ГЛАВА 4.
МЕХАНИЗМ АДАПТАЦИИ К СТРЕССОРНЫМ СИТУАЦИЯМ И СТРЕСС-ЛИМИТИРУЮЩИЕ СИСТЕМЫ ОРГАНИЗМА

Очевидно, что для понимания природы адаптации к стрессорным ситуациям и ее защитных эффектов необходимо рассмотреть нейрогормональные и клеточные регуляторные изменения, развивающиеся в организме при повторных етрессорных воздействиях.

Основные изменения нейрогуморальной регуляции при адаптации к повторным стрессорным воздействиям

Многообразные экспериментальные исследования влияния повторных стрессорных воздействий позволяют выявить по меньшей мере три главных изменения, развивающиеся в организме при таких воздействиях: 1) адаптивное увеличение потенциальной мощности стресс-реализующих систем, 2) снижение степени включения таких систем, т. е. уменьшение стресс-реакции по мере повторения стрессорных ситуаций, и 3) снижение реактивности нервных центров и исполнительных органов к медиаторам и гормонам стресса — их своеобразная десенситизация.

Увеличение мощности стресс-реализующих систем было наиболее убедительно продемонстрировано R. Kvetnansky и соавт. (1970) на примере системы биосинтеза катехоламинов в надпочечниках. Эти исследователи исходили из положения, что активность ключевого фермента биосинтеза катехоламинов тирозингидроксилазы возрастает при любом значительном увеличении расхода катехоламинов, и они предположили, что повторные стрессорные воздействия должны привести к увеличению активности тирозингидроксилазы, которая становится основой стационарного увеличения биосинтеза катехоламинов. Эксперименты показали, что уже после однократного иммобилизационного стрессорного воздействия, продолжавшегося 2,5 ч, активность тирозингидроксилазы в надпочечниках возрастает, и после 7 ежедневных сеансов иммобилизации она оказывается увеличенной более чем в 3 раза по сравнению с контролем. В дальнейшем повторные стрессорные воздействия, продолжавшиеся 6 нед, не оказали никакого дополнительного влияния на активность тирозингидроксилазы — установилось некоторое высокое плато активности фермента и биосинтеза катехоламинов, обеспечивающее стабильную гиперфункцию надпочечников при повторных стрессорных воздействиях. Прекращение стрессорных воздействий в соответственно прекращение указанной гиперфункции привело к резкому снижению активности фермента, которая в первые же 3 сут уменьшилась в 2 раза и на 14-е сутки вернулась к норме. Известно, что аналогичное увеличение активности тирозингидроксилазы в условиях компенсаторной гиперфункции надпочечников полностью подавляется ингибитором синтеза РНК актиномицином

92

D или ингибитором синтеза белка циклогексимидом [Mueller R. et al., 1969]. Поэтому наблюдавшееся R. Kvetnansky и соавт. (1970) быстрое увеличение активности фермента при повторных стрессах следует рассматривать как результат генетически детерминированной активации биосинтеза этого фермента, а снижение его активности после прекращения стрессорных воздействий является результатом уменьшения скорости биосинтеза фермента до исходного уровня.

Таким образом, динамика активности тирозингидроксилазы в надпочечниках при повторных стрессорных воздействиях почти полностью повторяет динамику массы органов, например сердца, при их гиперфункции и гипертрофии вследствие увеличенной нагрузки, а также динамику обратного развития гипертрофии после устранения нагрузки [Меерсон Ф. 3., 1975]. Такое совпадение неслучайно. Оно, очевидно, объясняется тем, что в основе обоих случаев «долговременной» адаптации лежит общий механизм — взаимосвязь между уровнем физиологической функции клеток и активностью их генетического аппарата. По существу этот фундаментальный механизм обеспечивает формирование структурной базы любой «долговременной» адаптации [Меерсон Ф. 3., 1963; 1984] и, в частности, адаптации к повторным стрессорным воздействиям.

Весьма существенно, что увеличение активности тирозингидроксилазы в гипертрофированных надпочечниках при адаптации к повторным стрессорным воздействиям соответствует повышению содержания в них катехоламинов. Таким образом, физиологический резерв этого важного стресс-реализующего органа увеличен. При изучении влияния повторных стрессорных воздействий на метаболизм катехоламинов в мозгу было обнаружено аналогичное явление — потенциальная способность адренергических центров головного мозга осуществлять ресинтез и выделение катехоламинов в результате адаптации к стрессорным ситуациям возрастает [Geller Е. et al., 1965; Suthanthirorajan N., Subranmanyam S., 1983]. Таким образом, речь идет о генерализованном увеличении физиологической мощности важной стресс-реализующей системы организма.

Торможение функции стресс-реализующих систем в условиях покоя выражается в замедлении обмена катехоламинов в мозге. Это проявляется в том, что у адаптированных животных снижение содержания катехоламинов при ингибировании их синтеза происходит значительно медленнее, чем у неадаптированных [Roth К. et al., 1982]. При эмоциональноболевом стрессе та же самая черта регуляции имеет более яркое выражение и заключается в том, что стресс-реакция на стрессорную ситуацию у адаптированных животных либо вообще не возникает, либо реализуется в незначительной степени. В табл. 8 представлены результаты исследований, проведенных совместно с В. В. Малышевым (1986), которые показывают это явление применительно к адренергическому (правая часть таблицы) и

93

Таблица  8. Содержание катехоламинов и кортикостерона в плазме крови, сердце и надпочечниках крыс при длительном эмоционально-болевом

стрессе (М±т)

гипофизарно-адреналовому (левая часть таблицы) звеньям стрессорной реакции. В этом исследовании крыс адаптировали к повторим эмоционально-болевым стрессорным воздействиям в двух режимах: 1) в режиме интенсивной адаптации, который предусматривал 35 эмоционально-болевых воздействий ежедневно, и 2) в щадящем режиме, при котором проводилось 10 эмоционально-болевых воздействий через день. Адаптированных животных подвергали затем однократному воздействию 6-часового эмоционально-болевого стресса (ЭБС). Рассмотрим два главных положения, вытекающих из материала таблицы. Первое из них состоит в том, что адаптация в обоих режимах привела к достоверному увеличению концентрации катехоламинов в надпочечниках и сердце и вместе с тем парадоксальным образом резко уменьшила степень мобилизации катехоламинов из этих органов при тяжелом стрессорном воздействии. Действительно, данные табл. 8 свидетельствуют, что у неадаптированных животных под влиянием такого стрессорного воздействия концентрация адреналина в надпочечниках уменьшалась почти в 3 раза, а концентрация норадреналина в сердце в 2 раза. У животных, предварительно адаптированных к стрессу, это уменьшение составляло всего окодо 20%, т. е. накопившийся в результате адаптации резерв катехоламинов при тяжелом стрессорном воздействии не мобилизовался.

94

Второе положение заключается в том, что у адаптированных животных не реализовался гипофизарно-адреналовый эффект стресса. В контроле этот эффект состоял в том, что под влиянием 6-часового стрессорного воздействия концентрация кортикостерона возросла в надпочечниках в 2,5 раза, а в плазме крови в 3 раза. У адаптированных животных это явление полностью отсутствовало [Меерсон Ф. 3., Малышев В. В. и др., 1986].

Оба эти факта характеризуют угасание стрессорной реакции в результате адаптации к повторным стрессорным воздействиям. Они подчеркивают то, что адаптация ограничивает мобилизацию резерва стресс-реализующих систем, и вместе с тем совпадают с результатами, полученными первыми исследователями, изучавшими когда-то адаптацию организма к стрессорным воздействиям.

Действительно, еще в 1976 г. К. Keim и Е. Sigg наблюдали, что через 30 мин после первого иммобилизационного стрессорного воздействия концентрация кортикостерона в крови возрастала в 10 раз, при повторном 30минутном воздействии подъем кортикостерона оказался еще выше, а при последующих воздействиях резко снижался; в итоге на 5-м иммобилизационном воздействии концентрация кортикостерона в крови возрастала всего лишь в 2 раза. Однако это уменьшение реакции гипофизарно-адреналовой системы на стрессорную ситуацию сочеталось с повышением ее фоновой активности — исходная концентрация кортикостерона в крови перед 5-м воздействием была увеличена более чем в 2 раза по сравнению с исходным фоновым уровнем. Эта фаза адаптации, характеризующаяся сочетанием уменьшенного ответа на стрессорную ситуацию с повышенной фоновой активностью гипофизарно-адреналовой системы, отмечена и в работах других исследователей [Виру А. А., 1974]. Можно предположить, что эта энергетически и структурно расточительная фаза «постоянной бдительности» является переходной на пути к более полной адаптации.

Наиболее важные исследования по адаптации к неотвратимым стрессорным воздействиям были выполнены L. Mikulaj и соавт. [Mikulaj L. et al., 1974] , которые показали, что при ежедневном введении формалина в кожу спины, а также при ежедневной иммобилизации у крыс первоначально возникает многократное повышение концентрации кортикостерона в крови. В дальнейшем эти подъемы постепенно уменьшаются и в ответ на 22—27-е стрессорное воздействие вообще не возникают.

Снижение активации гипофизарно-адреналовой системы не зависит от истощения функциональных возможностей надпочечников, ибо введение адаптированным к стрессорной ситуации животным АКТГ вызывает у них большее повышение концентрации кортикостерона в крови, чем в контроле. Этот важный факт позволяет предположить, что в основе адаптации организма к многократному или длительному действию стрессорной ситуации лежит активация каких-то центральных тормозных механизмов, которые действуют на уровне мозга, и, несмотря на боль, тормозят возбуждение высших адренергических центров, выход рилизинг-факторов, АКТГ и таким образом предотвращают подъем содержания катехоламинов и кортикостерона в крови. Это представление соответствует известному из практики уменьшению циркуляторного компонента реакции — уменьшению подъема АД и тахикардии по мере привыкания к неотвратимым опасным ситуациям или болевым воздействиям. В интересной работе О. Desi-

95

derate и соавт. (1974) эта же закономерность продемонстрирована по отношению к другому эффекторному органу — желудку. Показано, что у крыс при первом стрессорном воздействии — болевом раздражении лап без возможности избегания—возникла глубокая депресия секреции соляной кислоты в желудке, обусловленная, как указывалось ранее, сильным возбуждением адренергической регуляции при одновременном снижении тонуса блуждающего нерва. При действии той же самой стрессорной ситуации в четвертый раз такой депрессии не наблюдалось общая и свободная кислотность желудочного сока менялась мало. Существенно, что адаптивное угасание стресс-реакции при повторных стрессорных воздействиях проявляется не только ослаблением ее интенсивности — снижением гормональных ответов и реакции органов-мишеней, но также уменьшением длительности этих ответов. Выяснение этого положения связано с установленным еще Г. Селье фактом, что любой стресс сопровождается эозинопенией, вызванной избытком кортикостероидов [Selye H., 1960]. Оказалось, что при завершении стресс-реакции эозинопения не просто прекращается, но завершается пиком эозинофилов и, таким образом, время от завершения стрессорной ситуации до пика эозинофилов, т. е. длительности эозинопении, хороший критерий завершения стрессреакции. Чем короче этот период, тем ближе к завершению процесс адаптации к любому фактору и, в частности, к стрессорной ситуации [Малышев В. В. и др., 1982 а].

На рис. 8 показано, что после тяжелого 6-часового эмоционально-болевого стрессорного воздействия у неадаптированных животных пик эозинофилии наступает лишь через 42 ч; у животных, прошедших перед таким воздействием интенсивную адаптацию (35 раз по 40 мин ежедневно) тот же пик возникает уже через 36 ч, и, наконец, при использовании оптимальной адаптации (10 раз по 40 мин через день) эозинопения завершается и пик эозинофилов возникает уже через 18 ч после завершения тяжелого стрессорного воздействия. Таким образом, в результате адаптации к многократным коротким стрессорным воздействиям

96

развивается состояние, которое, с одной стороны, выражается увеличением мощности стресс-реализующих систем, а с другой — постепенным уменьшением интенсивности и длительности стрессреакции даже на весьма интенсивные, заведомо повреждающие стрессорные ситуации.

Для понимания этого явления надо иметь в виду, что в процессе адаптации, наряду с угасанием самой стресс-реакции, развивается своеобразное снижение чувствительности — десенситизация к стрессорным медиаторам и гормонам.

Явление десенситизации при адаптации к повторным стрессорным воздействиям. Факт десенситизации продемонстрирован в исследованиях последних лет в форме снижения количества β-адренорецепторов и уменьшения чувствительности аденилциклазной системы мозга и периферических тканей к катехоламинам. В экспериментах некоторых исследователей это явление оказалось весьма значительным.

Так, Т. Torda и соавт. (1981) оценивали состояние β-адренорецепторов в мозге по связыванию с меченым лигандом ³Н-дегидроаллренололом и обнаружили, что в результате повторных электроболевых воздействий количество рецепторов в гипоталамусе и коре больших полушарий уменьшилось на 50 и 25% соответственно; при этом их сродство к катехоламинам не изменялось. В более позднем и методически несомненно более совершенном исследовании Е. Stone и J. Platt (1982) это явление было подтверждено, и хотя количественно снижение плотности β-рецепторов в мозгу было меньшим, оно четко коррелировало с повышением резистентности крыс к стрессорным воздействиям. Рис. 9 отражает диннмику количества β-адренорецепторов в коре, гипоталамусе и стволе головного мозга в процессе адаптации, а именно при 14 повторных стрессорных воздействиях. Кривая на рис. 10 характеризует динамику анорексии, т. е. потери аппетита, и его восстановления в том же эксперименте. Видно, что оба процесса коррелируют между собой. Эта корреляция соответствует результатам ранних работ, которые свидетельствуют о том, что реакция на норадреналин в коре и гипоталамусе снижается только после повторных электроболевых раздражений, когда возрастает резистентность к анорексическому [Hitter S. et al., 1978; Stone E. A., 1979], поведенческому [Weiss J. et al., 1975] и летальному [Zigmond M., Harvey J., 1970] эффекту этих стрессорных воздействий.

Представление о том, что десенситизация является реальным фактом адаптации к повторным стрессорным воздействиям, соответствует данным Т. Torda и соавт. (1981 а), которые показали, что повторный иммобилизационный стресс в течение недели уменьшает количество β-адренорецепторов не только в головном мозге, но и в сердце, а также α-адренорецепторов в селезенке. Этот факт совпадает с данными D. U'Prichard, R. Kvetnansky (1980), которые обнаружили уменьшение количества β-адренорецепторов в сердцах крыс после 14 иммобилизационных стрессов и систематического введения β-агониста изопротеренола.

Снижение числа и эффективности функционирования адренорецепторов, т. е. адренореактивности, чем бы оно ни было вызвано, может стать важным фактором повышения резистентности исполнительных органов к стрессорному повреждению. Действительно, исследования, выполненные в нашей лаборатории в последнее время [Каткова Л. С. и др., 1984] показали, что резистентность миокарда животных различных генетических линий к стрессорному повреждению в высокой степени зависит от состо-

97

лния адренорецепторного аппарата сердечной мышцы и мембранного аппарата транспорта Са²+ в кардиомиоцитах. В этой работе сопоставляли резистентность к длительному иммобилизационному стрессу сердца и желудка крыс трех генетических линий, а именво нормотензивных линий Wistar—Kyoto (WKY) и Август и крыс со спонтанной наследственной гипертонией (SHR).

Для миокарда крыс последней пинии доказано уменьшение хронотропного и инотропного эффекта катехоламинов и их синтетических аналогов, действующих через |3-адренорецепторы [Hausell В. В., Alpert N. Р., 1976]. Оно обусловлено уменьшением количества [Limas С., Limas С., 1978] или сродства [Giachetti A. et al., 1979] к катехоламинам самих (5-адренорецепторов и снижением содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в сердечной мышце [Dhalla N. et al., 1978]. Вполне возможно, что аналогичная ситуация имеется не только в сердце, но и в других органах, в частности в желудке. Все животные подверглись длительному 6-часовому пммобилизационному стрессу, реакция на который оказалась различной у крыс разных генетических линий. У крыс линии WKY средняя длина язвенных поражений слизистой в расчете на один желудок составляла 18 мм и одновременно наблюдались выраженные нарушения сократительной функции миокарда. У крыс линии Август язвенные поражения слизистой оболочки желудка отсутствовали, но нарушения сократительной функции миокарда были выражены примерно также, как и WKY. Наконец, у крыс линии SHR полностью отсутствовали поражения слизистой желудка и нарушения сократительной функции миокарда.

Детальное изучение сократительной функции изолированного предсердия позволило сопоставить растяжимость миокарда, развиваемое напряжение и эффективность реализации механизма Старлинга у крыс изучаемых линий и влияние на эти параметры иммобилизационного стресса. Из рис. 11 видно, что до стрессорного воздействия основные параметры, характеризующие сократительную функцию сердечной мышцы, а именно: растяжимость миокарда, сила сокращения, развиваемая на плато кривой Старлинга, показатель эффективности реализации механизма Старлинга, у животных всех трех генетических линий оказались одинаковыми. Влияние перенесенного стресса на те же параметры, напротив, оказалось существенно различным у животных разных генетических линий.

Действительно, у крыс линии WKY в соответствии с ранее полученными для крыс линии Вистар данными [Воронцова Е. Я., Пшенникова М. Г., Меерсон Ф. 3., 1982] после стресса наблюдалось существенное снижение растяжимости, наиболее определенно выраженное при небольшой внешней нагрузке, и одновременно произошло снижение развиваемого напряжения и величины показателя эффективности реализации механизма Старлинга более чем в два раза (р<0,05). Аналогичная депрессия растяжимости и показателей сократительной функции развивалась под влиянием стресса у животных линии Август. У гипертензивных животных линии SHR стресс, напротив, не вызывал каких-либо достоверных изменений растяжимости, эффективности реализации механизма Старлинга и развиваемого напряжения.

Таким образом, по показателям растяжимости и сократительной функции у животных линии SHR резистентность миокарда к повреждающему действию иммобилизационного стресса оказа-

99

лась существенно повышенной по сравнению с животными других линий.

В связи с этим представляют интерес данные исследований последних лет о возможном механизме десенситизации. По этому поводу имеется две группы работ, которые связывают явление десенситизации с изменением липидного бислоя клеточных мембран нейронов и исполнительных органов, т. е. по существу с изменениями липидного микроокружения адренорецепторов при повторных стрессорных воздействиях.

100

Так, Т. Torda и соавт. (1981 а) пришли к заключению, что во время десенситизации в мембранах происходит разрушение фосфатидилхолина и накопление продуктов его распада — лизофосфатидилхолина и арахидоновой кислоты. Ингибитор фосфолипазы А блокирует этот процесс и делает невозможной десенситизацию in vivo и in vitro в мозге и сердце.

Другая работа по тому же вопросу опирается на ранее установленный нами факт, что острый эмоционально-болевой стресс вызывает активацию ПОЛ в мозге и исполнительных органах [Меерсон Ф. 3., 1981]. Развивая это положение, Л. Л. Прилипко с соавт. (1983) показали, что после острого эмоционально-болевого стресса связывание меченого лиганда ³Н-алпренолола оказывается уменьшенным на 60%. Это явление не сопровождается изменениями фосфолипидного или жирнокислотного состава биомембран, но при этом наблюдается увеличение содержания продуктов ПОЛ — гидроперекисей липидов и шиффовых оснований в 2—3 раза. Была высказана мысль, что именно активация ПОЛ в биомембранах может играть роль в явлениях десенситизации.

Таким образом, оба предположения связывают адаптивную десенситизацию с изменением липидного обмена биомембран и, по-видимому, требуют критического анализа и развития, так как упомянутые изменения должны быть более выражены при остром стрессе, чем при привыкании к нему, между тем десенситизация и снижение адренореактивности, по-видимому, адаптивный сдвиг.

В 1981 г. появились радиоиммунологические данные, свидетельствующие о том, что явление десенситизации не ограничивается уменьшением числа адренорецепторов, а распространяется также на цитоплазматические рецепторы кортикостероидов, число которых в кардиомиоцитах крыс закономерно уменьшалось после 10 кратковременных стрессорных воздействий (плаванье с грузом) [Eller A. et al., 1981].

Это говорит о том, что адаптация к стрессорным ситуациям среды обеспечивается тем, что реакция стресс-реализующих систем, несмотря на увеличившуюся их мощность, почему-то не реализуется — стресс-реакция в процессе адаптации угасает. Одновременно чувствительность органов-мишеней (от постсинаптических нейронов до исполнительных органов) снижается — возникает десенситизация.

Стресс-лимитирующие системы организма

Представленные факты позволяют отметить две существенные черты процесса адаптации к стрессорным ситуациям. Во-первых, данный процесс происходит в условиях, когда выход из стрессорной ситуации за счет внешней поведенческой адаптации невозможен и представляет собой своеобразную внутреннюю адаптацию к безвыходным на первый взгляд ситуациям — вероятный физиологический эквивалент того, что обычно в жизни обозначается как терпение или выдержка. Во-вторых, прекращение возбуждения стресс-реализующих систем, развивающееся в процессе адаптации к стрессорным ситуациям, означает снижение концентрации катехоламинов, действующих на органы-мишени и в сочетании с десенситизацией уменьшает вероятность стрессорных

101

повреждений внутренних органов. Таким образом, можно предположить, что какие-то тормозные механизмы, подавляющие при повторных или затянувшихся стрессорных ситуациях возбуждение стресс-реализующих систем, являются механизмами «терпения» и естественной профилактики стрессорных повреждений. Иными словами, выявившаяся в этих исследованиях ситуация, при которой увеличенная мощность стресс-реализующих систем до определенного времени не приводит к увеличению стресс-реакции на раздражители среды, весьма выгодна для организма. По существу, она составляет основу адаптации к стрессорным воздействиям.

При анализе этого парадоксального явления нами несколько лет назад была сформулирована гипотеза [Меерсон Ф. 3., 1981], суть которой состоит в том, что одним из важных механизмов адаптации к стрессорным ситуациям окружающей действительности является активация центральных регуляторных механизмов, которые при действии эмоционально-болевых и других аналогичных раздражителей тормозят выход рилизинг-факторов и как следствие выход катехоламинов и кортикостерона. В головном мозге определенные системы нейронов осуществляют синтез и выделение медиаторов: ГАМК, дофамина, серотонина, глицина, опиоидных и других пептидов, которые взаимодействуют со стресс-реализующими системами и модулируют их активность. Можно предположить, что именно эти системы ограничивают стресс-реакцию и играют роль в адаптации организма к повторяющимся, безвыходным на первый взгляд ситуациям. Аналогичным образом на периферии действуют не менее важные регуляторные системы адениннуклеотидов, простагландинов, антиоксидантные системы, которые, выступая в роли модуляторов, могут ограничивать чрезмерные эффекты катехоламинов и других факторов, и становятся таким образом основой десенситизации и предупреждают стрессорные повреждеиня.

Эти центральные и периферические механизмы были обозначены нами как стресс-лимитирующие, модуляторные системы.

Можно полагать, что функция стресс-лимитирующих систем в процессе эволюции сопряжена с функцией стресс-реализующих систем, и соответственно их функциональные возможности должны возрастать при повторных стрессорных воздействиях. Это ограничивает стресс-реакцию и обеспечивает защитные эффекты адаптации к стрессорным воздействиям. Причем организм может оказаться защищенным не только от повреждающих стрессорных ситуаций, как это было показано выше, но также от широкого спектра повреждающих факторов среды, действие которых блокируется метаболитами стресс-лимитирующих систем.

Это представление явилось основанием для использования адаптации к кратковременным стрессорным воздействиям или метаболитов стресс-лимитирующих систем для предупреждения и экспериментальной терапии не только стрессорных повреждений,

102

но и заболеваний, в патогенезе которых стресс играет важную роль.

Для того чтобы оценить обоснованность такого подхода и самой концепции стресс-лимитирующих систем в дальнейшем изложении мы рассмотрим некоторые факты, характеризующие состояние этих систем в процессе стрес-реакции и их адаптивную роль.

1. Стресс-реакция закономерно сопряжена с активацией биосинтеза и выделения в кровь метаболитов центральных и периферических стресс-лимитирующих систем. Так, при острых стрессорных воздействиях β-эндорфин и АКТГ выбрасываются из гипофиза в кровь в эквимолярных количествах [Guillemin R. et al., 1977; Dirksen R. et al., 1981]. Весьма существенно, что такое сопряжение между стресс-реализующей и опиоидергической системами является весьма прочным, так как оно детерминировано на генетическом уровне и определяется тем, что АКТГ и β-эндорфин синтезируются в клетках гипофиза в виде единой полипептидной цепи, а точнее, в виде общего предшественника «проопиокортина», содержащего наряду с АКТГ α-, β- и γ-меланотропины, а также β-липотропин. В итоге в ответ на поступающий из гипоталамуса кортикотропин-рилизинг-фактор происходит одновременное высвобождение АКТГ и β-эндорфина из передней доли гипофиза в кровь. Вторая ступень сопряжения реализуется на регуляторном уровне и состоит в том, что выделяющийся под влиянием АКТГ кортикостерон по механизму обратной связи ограничивает синтез АКТГ и эндорфинов в гипофизе [Rossier J. et al., 1979; Dirksen R. et al., 1981]. Сопряжение между стрессреализующими системами и стресс-лимитирующеи системой опиоидных пептидов существует и на уровне надпочечников. Показано, что возникающая под влиянием стресса активация надпочечников приводит не только к стимуляци «выброса» катехоламинов из этих желез, но также к сопряженному высвобождению из них мет-энкефалина, который образуется из проэнкефалина А, содержащегося в хромаффинных клетках надпочечников вместе с катехоламинами [Тигранян Р. А., Вакулина О. П., 1984; Lewis J. et al., 1982; Van Loon G. et al., 1985]. Значимость сопряженной мобилизации системы опиоидных пептидов при активации стрессреализующих систем будет рассмотрена более подробно в последующем изложении. Здесь лишь подчеркнем, что опиоидные пептиды находятся в тесном функциональном контакте как со стрессреализующей адренергической системой, так и со стресс-лимитирующими системами — серотонинергической и дофаминергической и оказывают на эти системы модулирующее действие; в частности, данные пептиды ограничивают эффекты активации адренергической системы и потенцируют действие серотонинергической.

Можно полагать, что такая надежная организация сопряжения со стресс-реализующими системами эволюционно детерминирована для всех стресс-лимитирующих систем.

103

Так, стресс-реакция, вызванная самыми различными факторами, — от эмоционально-болевого воздействия до инфаркта миокарда — сопряжена с активацией ГАМК-ергической системы в полушариях головного мозга и прежде всего — с увеличением интенсивности биосинтеза глутамата и ГАМК в 2—3 раза [Меерсон Ф., 1981]. При этом один из метаболитов ГАМК-ергической системы — γ-оксимасляная кислота (ГОМК) — при введении извне подавляет стресс-реакцию [Меерсон Ф. 3., Малышев В. В. и др., 1979].

Такая же сопряженная со стресс-реакцией активация доказана для серотонинергической системы головного мозга. Показано, что серотонин, синтезирующийся в нейронах ядер шва ствола мозга, поступает по аксонам этих нейронов в гипоталамус и лимбическую систему. Под влиянием стрессорных воздействий высвобождение, распад и ресинтез серотонина в этих и некоторых других структурах мозга закономерно возрастает [Thierry A. et al., 1968; Palkovits M. et al., 1975; Joseph M., Rennet G., 1981]. Значимость этого факта определяется тем, что серотонин ограничивает возбуждение адренергических центров [Antonaccio M., Robson R., 1973] и тем самым может лимитировать стресс-реакцию.

Активация периферических стресс-лимитирующих систем также сопряжена со стресс-реакцией, причем наиболее обстоятельно это сопряжение изучено для системы простагландинов. Подробный обзор и обобщающие схемы механизмов этого сопряжения читатель найдет в специальных работах¹. Здесь следует подчеркнуть, что под влиянием стрессорного адренергического эффекта увеличивается активность фосфолипаз и как следствие — образование основного предшественника простагландинов — арахидоновой кислоты в липидном бислое плазматической мембраны клеток различных органов; развивающаяся одновременно активация простагландин-синтетазы приводит к увеличенному образованию и выделению простагландинов. Причем простагландины группы Е по механизму обратной связи блокируют как выделение катехоламинов из нервных окончаний, так и их эффекты в органахмишенях, а простагландин I₂ (простациклин) ограничивает агрегацию тромбоцитов, обусловленную адренергическими эффектами стресса.

Таким образом, сопряжение стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем действительно является общим механизмом своевременного ограничения стресс-реакции.

2. Адаптация к повторным стрессорным воздействиям всегда сопровождается активацией биосинтеза и накоплением метаболитов стресслимитирующих систем в определенных отделах головного мозга и на периферии. Так, при адаптации к коротким иммобилизационным воздействиям, как будет показано ниже, содержание лей- и мет-энкефалинов, а также β-эндорфина увеличивается в структурах полосатого тела и гипо-

¹ Меерсон Ф. 3. Патогенез и предупреждение стрессорных b ишемических повреждений сердца. М.: Медицина, 1984.

104

таламуса на 70—100%, содержание лей- и мет-энкефалинов в надпочечниках увеличивается в среднем в 2—2,5 раза. Аналогичным образом возрастает содержание мет-энкефалина в гипоталамусе после курса электросудорожных воздействий, причем максимум его составлял около 60% и по времени совпадал с развитием антидепрессивного эффекта электросудорожной терапии [Hong J. et al., 1979].

В исследованиях Р. А. Тиграняна и О. П. Вакулииой (1984) показано, что у крыс после 60 дней воздействия иммобилизационного стресса в клетках-пеналах, которое авторы квалифицировали как гипокинезию, наблюдалось резкое повышение содержания р-эндорфина в продолговатом мозге, гипофизе и лей-энкефалина в гипофизе, что может говорить об увеличении интенсивности синтеза опиоидных пептидов в гипофизе и других отделах головного мозга.

Показано, что адаптация к повторным действиям иммобилизационного стресса приводит к повышению мощности системы синтеза ГАМК — увеличению активности ключевого фермента синтеза глутаматдекарбоксилазы [Gottcsfeld Z. et al., 1978], что позволяет полагать, что адаптация способствует повышению функциональных возможностей ГАМК-ергической системы.

К настоящему времени имеются данные, показывающие, что адаптация к повторным стрессорным воздействиям сопровождается повышением содержания и резервных возможностей синтеза серотонина и дофамина в некоторых структурах гипоталамуса, среднего и продолговатого мозга [Анохина И. П. и др., 1985; Kvetnansky R. et al., 1975, и др.]. В частности, в работе И. П. Анохиной и соавт. (1985) показано, что у животных, подвергавшихся 24 иммобилизационным стрессорным воздействиям, наряду с увеличением серотонина в указанных отделах мозга наблюдается повышение содержания дофамина (на 40—100%) и резкое возрастание отношения дофамин/норадреналин.

Важность указанных адаптационных сдвигов трудно оценить в полной мере, так как до настоящего времени еще недостаточно ясны конкретные взаимосвязи между регуляторными системами. Однако некоторые принципиальные аспекты этой значимости можно себе представить уже теперь. В частности, повышение содержания дофамина очевидно, играет важную роль в защитном эффекте адаптации в связи с тем, что стимуляция пресинаптических дофаминергических рецепторов, существующих на симпатических терминалях, угнетает высвобождение норадреналина и тем самым ограничивает адренергические эффекты стресс-реакции в различных органах и в том числе — предупреждает образование стрессорных язв желудка и вызывает гипотензию и брадикардию [Schwartz J., 1984]. Известно также, что норадреналин и дофамин на уровне мозга действуют как соответственно стимулятор и ингибитор секреции АКТГ, особенно в центральном ядре амигдалы и передней и латеральной областях гипоталамуса [Beaulieu S. et al., 1985]. Это позволяет также полагать, что повышение содержания дофамина способствует ограничению такого компонента стресс-реакции, как выход кортикотропин-рилизинг-фактора.

В целом имеющиеся данные позволяют представить себе постепенно вырисовывающуюся картину координированной стационарной активации центральных стресс-лимитирующих систем при

105

адаптации к экстремальным ситуациям и дают основание подчеркнуть защитное значение этого явления.

3.    При   адаптации   к   стрессорным   ситуациям доказано  повышение  активности стресс-лимитирующих   систем,   непосредственно   защищающих клеточные   мембраны    от    стрессорных    и    иных повреждений.  Так, при адаптации к повторным стрессорным воздействиям в сердечной мышце доказано увеличение активности антиоксидантных ферментов, а именно каталазы на 38%  и супероксиддисмутазы на 16%  [Меерсон Ф, 3., Пшенникова М. Г. и др.,   1987].   Поэтому устойчивость  спонтанно  сокращающихся изолированных предсердий к аритмогенному эффекту химического индуктора   свободнорадикального   окисления   H₂O₂   оказалась у адаптированных    животных   увеличенной   в    2—3 раза   [Меерсон Ф. 3., Каткова Л. С., 1985]. Аналогичным образом адаптация к минимальной непрерывной  иммобилизации постепенно,  через 7 сут, привела к активации биосинтеза простагландинов в дне желудка крыс в 3 раза. После этого концентрированные растворы этанола, маннитола, соляной кислоты, которые при прямом действии обычно повреждают 95%  поверхности слизистой желудка, практически утратили свой повреждающий эффект. Это защитное действие  адаптации  полностью  снималось  ингибитором  синтеза простагландинов — индометацином [Wallace  J., Cohen  M.,  1984]. Поэтому имеются основания для того, чтобы говорить о повышении под влиянием адаптации эффективности прямого цитопротекторного  действия  стресс-лимитирующих  систем,  функционирующих на уровне исполнительных органов, и при этом весьма вероятно, что эти системы снижают адренореактивность, реактивность к кортикостероидам и играют таким образом роль в механизме десенситизации.

4.    Метаболиты    и    активаторы    стресс-лимитирующих    систем,    т.    е.    регуляторные    пептиды, ГОМК,    простагландины,   антиоксиданты,    а   также     синтетические     аналоги     этих     соединений успешно    предупреждают    стрессорные    повреждения    внутренних   органов,    т.  е.   действуют  подобно   адаптации   к   стрессорным   воздействиям. Так, в результате исследований нашей лаборатории выяснилось, что введение β-эндорфина [Меерсон Ф. 3.,  1985], ГОМК [Меерсон Ф. 3., Малышев В. В. и др., 1979], пептида Δ-сна и его циклического производного [Меерсон Ф. 3., Заяц В.  И., и др.,  1985, 1985 а], природных [Меерсон Ф. 3., Гибер Л. М. и др., 1977] и синтетических [Мерсон Ф. 3., Абдикалиев Н. А., Голубева Л. Ю., 1981]   антиоксидантов   закономерно   предупреждает   стрессорные повреждения сердца, желудка, сетчатки, мозга, а также стрессорную  депрессию  некоторых важных  звеньев  противоопухолевого иммунитета [Меерсон Ф. 3., Сухих Г. Т. и др., 1984, 1985]. Иными словами, перечисленные химические факторы действуют подобно предварительной адаптации к повторным стрессорным ситуациям.

106

Это означает, что изучение центральных и периферических механизмов, ограничивающих стресс-реакцию и играющих роль в адаптации к стрессорным ситуациям, имеет не только теоретическое значение; оно позволяет использовать метаболиты стресс-лимитирующих систем и их синтетические аналоги для предупреждения и устранения стрессорных нарушений, а также неинфекционных заболеваний, в патогенезе которых стресс играет важную роль.

Таким образом, метаболиты центральных и периферических стресс-лимитирующих систем действительно воспроизводят защитный эффект адаптации к стрессорным ситуациям. Поскольку адаптация к стрессорным воздействиям входит как первый этап, а затем и как компонент в адаптацию к любому интенсивному воздействию среды, a'priori можно представить себе, что такая адаптация обладает выраженными перекрестными эффектами, т. е. влияет на резистентность организма к широкому спектру факторов окружающей среды.

Прежде чем мы перейдем к рассмотрению этих перекрестных эффектов, следует подчеркнуть, что указанное обстоятельство, т. е. участие компонента адаптации к стрессу в адаптации организма к различным факторам среды, предполагает еще одно существенное следствие. Оно состоит в том, что активация стресс-лимитирующих систем — системы опиоидных пептидов, простагландинов, антиоксидантной системы — развивается и при адаптации к самым разным факторам среды. В частности, активация антиоксидантных систем и системы опиоидных пептидов доказана при адаптации к физическим нагрузкам и высотной гипоксии. И именно это адаптационное изменение играет, по-видимому, ключевую роль в защитном эффекте этих адаптации при стрессорных и йшемических повреждениях, который рассмотрен во 2-й и 5-й главах.

Перекрестные эффекты адаптации к стрессорным ситуациям

Адаптация к стрессорным воздействиям вызывает увеличение мощности ряда стресс-лимитирующих систем центрального и периферического действия. Метаболиты этих систем от опиоидных пептидов и ГАМК до простагландинов и естественных антиоксидантов обладают широким спектром адаптивных и защитных эффектов; это становится основой положительной перекрестной адаптации организма к самым различным факторам окружающей среды, которая защищает его от новых неиспытанных стрессорных ситуаций, ишемических повреждений, которые обычно сопровождаются стрессом, и даже от прямых химических повреждений клеток и тканей. Так, показано, что адаптация к повторным иммобилизационным стрессорным воздействиям защищает от качественно иной стрессорной ситуации — от так называемого «насильственного плавания», которое состоит в том, что мыши или крысы вынуждены плавать в цилиндре, из которого нельзя

107

уйти; некоторое время спустя животные занимают так называемую иммобильную позицию, т. е. прекращают попытки выбраться из воды посредством активного плавания и начинают держаться на воде пассивно, по-видимому, за счет воздушной подушки в волосяном покрове. Время до возникновения «реакции иммобильности» пропорционально устойчивости к стрессорному воздействию; оно увеличивается под влиянием антидепрессантов и служит показателем их эффективности [Platt J. E., Stone E. А., 1982].

Предварительная адаптация к коротким иммобилизационным стрессорным воздействиям увеличивает «время иммобильности» так же, как антидепрессанты. Причем в основе защитного эффекта обоих факторов лежит одно и то же явление — десенситизация, реализовавшаяся в различных областях мозга крыс и проявлявшаяся уменьшением там плотности β-рецепторов [Stone E., Platt J., 1982 а] и соответственно снижением активности норадреналинзависимой аденилатциклазы [Stone E., Platt J., 1982 b]. Эти изменения надо рассматривать как результат действия метаболитов стресс-лимитирующих систем или глубокой перестройки в липидном бислое нейрональных мембран.

Адаптация к коротким стрессорным воздействиям, как было показано, закономерно приводит к увеличению физиологической мощности симпатико-адреналовой регуляции. Поскольку мобилизация этой регуляторной системы составляет первое и необходимое звено адаптации к основным факторам среды, например к физическим нагрузкам, холоду, гипоксии, можно предположить, что адаптация к стрессорным ситуациям повышает резистентность ко всем перечисленным факторам, т. е. обладает положительным перекрестным действием. Работы A. Kuroshima и соавт. (1984) свидетельствуют, что это положение верно по крайней мере для адаптации к холоду. Исследователи исходили из предположения, что грызуны, как и человек, адаптируются к холоду за счет увеличенной термогенетической активности, не связанной с мышечными сокращениями, т. е. за счет термогенеза без дрожи. Такая метаболическая стратегия в основном находится под контролем катехоламинов. Однако другие гуморальные факторы, такие как тиреоидные, адренокортикальные и панкреатические гормоны, возможно принимают участие в формировании и поддержании термогенеза без дрожи при холодовой адаптации [Jansky L., 1973; Kuroshima A. et al., 1978]. Причем важным фактором этой адаптивной реакции у млекопитающих является значительный гормонально-индуцированный рост бурой жировой ткани, локализованной в межлопаточном пространстве [Smith R. Е., 1961], которая метаболизируется и служит источником тепловой энергии во время действия холода.

Эксперименты A. Kuroshima и соавт. заключались в том, что взрослых крыс-самцов линии Впстар адаптировали к иммобилизационному стрессу путем привязывания их к доске на 2 ч в день 8 дней в нед в течение 1—8 нед. Адаптированные крысы меньше набирали массу в течение эксперимента по сравнению с контролем, но у них наблюдали увеличение резистентности к холоду. Это выражалось в отсутствии достоверного снижения температуры в ободочной кишке во время пребывания животных при —5 °С в

108

течение 5 ч, тогда как температура в ободочной кишке контрольных животных в таких условиях прогрессивно падала. У адаптированных крыс был достоверно потенцирован термогенез без дрожи, что оценивалось по величине вызванного норадреналином изменения потребления кислорода. У этих животных масса и содержание белка в межлопаточной бурой жировой ткани увеличивались, и митохондрии в этой ткани были плотнее «упакованы». Удаление межлопаточной бурой жировой ткани приводило к значительному снижению резистентности к холоду, так как уменьшало термогенез €ез дрожи.

Таким образом, несомненно, что адаптация к стрессорным воздействиям вызывает гормонально-индуцированный рост органа термогенеза — бурой жировой ткани и тем самым повышает резистентность к холоду. В итоге реализуется феномен положительной перекрестной адаптации. По-видимому, за счет аналогичного механизма, т. е. за счет повышения физиологической, мощности стресс-реализующих систем, адаптация к повторным стрессорным воздействиям повышает устойчивость сердца к максимальной нагрузке.

В работе, посвященной изучению этого вопроса, мы совместно с Л. М. Белкиной изучали сократительную функцию сердца крыс в условиях острого опыта in situ путем электроманометрической регистрации давления в левом желудочке.

На первом этапе эксперимента регистрировали сократительную функцию сердца в условиях относительного физиологического покоя. На втором этапе оценивали реакцию сердца на максимальную изометрическую нагрузку, вызванную пережатием восходящей аорты на 30 с. Используя пережатие аорты как прием для создания максимальной нагрузки на сердце, следует иметь в виду, что мобилизация функции сердца при этом обусловлена не только внезапно возросшим сопротивлением изгнанию и включением механизмов саморегулирования, но также возбуждением адренергической системы, обусловленным ишемией мозга.

Данные, представленные на рис. 12, отражают основные результаты этих исследований и позволяют отметить два положения. Первое из них заключается в том, что адаптация к коротким иммобилизационным стрессорным воздействиям не вызывала достоверных изменений сократительной функции левого желудочка сердца в условиях относительного физиологического покоя. Отмечалась лишь некоторая тенденция к снижению развиваемого давления и скорости расслабления. Второе — основное — положение состоит в том, что адаптация к коротким стрессорным воздействиям существенно повысила резистентность сердца к максимальной нагрузке, вызванной пережатием аорты. Это явление выражалось в том, что на 5-й секунде пережатия все определявшиеся параметры сократительной функции были практически одинаковы в контроле и у адаптированных животных, а на 25-й секунде пережатия, когда в контроле развивалась выраженная депрессия сократительной функции, у адаптированных животных эта депрессия была незначительной. В результате развиваемое систолическое давление у адаптированных животных оказалось увеличен-

109

ным на 43%, ИФС¹ — 43%, скорость сокращения почти на 80%. а скорость расслабления на 77% по сравнению с контролем.

Важно, что такое сохранение более высокого уровня сократительной функции сердца у адаптированных к стрессу животных реализовалось в условиях сниженного почти на 40% диастолического давления, и следовательно, едва ли может быть обусловлено более выраженным включением таких механизмов саморегуляции сердца, как механизм Старлинга.

При объяснении обнаруженного факта надо иметь в виду, чтоадаптация к повторным стрессорным воздействиям закономерновлечет за собой стационарную активацию синтеза катехоламинов в мозгу и надпочечниках, т. е. в конечном счете приводит к увеличению мощности симпатико-адреналовой системы. В соответствии с этим можно предположить, что одним из важных факторов, обеспечивающих сохранение высокой функции сердца при длительной максимальной нагрузке у адаптированных к стрессу

¹ ИФС — интенсивность функционирования структур сердца, отражающая величину сократительной функции сердца, отнесенную к ед. массы.

110

животных, является более стойкое, чем в контроле, положительное инотропное влияние на сердце адренергической системы.

Таким образом, сердце животных, адаптированных к коротким стрессорным воздействиям, обладает существенно повышенной устойчивостью к максимальным нагрузкам, и явление это с большой долей вероятности может быть объяснено увеличенной мощностью адренергического регуляторного аппарата сердца и систем, которые обеспечивают его экономное функционирование.

Другой практически достаточно актуальный пример положительной перекрестной резистентности, а именно возможность ограничения нарушений сократительной функции сердца при экспериментальном инфаркте с помощью предварительной адаптации к повторным стрессорным воздействиям, был также изучен в нашей лаборатории. Основой этих исследований явилось развитие раннего представления о роли стресс-реакции в патогенезе ишемической болезни сердца [Меерсон Ф. 3., Пшенникова М. Г., Уголев A. A., 1982J, в соответствии с которым стресс-реакция может включаться в патогенетическую цепь ишемической болезни первично — под влиянием внешних факторов, а именно эмоциональных ситуаций окружающей среды, и вторично, под влиянием таких эндогенных факторов, как боль и страх смерти, вызванных коронарным приступом. Возникшая стресс-реакция может потенцировать развитие коронарного приступа или инфаркта миокарда многими путями. Так, известно, что тяжелый стресс активирует развитие атеросклероза, вызывает некоронарогенное повреждение миокарда, может привести к контрактурному спазму коронарных артерий, играет роль в увеличении свертываемости крови и развитии коронаротромбоза, снижает резистентность миокарда к гипоксии, вызывает острую перегрузку сердца за счет роста периферического сопротивления, приводит к патологическому депонированию крови за счет снижения тонуса емкостных сосудов и депрессии сократительной функции воротной вены. Далее стресс вызывает гипервентиляцию, а связанный с нею алкалоз приводит к доказанному теперь дополнительному сужению коронарных артерий. Наконец, хорошо известен аритмогенный эффект стресса, его роль в возникновении остановки сердца. Это многообразное включение стресс-реакции в патогенетическую цепь инфаркта миокарда делало вероятным, что адаптация к стрессорным ситуациям может увеличить резистентность сердца к самому инфаркту.

Результаты экспериментов [Меерсон Ф. 3., Белкина Л. М., Заяц В. И., 1985] свидетельствуют, что адаптация к коротким иммобилизационым стрессорным воздействиям существенным образом уменьшает нарушения сократительной функции сердца, выявляющиеся после создания экспериментального инфаркта миокарда как в условиях относительного физиологического покоя, так и при максимальной нагрузке на сердце. Изучение сократительной функции сердца проводилось в условиях острого опыта in situ под уретановым наркозом путем электроманометрической регистрации давления в полости левого желудочка. Выяснилось,

111

что под влиянием инфаркта миокарда, воспроизведенного по Г. Селье и соавт. (1961), в условиях покоя наблюдается снижение на 25—30% таких важных показателей функции левого желудочка, как развиваемое давление, интенсивность функционирования структур (ИФС), скорости развития и снижения давления. У животных, предварительно адаптированных к коротким стрессорным воздействиям, депрессия этих параметров сократительной функции при инфаркте оказалась недостоверной. Такого рода эффект сохранялся и при максимальной нагрузке на сердце, которую создавали полным пережатием аорты на 30 с. Как и в описанной выше работе, было показано, что сама по себе адаптация к коротким стрессорным воздействиям оказалась фактором, существенно повысившим сократительную функцию левого желудочка в условиях такой максимальной нагрузки. При максимальной нагрузке на левый желудочек с инфактом этот эффект предварительной адаптации оказался еще более значительным. Действительно, по сравнению с неадаптированными животными, имевшими инфаркт, у адаптированных животных, которым также воспроизвели инфаркт, развиваемое левым желудочком давление на 25-й секунде пережатия аорты было увеличено в 2,8 раза (р<0,001), ИФС в 3,8 раза (р<0,01), максимальные скорости развития и снижения давления в 3,7 и 3,25 раза соответственно (р<0,001) (рис. 13).

Таким образом, несомненно, что предварительная адаптация к коротким стрессорным воздействиям резко ограничивает нарушения сократительной функции левого желудочка сердца при экспериментальном инфаркте и является эффективным фактором защиты от ишемического повреждения. Этот защитный эффект может быть обусловлен как уменьшением зоны некроза, так и предупреждением повреждения, которое обычно развивается при инфаркте в неишемизированных отделах сердца.

Для того чтобы оценить возможность защиты неишемизированных отделов миокарда при инфаркте у адаптированных животных, было детально исследовано влияние предварительной адаптации к коротким стрессорным воздействиям на функцию изолированного правого предсердия животных, у которых был воспроизведен инфаркт левого желудочка. При этом совершенно определенно выявляется вызываемая инфарктом депрессия показателей сократительной функции правого предсердия. Предварительная адаптация к коротким стрессорным воздействиям сама по себе достоверно не влияла на сократительную функцию миокарда правого предсердия, но в значительной мере предотвращала депрессию его сократительной функции при инфаркте левого желудочка. Действительно, у неадаптированных животных инфаркт приводил к снижению максимальной развиваемой предсердием силы и ИФС примерно в 2—2,5 раза, а у адаптированных животных это снижение составляло лишь менее ¹/₃ от контрольного уровня. Таким образом, несомненно, что предварительная адаптация к коротким стрессорным ситуациям ограничивала

112

нарушение   функции    неишемизированных   отделов   миокарда   и сердца в целом при экспериментальном инфаркте миокарда.

Имеются данные о том, что это явление представляет собой не просто экспериментальный феномен. В эпидемиологическом исследовании L. Wilhelmsson и соавт. (1982) было показано, что у людей, существование которых до инфаркта миокарда было богато стрессорными ситуациями, длительность жизни после инфаркта была достоверно больше, чем у людей с относительно спокойным образом жизни. Аналогичные данные ранее были представлены С. Jenkins и соавт. (1976), которые показали, что люди, обладающие повышенной эмоциональной реакцией на возникающие жизненные ситуации, имеют меньшую смертность при первом и повторных инфарктах миокарда, чем люди с умеренной реакцией. Разумеется, эти клинические наблюдения требуют проверки и развития, однако, факт, что высокий уровень адаптации к стрессорным ситуациям, по-видимому, повышает резистентность к вероятному инфаркту миокарда, заслуживает внимания.

При оценке приведенных выше экспериментальных данных и эпидемиологических наблюдений, свидетельствующих о защитном эффекте предварительной адаптации к стрессорным ситуациям при инфаркте миокарда, следует подчеркнуть, что решающая роль

113

в механизме этого эффекта несомненно принадлежит предупреждению и ограничению сопутствующей инфаркту стресс-реакции и вызываемых ею повреждений. Это кардиопротекторное действие адаптации обеспечивается за счет компонентов ее структурного «следа», приводящих, как было указано выше, к повышению функциональных возможностей стресс-лимитирующих систем организма. Главное место в ограничении стресс-реакции занимают ГАМК-ергическая, серотонинергическая система и система опиоидных пептидов. Повышение активности именно этих систем обеспечивает адаптированному организму при инфаркте миокарда уменьшение степени повреждающего действия катехоламинов и, кроме того, обеспечивает более выраженный анальгетический эффект, что также способствует ограничению стресс-реакции.

Существенную роль в ограничении стрессорных повреждений неишемизированных отделов сердца и самих ишемических его повреждений при инфаркте в адаптированном организме играет повышение мощности антиоксидантных систем. Именно за счет этого структурного «следа» адаптации в нем ограничивается активация свободно-радикального окисления, играющая решающую роль в патогенезе стрессорных, ишемических и реоксигенационных повреждений миокарда при инфаркте. Более подробно этот аспект защитного действия адаптации будет рассмотрен в 6-й главе. Можно полагать, что в защитном эффекте адаптации к стрессорным воздействиям участвуют также и другие стресс-лимитирующие системы, в частности система простагландинов, ограничивающая тромбообразование, и т. д.

Наиболее яркий пример перекрестной резистентности при адаптации к стрессу, по-видимому, составляет адаптивное повышение резистентности слизистой желудка у адаптированных животных к прямому повреждающему действию химических факторов. В исследованиях J. Wallace и М. Cohen (1984), показано, что адаптация к мягкому длительному стрессу, обусловленная минимальной иммобилизацией, обладает таким защитным эффектом. Для создания минимальной иммобилизации в заднюю часть шеи крыс под наркозом подкожно вживляли металлическое кольцо диаметром 2 см. Проволока длиной 25 см соединяла это кольцо с потолком клетки. Крысы имели свободный доступ к пище и могли двигаться по клетке. В контрольной группе была сделана ложная операция. Через 2, 5 и 10 дней крысам вновь давали наркоз и из открытого желудка делали камеры ex vivo. Слизистую желудка последовательно помещали в растворы маннитола, этанола и НС1, изотоничный маннитолу.

Были подобраны такие концентрации этанола и НС1, которые в контроле повреждают 100% поверхности слизистой желудка. В конце каждого эксперимента слизистую фотографировали и измеряли площадь повреждений планиметрически (% площади слизистой с повреждениями). У всех адаптированных животных повреждение было существенно меньше, чем в контроле. Защитный эффект возрастал с увеличением длительности адаптации: два дня адаптации уменьшали повреждения на 14%; 5 дней — на 49%, а 10 дней — на 95%. Предварительное введение крысам индометацина (5 мг/кг внутрибрюшинно) полностью устраняло защитный эффект адаптации.

Таким образом, данный защитный эффект зависел от адаптивного увеличения мощности или эффективности системы проста-

114

гландинов. Действительно, дальнейшие исследования показали, что сразу же после возникновения минимальной иммобилизации: в слизистой дна желудка возникает активация биосинтеза простагландинов группы Е. Через 7 сут после начала адаптации уровень синтеза оказывается увеличенным в 3 раза и выходит на плато. Таким образом, эти исследования показали, что цитопротекторный эффект адаптации к стрессорным воздействиям достигается за счет адаптивного увеличения мощности конкретной стресслимитирующей системы местного действия, а именно системы простагландинов.

Другой, по-видимому, перспективный перекрестный защитный эффект адаптации к стрессорным воздействиям был впервые установлен в исследованиях Ю. И. Зимина (1970) и И. А. Рудакова (1963), которые показали, что при повторных стрессорных воздействиях, т. е. при ситуации, которую обозначали как хронический стресс, повышена резистентность к ионизирующей радиации. В дальнейшем G. Mickley н соавт. (1983) показали, что повторные стрессорные воздействия увеличивают толерантность к ионизирующим излучениям, а именно уменьшают налоксончувствптельную двигательную гиперактивность, обнаруженную после облучения. Можно полагать, что этот перекрестный защитный эффект получит в будущем развитие в области радиобиологии.

Вместе с тем адаптация к стрессорным ситуациям, сопряженная с увеличенным распадом структур и имеющая заведомо значительную структурную «цену», далеко не всегда приводит к положительным перекрестным эффектам. Известно, что повторные стрессорные воздействия, даже при успешной адаптации к ним, могут приводить к снижению содержания тестостерона в плазме крови у разного вида животных [Rose В. et al., 1972; Repcekova D., Mikulay L., 1977; Gray G. et al., 1978], в том числе у человека [Kreuz L. et al., 1972; Davidson J. et al., 1978]. В более поздних исследованиях G. Charpent и соавт. (1981) показано, что иммобилизационный стресс, воспроизводимый в течение 10 дней по 6 ч в день вызывал у крыс значительное снижение содержания тестостерона не только в плазме крови, но и в семенниках, причем это изменение, по-видимому, было обусловлено глубокими изменениями в клетках самих семенников, так как в условиях in vitro в препаратах, обогащенных интерстициальными клетками адаптированных животных, базальный уровень продукции тестостерона, а также увеличение его секреции в ответ на гонадотропин и бутирил-цАМФ были резко снижены. Этим, по-видимому, и объясняется установленный далее в этой работе факт, что у контрольных животных увеличение в плазме крови содержания тестостерона в ответ на введение гонадотропина возникало при дозе этого препарата, равной 5 международным единицам, а у животных, адаптированных к стрессу указанным способом, только при дозе 10 и 50 таких единиц.

Авторы пришли к заключению, что повторные иммобилизационные стрессы снижают чувствительность гранулоцитов яичка к гонадотропину.

Столь значительная «цена» адаптации к стрессорным воздействиям, которая по существу ставит под вопрос продолжение рода, на наш взгляд, реализуется лишь при чрезмерной интенсивности и длительности таких воздействий. Это явление, так же как и бесспорный факт существования опасного семейства стрессорных заболеваний, само по себе не исключает возможности использования адаптации к стрессорным воздействиям и ее положительных перекрестных эффектов. Вместе с тем очевидно, что явление «цены» адаптации к стрессу выдвигает на первый план вопрос о пра-

115

вильном дозировании и выборе формы и длительности стрессорных воздействий в процессе медицинских мероприятий или профессиональной подготовки.

В целом, рассмотренные в этой главе стресс-лимитирующие системы, связанные с их активацией перекрестные эффекты адаптации и, наконец, защитные эффекты метаболитов этих систем явились основанием для изучения возможности использования адаптации к коротким стрессорным воздействиям и указанных метаболитов для предупреждения и устранения наиболее опасных нарушений сердечной деятельности, возникающих под влиянием ишемии и стресса, — для предупреждения аритмий и фибрилляции сердца.

Результаты этих исследований представлены в последующих главах.