ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ (ПЕРВОЕ ИЗДАНИЕ, 2006 год)

5.7.

ТАБЛИЦА ФИЗИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК РАДИОНУКЛИДОВ,

УПОМИНАЕМЫХ В ФАРМАКОПЕИ

Следующая таблица приведена в дополнение к общей статье

Радиофармацевтические препараты (0125).

Данные взяты из базы данных National Nuclear Data Center (NNDC) Brookhaven

National Laboratory, Upton. N.Y., USA, а также размещены в Интернете по адресу:

”http://www.nndc.bnl.gov/nndc/nudat/radform.html”.

В том случае, когда был использован другой источник информации (более

современные знания), это указывается.

Другие источники информации:

*DAMRI (Département des Applications et de la Métrologie des Rayonnements

Ionisants, CEA Gif-sur-Yvette, France),

** PTB (Physikalisch-Technische Bundesanstalt, Braunschweig, Germany),

*** NPL (National Physical Laboratory, Teddington, Middlesex, UK).

Отклонение в периоде полураспада дается в круглых скобках, цифра в

круглых скобках является стандартным отклонением, соответствующей последней

цифре, в соответствии с “Руководством по выражению отклонения в измерениях”,

Международной организации по стандартизации (ISO), 1993, ISBN 92-67-10188-9).

В тексте используются следующие аббревиатуры:

e_{А -}возбужденные электроны,

се - конверсионные электроны,

β^- - электроны,

β⁺ - позитроны,

γ - гамма-излучение,

Х - рентгеновское излучение.

Эмиссия электронов

Эмиссия фотонов

Вероят-

ность

Период

Радионуклиды

эмиссии

Энергия

эмиссии

полураспада

Вид

Энергия (мЭв)

Вид

(на

100

(мЭв)

(на 100

распа-

дов)

дов))

*0,006 ^(I) (макс:

Тритий (³Н)

*12,33 (6) г

*βˉ

*100

0.019)

0,386^(I) (макс:

Углерод-11 (¹¹С)

20,385 (20) мин

β⁺

99,8

0,511

199,5 ^(II)

0,960)

0,492^(I) (макс:

Азот-13 (¹³N)

9,965 (4) мин

β⁺

99,8

0,511

199,6 ^(II)

1,198)

Кислород-15

0,735^(I) (макс:

122,24 (16) с

β⁺

99,9

0,511

199,8 ^(II)

(¹⁵O)

1,732)

0,250^(I) (макс:

Фтор-18 (¹⁸F)

109,77 (5) мин

β⁺

96,7

0,511

193,5 ^(II)

0,633)

0,695^(I) (макс:

Фосфор-32 (³²P)

14,26 (4) сут

βˉ

100

1,71)

0,076^(I) (масс:

Фосфор-33 (³³P)

25,34 (12) сут

βˉ

100

0,249)

0,049^(I) (макс:

Сера-35 (³⁵S)

87,51 (120) сут

βˉ

100

0,167)

27,7025 (24)

eА

0,004

0,005

22,3

Хром-51 (⁵¹Cr)

сут

0,320

9,9

(I) Имеется в виду β спектр.

(II) Максимальная вероятность эмиссии, относящейся к суммарной иннигиляции в источнике на 100 распадов.

Эмиссия электронов

Эмиссия фотонов

Вероят-

ность

Период

Радионуклиды

эмиссии

Энергия

эмиссии

полураспада

Вид

Энергия (мЭв)

Вид

(на 100

(мЭв)

(на 100

распа-

дов

77,27 (3) сут

eА

0,006

0,006-0,007

β⁺

0,179^(I)

0,9

0,511

38,0 ^(II)

0,631^(I)

18,1

0,847

100,0

1,038

14,1

1,175

2,2

Кобальт-56

1,238

66,1

(⁵⁶Со)

1,360

4,3

1,771

15,5

2,015

3,0

2,035

7,8

2,598

17,0

3,202

3,1

3,253

7,6

271,79 (9) сут

eА + се

0,006 - 0,007

177,4

0,006-0,0007

Кобальт-57

се

0,014

7,4

0,014

9,2

(⁵⁷Со)

0,115

1,8

0,122

85,6

0,129

1,3

0,136

10,7

0,692

0,15

70,86 (7) сут

eА

0,006

49,4

0,006-0,007

26,3

Кобальт-58

β⁺

0,201^(I)

14,9

0,511

29,9^(II)

(⁵⁸Со)

0,811

99,4

0,864

0,7

1,675

0,5

5,2714 (5) г

βˉ

0,096^(I) (макс:

99,9

1,173

100,0

Кобальт-60

0,318)

1,333

100,0

(⁶⁰Со)

(I) Имеется в виду β спектр.

(II) Максимальная вероятность эмиссии, относящейся к суммарной иннигиляции в источнике на 100 распадов.

Эмиссия электронов

Эмиссия фотонов

Вероят-

ность

Период

Радионуклиды

Энергия

эмиссии

Энергия

эмиссии

полураспада

Вид

(мЭв)

(на 100

(мЭв)

(на 100

распа-

дов)

9,49 (7) ч

eА

0,008

0,009-0,010

19,1

β⁺

0,157^(I)

0,511

112^(II)

0,331^(I)

0,7

0,834

5,9

0,397^(I)

3,8

1,039

0,782^(I)

0,3

1,333

1,2

1,90^(I)

1,919

2,1

2,190

5,6

Галлий-66 (⁶⁶Ga)

2,423

1,9

2,752

23,4

3,229

1,5

3,381

1,5

3,792

1,1

4,086

1,3

4,295

4,1

4,807

1,8

3,2612 (6) сут

eА

0,008

0,008-0,010

се

0,082-0,084

30,4

0,091-0,093

42,4

Галлий-67

0,090-0,092

3,6

0,185

21,2

(67Ga)

0,175

0,3

0,209

2,4

0,300

16,8

0,394

4,7

0,888

0,15

270,82 (27) сут

eА

0,008

42,4

0,009-0,010

44,1

Германий-68

(⁶⁸Ge) в

β⁺

0,353^(I)

1,2

0,511

178,3

равновесии с

(⁶⁸Ga: 67,629

0,836^(I)

88,0

1,077

3,0

Галлий-68 (⁶⁸Ga)

(24) мин)

67,629 (24) мин

eА

0,008

5,1

0,009-0,010

4,7

Галлий-68 (⁶⁸Ga)

β⁺

0,353^(I)

1,2

0,511

178,3

0,836^(I)

88,0

1,077

3,0

13,10 (3) с

се

0,176

26,4

0,012-0,014

17,0

Криптон-81m

0,189

4,6

(⁸¹mKr)

0,190

67,6

(I) Имеется в виду β спектр.

(II) Максимальная вероятность эмиссии, относящейся к суммарной иннигиляции в источнике на 100 распадов.

Эмиссия электронов

Эмиссия фотонов

Вероят-

Вероят

ность

Период

эмисси

эмис-

Радионуклиды

Энергия

полураспада

Вид

Энергия (мЭв)

и (на

Вид

сии (на

(мЭв)

100

распа-

распад

дов)

ов)

4,576 (5) ч

eА

0,011

31,3

0,013-0,014

57,2

се

0,176

25,0

0,190

Рубидий-81

(⁸¹Rb) в

0,188

4,3

0,446

23,2

равновесии с

0,457

3,0

Криптон-81m

(^81mKr)

β⁺

0,253^(I)

1,8

0,510

5,3

(81mKr: 13,10

0,447^(I)

25,0

0,511

54,2

(3) с)

0,538

2,2

50,53 (7) сут

βˉ

0,583^(I) (макс:

99,99

0,909

0,01

Стронций-89

1,492)

(⁸⁹Sr) в

равновесии с

Иттрий-89m

(89mY: 16,06

(^89mY)

(4) с)

28,74 (4) г

βˉ

0,196^(I) (макс:

100

Стронций-90

0,546)

(⁹⁰Sr) в

равновесии с

(⁹⁰Y: 64,10

Иттрий-90 (⁹⁰Y)

(8) ч)

64,10 (8) ч

βˉ

0,934^(I) (макс:

100

Иттрий-90 (⁹⁰Y)

2,280)

65,94 (1) ч

βˉ

0,133^(I)

16,4

0,018-0,021

3,6

0,290^(I)

1,1

0,443^(I)

82,4

0,041

1,1

Молибден-99

(⁹⁹Мо) в

0,141

4,5

равновесии с

0,181

Техниций-99m

(^99mTc)

(99mTc: 6,01

0,366

1,2

(1) ч)

0,740

12,1

0,778

4,3

6,01 (1) ч

се

0,002

0,018-0,021

7,3

eА

0,015

2,1

0,141

89,1

Технеций-99m

(^99mTc)

се

0,120

9,4

0,137-0,140

1,3

2,11 × 10⁵ г

βˉ

0,085^(I)

(макс:

100

Технеций-99

(⁹⁹Tc)

0,294)

(I) Имеется в виду β спектр.

(II) Максимальная вероятность эмиссии, относящейся к суммарной иннигиляции в источнике на 100 распадов.

Эмиссия электронов

Эмиссия фотонов

Вероят

ность

Период

Радионуклиды

эмисси

эмис-

полураспада

Энергия

Вид

Энергия (мЭв)

и (на

Вид

сии (на

(мЭв)

100

распа-

дов)

39,26 (2) сут

eА+се

0,017

0,020-0,023

9,0

Рутений-103

(¹⁰³Ru) в

се

0,030-0,039

88,3

0,497

равновесии с

0,610

5,8

Родий-103m

(^103mRh)

(103mRh: 56,114

βˉ

0,031^(I)

6,6

(20) мин)

0,064^(I)

92,2

4,9 (1) ч

eА

0,019

13,4

0,023-0,026

70,5

0,642

25,9

Индий-110 (¹¹⁰In)

0,658

98,3

0,885

92,9

0,938

68,4

0,997

10,5

69,1 (5) мин

eА

0,019

5,3

0,023-0,026

27,8

Индий-110m

β⁺

1,015^(I)

0,511

123,4^(II)

(^110mIn)

0,658

97,8

2,129

2,1

2,8047 (5) сут

eА

0,019

15,6

0,003

6,9

0,023-0,026

82,3

се

0,145

7,8

Индий-111 (¹¹¹In)

0,167-0,171

1,3

0,171

90,2

0,219

4,9

0,245

94,0

0,241-0,245

1,0

49,51 (1) сут

се

0,162

0,023-0,027

36,3

0,186-0,190

Индий-114m

0,190

15,6

(^114mIn) в

равновесии с

*βˉ

0,777^(I) (макс:

0,558

3,2

Индий-114 (¹¹⁴In)

(¹¹⁴In: 71,9

1,985)

0,725

3,2

(1) с)

154,0 (7) сут

eА

0,003

88,0

0,026-0,031

50,5

0,022-0,023

7,4

Теллур-121m

(^121mTe) в

0,212

81,4

равновесии с

се

0,050

33,2

1,102

2,5

Теллур-121

(¹²¹Te)

(¹²¹Te: 19,16

0,077

40,0

(5) сут)

0,180

6,1

(I) Имеется в виду β спектр.

(II) Максимальная вероятность эмиссии, относящейся к суммарной иннигиляции в источнике на 100 распадов.

Эмиссия электронов

Эмиссия фотонов

Вероят

ность

Период

Радионуклиды

эмисси

эмис-

полураспада

Вид

Энергия (мЭв)

и (на

Вид

Энергия (мЭв)

сии (на

100

распа-

дов)

**19,16 (5) сут

eА

0,022

11,6

0,026-0,030

75,6

Теллур-121

0,470

1,4

(¹²¹Te)

0,508

17,7

0,573

80,3

13,27 (8) ч

eА

0,023

12,3

0,004

9,3

0,027-0,031

86,6

се

0,127

13,6

0,154

1,8

0,159

83,3

0,158

0,4

0,346

0,1

Йод-123 (¹²³I)

0,440

0,4

0,505

0,3

0,529

1,4

0,538

0,4

59,402

eА+ се

0,004

15,5

(14) сут

0,023-0,035

0,027

114

Йод-125 (¹²⁵I)

0,031

0,035

6,7

13,11 (5) сут

eА

0,023

0,027-0,031

42,2

се

0,354

0,5

0,388

0,634

0,1

0,491

2,9

0,511

2,3^(II)

Йод-126 (¹²⁶I)

βˉ

0,109^(I)

3,6

0,666

0,290^(I)

32,1

0,754

4,2

0,459^(I)

8,0

0,880

0,8

1,420

0,3

β⁺

0,530^(I)

(I) Имеется в виду β спектр.

(II) Максимальная вероятность эмиссии, относящейся к суммарной иннигиляции в источнике на 100 распадов.

Эмиссия электронов

Эмиссия фотонов

Вероят-

ность

Период

ность

Радионуклиды

эмисси

полураспада

Энергия

эмиссии

Вид

Энергия (мЭв)

и (на

Вид

(мЭв)

(на 100

100

распа-

дов)

8,02070

се

0,46

3,5

0,029-0,030

3,9

(11) сут

0,330

1,6

0,080

2,6

βˉ

0,069^(I)

2,1

0,284

6,1

Йод-131 (¹³¹I)

0,097^(I)

7,3

0,365

81,7

0,192^(I)

89,9

0,637

7,2

0,723

1,8

11,84 (7) сут

eА

0,025

6,8

0,004

8,3

0,030

44,0

Ксенон-131m

се

0,129

0,034

10,2

(^131mXe)

0,159

28,5

0,163

8,3

0,164

2,0

20,8 (1) ч

βˉ

0,140^(I)

3,8

0,530

Йод-133 (¹³³I)

0,162^(I)

3,2

0,875

4,5

(до радиоактив-

0,299^(I)

4,2

1,298

2,4

ного Ксенон-

133)

0,441^(I)

5,243 (1) сут

eА

0,026

5,8

0,004

6,3

0,031

40,3

се

0,045

55,1

0,035

9,4

Ксенон-133

(¹³³Хе)

0,075-0,080

9,9

0,080

38,3

βˉ

0,101^(I)

99,0

2,19 (1) сут

eА

0,025

0,004

7,8

0,030

45,9

Ксенон-133m

(^133mXe) (до

се

0,199

64,0

0,034

10,6

радиоактивного

Ксенона-133)

0,228

20,7

0,232

4,6

0,233

10,0

(I) Имеется в виду β спектр.

(II) Максимальная вероятность эмиссии, относящейся к суммарной иннигиляции в источнике на 100 распадов.

Эмиссия электронов

Эмиссия фотонов

Вероят-

ность

Период

ность

Радионуклиды

эмисси

полураспада

Энергия

эмиссии

Вид

Энергия (мЭв)

и (на

Вид

(мЭв)

(на 100

100

распа-

дов)

6,57 (2) ч

βˉ

0,140^(I)

7,4

*0,527

13,8

0,237^(I)

0,547

7,2

0,307^(I)

8,8

0,837

6,7

0,352^(I)

21,9

1,039

8,0

Йод-135 (¹³⁵I)

(до радиоактив-

0,399^(I)

1,132

22,7

ного Ксенона-

0,444^(I)

7,5

1,260

28,9

135)

0,529^(I)

23,8

1,458

8,7

1,678

9,6

1,791

7,8

9,14 (2) ч

се

0,214

5,5

0,031-0,035

5,0

Ксенон-135

(¹³⁵Xe)

βˉ

0,171

3,1

0,250

90,2

0,308

96,0

0,608

2,9

30,04 (3) ч

eА

0,026

0,8

0,005

0,032-0,036

се

0,624

8,0

Цезий-137

(¹³⁷Cs) в

0,656

1,4

0,662

85,1

равновесии с

Барием-137m

(^137mBа)

βˉ

0,174^(I)

94,4

^137mBа: 2,552

0,416^(I)

5,6

(1) мин

26,1 (1) ч

се

0,285

3,4

0,010

32,0

0,353

1,4

0,069-0,071

63,3

0,08

17,5

βˉ

0,495^(I)

0,3

0,368

87,2

0,579

13,8

Таллий-200

(²⁰⁰Tl)

0,828

10,8

1,206

29,9

1,226

3,4

1,274

3,3

1,363

3,4

1,515

4,0

(I) Имеется в виду β спектр.

(II) Максимальная вероятность эмиссии, относящейся к суммарной иннигиляции в источнике на 100 распадов.

Эмиссия электронов

Эмиссия фотонов

Вероят-

ность

Период

ность

Радионуклиды

эмисси

полураспада

Энергия

эмиссии

Вид

Энергия (мЭв)

и (на

Вид

(мЭв)

(на 100

100

распа-

дов)

9,33 (3) ч

eА

0,055

0,070-0,073

0,083

се

0,246

8,5

0,276

0,331

0,316

2,3

0,361

9,9

0,406

2,0

Свинец-201

0,585

3,6

(²⁰¹Pb) (до

радиоактивного

0,692

4,3

Таллия -201)

0,767

3,2

0,826

2,4

0,908

5,7

0,946

7,9

1,099

1,8

1,277

1,6

72,912 (17) ч

се

0,016-0,017

17,7

0,010

46,0

0,027-0,029

4,1

0,069-0,071

73,7

0,052

7,2

0,080

20,4

Таллий-201

(²⁰¹Tl)

0,084

15,4

0,153

2,6

0,135

2,6

0,167

10,0

12,23 (2) сут

eА

0,054

2,8

0,010

31,0

0,069-0,071

61,6

Таллий-202

се

0,357

2,4

0,080

17,1

(²⁰²Tl)

0,440

91,4

51,873 (9) ч

eА

0,055

3,0

0,010

37,0

0,071-0,073

69,6

се

0,194

13,3

0,083

19,4

Свинец-203

(²⁰³Pb)

0,279

80,8

0,401

3,4

(I) Имеется в виду β спектр.

(II) Максимальная вероятность эмиссии, относящейся к суммарной иннигиляции в источнике на 100 распадов.

5.8. БИОДОСТУПНОСТЬ И БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ГЕНЕРИЧЕСКИХ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1. ВВЕДЕНИЕ

Генерические лекарственные средства должны удовлетворять тем же стан-

дартам качества, эффективности и безопасности, что и оригинальные лекарствен-

ные средства, но при этом дополнительно должно быть предоставлено убедитель-

ное подтверждение того, что они эквивалентны, ранее зарегистрированным анало-

гичным лекарственным средствам и клинически взаимозаменяемы с ними.

Оценка биоэквивалентности генерических лекарственных средств (средств,

содержащих одно и тоже лекарственное вещество в одинаковой дозе и в той же ле-

карственной форме, что и оригинальное лекарственное средство) считается основ-

ным видом медико-биологического контроля их эффективности. Оценка биодоступ-

ности генерических лекарственных средств выполняется в случаях, если средство

содержит одно и то же лекарственное вещество в одинаковой дозе, но при этом

имеет отличную лекарственную форму от оригинального лекарственного средства.

Исследования биоэквивалентности и биодоспуности позволяют сделать обос-

нованный вывод об их эффективности по меньшему объему первичной информации

и в более сжатые сроки, чем проведение клинических испытаний.

Несмотря на то, что для некоторых групп лекарственных средств, в первую

очередь парентеральных, содержащих компоненты хорошо растворимые в воде, не

требуется проведение биоэквивалентных исследований, тем не менее, для боль-

шинства номинально эквивалентных лекарственных средств (включая большинство

твердых оральных дозированных форм), должна быть проведена демонстрация те-

рапевтической эквивалентности.

Таким образом, положения правил распространяются на генерические лекар-

ственные средства, произведенные разными предприятиями, но которые должны

быть биоэквивалентны и клинически взаимозаменяемы и не распространяются на

лекарственные средства, включая биологические, такие как вакцины, сыворотки жи-

вотных, препараты человеческой крови и плазмы, и препараты произведенные при

помощи биотехнологии.

Настоящие правила подготовлены на основе следующих нормативных доку-

ментов:

Основной целью правил является предоставление технического руководства

специалистам при проведении экспертизы документации на предмет возможности

регистрации и проведения испытаний генерических лекарственных средств и обес-

печение гарантий пациентам по защите их здоровья, безопасности и прав.

2. ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Приведенные ниже определения касаются терминов, использованных в на-

стоящих правилах, так как они могут иметь иные значения в других документах и из-

даниях.

Биологическая доступность (биодоступность, bioavailability)

Скорость и степень доступности действующего вещества или его активного

компонента из дозированной лекарственной формы в месте действия, которые оп-

ределяют с помощью кривой зависимости «концентрация-время» в системном кро-

вообращении или по выделению в моче. При этом считают, что вещество a priori в

системном кровотоке находится в динамическом равновесии с веществом в месте

действия.

Абсолютную биодоступность данной лекарственной формы определяют путем

сравнения с биодоступностью (100%) этого лекарственного средства при условии

его внутрисосудистого введения (например, раствор для орального применения в

сравнении с раствором для внутривенного введения).

Относительную биодоступность данной лекарственной формы определяют

путем сравнения с биодоступностью другой лекарственной формы, введенной тем

же или другим (но не внутривенным) путем (например, таблетки в сравнении с рас-

твором для орального применения).

Основой проведения исследований биоэквивалентности и биодоступности ге-

нерических лекарственных средств является определение относительной биодос-

тупности.

Биологическая эквивалентность (биоэквивалентность, bioequivalence)

Два лекарственных средства биологически эквивалентны, если они фарма-

цевтически эквивалентны или они фармацевтически альтернативны и их биологиче-

ские доступности (скорость и степень доступности), после приема в одной и той же

молярной дозе, похожи до такой степени, что можно предполагать, что их терапев-

тические эффекты и показатели безопасности будут по существу одинаковыми.

Взаимозаменяемое лекарственное средство

Это лекарственное средство, которое терапевтически эквивалентно эталон-

ному лекарственному средству.

Генерическое лекарственное средство (родовой препарат)

Это лекарственное средство, содержащее одно и то же лекарственное веще-

ство в одинаковой дозе и в той же лекарственной форме, что и оригинальное лекар-

ственное средство и которое является биоэквивалентным с оригинальным и произ-

водится без лицензии от компании, владеющей оригинальным лекарственным сред-

ством и продается после истечения срока патента или других эксклюзивных прав на

оригинальный препарат. Они могут продаваться под международными наименова-

ниями или под новыми торговыми наименованиями.

Допускается присутствие на фармацевтическом рынке генерических средств в до-

зированных формах и\или количестве отличном от оригинальных лекарственных

средств.

Лекарственная форма

Это придаваемый лекарственному средству вид, определяющий его состоя-

ние, дозировку, упаковку и способ применения.

Оригинальное (исходное, «инновационное») лекарственное средство

Это лекарственное средство, которое отличается от всех ранее зарегистриро-

ванных лекарственных средств фармакологически активным действующим вещест-

вом или комбинацией таких веществ.

При проведении исследований биоэквивалентности и биодоступности «рефе-

рентное» средство должено быть, по-возможности, «инновационным» средством.

Терапевтическая эквивалентность (therapeutic equivalence)

Лекарственное средство является терапевтически эквивалентным другому лекар-

ственному средству, если оно фармацевтически эквивалентно ему и после приема в од-

ной и той же молярной дозе его клиническое воздействие с точки зрения и эффективно-

сти и безопастности, будет по существу одинаковым средству, эффективность и безопас-

ность которого установлена, о чем свидетельствуют данные соответствующих исследо-

ваний (биоэквивалентности, фармакодинамические, клинические или иследования in

vitro).

С практической точки зрения доказательство биоэквивалентности, как правило,

является наиболее подходящим способом доказательства терапевтической эквивалент-

ности лекарственных средств при условии, что эти средства содержат вспомогательные

вещества, которые известны как компоненты не влияющие на безопасность и эффектив-

ность, а также при соблюдении требований к маркировке относительно вспомогательных

веществ.

В некоторых случаях, когда при подобной степени абсорбции наблюдается раз-

личная скорость всасывания, лекарственные средства могут быть признаны терапевти-

чески эквивалентными, если такие различия не являются важными в терапевтическом

отношении (для подтверждения этого могут потребоваться дополнительные клинические

исследования).

Фармацевтическая эквивалентность (pharmaceutical equivalence)

Лекарственные средства являются фармацевтически эквивалентными, если

они содержат одинаковое количество одного и того же активного вещества (или ве-

ществ) в одной и той же лекарственной форме, соответствуют одним и тем же со-

поставимым стандартам и применяются одинаковым способом. Однако, фармацев-

тическая эквивалентность не обязательно предполагает биологическую или тера-

певтическую эквивалентность, так как различия в наполнителях и\или в процессе

производства могут приводить к различиям в эффективности препарата.

Фармацевтически альтернативные лекарства (pharmaceutical alternatives)

Лекарственные средства являются фармацевтически альтернативными, если

они содержат один и тот же активный компонент (или компоненты), но различаются

его химической формой (соль, эфир и др.), лекарственной формой или силой дейст-

вия (активностью).

Эталонное (справочное) лекарственное средство

Это лекарственное средство, с которым предполагается взаимозаменяемость в

клинической практике. Эталонное (справочное) лекарственное средство это обычно ори-

гинальное лекарственное средство, для которого уже установлены эффективность, безо-

пастность и качество. Там, где оригинальное лекарственное средство неизвестно, в его

роли может выступать препарат, который лидирует на рынке сбыта, зарегистрирован и

разрешен к медицинскому применению с установленной и задокументированной эффек-

тивностью, безопасностью и качеством.

Дозировка лекарственного средства

Это количество (г, мг, мкг) лекарственного средства в единице лекарственной

формы (таблетка, капсула, драже и т.д.).

Доза лекарственного средства

Это количество (г, мг, мкг) лекарственного средства на один прием (однократ-

ное или многократное применение).

3. РЕГИСТРАЦИОННАЯ ОЦЕНКА ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ

Процедура регистрации должна гарантировать, что все лекарственные сред-

ства, в том числе и генерические, прошедшие регистрацию соответствуют общепри-

нятым стандартам качества, безопастности и эффективности, и что все условия при

производстве, хранении и реализации соответствуют стандартам надлежащей про-

изводственной практики (GMP).

Номинально эквивалентные взаимозаменяемые (генерические) лекарствен-

ные средства должны содержать одинаковое количество одинаковых терапевтиче-

ски активных ингредиентов и должны соответствовать фармакопейным стандартам.

Однако, они обычно не являются идентичными, и при некоторых обстоятельствах их

клиническая взаимозаменяемость может вызывать сомнения. Несмотря на то, что

различия в цвете, форме и вкусе очевидны, и это приводит в замешательство паци-

ентов, они часто не оказывают никакого существенного влияния на действие лекар-

ственного средства. Однако, различия в потенциальной чувствительности из-за ис-

пользования различных наполнителей, и различия в стабильности и биологической

доступности, могут иметь очевидные клинические последствия. Поэтому необходимо

следить не только за качеством, эффективностью и безопасностью таких лекарст-

венных средств, но и за их взаимозаменяемостью. Концепция взаимозаменяемости

применима не только к лекарственным формам, но и к инструкциям по их примене-

нию и даже к техническим параметрам упаковок, если они имеют решающее значе-

ние для стабильности и срока годности.

ИССЛЕДОВАНИЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ, НЕОБХОДИМЫЕ ДЛЯ

РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

4.1. Методы исследований эквивалентности

Для фармацевтически эквивалентных или альтернативных лекарственных

средств должна быть доказана терапевтическая эквивалентность к другому средству

для установления факта взаимозаменяемости. Некоторые методы таких исследова-

ний приведены ниже:

· Сравнительные исследования по оценке биологической доступности (биологиче-

ской эквивалентности) на людях, при которых измеряется концентрация активно-

го ингредиента лекарственного средства либо одного или более метаболитов в

доступной биологической жидкости, например, плазма, кровь или моча.

· Сравнительные фармакодинамические исследования на людях.

· Сравнительные клинические испытания.

· Определение сравнительной кинетики растворения in vitro ("в пробирке") в трех

буферных растворах.

Другие методы, которые также могут быть использованы для оценки биологи-

ческой эквивалентности, например, исследования биологической эквивалентности

на животных, допускаются лишь в особо оговоренных случаях.

Выбор процедуры исследования зависит от многих факторов, включая харак-

теристику активного действующего вещества, лекарственного средства и наличие

необходимых ресурсов для его проведения. Поэтому выбор производится исследо-

вателем исходя из настоящих правил по согласованию со спонсором и утверждается

Министерством здравоохранения после проведения независимой экспертизы и рас-

смотрения Фармакологическим комитетом.

4.2. Необходимость исследования эквивалентности и их типы

Во всех нижеописанных случаях требуется предоставление документации об эк-

вивалентности для генерических лекарственных средств.

При проведении исследований биоэквивалентности препарат должен сравни-

ваться с эталонным лекарственным средством, входящим в Государственный реестр

лекарственных средств Республики Беларусь (инновационное лекарственное средство

или в случае его отсутствия на рынке - лекарственное средство, которое зарегистриро-

вано на рынке одним из первых, содержит в регистрационном досье сведения относи-

тельно клинической эффективности и безопасности и является лидером продаж и про-

исходит из стран с хорошо регулируемым фармацевтическим рынком, таких как Авст-

ралия, Канада, США, Швейцария, Япония, страны Евросоюза). Средство сравнения

(референтное средство) должно быть в той же лекарственной форме и дозировке, что и

испытуемое лекарство. Для выбора референтного средства можно руководствоваться

рекомендуемым ВОЗ списком средств-компараторов [11].

Содержание действующего вещества в исследуемом лекарственном средстве и

эталонном не должно отличаться более чем на 5%.

Если невозможно выбрать референтное средство аналогичной лекарственной

формы и дозировки из имеющихся на рынке, то в качестве средства сравнения допус-

тимо использовать фармацевтически альтернативное средство (иной лекарственной

формы и дозировки). В этом случае выполняют исследование сравнительной биодос-

тупности, в рамках которых рассчитывают, по возможности, параметры ожидаемой мак-

симальной и минимальной стационарной концентрации и режимов равноэквивалентно-

го дозирования.

4.2.1. Исследования биоэквивалентности/биодоступности (исследования

на человеке)

Сравнительные исследования по оценке биоэквивалентности/биодоступности,

осуществляемые на людях, проводятся для следующих групп лекарственных

средств и форм:

любые лекарственные формы предназначенные для перорального приема, со-

держащие лекарственные средства с системным действием (таблетки, капсулы,

драже, порошки, сиропы, суспензии, эмульсии, микстуры, эликсиры и проч.). В

случаях, когда применимы один или несколько следующих критериев предостав-

ление данных относительно биологической эквивалентности или сравнительной

биодоступности с эталонным препаратом является обязательным:

a) назначаются при тяжелых патологических состояниях, требующих гарантиро-

ванной терапевтической эффективности;

b) узкий терапевтический спектр действия и узкие границы безопасности (крутая

кривая зависимости «доза - реакция»);

c) фармакокинетика осложнена изменчивой или неполной абсорбцией или окном

абсорбции, нелинейная фармакокинетика, пресистемная элиминация и интен-

сивный метаболизм при первом прохождении более 70%;

d) неблагоприятные физико-химические свойства, например, низкая раствори-

мость, нестабильность, метастабильные модификации, слабая проницае-

мость;

e) имеются документальные доказательства изменчивости биологической дос-

тупности самого лекарственного средства и средств сходной химической

структуры и состава;

f) высокое соотношение наполнителей и активных ингредиентов;

непероральные и непарентеральные лекарственные средства, предназначенные

для воздействия посредством системной абсорбции (например, мази, гели,, био-

деградирующие таблетки, суппозитории);

медленно высвобождающиеся лекарственные средства и другие формы препа-

ратов с модифицированным высвобождением активного вещества, которые

предназначены для воздействия посредством системной абсорбции (включая

трансдермальные терапевтические системы);

фиксированные комбинации в комплексных средствах системного действия;

любые качественные или количественные изменения состава лекарственного

средства (в том числе изменение соотношения вспомогательных ингредиентов,

соотношения активных и вспомогательных ингредиентов) выполненные после

проведения предшествующих исследований эквивалентности или регистрации

лекарственного средства.

В связи с тем, что концепция биоэквивалентности не приемлема для доказатель-

ства эквивалентности нерастворимых лекарственных средств, предназначенных для ме-

стного (несистемного) действия (мази, пластыри, глазные капли и др.), в этом случае

проводятся сравнительные клинические или фармакодинамические исследования.

4.2.2. Общие методические подходы к выполнению исследований биоэк-

вивалентности/биодоступности

Исследования биоэквивалентности проводятся с одной дозировкой (жела-

тельно наибольшей) данного генерического средства принимаемой натощак, даже

если для регистрации он заявлен в нескольких дозировках, только в том случае, ес-

ли выполняются все следующие условия:

1) средство находится в лекарственной форме немодифицированного (немедленно-

го) высвобождения;

2) все дозировки данного средства произведены в одинаковых промышленных ус-

ловиях, по идентичной технологии;

3) соотношение между активным фармакологическим ингредиентом и наполните-

лями во всех дозировках постоянно (в случае, если количество активного фарма-

кологического ингредиента составляет менее 5% лекарственной формы - соот-

ношение между ингредиентами наполнителей во всех дозировках постоянно);

4) в диапазоне заявленных на регистрацию дозировок зависимость «доза-эффект»

для данного лекарственного средства носит линейный характер;

5) профили исследования кинетики растворения для всех заявленных на регистрацию

дозировок лекарственного средства в трех буферных растворах эквивалентны.

Назначение исследуемого (тестируемого) препарата и препарата сравнения

осуществляется в дозах, не превышающих высшие терапевтические, но достаточ-

ных для создания оптимальных условий аналитического определения их (или мета-

болитов) концентраций в биологических жидкостях организма с учетом чувствитель-

ности метода и возможностей аппаратуры.

В случае если на регистрацию заявляется лекарственное средство в кишеч-

норастворимой оболочке, средство, которое следует принимать после еды, либо

пища влияет на биодоступность лекарственного средства следует проводить иссле-

дование с двухкратным приемом лекарства - натощак и через 30 минут после прие-

ма горячей, высококалорийной и богатой жирами пищи.

В случае лекарственных форм пролонгированного типа действия биоэквива-

лентность следует проверять для каждой дозы в отдельности в условиях однократ-

ного и многократного приема (достижения стационарного состояния) если кинетика

лекарственного средства нелинейна. В случае если кинетика лекарственного сред-

ства линейна, проводят испытания эквивалентности в условиях однократного прие-

ма всех дозировок, а с наибольшей дозировкой дополнительно выполняют исследо-

вания в условиях многократного приема (достижения стационарного состояния).

Для трансдермальных лекарственных форм проводят испытания с формой

имеющей максимальную дозировку в условиях однократной и многократной аппли-

кации на идентичные области тела.

Для оральных лекарственных средств с длительным периодом полуэлимина-

ции может быть проведено исследование как с использованием перекрестного ди-

зайна, так и исследование биологической эквивалентности/биодоступностив парал-

лельных группах добровольцев. В обоих случаях время отбора образцов должно пе-

рекрывать время прохождения лекарственного средства по ЖКТ и его абсорбции (не

менее 2-3 дней). Любое сокращение данного периода отбора проб должно быть до-

кументально обосновано. При использовании параллельного дизайна число вклю-

чаемых в исследование добровольцев должно быть не менее чем в 2 раза большим,

чем для дизайна с перекрестными группами.

В случаях изучения биоэквивалентности/биодоступности сильнодействующих

или токсичных средств допускается проведение исследования на пациентах с ис-

пользованием многократного повторного дозирования без прерывания терапии как

это описано в п. 5.2.

4.2.3. Исследования сравнительной кинетики растворения (исследова-

ния вне живого организма)

Исследования теста сравнительной кинетики растворения выполняется для

всех заявляемых на регистрацию дозировок средств в твердых лекарственных фор-

мах как этап предшествующий проведению исследований биологической эквива-

лентности или биодоступности.

Исследование выполняется в трех буферных растворах объемом 250 мл в ин-

тервале рН 1-8, при температуре 37°С (предпочтительно при рН около 1,0; 4,6 и 6,8).

Для некоторых лекарственных средств и форм эквивалентность может быть

установлена после проведения такого теста сравнительной кинетики растворения в

трех буферных растворах in vitro ("в пробирке") без выполнения исследований био-

эквивалентности или биодоступности на людях. Это допустимо только в следующих

случаях:

для лекарственных средств, доказательства эквивалентности которых не требуют

исcледований на живом организме (см. ниже);

для лекарственных средств которые относятся к I классу по биофармацевтиче-

ской классификации лекарственных средств (средства-биовейверы) [5, 9, 16, 21,

24].

для генерических лекарственных средств различающихся только содержанием

активного компонента и производимых одним и тем же изготовителем на одном

предприятии и при этом:

a) соответствующее исследование по оценке биоэквивалентности было выпол-

нено по крайней мере для одной дозировки средства (обычно наивысшей ак-

тивности, если только по соображениям безопасности не был выбран препа-

рат более низкой активности);

b) качественный состав лекарственных средств с различной активностью (дози-

ровкой) в основном одинаков;

c) соотношение активных ингредиентов и наполнителей для лекарственных

средств различной активности одинаково, или - в случае препаратов с низкой

активностью (доля активного компонента менее 5% от массы лекарственной

формы) - соотношение между наполнителями одинаковое;

d) в случае системной доступности установлено, что фармакокинетика линейна в

диапазоне заявляемых на регистрацию дозировок;

для подтверждения, что качество лекарственного средства и показатели его эф-

фективности остались прежними после внесения несущественных изменений в

состав препарата или в метод его изготовления после проведения регистрации.

Несущественность изменений (т.е. отсутствие их влияния на показатели фарма-

кокинетики лекарственного средства) обосновывается документально с предос-

тавлением полнотекстовых публикаций или отчетов.

В случаях, когда информация относительно влияния вспомогательных веществ

на фармакокинетические параметры не может быть предоставлена заявителем и УП

«Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» не имеет доступа к этим данным

заявитель должен провести соответствующие исследования, с тем, чтобы проде-

монстрировать, что различия во вспомогательных веществах не влияют на фарма-

кокинетические параметры препарата.

4.3. Отсутствие необходимости в исследованиях биоэквивалентности

или биодоступности

Следующие группы лекарственных средств считаются эквивалентными и для

них не требуется предоставление специального документального подтверждения

эквивалентности у человека:

1) Лекарственные средства вводимые парентерально

(например, внутривенно,

внутримышечно, подкожно или внутритрахеально) в виде водных растворов, ко-

торые содержат то же активное вещество (вещества), что и инновационные эта-

лонные средства в одинаковой с ними концентрации (концентрациях) и те же са-

мые наполнители в сопоставимых концентрациях.

2) Растворы для перорального применения, которые содержат активное вещество в той

же концентрации, что и эталонное средство и не содержат наполнителей, которые за-

ведомо или предположительно воздействуют на желудочно-кишечный тракт или аб-

сорбцию активного вещества. Положения указанного пункта не касаются сиропов,

микстур, эликсиров, суспензий, эмульсий и прочих жидких лекарственных форм.

3) Газы.

4) Порошки для приготовления растворов, если раствор соответствует вышеприве-

денным критериям 1) или 2).

5) Ушные или глазные лекарственные средства, приготовленные в виде водных

растворов, которые содержат одно и то же активное вещество (вещества) в оди-

наковой концентрации (концентрациях) и по существу те же самые наполнители в

сопоставимых концентрациях.

6) Лекарственные средства для местного применения, приготовленные в виде вод-

ных растворов, которые содержат одно и то же активное вещество (вещества) в

одинаковой концентрации (концентрациях) и по существу те же наполнители в

сопоставимых концентрациях.

7) Ингаляционные лекарственные средства или назальные спреи, которые приме-

няются с помощью практически одинаковых приспособлений (или без них) и при-

готовлены в виде водного раствора, и содержат одно и то же активное вещество

(вещества) в одной и той же концентрации (концентрациях) и содержат в основ-

ном одни и те же наполнители в сопоставимых концентрациях. По решению Фар-

макологического и Фармакопейного комитетов может быть назначено специаль-

ное тестирование in vitro ("в пробирке") в отношении устройства для применения

ингаляционных лекарственных средств.

В отношении требований пунктов 1), 5), 6) и 7) на заявителя возлагается обязан-

ность документально показать, что состав наполнителей в лекарственных средствах ка-

чественно и количественно идентичен эталонным лекарственным средствам.

ДИЗАЙН И ПРОВЕДЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЛОГИЧЕСКОЙ

ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ И БИОДОСТУПНОСТИ НА ЛЮДЯХ

5.1. Общие требования.

В последующих пунктах сформулированы требования к дизайну и проведению

исследований биодоступности и биоэквивалентности. Предполагается, что заяви-

тель знаком с фармакокинетическими теориями, лежащими в основе исследований

биодоступности. Дизайн исследования должен быть основан на достаточном знании

фармакодинамики и/или фармакокинетики действующего вещества.

Исследование биоэквивалентности по существу представляет собой сравни-

тельное изучение биодоступности, предназначенное для установления эквивалент-

ности между испытуемым препаратом и референтным препаратом. Последующие

пункты посвящены в основном исследованиям биоэквивалентности. Поскольку ис-

следования биодоступности являются по характеру сравнительными, содержание

последующих пунктов также применимо к этим исследованиям с необходимыми по-

правками в соответствии с задачей каждого конкретного исследования.

Методология исследований биоэквивалентности может быть использована

для оценки различий фармакокинетических параметров при фармакокинетических

исследованиях, таких как изучение взаимодействий «лекарство-лекарство» или «ле-

карство-пища», или для оценки различий в подгруппах популяции. В этом случае не-

обходимо следовать руководящим указаниям, имеющим отношение к делу, и соот-

ветствующим образом регулировать выбор субъектов исследования, дизайн иссле-

дования и статистический анализ.

Исследования биологической эквивалентности, исследования фармакодина-

мики и клинические испытания должны быть проведены в строгом соответствии с

положениями правил надлежащей клинической практики (GCP).

Исследования по оценке биологической эквивалентности проводятся для

сравнения результатов действия испытуемого генерического лекарственного сред-

ства «на живом организме» с действием эталонного лекарственного средства.

Оценка эквивалентности может основываться на данных, полученных при од-

нократном введении препаратов, так и при их многократном (курсовом) применении.

В последнем случае необходимо, чтобы испытуемые получали препараты в одина-

ковой разовой дозе с одинаковым интервалом дозирования (в соответствии с инст-

рукцией по медицинскому применению данного лекарственного средства) вплоть до

достижения стационарного состояния их концентраций в исследуемых биологиче-

ских жидкостях.

Исследование биологической эквивалентности включает в себя назначение

тестируемого и эталонного препаратов в два приема на добровольцах. Назначение

второго лекарства проводится отдельно от первого после «отмывочного» периода

такой продолжительности, чтобы лекарственное средство, принятое в первый раз,

было полностью выведено из организма до второго приема. Этот период должен со-

ставлять не менее 6Т_½.

Введение исследуемого (тестируемого) лекарственного средства должно быть

стандартизовано, т.е. время суток для приема и объем жидкости (обычно 150 мл)

должны быть установлены и строго соблюдаться. Тестируемые лекарственные

средства обычно принимаются натощак, стандартный завтрак может быть получен

не ранее чем через четыре часа после начала исследования. По крайней мере в те-

чение двух суток до приема изучаемых препаратов и в период проведения исследо-

вания испытуемые не должны получать другие лекарственные средства, причем в

течение одних суток перед исследованием, равно как и на всем его протяжении не-

обходима диета, исключающая жирную и жареную пищу, напитки, содержащие ко-

феин и определенные виды фруктовых соков (например, грейпфрутовый сок). При

этом к водному и пищевому режиму, предъявляются требования, указанные в про-

грамме (протоколе) исследования. Меню составляется заранее и передается в пи-

щеблок для организации питания в строгом соответствии с режимом.

Непосредственно перед введением лекарственного средства и через установ-

ленные промежутки времени отбираются образцы крови и\или мочи для определе-

ния концентрации лекарственного средства и\или одного или более метаболитов.

Увеличение или уменьшение этих концентраций с течением времени в организме

каждого испытуемого позволяет установить, как высвобождается лекарственное ве-

щество из тестируемого и эталонного препаратов и как оно абсорбируется организ-

мом. Это позволяет провести сравнение двух лекарственных средств по кривым за-

висимости «концентрация-время» в крови (включая плазму или сыворотку) и\или в

моче и применяется для расчета метрических показателей биологической эквива-

лентности.

5.2. Испытуемые

Оценка биоэквивалентности всех лекарственных средств, за исключением

психотропных, онкохимиотерапевтических и средств, применяемых при ВИЧ-

инфекции, проводится на здоровых добровольцах. Соответствующие исследования

психотропных средств, а также средств, применяемых при онкологических заболе-

ваниях и ВИЧ-инфекции, могут выполняться на психических и онкологических боль-

ных в период ремиссии заболевания и ВИЧ-инфицированных. В этом случае следует

обеспечить выполнение 2 следующих условий:

1) поддержание постоянства курса основной терапии в группе добровольцев;

2) отсутствие взаимодействия лекарственных средств, входящих в основной курс с

испытуемыми средствами.

Если известно, что активное вещество имеет неблагоприятные побочные ре-

акции, а фармакологические эффекты или риск является неприемлемыми для здо-

ровых добровольцев, то допустимо использовать крупных лабораторных животных

(согласно приложению 2). Эта альтернатива должна быть обсуждена со спонсором,

внесена в программу (протокол) исследования и утверждена Министерством здра-

воохранения.

Популяция субъектов для исследования биологической эквивалентности

должна быть как можно более однородна; чтобы снизить вариабельность не обу-

словленную лекарственным средством. Должны быть установлены ясные критерии

включения и исключения испытуемых. По возможности испытуемые должны быть

разнополые, однако риск для женщин следует рассматривать на индивидуальной

основе и, если это необходимо, они должны быть предупреждены о любой опасно-

сти для плода, в случае, если они беременны.

Если в исследование включены умеренно курящие субъекты (менее 10 сига-

рет в день), их следует соответствующим образом идентифицировать как таковых;

необходимо обсудить возможные последствия для результатов исследования.

5.2.1. Критерии включения добровольцев в исследование.

В качестве здоровых добровольцев могут привлекаться лица обоего пола в

возрасте от 18 до 45 лет, отвечающие следующим критериям:

Верифицированный диагноз: «здоров» по данным клинических, лабораторных и

инструментальных методов обследования;

Масса тела не выходит за пределы ±15% по весо-ростовому индексу Кетле;

Для женщин - отрицательный тест на беременность и согласие придерживаться

адекватных методов контрацепции; в случае использования гормональных кон-

трацептивов они должны быть отменены не менее чем за 2 месяца до начала ис-

следования.

5.2.2. Критерии исключения добровольцев из исследования.

Отягощенный аллергологический анамнез;

Лекарственная непереносимость;

Хронические заболевания сердечно-сосудистой, бронхолегочной, нейроэндок-

ринной системы, а также заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, по-

чек, системы крови;

Хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте (за исключением

аппендэктомии);

Острые инфекционные заболевания менее чем за 4 недели до начала исследо-

вания;

Регулярный прием лекарственных препаратов менее чем за 2 недели до начала

исследования;

Прием лекарственных препаратов, оказывающих выраженное влияние на гемо-

динамику, функцию печени и др. (барбитураты, омепразол, циметидин, эритро-

мицин, рифампицин и т.д.) менее чем за 30 дней до начала исследования;

Донорство (450 мл крови или плазмы и более) менее чем за 2 месяца до начала

исследования;

Прием более чем 10 ед. алкоголя в неделю (1 ед. алкоголя эквивалентна 0,5 л

пива, 200 мл вина или 50 мл спирта), а также анамнестические сведения об алко-

голизме, наркомании, злоупотреблении лекарственными средствами.

Выкуривание более 10 сигарет в день;

Участие в I фазе клинических исследований лекарственных средств менее чем за

3 месяца до начала исследования.

5.2.3. Стандартизация исследования

Исследование должно быть спланировано так, чтобы условия испытаний спо-

собствовали снижению внутри- и межсубъектной вариабильности и позволили избе-

жать искажения результатов. Стандартизация физических нагрузок, питания, по-

требления жидкостей и положения тел, ограничение в употреблении алкоголя, ко-

феина, некоторых фруктовых соков и лекарственных средств, не нужных для иссле-

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ (ПЕРВОЕ ИЗДАНИЕ, 2006 год) - часть 59