва в течение 30 с нарастающей силы током, использованным в наших опытах. Из данных табл. 17 следует, что уже при пороговой силе тока у животных с постинфарктным кардиосклерозом в отличие от контрольных появлялось значительное число экстрасистол — 40 на всю группу обследованных крыс. При силе раздражения, равной 2 порогам, число экстрасистол составляло 65,

3  порогам — 194, 4 порогам — 262. Суммарное число экстрасистол для  данной   группы  животных   за все   4 периода  раздражения составляло 561. Этот факт,   свидетельствующий   о   повышенной эктопической активности сердца при постинфарктном кардиосклерозе, достаточно известен. Главный   результат,   вытекающий из материалов табл. 17, заключается в том, что адаптация животных с сформировавшимся постинфарктным кардиосклерозом к коротком стрессорным воздействиям в 3 раза уменьшает эктопическую активность   сердца — суммарное   число   экстрасистол   составляет уже не 561, а 166. Защитный   эффект   адаптации   к   коротким стрессорным воздействиям несомненно обусловлен тем, что этот фактор в 2 раза уменьшил отрицательный хронотропный эффект раздражения   блуждающего  нерва   (см.  табл.   16)   и,  возможно, зависит от прямого  антиаритмического действия  стресс-лимитирующих систем, активированных адаптацией.

Таким образом, результаты экспериментов однозначно свидетельствуют, что адаптация к коротким стрессорным воздействиям

154

устраняет нарушения электрической стабильности сердца, а именно повышение порога фибрилляции желудочков и усиление эктопической активности, характерные для постинфарктного кардиосклероза.

Для понимания этого результата существенно, что в наших экспериментах объектом исследования служили животные, взятые через 1 мес после воспроизведения инфаркта. Таким образом, стресс и ишемия не могли играть какой-либо роли в возникновении обнаруженных нарушений электрической стабильности сердца при постинфарктном кардиосклерозе и соответственно положительный результат экспериментальной терапии не может быть объяснен антиишемическим или антистрессорным эффектом. Снижение порога фибрилляции сердца и усиление эктопической активности при постинфарктном кардиосклерозе связано с существованием в стенке левого желудочка достаточно большого соединительнотканного рубца. Показано, что в самом рубце и особенно в его краевой, пограничной зоне всегда имеются вкрапления кардиомиоцитов, переживших острую ишемию, которые сохраняют биоэлектрическую активность и близкую к норме гистологическую структур/. Установлено, что эти клетки характеризуются сниженным потенциалом покоя, уменьшением амплитуды и скорости нарастания потенциала действия, а также разнонаправленными и значительными изменениями длительности ПД и рефрактерной фазы [Abildskov Т., 1980].

A'priori можно полагать, что этот комплекс изменений составляет основу неравномерного проведения возбуждения в элементах проводящей системы и сократительного миокарда и таким образом может играть роль в формировании reentry и фибрилляции сердца при возникновении преждевременного импульса из эктопического очага. В наших экспериментах такой импульс создавался путем преждевременного электрического раздражения верхушки сердца, и сила его, необходимая для того, чтобы вызвать обратимую фибрилляцию у животных с постинфарктным кардиосклерозом, была в 2 раза меньше, чем в контроле. Это полностью соответствует результатам клинико-физиологических исследований, в которых сохранившиеся клетки пограничной зоны при постинфарктном кардиосклерозе у людей были идентифицированы как место возникновения желудочковой тахикардии у больных хронической ИБС.

Главное положение, вытекающее из представленных данных, заключается в том, что экспериментальная терапия с помощью адаптации к коротким стрессорным воздействиям устраняет повышение эктопической активности и нарушения электрической стабильности сердца при постинфарктном кардиосклерозе.

Этот регуляторный антиаритмический эффект осуществляется при отсутствии стресса и ишемии. Он с большой долей вероятности может быть оценен как результат повышения активности стресс-лимитирующих систем, действующих на уровне сердца и мозга.

155

Для того чтобы более конкретно представить себе роль изменений, развертывающихся на уровне мозга при адаптации к стрессорным ситуациям, в защитном эффекте такой адаптации следует учитывать приведенные выше данные J. Skinner и соавт. о роли центральных нервных и прежде всего кортикальных механизмов в патогенезе аритмий и фибрилляции сердца. Эти сообщения дают основание полагать, что одно из звеньев кардиопротекторного антиаритмического эффекта адаптации состоит в ограничении возбудимости сенсомоторной и, в частности, фронтальной коры, которая при определенных ситуациях может индуцировать аритмии и фибрилляцию сердца. Для того чтобы оценить реальность защитного действия адаптации к стрессорным ситуациям на кортикальном уровне, М. Ю. Макаровой, О. X. Коштоянцем, Р. И. Кругликовым совместно с нами было изучено влияние такой адаптации на хемореактивные свойства нейронов сенсомоторной коры, т. е. на их чувствительность к ацетилхолину и норадреналину.

Крыс в течение 2 нед адаптировали к кратковременным иммобилизационным стрессорным воздействиям. Затем в острых опытах у животных, обездвиженных α-тубокурарином, на черепе крепили миниатюрный микроманипулятор, с помощью которого трехствольный структурированный микроэлектрод погружался на уровень IV—V слоев сенсомоторной коры мозга. Стволы электрода заполняли ЗМ раствором NaCl (регистрирующий электрод), 2М раствором ацетилхолина (рН 4) и 0,2М раствором битартрата норадреналина. Подведение нейромедпаторов к нейронам осуществлялось током фореза 30—40 нА в течение 30 с, сдерживающий ток не превышал 4—5 нА. Импульсную активность регистрировали до (в течение 1,5 мин), во время микроионофореза веществ (30 с) и после подведения веществ (2 мин). Для анализа использовались 60-секундные интервалы записи импульсной активности до и после микроионофоретического подведения веществ. Критерием реакции нейрона на подведение нейромедиаторов служило изменение частоты импульсации нейронов не менее чем на 20%. Всего зарегистрировано 111 нейронов у контрольных и 48 нейронов у животных, адаптированных к стрессорным воздействиям.

Результаты этих исследований показали, что по относительному числу активирующихся, ареактивных и тормозящихся при подведении ацетилхолина или норадреналина нейронов адаптированные животные резко отличаются от неадаптированных (контрольных) . Так, показано, что относительное число ареактивных нейронов при действии ацетилхолина у адаптированных животных составляло 56±7%, т. е. было увеличено по сравнению с контролем (24±4%) примерно в 2 раза (Р<0,01). Относительное число нейронов, реагирующих на ацетилхолин активацией или торможением, у адаптированных животных было достоверно ниже, чем в контроле на 39—56% (Р<0,05). Так, у них активировалось 25±6% нейронов (при 42±5% в контроле) и тормозилось 15± ±5% нейронов (при 34±4% в контроле). Сходные соотношения наблюдались и в реакциях нейронов на подведение норадреналина.

Более глубокая оценка влияния адаптации на хемореактивные свойства нейронов требует учета и ряда других показателей:

156

Таблица  18. Особенности реакций нейронов сенсомоторной коры

контрольных и адаптированных крыс на микроионофоретическое

подведение ацетилхолина и норадреналина

 

 

 

 

 

Подводимый медиатор	Xapaктер реакции	Средняя интенсивность реакции
		контроль (n=26)			адаптация  (n=48)
		фон	подведение нейромедиатора	изменение, %	фон	подведение медиатора	изменения, %
Ацетилхолин	Активация	2,5+0,6	4,9±0,9	+96	2,0±0,3	3,4±0,5	+70,0
	Отсутствие реакции	3,6+0,7	3,5+0,7	-3	3,9±0,3	3,9+0,3	0
	Торможение	3,1±1,1	1,6+0,8	—49	3,1±0,7	2,1±0,2	—82
Норадреналин	Активация	2,2±0,5	4,5±0,8	+ 104	2,9+0,3	3,9+0,3	+34
	Отсутствие реакции	2,4±0,5	2,7+0,6	+ 12	3,2±0,2	3,1±0,2	—3
	Торможение	2,6+1,0	0,6±0,2	—77	3,2±0,4	2,1+0,5*	—34
Примечание, n — число зарегистрированных нейронов. * р<0,05.

изменений фоновой активности, выраженности средней реакции на подведение нейромедиаторов. Данные, приведенные в табл. 18, показывают, что средняя величина реакции нейронов на ацетилхолин и норадреналин у адаптированных животных намного меньше, чем у контрольных. При этом более значительно у адаптированных животных снижалась реакция на норадреналин. Так, в случае активации интенсивность реакций нейронов на норадреналин у контрольных животных возрастала на 100%, а у адаптированных— всего на 34%, в случае торможения интенсивность реакций нейронов у контрольных животных снижалась на 77%, а у подопытных — на 34%. Реакции на ацетилхолин также оказались достаточно ослабленными, хотя и в меньшей степени, чем на норадреналин, и эти изменения были на грани достоверности

Оценивая этот новый факт, следует иметь в виду два возможных его объяснения. Во-первых, доказанная выше активация в мозгу центральных стресс-лимитирующих систем — накопление в соответствующих центрах опиоидных пептидов, серотонина, ГАМК, может подавлять реактивность и прежде всего адренореактивность корковых нейронов, предупреждая тем самым запуск нейродинамического процесса, который по современным представлениям реализуется в ответ на действие эндогенного или экзогенного стрессора и приводит к нарушениям сердечного ритма, т. е. возникает ситуация, показанная на схеме 4.

Во-вторых, в результате интенсивного афферентного потока и увеличенного выделения медиаторов в пресинаптические пространства нейронов во время повторных стрессорных воздействий на уровне синаптической мембраны может осуществляться про-

157

цесс десенситизации нейронов. Этот процесс является одной из возможных причин общего снижения хемореактивности нейронов к различным медиаторам.

Независимо от механизма обнаруженного факта следует учитывать, что несмотря на доказанное нами весьма значительное уменьшение числа корковых нейронов, реагирующих на основные медиаторы нервного возбуждения, все основные поведенческие .реакции и, в частности, выработка пищевых и оборонительных условных рефлексов у адаптированных к стрессу животных протекают нормально. По-видимому, мы встречаемся с ситуацией, когда эти реакции обеспечиваются меньшим числом нейронов, за счет более эффективного осуществления их управляющей функции, т.е. наблюдаем одну из главных характерных черт долговременной адаптации — ее экономичность.

В плане нашего изложения характерно то, что увеличение физиологических возможностей стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем развивается не только при адаптации к собственно стрессорным ситуациям, но также при адаптации к физическим нагрузкам, высотной гипоксии и т. д., причем, многие из этих факторов обладают своим специфическим и достаточно выраженным кардиопротекторным действием. На этом основании в дальнейших исследованиях мы использовали адаптацию к физическим нагрузкам и высотной гипоксии для экспериментальной профилактики и терапии нарушений электрической стабильности сердца при острой ишемии и постинфарктном кардиосклерозе.

Известно, что адаптация к физическим нагрузкам приводит к увеличению «насосной» функции сердца, а также амплитуды, скорости сокращения и расслабления изолированных препаратов миокарда адаптированных животных, работающих в изотоническом режиме [Меерсон Ф. 3., 1975; Меерсон Ф. 3. и др., 1976]. Одновременно, на изолированном сердце таких животных определяется повышение электрического порога фибрилляции [Noakes T. et al., 1983], а в условиях целого организма доказано значительное повышение резистентности сердца таких животных к фибрилляции, возникающей при острой ишемии [Ammann L. et al., 1972]. Однако эти экспериментальные данные, полученные в результате адаптации животных к сравнительно небольшим нагрузкам, находятся в глубоком противоречии с цитированными выше исследованиями последних десятилетий, которые свидетельствуют, что у высокотренированных людей могут наблюдаться нарушения электрической стабильности сердца и внезапная сердечная смерть. Действительно, имеются многочисленные данные о нарушении сердечного ритма у спортсменов [Дембо А. Г. и др., 1977; Pantano J. et al., 1982]. В частности, Н. Ector и соавт. (1984) описывают группу из 17 спортсменов высокого класса с разными видами блокад, у 7 из которых был поставлен водитель сердечного ритма. Эта совокупность данных позволяет предполагать, что сократительная функция и электрическая стабильность сердца могут неодинаково меняться при адаптации к нагрузкам различной

158

интенсивности, и, соответственно, при возникновении ишемического повреждения адаптация может либо предупреждать, либо, напротив, потенцировать нарушения электрической стабильности и сократительной функции сердца. Для проверки этого предположения мы совместно с Е. Е. Устиновой, А. С. Чинкиным (1987) сопоставляли влияние адаптации к умеренным и интенсивным физическим нагрузкам на сократительную функцию, параметры электрической стабильности сердца и затем оценивали влияния обоих этих вариантов адаптации на резистентность сердца животных к экспериментальному инфаркту.

Опыты проводили на крысах-самцах линии Вистар, массой 310—390 г и предусматривали сопоставление результатов, полученных на 2 последовательно приведенных этапах эксперимента. Первый этап состоял из 4 серий, проводившихся в марте. 1-я серия — контрольные животные; 2-я — животные, адаптированные к физической нагрузке в умеренном режиме; 3-я — животные, у которых воспроизводился экспериментальный инфаркт миокарда, 4-я — животные, адаптированные к физической нагрузке в умеренном режиме, у которых затем воспроизводился экспериментальный инфаркт. Эксперименты второго этапа предусматривали аналогичные 4 серии, проводились в мае и отличались только тем, что адаптация животных проводилась в интенсивном режиме.

Животные, адаптирующиеся в умеренном режиме, плавали ежедневно, 5 раз в нед по 1 ч, в течение 7 нед (t_воды+32°С). Животные, адаптирующиеся в интенсивном режиме, плавали, начиная с 22-го дня адаптации, с

Таблица   19. Показатели электрической стабильности сердца при адаптации к умеренным нагрузкам и инфаркте миокарда

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вариант опытов	Порог фибрилляции желудочков, мА	Порог вагусной брадикардии, В	ЧСС в минуту	Эффект стимуляции блуждающего нерва
				1 порог		3 порога
				—Δ ЧСС, %	число экстрасистол	— Δ ЧСС, %	число экстрасистол
Контроль (11)	6,1+0,6	0,28 + 0,003	413±15	16+.2	0	64 ±4	0
Адаптация к умеренным нагрузкам (11)	9,8+0,9*	0,35+0,03	379+13	8±2*	0	54+4	0
Инфаркт (10)	2,2+0,3*	0,37+0,02	424+8	17+2	3,0±1,0	74±5	8,6±1,9
Адаптация к  умеренным нагрузкам + инфаркт (10)	6,4±0,8**	0,39±0,02	413+10	13±1	0	60±4	0,4±0,3**
Примечание. Цифры в скобках — число животных;   — ΔЧСС — уменьшение частоты сердечных сокращений в % от исходного. * Отличия от варианта «контроль» достоверны. ** Отличия от варианта «инфаркт» достоверны.

159

Таблица  20. Сократительная функция сердца (M±m) при адаптации к умеренным нагрузкам и инфаркте миокарда

 

 

Показатели	Вариант опытов
	контроль (11)	адаптация к умеренным нагрузкам (11)	инфаркт (10)	адаптация + + инфаркт (10)
До пережатия аорты
Развиваемое  давление, мм рт. ст.	93±6	97±9	53±11*	62±4
ЧСС в минуту	339±22	341±12	273±30	283±11
ИФС, мм рт. ст. • мг—1 • мин—1	46±5	45±6	23±6*	26±2
Скорость  сокращения, мм рт. ст./с	5300±500	5400±300	3500±500*	2100±6
Скорость расслабления, мм рт. ст./с	2800±300	3100±300	2100±500	2800±300
Во время пережатия аорты, 120-я секунда
Развиваемое  давление, мм рт. ст.	192±12	222±8	111±16*	160±10**
ЧСС в минуту	276±20	307±12	243±20	279±16
ИФС, мм рт. ст. • мг—1 • мин—1	75±4	88±4	38±4*	53±4**
Скорость сокращения, мм рт. ст./с	8000+900	8200±700	3400±500*	4800±300*
Скорость расслабления, мм рт. ст./с	3000±400	3400±400	2000±200*	2900±200*
Примечание. Цифры в скобках — число животных. * Отличия от варианта «контроль» достоверны. ** Отличия от варианта «инфаркт» достоверны.

грузом, составляющим 2,5% массы тела, а начиная с 29-го дня адаптации— с 5% грузом в течение 4 ч на протяжении 7 нед.

Инфаркт миокарда воспроизводился путем перевязки левой коронарной артерии по Н. Selye и соавт. (1960).

Для определения электрического порога фибрилляции и эктопической активности сердца животных брали в острый опыт спустя 2 сут.

Сократительную функцию левого желудочка сердца оценивали по внутрижелудочковому давлению. По кривой давления рассчитывали развиваемое и диастолическое давление, максимальные скорости сокращения и расслабления, частоту сердечных сокращений и интенсивность функционирования структур (ИФС). Резистентность сердца к изометрической нагрузке определяли путем полного пережатия аорты. Гипертрофию сердца определяли по величине его относительной массы, которая при адаптации к умеренным нагрузкам была увеличена на 7%, а при адаптации к интенсивным нагрузкам — на 19%.

Данные, представленные в табл. 19 и 20, характеризуют влияние адаптации к умеренным нагрузкам на основные показатели электрической стабильности и сократительной функции сердца. Из табл. 19 следует, что адаптация к умеренным нагрузкам приводит к повышению порога фибрилляции желудочков примерно в

160

1,5 раза. Через 2 сут после создания экспериментального инфаркта порог фибрилляции желудочков оказался снижен почти в 3 раза, а у животных, адаптированных к физическим нагрузкам в умеренном режиме он не отличался от контрольного уровня.

У адаптированных животных пороговая сила тока, необходимая для вызова вагусной брадикардии, увеличена, а сама брадикардия по сравнению с контролем выражена незначительно. Определение эктопической активности сердца показало, что у контрольных и адаптированных животных на фоне вагусной брадикардии экстрасистолы не наблюдаются, а при инфаркте при той же самой степени брадикардии в течение 30 с раздражения током пороговой величины наблюдалось в среднем 3 экстрасистолы, т. е. инфаркт приводил к возникновению эктопических очагов возбуждения в сердечной мышце. Адаптация к умеренным нагрузкам практически полностью предупреждает это явление — брадикардия у животных с инфарктом практически не сопровождалась экстрасистолией.

Таким образом, адаптация к умеренным физическим нагрузкам приводит к повышению порога фибрилляции желудочков, предотвращает снижение этого порога и понижает эктопическую активность при инфаркте миокарда.

Данные, представленные в табл. 20, показывают, что адаптация к умеренным физическим нагрузкам не влияет на показатели силы и скорости сокращения сердца как в условиях физиологического покоя, так и максимальной изометрической нагрузки сопротивлением, вызванной полным пережатием аорты. Видно, что предварительная адаптация к умеренным нагрузкам достоверно ограничивает депрессию сократительной функции сердца, закономерно наблюдающуюся через 2 сут после воспроизведения инфаркта миокарда. Этот защитный эффект адаптации наиболее выражен при максимальной изометрической нагрузке, при которой у адаптированных .животных почти все показатели сократительной функции достоверно выше, чем у неадаптированных; он особенно велик для скорости расслабления, которая у адаптированных животных с инфарктом не отличается от контроля.

Таким образом, адаптация к умеренным физическим нагрузкам не только увеличивает насосную функцию сердца, амплитуду, скорость сокращения и расслабления препаратов изолированного сердца, работающих в изотоническом режиме, как это было описано выше [Меерсон Ф. 3., Капелько В. И., Пфайфер К., 1976; Капелько В. И., 1978], но также повышает порог фибрилляции сердца, т. е. увеличивает степень его электрической стабильности и, следовательно, уменьшает вероятность возникновения как фибрилляции, так и недостаточности сердца при инфаркте. Оценивая повышение электрической стабильности при адаптации к умеренным физическим нагрузкам и ее защитный, главным образом антиаритмический, эффект, следует учитывать, что такого рода адаптация, не вызывая существенной гипертрофии сердца, приводит вместе с тем к избирательному увеличению массы структур

161

СПР, ответственных за транспорт Са²⁺. Одновременно в сарколеммальной мембране при указанной адаптации на 25% увеличивается общее содержание фосфолипидов и на 50% —содержание фосфатидилсерина, который играет важную роль в связывании сарколеммой Са²⁺ [Tibbits G. et al., 1981 b]. Имеются также данные, что адаптация к физическим нагрузкам увеличивает содержание фосфатидилхолина и фосфатидилинозитола в мембранах кардиомиоцитов, а эти фосфолипиды играют важную роль в функционировании АТФаз, ответственных за ионный транспорт [Лешкевич Л. Г., Клатт А., 1972]. Можно полагать, что избирательный рост мембранных структур и адаптивная перестройка липидного метаболизма в них играют роль в повышении электрической стабильности и антиаритмическом эффекте адаптации. Другой фактор, несомненно участвующий в механизме этого эффекта, связан с изменением регуляции сердца и состоит в том, что адаптация ограничивает возбуждение адренергической системы при стрессорных ситуациях, к которым несомненно относится возникновение острой ишемии [Меерсон Ф. 3., 1984]. Соответственно установлено, что повышение цАМФ при острой ишемии, потенцирующее повреждение миокарда, значительно меньше выражено у тренированных животных [Noakes Т. et al., 1983].

Данные, представленные в табл. 21 и 22, характеризуют влияние адаптации к интенсивной нагрузке и инфаркта миокарда на параметры электрической стабильности и сократительной функ-

Таблица   21. Показатели электрической стабильности сердца при адаптации к интенсивной нагрузке и инфаркте миокарда

 

 

 

 

 

 

 

Вариант опытов	ЧСС в минуту	Порог фибрилляции желудочков, мА	Эффект стимуляции блуждающего нерва
				1 порог		3 порога
			порог вагусной брадикардии, В	— Δ ЧСС, %	число экстрасистол	-Δ ЧСС, %	число экстрасистол
Контроль (8)	401±12	6,0±0,6	0,39±0,03	13±1	0	45±4	0
Адаптация к интенсивным нагрузкам (8)	358±23	6,6±1,2	0,56±0,01*	13±2	0	48±4	0
Инфаркт (9)	445±15	2,3±0,5*	0,69±0,03**	16±2	4,0±2	65±5	5,7±2,4
Адаптация к интенсивным нагрузкам   +   инфаркт (9)	417±7	3,1±0,6*	0,65±0,02*	17±2	3,8±1	61±4	5,4±1,9
Примечание. Цифры в скобках — число животных. * Отличия от варианта «контроль» достоверны. ** Отличия от варианта «инфаркт» достоверны.

162

Таблица 22. Сократительная функция сердца (M±m) при адаптации к интенсивным нагрузкам и инфаркте миокарда

 

 

Показатели	Вариант опытов
	контроль (8)	адаптация к интенсивным нагрузкам (8)	инфаркт (9)	адаптация + + инфаркт (9)
До пережатия аорты
Развиваемое   давление, мм рт. ст.	118±8	109±8	71±7*	61±5
ЧСС в минуту	358±21	313±18	371±30	364±22
ИФС, мм рт. ст. • мг—1 • МИН—1	65±3	55±4	38±5*	30±3
Скорость   сокращения, мм рт. ст./с	7000±300	6900±400	3800±400*	3200±300
Скорость расслабления, мм рт. ст./с	3800±200	3300±300	2100±200*	1900±200
Во время пережатия аорты, 120-я секунда
Развиваемое   давление, мм рт. ст.	208±4	270±10*	161±7*	135±8**
ЧСС в минуту	272±14	272±16	284±29	257±18
ИФС, мм рт. ст. • мг—1 • мин—1	87±7	114±9*	66±8*	45±5**
Скорость   сокращения, мм рт. ст./с	7900±400	12 700±700*	6600±400*	4700±500**
Скорость расслабления, мм рт. ст./с	3500±300	4800±400*	2500±200*	2600±200
Примечание. Цифры в скобках — число животных. * Отличия от варианта «контроль» достоверны. ** Отличия от варианта «инфаркт» достоверны.

ции сердца. Из данных табл. 21 следует, что адаптация к интенсивной нагрузке в отличие от рассмотренной выше адаптации к умеренной нагрузке не повлияла на порог фибрилляции сердца и величину вагусной брадикардии; на фоне брадикардии у адаптированных и контрольных животных экстрасистол не наблюдалось. Как и в предыдущей серии, инфаркт миокарда почти в 3 раза снизил порог фибрилляции желудочков, увеличил порог отрицательного хронотропного эффекта раздражения блуждающего нерва и брадикардию, возникающую при таком раздражении. На фоне брадикардии у инфарктных животных закономерно возникали экстрасистолы. Предварительная адаптация к интенсивным нагрузкам не предотвратила снижение порога фибрилляции и экстрасистолию при инфаркте миокарда. В табл. 22 представлены данные по влиянию адаптации к интенсивным нагрузкам на сократительную функцию сердца. Показано, что адаптация к интенсивным нагрузкам достоверно на 30% увеличивает развиваемое левым желудочком давление при пережатии аорты, не оказывает при этом закономерного влияния на частоту сердечных

163

сокращений и соответственно ИФС на этом этапе эксперимента возрастает примерно на 30%. Одновременно такая адаптация увеличивает скорость сокращения и расслабления в условиях изометрического режима в среднем на 60%, т. е. дает эффект, которым не обладает адаптация к умеренным нагрузкам. Далее из табл. 22 следует, что на фоне сформировавшейся адаптации к интенсивным нагрузкам инфаркт миокарда приводит к такой же или большей депрессии всех определявшихся параметров сократительной функции по сравнению с неадаптированными животными.

Действительно, величины ИФС в условиях изометрической нагрузки у адаптированных животных, перенесших инфаркт миокарда, оказались на 37%, а скорость сокращения на 29% меньше, чем у неадаптированных животных с инфарктом.

Таким образом, результаты этого этапа экспериментов показывают, что адаптация к интенсивным физическим нагрузкам совершенно не защищает сердце от ишемического повреждения, как по показателям электрической стабильности, так и по параметрам сократительной функции; такая адаптация не может рассматриваться как фактор, предупреждающий фибрилляцию или недостаточность сердца при инфаркте. Этот результат соответствует упомянутым выше данным о влиянии больших тренировочных нагрузок на состояние сердца у людей и дает основание полагать, что в диапазоне высоких уровней тренированности, когда сократительная функция сердца заведомо велика, его электрическая стабильность уже не возрастает, а, напротив, относительно легко может быть нарушена при возникновении эпизодов стресса и ишемии, что объясняет многочисленные случаи внезапной смерти у спортсменов высокого класса и дает основание предостеречь против большой интенсивности тренировок к физическим нагрузкам при использовании адаптации с целью профилактики и реабилитации.

Поскольку большие физические нагрузки у спортсменов сочетаются обычно с многочисленными соревновательными, т. е. по существу стрессорными ситуациями, можно полагать, что в этих условиях происходит перегрузка и своеобразное «изнашивание» стресс-лимитирующих регуляторных систем. Иными словами, цена адаптации оказывается слишком высокой и вместо защитного эффекта реализуется эффект противоположный — потенцирующий нарушения нервной регуляции и нарушения электрической стабильности сердца. Изучение стресс-лимитирующих систем в подобной ситуации и коррекция возникающих там нарушений представляются важной задачей дальнейших исследований. Несомненно, что главный итог этих и цитированных выше исследований по адаптации к физической нагрузке заключается в том, что при рациональной дозировке такая адаптация представляет собой важный фактор профилактики заболеваний системы кровообращения. Представленные данные говорят о том, что развитие адаптации к физическим нагрузкам и ее профилактические эффекты в

164

высокой степени детерминированы изменениями, развивающимися на уровне нейрогуморальной регуляции. Так, было показано, что. при адаптации к физическим нагрузкам наряду с важными изменениями в аппарате движения, системах дыхания и кровообращения развивается увеличение мощности и эффективности стресслимитирующих систем, а именно: системы опиоидных пептидов, антиоксидантной системы и т. д. Следует полагать, что эти важные регуляторные сдвиги наряду с изменениями метаболизма и структуры миокарда играют важную роль в профилактическом эффекте адаптации к физическим нагрузкам при стрессорных и ишемических нарушениях сердечного ритма.

Стресс-реакция возникает на первом этапе адаптации к любому фактору среды. Надо полагать, что одновременно всегда наблюдается также сопряженная активация стресс-лимитирующих систем, эффективность которых в процессе адаптации может существенно возрасти. Поэтому ограничение стресс-реакции, предупреждение и подавление нарушений сердечного ритма, по-видимому, могут быть достигнуты не только с помощью адаптации к стрессорным ситуациям или физическим нагрузкам, но и в результате постепенной адаптации к другим факторам окружающей среды. Одним из них является гипоксия, адаптация к которой характеризуется формированием разветвленного системного структурного «следа», охватывающего высшие регуляторные уровни и исполнительные органы. Однако до самого последнего времени возможность использования адаптации к гипоксии для предупреждения аритмий и фибрилляции сердца не изучалась. Между тем известно, что эта адаптация обладает выраженными перекрестными эффектами, т. е. повышает устойчивость организма не только к недостатку кислорода, но и к другим факторам: стрессорным ситуациям окружающей среды, эпилептогенам, галлюциногенам [Меерсон Ф. 3., Майзелис М. Д., 1973], ишемическим повреждениям [Меерсон Ф. 3. и др., 1972], гипертензивному эффекту избытка воды и солей [Меерсон Ф. 3. и др., 1973] и т. д. Также выяснилось, что адаптация к периодическому действию высотной гипоксии, проводимая в условиях барокамеры, предупреждает или ограничивает стрессорные или ишемические повреждения сердечной мышцы. Однако вопрос о том, можно ли при помощи предварительной адаптации предупредить или устранить аритмии и фибрилляцию сердца, играющие главную роль в патогенезе внезапной сердечной смерти, до последнего времени оставался открытым. Поэтому нами совместно с Е. Е. Устиновой и М. Е. Евсевьевой (1986) была выполнена работа, цель которой заключалась в том, чтобы оценить воздействие предварительной адаптации к гипоксии на устойчивость сердца к аритмогенному действию стресса и острой ишемии и определить, как влияет такая адаптация на стойкие нарушения электрической стабильности сердца, наблюдаемые обычно при постинфарктном кардиосклерозе, а также выяснить некоторые механизмы обнаруженных защитных эффектов.

165

Исследования выполнены на крысах-самцах линии Вистар; первый их этап предусматривал 3 серии экспериментов: в 1-й серии изучали влияние предварительной адаптации к гипоксии на нарушения параметров электрической стабильности сердца, наблюдаемые обычно при длительном иммобилизационном стрессе. Во 2-й серии оценивали влияние такой же адаптации на аритмии, сопровождавшие острую ишемию миокарда, вызывавшуюся в условиях бодрствования и закрытой грудной клетки. В обеих этих сериях адаптация использовалась как фактор экспериментальной профилактики. В 3-й серии адаптацию использовали как фактор экспериментальной терапии; для этого к гипоксии адаптировали животных, у которых за 2 нед до начала гипоксических воздействий воспроизводили экспериментальный инфаркт, и, таким образом, адаптация протекала на фоне постинфарктного кардиосклероза и могла влиять на его формирование. Методы воспроизведения иммобилизационного стресса, острой ишемии у ненаркотизированных животных по I. Lepran и экспериментального инфаркта миокарда по Н. Selye, на основе которого формировался постинфарктный кардиосклероз, были такими же, как описано выше.

Адаптацию к гипоксии проводили в барокамере; 1—2-й дни на «высоте» 1000 м в течение 2 ч , в дальнейшем каждые 2 дня высоту подъема увеличивали на 1000 м, достигая уровня 5000 м. После этого ежедневно увеличивали время пребывания в барокамере на 1 ч и доводили его до 6 ч. Всего крысы получили 45 гипоксических воздействий.

Так же как в описанных выше опытах, у контрольных животных порог фибрилляции колебался в пределах 6,8—8,1 мА, брадикардия при раздражении блуждающего нерва током, равным 4 порогам, выражалась снижением частоты сердечных сокращений с 330 до 120 в минуту, т. е. более чем на 60% и сопровождалась лишь одиночными экстрасистолами. После перенесенного иммобилизационного стресса порог электрической фибрилляции сердца составил 3,4—3,7 мА, т. е. оказался сниженным более чем в 2 раза. Степень брадикардии увеличилась, однако число экстрасистол возросло недостоверно. Каких-либо нарушений сократительной функции сердца не наблюдалось.

У животных, предварительно адаптированных к гипоксии, порог фибрилляции был таким же, как у интактных животных, а брадикардия, вызывавшаяся раздражением блуждающего нерва, оказалась на 40% меньше, чем в контроле, и не сопровождалась экстрасистолами. После иммобилизационного стресса у адаптированных животных не наблюдалось снижения порога фибрилляции сердца или нарушения его сократительной функции. Таким образом, хорошо известный в литературе и подробно описанный выше феномен постстрессорного снижения порога фибрилляции, воспроизводившийся в наших экспериментах, был полностью предупрежден предварительной адаптацией к высотной гипоксии.

Данные, полученные во второй серии опытов при изучении влияния предварительной адаптации к гипоксии на развитие фибрилляции сердца, обусловленной острой ишемией, свидетельствуют, что предварительная адаптация в 2 раза уменьшала число животных, у которых в ответ на острую ишемию возникали аритмии. Так, из 20 адаптированных животных аритмии в ответ на ишемию возникали у 10, в то время как в контроле аритмии возникали у всех 20 животных. При этом одновременно увеличи-

166

вался латентный период от возникновения ишемии до начала аритмий: у адаптированных животных он составлял 216±38 с при 176 ±33 с в контроле. Кроме того, у них в 2 раза сократилась суммарная длительность экстр асистолии (72 с при 158 с в контроле) и почти в 3 раза—суммарная длительность фибрилляции сердца, рассчитанная для всей группы животных (366 с при 998 с в контроле). В итоге смертность адаптированных животных от фибрилляции и остановки сердца оказалась в 2 раза меньше, чем у неадаптированных. Таким образом, предварительная адаптация в значительной степени предупреждает фибрилляцию и другие нарушения ритма сердца, вызванные острым прекращением кровотока в коронарной артерии у ненаркотизированных животных.

Таким образом, адаптация к гипоксии влияет на нервную регуляцию сердца, увеличивает его резистентность к стрессорным повреждениям, она избирательно активирует рост коронарного русла, увеличивает концентрацию миоглобина в миокарде и соответственно повышает резистентность сердца к ишемическим повреждениям. Поэтому профилактическое антиаритмическое действие адаптации к гипоксии может быть оценено как простое следствие антистрессорного и антиишемического эффекта такой адаптации.

Очевидно, что при постинфарктном кардиосклерозе — через 2 мес после воспроизведения инфаркта — стресс и ишемия отсутствуют, и, следовательно, изучение влияния адаптации на этой модели создает определенные предпосылки для того, чтобы отдифференцировать собственно антиаритмический эффект от антистрессорного и антиишемического.

Данные, представленные в табл. 23, отражают суммарные результаты для каждой из сравнивавшихся 4 групп животных и позволяют подчеркнуть, что при постинфарктном кардиосклерозе

Таблица  23. Электрическая стабильность сердца при постинфарктном

кардиосклерозе

 

Вариант опытов	Порог   фибрилляции,   мА	Число   экстрасистол  за 30 с вагусной брадикардии при  раздражении  вагуса силой тока  в 3  порога
Контроль  (10)	8,1±0,3	1
Постинфарктный      кардиосклероз (11)	3,7±0,7*	78
Адаптация   к   гипоксии (10)	7,9±0,4	0
Постинфарктный      кардиосклероз  + адаптация к гипоксии (10)	6,4±0,4**	0
Примечание. Цифры в скобках — число животных. * Отличия от варианта «контроль» достоверны. ** Отличия от варианта  «постинфарктный кардиосклероз»  достоверны.

167

через 2 мес после воспроизведения инфаркта порог фибрилляции у животных снижен более чем в 2 раза, а на фоне вагусной брадикардии имеется значительное число экстрасистол, которые отсутствуют в контроле. Таким образом, в соответствии с опытом клиники и результатами ранее выполненных экспериментов постинфарктный кардиосклероз увеличивает эктопическую активность сердца и вероятность возникновения его фибрилляции. Из табл. 23 также следует, что адаптация, примененная на фоне существующего постинфарктного кардиосклероза, приводит к восстановлению порога фибрилляции практически до контрольного уровня и исчезновению экстрасистол, возникающих на фоне вагусной брадикардии, т. е. адаптация к гипоксии приводит к подавлению эктопической активности сердца и снижает до контрольного уровня вероятность фибрилляции сердца при постинфарктном кардиосклерозе.

Данные, представленные в табл. 24, характеризуют сократительную функцию сердца при постинфарктном кардиосклерозе и

Таблица  24. Сократительная функция левого желудочка при постинфарктном кардиосклерозе

 

 

 

Вариант опытов	Развиваемое давление, мм рт. ст.
		пережатие аорты
	в покое	5-я секунда	30-я секунда
Контроль (10)	95±4	150±7	159±7
Постинфарктный      кардиосклероз (11)	65±9*	137±18	62±10*
Адаптация   к   гипоксии (10)	113±4*	181±9*	181±10*
Постинфарктный     кардиосклероз + адаптация к гипоксии (10)	88±8**	163±12	149±14**
Примечание. Цифры в скобках — число животных. * Отличия от варианта «контроль» достоверны. ** Отличия от варианта  «постинфарктный кардиосклероз»  достоверны; р<0,05.

адаптации к гипоксии. Наиболее яркий факт, представленный в таблице, заключается в том, что на 30-й секунде пережатия аорты максимальное развиваемое давление, по существу отражающее развиваемую силу сокращений левого желудочка сердца, остается таким же, как на 5-й секунде пережатия. Таким образом, адаптация к гипоксии, использованная как фактор экспериментальной профилактики, устраняет нарушения электрической стабильности и сократительной функции сердца, характерные для постинфарктного кардиосклероза.

Можно предположить, что наблюдавшееся в наших экспериментах под влиянием адаптации к гипоксии устранение этих явлений и уменьшение вероятности аритмий определяется действием

168

адаптации как на уровне нервной регуляции, так и на уровне сердца, что заслуживает специального изучения.

Осуществляющийся на уровне нейрогуморальной регуляции эффект адаптации к гипоксии проявляется, как было упомянуто выше, стационарной активацией синтеза РНК и белка в головном мозге, увеличением мощности адренергической регуляции, т. е. гипертрофией симпатических нейронов и надпочечников и увеличением содержания катехоламинов в последних, при одновременной частичной атрофии супраоптических ядер гипоталамуса и клубочковой зоны надпочечников, т. е. структур, ответственных за секрецию вазопрессина и альдостерона. Этот комплекс изменений объясняет противогипертензивный эффект адаптации к гипоксии, но не дает ответ на вопрос, почему адаптированные животные более резистентны к стрессу, более устойчивы к эпилептогенам, галлюциногенам.

Неясным остается механизм эффективного поведения адаптированных животных в конфликтных ситуациях, где у них проявляется замечательная способность успешно реализовать жизненно важный питьевой рефлекс вопреки действию сильного болевого раздражителя [Меерсон Ф. 3., 1973]. Непонятно также, как связаны эти изменения нейрогуморальной регуляции с наблюдавшимся нами антиаритмическим эффектом адаптации.

В соответствии с развиваемым представлением мы предположили, что антистрессорный, поведенческий и, наконец, антиаритмический защитные эффекты адаптации к гипоксии могут быть связаны с активацией стресс-лимитирующих систем головного мозга. Исходя из этого, в совместных исследованиях с А. Д. Дмитриевым и Э. X. Орловой мы оценили состояние одной из этих систем — системы опиоидных пептидов при адаптации к гипоксии.

Для этого радиоиммунологическим методом определяли содержание наиболее активного пептида этой группы — β-эндорфина — в различных структурах головного мозга и надпочечниках у адаптированных к гипоксии и неадаптированных животных в контроле и после тяжелого эмоционально-болевого стресса. Адаптация к гипоксии проводилась в условиях барокамеры на высоте 5000 м в течение 8 нед по 6 ч в день 5 раз в нед.

В табл. 25 представлены данные о содержании β-эндорфина— опиоидного пептида, обладающего анальгетическим действием и подавляющего возбуждение адренергической регуляции в трех различных структурах головного мозга и надпочечниках. Из табл. 25 видно, что сама по себе адаптация к гипоксии порождает лишь некоторую тенденцию к увеличению содержания β-эндорфинов. Эмоционально-болевой стресс, напротив, вызывает у неадаптированных животных значительное, в 1,5—4 раза снижение концентрации β-эндорфинов в коре, стриатуме, мозжечке. У адаптированных животных такой же стресс, напротив, никакого существенного изменения концентрации β-эндорфинов в структурах головного мозга не вызывает. Для понимания этой замечательной способности мозга адаптированных животных сохранять нормаль-

169

Таблица  25. Содержание β-эндорфина в мозге и надпочечниках при эмоционально-болевом стрессе (M+m)

 

	Концентрация β-эндорфина, фмоль/мг
Вариант опытов	кора	стриатум	мозжечок	надпочечники
Контроль	2,44±0,69	5,67±1,75	2,14±0,44	1,22±0,31
	(9)	(9)	(10)	(10)
Стресс	0,63±0,11	1,30±0,29	1,38±0,69	0,78±0,28
	(9) —74,3%*	(8) —77%*	(8)	(6) —36,6%*
Адаптация	2,81±0,65	6,99±2,15	2,94±0,53	5,07±1,70
	(7)	(9)	(8)	(5)
				+314%*
Адаптация + стресс	2,03±0,76	5,45±2,07	3,04±1,10	0,58±0,15
	(8)	(8)	(9)	(8)
				—89%**
Примечание. Цифры в скобках — число животных. * Отличия от варианта «контроль» достоверны. ** Отличия от варианта «адаптация» достоверны.

ную концентрацию β-эндорфинов, несмотря на стресс, следует обратить внимание на последнюю графу таблицы, где представлены данные о концентрации β-эндорфина в надпочечниках. Видно, что адаптация к периодической высотной гипоксии, продолжающаяся в наших опытах 1,5 мес, приводит к увеличению концентрации β-эндорфинов в надпочечниках более чем в 4 раза. При стрессе мобилизация этого большого дополнительного резерва β-эндорфина оказывается еще более полной, чем у неадаптированных животных. В итоге не трудно подсчитать, что стрессорный выброс β-эндорфинов из надпочечников адаптированных животных более чем на порядок выше, чем в контроле. Поскольку известно, что β-эндорфины ограничивают возбуждение адренергических структур головного мозга, играющих важную роль в механизме аритмий и фибрилляции сердца, а также действуют подобно морфию, как анальгетики, то не трудно предположить, что показанное нами при адаптации к гипоксии увеличение мощности опиоидной системы является одним из факторов, играющих роль в предупреждении фибрилляции сердца при острой ишемии.

Представляет интерес сопоставление данных об увеличении резерва β-эндорфина в надпочечниках при адаптации к гипоксии с результатами наших ранее выполненных работ [Меерсон Ф. 3., Пшенникова М. Г., Матлина Э. Ш., 1977; Пшенникова М. Г., 1980], в которых было показано, что при адаптации к этому фактору в надпочечниках закономерно увеличивается концентрация норадреналина и адреналина, а при стрессе на фоне такой адаптации многократно возрастает выброс этих катехоламинов из надпочечников. Эта корреляция между опиоидным пептидом и норадреналином является не только качественной, но и количественной. Так, адаптация увеличивает стрессорный выброс р-эндорфина

170

с 0,44 до 4,49 фмоль/мг, а стрессорный выброс норадреналина с 40 мкг до 400 мкг/г надпочечника, таким образом, выброс норадреналина и ограничивающего его эффекты опиоидного пептида оказался увеличенным у адаптированных животных в одинаковой степени — на один порядок. Это наблюдение соответствует известному факту, что в надпочечниках катехоламины и опиоидные пептиды синтезируются в одних и тех же гранулах, и нашему представлению о прочном сопряжении стресс-реализующих и стресслимитирующих систем.

В целом изложенное свидетельствует, что тормозные регуляторные системы могут играть существенную роль в антиаритмическом эффекте адаптации к гипоксии.

Вместе с тем очевидно, что в этом эффекте играют роль адаптационные изменения структуры и функции сердца: увеличение васкуляризации миокарда и эффективности систем его энергообеспечения. Нами совместно с М. Е. Евсевьевой и Е. Е. Устиновой было проведено морфометрическое исследование, направленное на определение относительного объема рубца при постинфарктном кардиосклерозе, соотношения форменных элементов в рубце и васкуляризации прилегающей к рубцу зоны миокарда.

Для этого гистологические препараты окрашивали гематоксилин-эозином и по Ван-Гизону. Интенсивность васкуляризации пограничной зоны инфаркта миокарда и количественное соотношение форменных элементов в нем определяли с помощью стереометрических сеток [Автандилов Г. Г., Салбиев К. Д., 1974; Семенова Л. А. и др., 1985]. Для определения размеров рубца были использованы серийные гистотопографические срезы сердца, сделанные через каждые 2 мм ткани начиная от верхушки. В основу определения относительного объема рубцовой ткани был положен принцип Delesse, согласно которому поверхности структур относятся как их объемы [Непомнящих Л. М., 1981].

Результаты этих исследований представлены в табл. 26 и свидетельствуют, что рассмотренный выше антиаритмический эффект адаптации к гипоксии у животных с постинфарктным кардиосклерозом сопровождается уменьшением относительного объема рубцовой ткани в миокарде примерно на ¹/₃; при этом рубец оказался более плотным, удельный объем коллагеновых волокон в нем был увеличен, а удельный объем отечной стромы и всех без исключения форменных элементов уменьшен, т. е. под влиянием адаптации постинфарктный рубец уменьшился и стал более плотным.

Одновременно наблюдалось увеличение васкуляризации прилегающей к рубцу зоны миокарда: объемная плотность сосудов в этой зоне оказалась увеличенной на ¹/₃. Таким образом, прямой кардиопротекторный эффект адаптации к гипоксии несомненно может играть роль в ее терапевтическом действии при постинфарктном кардиосклерозе.

Другим выражением прямого кардиопротекторного действия адаптации является установленное в последнее время в нашей лаборатории повышение резистентности изолированного предсер-

171

Таблица   26. Соотношение гистологических структур в постинфарктном рубце и прилегающей к нему зоне миокарда (в %)

 

	Вариант опытов
Гистологические   структуры	контроль	адаптация к гипоксии
Объемная доля рубцовой ткани	25,2±0,17	18,7±0,09
Объемная плотность сосудов пограничной зоны	16,5±0,07	21,7±0,06
Отечная строма	1,5±0,03	0,5+0,05
Коллагеновые и аргирофильные волокна	56,0±0,26	65,2+0,31
Фибробласты	5,1+0,01	4,2+0,04
Фиброциты	5,2±0,04	8,0±0,03
Полиморфно-ядерные лейкоциты	0,5±0,01	—
Лимфоциты	11,2+0,19	8,1±0,09
Плазматические клетки	8,6±0,07	5,2±0,07
Эозинофилы	0,7+0,05	0,3±0,03
Макрофаги	10,2+0,28	7,5±0,2

дня к аритмогенному действию такого индуктора ПОЛ, как Н₂О₂. В этих экспериментах, выполненных В. А. Салтыковой и Е. Е. Устиновой, Н₂О₂ вводили в рабочую камеру, где спонтанно сокращались изолированные правые предсердия крыс.

В контроле реакция предсердия на действие Н₂О₂ проходит через 3 фазы. В 1-й фазе наблюдается выраженный хроно- и инотропный эффект, а также снижение напряжения покоя, т. е. расслабляющий эффект. Во 2-й фазе развивается выраженная брадикардия; наконец, 3-я фаза характеризуется брадиаритмией и остановкой сердца. Реакция предсердия адаптированных к гипоксии животных осуществлялась через те же фазы, однако брадикардия и брадиаритмия во 2-й и 3-й фазах была выражена меньше, и во многих случаях остановка сердца не возникала.

Кривые на рис. 22 количественно характеризуют результат эксперимента, в котором была сопоставлена реакция предсердий 20 контрольных и 20 адаптированных к гипоксии крыс на добавление Н₂О₂. Видно, что в контроле отдельные предсердия остановились уже на 1—2-й минуте, у адаптированных это произошло на 3—4-й минуте; в дальнейшем почти все предсердия контрольных животных прекратили сокращение, а более половины предсердий адаптированных животных продолжали сокращаться. В итоге на 20-й минуте после начала индукции ПОЛ сокращалось только 2 предсердия контрольных и 12 предсердий адаптированных животных. Эти данные свидетельствуют, что адаптация к гипоксии повышает резистентность автоматизма сердца к аритмогенному действию индукторов ПОЛ. Значимость этого факта определяется тем, что катехоламины, повреждающие сердце при стрессе и острой ишемии, также являются индукторами ПОЛ и вместе с тем обладают выраженным аритмогенным эффектом. Также существенно, что выполненные ранее биохимические ис-

172

 

Рис. 22. Устойчивость спонтанно сокращающихся изолированных  предсердий   к Н202. Ордината — число сокращающихся предсердий; абсцисса — время от введения Н2О2 в инкубационную среду, мин.  1 — контроль;     2 — адаптация к высотной гипоксии.

следования показали отсутствие при гипоксии какой-либо активации антиоксидантных ферментных систем или увеличения содержания витамина Е [Меерсон Ф. 3., Абдикалиев Н. А. и др., 1981]. Таким образом, антиаритмический эффект адаптации к гипоксии, реализующейся на уровне сердца, должен зависеть от каких-то иных факторов, например от изменения жирно-кислотного, фосфолипидного состава или структурной перестройки на уровне липидного бислоя мембран.

В целом полученные результаты свидетельствуют, что кардиопротекторный и, в частности, антиаритмический эффект адаптации к гипоксии может реализоваться как на уровне нейрогуморальной регуляции, так и на уровне самого сердца.

* * *

Рассмотренные выше данные о защитном эффекте адаптации к стрессорным ситуациям и другим факторам при аритмиях и фибрилляции сердца являются одним из наиболее важных в настоящее время доказательств перспективности адаптации к стрессорным ситуациям как фактора терапии и профилактики. В комплексе с данными, представленными в предудущих главах, это позволяет кратко резюмировать современные представления о развитии и механизме адаптации к стрессорным ситуациям, подобно тому, как это было сделано для адаптации к физическим нагрузкам и гипоксии. Прежде всего следует констатировать, что эта адаптация может реализоваться в двух формах: 1) она может развиваться как адаптация, которая является звеном или компонентом более широкого явления, а именно адаптации к физическим факторам или сложным биологическим и социальным ситуациям окружающей среды. Например, к большим физическим нагрузкам, значительной высоте, холоду, соревновательным или опасным для жизни ситуациям, в которых многократная стрессреакция составляет необходимое звено образования специальных

173

навыков или специфической устойчивости к совершенно конкретным факторам окружающей среды; в этом варианте процесса описанное выше увеличение мощности стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем сочетается с формированием системного структурного следа, на который опирается специфическая устойчивость к определенному физическому фактору или навык к специальной деятельности; 2) адаптация к стрессорным ситуациям, из которых нет реального выхода, т. е. процесс, обеспечивающий только выживание или «незаболевание» в течение определенного времени, процесс, детерминированный экспериментальными, природными или социальными условиями, который мы так же, как многие другие исследователи, воспроизводили в своих экспериментах в форме иммобилизационного или эмоционально-болевого стресса. Эта адаптация обеспечивается формированием достаточно своеобразного системного структурного следа, составляющего основу устойчивости к стрессорным, т. е. до поры до времени безвыходным ситуациям.

Содержание предыдущих глав и данные литературы позволяют констатировать, что формирование такой адаптации характеризуется теми же общими закономерностями что и формирование адаптации к другим факторам среды, и вместе с тем имеет важные отличительные черты. Общей закономерностью, по-видимому, является то, что адаптация к собственно стрессорным ситуациям проходит через те же характерные стадии, что и адаптация к любому другому фактору окружающей среды.

Действительно здесь можно наблюдать «аварийную» стадию, характеризующуюся большой стресс-реакцией, наличием повреждений внутренних органов и т. д., переходную стадию, когда координированное увеличение мощности стресс-реализующей и стресслимитирующих систем, обусловленное активацией биосинтеза нуклеиновых кислот и белков-ферментов в клетках этих регуляторных систем, ограничивает стресс, стрессорные повреждения и восстанавливает резерв стресс-реализующей системы. Далее развивается стадия устойчивой адаптации, когда высокая мощность стресс-лимитирующих модуляторных систем подавляет стресс-реакцию и устраняет повреждения. Наконец, необходимо постулировать четвертую стадию — стадию «изнашивания», которая характеризуется истощением стресс-лимитирующих систем, возобновлением стрессорных повреждений и развитием болезней, которые хорошо известны из литературы, рассматривающей повреждающие эффекты так называемого хронического стресса.

Вторая черта адаптации к стрессорным ситуациям заключается в том, что основой ее является разветвленный структурный «след», т. е. комплекс структурных изменений в стресс-реализующей и стресс-лимитирующих системах, которые были рассмотрены выше. Разумеется, структурная основа этой адаптации, т. е. молекулярные и морфологические изменения в указанных системах, еще недостаточно ясны и являются предметом дальнейших исследований.

174

Наконец, третьей общей закономерностью, присущей адаптации к стрессорным ситуациям, являются ее перекрестные эффекты, как положительные, составляющие основу экспериментальной профилактики и терапии, так и отрицательные, выражением которых является «цена» адаптации.

Главной отличительной чертой адаптации к стрессорным ситуациям является то, что она обеспечивается преимущественно интенсивной деятельностью определенных регуляторных механизмов при ограниченном включении в реакцию исполнительных эффекторных органов. Соответственно системный структурный «след» этой адаптации охватывает главным образом стресс-реализующие и стресс-лимитирующие центральные и периферические системы, т. е. локализован на регуляторном уровне. Поскольку регуляторные системы организма тесно связаны между собой, такой конструкции системного структурного «следа» данной адаптации соответствует необычайно широкий спектр ее перекрестных эффектов — от цитопротекторного на уровне желудка, антиаритмического на уровне сердца до антидепрессивного на уровне поведения.

Вместе с тем такой спектр перекрестных эффектов, в высокой степени предопределяющий способность к выживанию в реальных условиях окружающей среды, не предусматривает при данной адаптации формирования каких-либо специальных навыков, присущих другим, более специализированным реакциям приспособления и обладает отрицательными перекрестными эффектами (например, подавление функции половых желез, стрессорные заболевания и т. д.).

Это означает, что на современном этапе развития проблемы при планировании и организации адаптации к определенным факторам окружающей среды целесообразно первоначальное освоение сложных видов деятельности и лишь затем дальнейшая адаптация к дозированным стрессорным ситуациям постепенно нарастающей интенсивности.

В плане нашего изложения существенным является важный для медицины аспект адаптации к стрессорным ситуациям — возможность получить защитные эффекты этой адаптации, не применяя ее самой, а используя естественные метаболиты стресс-лимитирующих систем, их синтетические аналоги и, наконец, активаторы этих систем.

В следующей главе будут рассмотрены результаты исследований, в которых реализован такой подход применительно к аритмиям и фибрилляции сердца. Это связано с тем, что, несмотря на большие достижения в области создания антиаритмических препаратов [Каверина Н. В. и др., 1978; Самвелян В. М. и др., 1978; Розенштраух Л. В. и др., 1980] и тактики их применения (Дощицин В. Л., Меркулова И. Н., 1976; Янушкевичус 3. И. и др., 1976; Сметнев А. С., 1985], проблема терапии аритмий и профилактики внезапной смерти продолжает оставаться одной из важных в современной кардиологии.