ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ (ПЕРВОЕ ИЗДАНИЕ, 2006 год)

раствор при помощи пипетки и помещают новую порцию (20 мл) буферного

раствора. Анализируют удаленный буферный раствор для контроля качества

очистки. Взвешивают с точностью до

0,0001 г часть пластины жевательной

резинки, помещают ее в камеру, моделирующую процесс жевания, и приводят

прибор в действие. Через заданный интервал времени удаляют образцы из

резервуара для определения количества высвобождаемого активного вещества.

Скорость процесса жевания обычно устанавливается 60 циклов в минуту. Если

необходимо, остатки жевательной резинки извлекаются и сохраняются для

последующего анализа.

2.9.26. ОПРЕДЕДЕНИЕ УДЕЛЬНОЙ ПЛОЩАДИ ПОВЕРХНОСТИ МЕТОДОМ

ГАЗОВОЙ АДСОРБЦИИ

I. ВВЕДЕНИЕ

Удельная поверхность порошка - физическая адсорбция газа поверхностью

твердого

вещества.

Определяется

измерением

количества

газа,

адсорбированного мономолекулярным слоем поверхности. Физическая адсорбция

является результатом действия относительно слабых сил (силы Ван-дер-Ваалса),

действующих между молекулами газа адсорбата и адсорбирующей поверхностью

испытуемого порошка. Количество адсорбированного газа можно измерить

гравиметрическим методом, методом объёмного анализа и методом

непрерывного потока.

II. ТЕОРИЯ БРУНАУЭРА, ЭММЕТТА И ТЕЛЛЕРА

(БЭТ) И ОПРЕДЕЛЕНИЕ

УДЕЛЬНОЙ ПЛОЩАДИ ПОВЕРХНОСТИ

II.1. МНОГОТОЧЕЧНОЕ ИЗМЕРЕНИЕ

Данные обрабатываются согласно уравнению Брунауэра, Эмметта и Теллера

(БЭТ) для определения изотермической адсорбции:

-1

(1)

[

(

-1)]

где:

частичное давление пара газа адсорбанта при соприкосновении с

поверхностью при температуре 196 °С, Па;

Ро

насыщаемое давление газа адсорбанта, Па;

Vа

объём газа, адсорбируемого при стандартных температуре и давлении

(СТД - стандартные температура и давление) [273,15К и атмосферном

давлении (1,013х10⁵Па)], мл;

объём газа, адсорбируемого при СТД для создания видимого

мономолекулярного слоя на поверхности образца, мл;

константа, характеризующая теплопроводимость газа адсорбанта.

Значение V_а измеряется для каждого из не менее чем трёх значений Р/Р_о.

Тогда значение БЭТ

[

(

-1)]

P₀

схематически выводится из значения Р/Ро согласно уравнению (1). Этот график

должен иметь, как правило, вид прямой линии при приблизительном диапазоне

колебания относительного давления от

0,05 до

0,3. Полученные данные

считаются приемлемыми, если коэффициент корреляции, r, линейной регрессии

составляет не менее

0,9975; то есть r² составляет не менее

0,995. На

получающемся линейном графике кривая, равная

(С

1)/V_mС, и точка

пересечения, равная 1/V_mС, оцениваются при помощи метода анализа линейной

регрессии. Исходя из данных значений, V_m рассчитывают как 1/(кривая+точка

пересечения), в то время как С рассчитывают как (кривая/точка пересечения)+1.

Исходя из того, что таким способом определяется значение V_m, удельная

площадь поверхности, S, в m^2.g^-1, рассчитывается согласно уравнению:

(2)

m×22400

где:

Число Авогадро (6,023х10²³моль^-1);

полезная площадь поперечного сечения одной молекулы

адсорбированного вещества, в квадратных метрах (0,162 нм² для азота

и 0,195 нм²для криптона);

масса испытуемого порошка, г;

22400 -

объём, занимаемый газом адсорбатом при СТД, учитывающий

незначительное отклонение от нормы, мл.

II.2. ОДНОТОЧЕЧНОЕ ИЗМЕРЕНИЕ

Как правило, для определения удельной площади поверхности методом

динамического потока адсорбции газа (Метод 1) или методом объёмного анализа

газовой адсорбции (Метод 2) требуются как минимум три измерения V_а, каждое

при различных значениях Р/Ро, Однако, при определенных, описанных ниже

условиях, приемлемо определять удельную площадь поверхности порошка на

основании единственного значения V_а, измеренного при единственном значении

Р/Р_о, таком как 0,300 (что соответствует 0,300 молям азота или 0,001038 молям

фракции криптона), используя следующее уравнение для расчёта V_m.

V =V

(

)

(3)

P₀

Удельная площадь поверхности рассчитывается на основании значения V_m

согласно уравнению (2), приведенному выше.

Одноточечный метод может применяться непосредственно на сериях образцов

порошка определённого материала, для которого константа материала С намного

выше, чем единица. Эти обстоятельства проверяются путём сравнения значений

удельной площади поверхности, определяемых одноточечным методом со

значениями, определяемыми многоточечным методом, для серии образцов

порошка. Большое сходство между значениями, определёнными при помощи

одноточечного и многоточечного методов, позволяет предполагать, что

1/С

приближается к нулю.

Одноточечный метод может применяться косвенно для ряда сходных образцов

порошка, для которых константа материала С не является бесконечной, но может

считаться инвариантной. При этих обстоятельствах погрешность, связанная с

применением одноточечного метода, может быть уменьшена или устранена путём

использования многоточечного метода для оценки С одного из образцов серии в

соответствии с БЭТ, согласно которому С рассчитывается как (1+кривая/точка

пересечения). Тогда V_m рассчитывается на основании единственного значения V_а,

измеряемого при единственном значении Р/Ро согласно уравнению:

-1

(

-1

)× [

×(

)]

(4)

Удельная площадь поверхности рассчитывается на основании значения V_m

согласно уравнению (2), приведенному выше.

III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДИКИ

В данном разделе описываются методы, используемые для подготовки

образца, метод динамического потока адсорбции газа

(Метод

1) и метод

объёмного анализа адсорбции газа (Метод 2).

III. 1. ПОДГОТОВКА ОБРАЗЦА

III.1.1. Дегазация

Перед определением удельной площади поверхности образца необходимо

удалить газы и пары, которые могли адсорбироваться на поверхности после

производства и во время испытания, использования и хранения. Если дегазация

не проведена, удельная площадь поверхности может быть меньше или меняться,

так как промежуточная площадь поверхности покрывается молекулами ранее

адсорбировавшихся газов или паров. Крайне важно соблюдать условия дегазации

для обеспечения требуемой точности и тщательности измерений удельной

площади поверхности фармацевтических лекарственных средств по причине

чувствительности поверхности материалов.

Условия. Подтверждением того, что условия дегазации соблюдены, является

воспроизведение графика БЭТ, постоянная масса испытуемого порошка и

отсутствие физических или химических изменений в испытуемом порошке.

Условия дегазации, определяемые температурой, давлением и временем,

должны выбираться таким образом, чтобы изначальная поверхность твёрдого

вещества воспроизводилась максимально точно. Дегазация большого количества

веществ достигается при помощи вакуума или путём очистки образца в токе

инертного, сухого газа. Иногда применяются повышенные температуры для

повышения скорости очистки поверхности от загрязняющих веществ.

Дегазация путём нагревания образца порошка может изменить природу

поверхности, поэтому данную процедуру не следует выполнять, если только нет

особых указаний.

Если нагревание применяется, рекомендованная температура и время

дегазации должны быть настолько малы, чтобы возможно было достичь

воспроизводимых высоких показателей измерения удельной площади

поверхности за приемлемый интервал времени. Для дегазации чувствительных

образцов применяются другие методы дегазации, такие как цикличный метод

десорбции и адсорбции.

III.1.2. Адсорбат

Стандартным методом является адсорбция азота при температуре жидкого

азота.

Для порошков с низкой удельной площадью поверхности (<1 m^2.g^-1) пропорция

адсорбции является низкой и в таких случаях предпочтительно использовать

криптон при температуре жидкого азота, поскольку низкое давление пара этого

газа значительно уменьшает погрешность.

Все используемые газы должны быть сухими.

III.1.3. Количество образца

Точно взвешенное количество испытуемого порошка измельчают таким

образом, чтобы общая поверхность образца составляла не менее 1 м², если в

качестве адсорбата используется азот и

0,5 м², если в качестве адсорбата

используется криптон.

III.2. ИЗМЕРЕНИЯ

Так как количество адсорбируемого газа при соответствующем давлении имеет

тенденцию к увеличению при понижении температуры, измерение адсорбции, как

правило, производятся при низкой температуре.

Измерения производятся при температуре 196°С, точке кипения жидкого азота.

III.2.1. Метод 1: метод динамического потока

III.2.1.1. Характеристика метода.

При методе динамического потока (см. Рисунок

2.9.26.-1) рекомендуемым

газом адсорбатом является сухой азот или криптон; гелий же используется в

качестве газа разбавителя, который не адсорбируется при рекомендуемых

условиях.

Круглые

Закрытый цикл

пробки

Перегородка

с делениями

Измеритель

потока

Клапан

выбора пути

Замедлитель

клапан

диффузии

контроля тока

газа

Испытательная

Прибор для

Кулер

ячейка

дегазации

прибор

контроля

дифференциа

льного тока

газа

Короткий

Длинный

путь

балласта

Выключатель

входное

выходное

отверстие

для газа

детектор

цифровой

детектор

дисплей

Рисунок 2.9.26.-1. - Схема прибора при использовании метода динамического

потока

Если диапазон Р/Ро колеблется в пределах от 0,05 до 0,30, требуются как

минимум три смеси соответствующего газа адсорбата с гелием.

Детектор-интегратор должен обеспечивать сигнал, приблизительно

пропорциональный объёму проходящего через него газа при заданных условиях

температуры и давления. Для этой цели одним из многих подходящих видов

приборов является детектор теплопроводимости с электронным интегратором.

Должны определяться минимум три значения в рекомендуемом диапазоне Р/ Ро от

0,05 до 0,30.

III. 2.1.2. Процедура

Определённую смесь газов, как правило, азота и гелия, пропускают через

ячейку теплопроводимости, потом через образец и снова через ячейку

теплопроводимости, а затем через записывающий потенциометр.

Погружают ячейку с образцом в жидкий азот, образец адсорбирует жидкий азот

из подвижной фазы. Изменение теплопроводимости ячейки и импульс

регистрируется записывающим прибором.

Изымают образец из охладителя; определяют равный по площади пик

десорбции и противоположный ему пик адсорбции. Так как пик десорбции

определяется легче, чем пик адсорбции, именно он и используется для расчётов.

Для проведения калибровки вводят достаточное количество воздуха в систему

для получения величины пика сходной с пиком десорбции и рассчитывают

пропорцию газа, адсорбируемого на единицу пика площади (вместо азота может

использоваться воздух, так как они имеют одинаковую теплопроводимость).

Используют смесь азота и гелия для одноточечного метода и несколько таких

смесей или предварительно смешанные два потока газа для многоточечного

метода.

Расчёты производят так же, как и при методе объёмного анализа.

III.2.2. Метод 2: метод объёмного анализа

III. 2.2.1. Характеристика метода

При методе объёмного анализа (см. Рисунок 2.9.26.-2), рекомендуемым газом

адсорбатом является азот, который помещается в разряженное пространство над

предварительно дегазированным образцом порошка, чтобы обеспечить

определенное давление, Р, газа при соприкосновении с поверхностью образца.

Использование газа разбавителя, например, гелия не является обязательным,

хотя гелий может применяться для других целей, таких как измерение объёма

пустот.

Резервуар для

азота

Индикатор

вакуума

Переключатели

кулеров и

вакуумных

насосов

Резервуар

для гелия

Разряженный

Манометр

воздух

Рисунок 2.9.26.-2. - Схема прибора при использовании метода объёмного

анализа

Так как применяется только чистый газ адсорбат вместо смеси газов, при этом

методе удаётся избежать интерферирующих эффектов, возникающих при

термальной диффузии.

III.2.2.2. Процедура

Помещают небольшое количество сухого азота в пробирку с образцом, чтобы

предотвратить загрязнение чистой поверхности, убирают пробирку, закрывают

пробкой и взвешивают. Вычисляют массу образца. Присоединяют пробирку к

прибору для проведения объёмного анализа. Аккуратно извлекают образец при

давлении 2,66 Па и менее.

Если принцип действия прибора требует измерения объёма пустот пробирки,

например, путём подачи неадсорбированного газа

(например, гелия) данная

процедура выполняется после извлечения образца при давлении 2,66 Па и менее.

Затем измеряется адсорбция азота, как указано ниже.

Поднимают сосуд Дьюара, содержащий жидкий азот при температуре 196°С,

до определённой точки испытуемой ячейки. Добавляют необходимое количество

азота до обеспечения величины относительного давления Р/Р_о

0,10±0,02.

Измеряют адсорбированный объём V_а. Повторяют измерение V_а при значениях

Р/Ро, 0,20±0,02 и 0,30 ± 0,02.

Проводят не менее трех измерений. Могут производиться дополнительные

измерения, особенно в тех редких случаях, когда достигается нелинейность при

значении Р/Р_о близком к 0,3. Так как нелинейность часто достигается при Р/Р_о

ниже 0,05, данные значения не рекомендуется принимать в расчёт. Определение

линейности, обработка данных и расчёт удельной площади поверхности образца

описаны выше.

IV. СТАНДАРТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ.

Периодически необходимо проверять работу прибора, используя

соответствующие эталонные материалы с известной площадью поверхности,

которые должны иметь удельную площадь поверхности сходную с площадью

поверхности испытуемого образца.

2.9.27. ОДНОРОДНОСТЬ МАССЫ ОДНОЙ ДОЗЫ ВЫСВОБОЖДЕННОЙ ИЗ

МНОГОДОЗОВОГО КОНТЕЙНЕРА

Данное испытание предназначено для оральных лекарственных форм, таких

как гранулы, порошки и жидкости для орального применения, выпускаемые в

многодозовых контейнерах,

снабженных встроенным дозирующим

устройством.

Взвешивают индивидуально 20 доз, изъятых из одного или более контейнеров

при помощи встроенного дозирующего устройства. Определяют массу каждой

индивидуальной дозы и вычисляют среднюю массу. Масса не более двух

индивидуальных доз может иметь отклонение более чем 10 % от средней массы и

ни одна масса индивидуальной дозы не может иметь отклонение более 20 %.

2.9.28. ОПРЕДЕЛЕНИЕ МАССЫ ИЛИ ОБЪЕМА СОДЕРЖИМОГО КОНТЕЙНЕРА

ДЛЯ ЖИДКИХ И МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Данное испытание предназначено для испытания жидких

(растворы,

эмульсии и суспензии) и мягких лекарственных средств, выпускаемые в

однодозовых контейнерах, содержимое которых используется частично.

ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Освобождают как можно полнее один контейнер и определяют массу или

объём его содержимого соответствующим методом. Если содержимым являются

эмульсии или суспензии, перед проведением испытанием контейнер встряхивают.

Масса или объём содержимого должны быть не менее, указанного на этикетке.

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Освобождают как можно полнее один контейнер. Масса содержимого

контейнера должна быть не менее, указанной на этикетке.

3.1. МАТЕРИАЛЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА

КОНТЕЙНЕРОВ

Материалы, описанные ниже, используются для производства контейнеров

для фармацевтического использования. Материалы, не описанные в Фармакопее,

могут использоваться только после их утверждения в каждом конкретном случае

компетентным уполномоченным органом.

3.1.1. МАТЕРИАЛЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА

КОНТЕЙНЕРОВ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСКОЙ КРОВИ И КОМПОНЕНТОВ

КРОВИ

ПРИМЕЧАНИЕ: о материалах на основе поливинилхлорида, используемых

при производстве контейнеров для водных растворов для внутривенного вве-

дения - см. Раздел 3.1.14.

Пластиковые контейнеры, используемые для сбора, хранения, обработки,

введения крови и ее компонентов, могут быть изготовлены из одного или несколь-

ких полимеров с использованием добавок, если это необходимо.

Если контейнер или часть его изготовлена из материалов, описанных в ста-

тье Фармакопеи, то качество этих материалов контролируется методами, описан-

ными в данном разделе (Раздел 3.1.1.1. Материалы на основе пластифициро-

ванного поливинилхлорида, используемые для производства контейнеров для

человеческой крови и ее компонентов).

В обычных условиях разрешается использование материалов и контейнеров

из этих материалов, не выделяющих мономеров или других веществ, вредно воз-

действующих или вызывающих аномальные изменения крови или компонентов

крови.

3.1.1.1. МАТЕРИАЛЫ НА ОСНОВЕ ПЛАСТИФИЦИРОВАННОГО

ПОЛИВИНИЛХЛОРИДА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА

КОНТЕЙНЕРОВ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСКОЙ КРОВИ И ЕЕ КОМПОНЕНТОВ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Материалы на основе пластифицированного поливинилхлорида представля-

ют собой высокомолекулярные полимеры, полученные полимеризацией винил-

хлорида, и содержат не менее 55 % поливинилхлорида и различные добавки.

Свойства материалов на основе пластифицированного поливинилхлорида,

используемых для производства контейнеров для человеческой крови и ее компо-

нентов, определяются природой и соотношением веществ, из которых они полу-

чены.

ПРОИЗВОДСТВО

Материалы на основе пластифицированного поливинилхлорида получают

методами полимеризации, гарантирующими остаточное содержание винилхлори-

да менее 1 ppm. Данный метод должен быть валидирован для получения продук-

та полимеризации, отвечающего следующим требованиям:

Винилхлорид. Не более 1 ppm. Определение проводят методом парофаз-

ной газовой хроматографии (2.2.28), используя в качестве внутреннего стандарта

эфир Р.

Раствор внутреннего стандарта. К 20,0 мл диметилацетамида Р с помо-

щью микрошприца добавляют 10 мкл эфира Р, погружая конец иглы в раствори-

тель.

Непосредственно перед использованием разбавляют раствор

диметилацетамидом Р в 1000 раз.

Испытуемый раствор. Во флакон вместимостью 50 мл помещают 1,000 г

испытуемого материала и прибавляют 10,0 мл раствора внутреннего стандарта.

Герметично закрывают флакон пробкой. Встряхивают, избегая контакта жидкости

с пробкой. Помещают флакон на водяную баню при температуре (60±1)⁰С и вы-

держивают в течение 2 ч.

Основной раствор винилхлорида. Готовят в вытяжном шкафу. Во флакон

вместимостью 50 мл помещают 50,0 мл диметилацетамида Р, герметично за-

крывают пробкой и взвешивают с точностью до 0,1 мг. Наполняют полиэтилено-

вый или полипропиленовый шприц вместимостью 50 мл газообразным винилхло-

ридом Р, оставляют шприц в контакте с газом в течение 3 мин, затем газ удаляют

и снова наполняют шприц 50,0 мл газообразного винилхлорида Р. Присоединяют

к шприцу гиподермальную иглу и уменьшают объем раствора в шприце до 25 мл.

Медленно вводят оставшиеся 25 мл винилхлорида во флакон, осторожно встря-

хивая и избегая контакта жидкости с иглой. Опять взвешивают флакон. Увеличе-

ние массы должно составлять около 60 мг (1 мкл раствора содержит около 1,2 мкг

винилхлорида). Оставляют на 2 ч. Затем хранят основной раствор в холодильни-

ке.

Эталонный раствор винилхлорида. К 1 объему основного раствора винил-

хлорида прибавляют 3 объема диметилацетамида Р.

Растворы сравнения. В 6 одинаковых флаконов вместимостью 50 мл поме-

щают по 10,0 мл раствора внутреннего стандарта. Флаконы герметично закрыва-

ют пробками. В 5 колб с помощью микрошприца прибавляют соответственно

1 мкл, 2 мкл, 3 мкл, 5 мкл и 10 мкл стандартного раствора винилхлорида. Полу-

ченные таким образом 6 растворов содержат соответственно 0 мкг, около 0,3 мкг,

0,6 мкг, 0,9 мкг, 1,5 мкг и 3 мкг винилхлорида. Встряхивают, избегая контакта жид-

кости с пробкой. Помещают колбы на водяную баню при температуре (60±1)⁰С и

выдерживают в течение 2 ч.

Условия хроматографирования:

- колонка из нержавеющей стали длиной 3 м, с внутренним диаметром 3 мм,

заполненная сорбентом диатомит силанизированный для газовой

хроматографии Р, импрегнированным 5 % (м/м) диметилстеариламида Р и

5 % (м/м) макроголя 400 Р;

- газ-носитель - азот для хроматографии Р; скорость газа-носителя -

30 мл/мин;

- детектор пламенно-ионизационный;

- температура колонки - 45⁰С;

- температура блока ввода проб - 100⁰С;

- температура детектора - 150⁰С.

Хроматографируют по 1 мл паровой фазы из каждого флакона. Рассчитыва-

ют содержание винилхлорида.

Добавки

В полимер вводят определенное количество добавок для оптимизации их

химических, физических и механических свойств с целью дальнейшего использо-

вания по назначению. Все добавки выбирают из нижеследующего перечня, кото-

рый определяет для каждого вещества максимально допустимое его содержание:

- не более 40 % ди(2-этилгексил)фталата (добавка к пластмассе 01);

- не более 1 % цинка октаноата (цинка 2-этилгексаноата) (добавка к пласт-

массе 02);

- не более 1 % кальция стеарата или цинка стеарата или не более 1 % смеси

этих веществ;

- не более 1 % N,N’-диацилэтилендиаминов (добавка к пластмассе 03);

- не более

% одного из следующих эпоксидированных масел или

не более 10 % смеси двух компонентов:

- эпоксидированное соевое масло (добавка к пластмассе 04) с содержанием

кислорода в эпоксидной группе 6-8 % и кислотным числом не более 6;

- эпоксидированное льняное масло (добавка к пластмассе 05) с содержанием

кислорода в эпоксидной группе не более 10 % и йодным числом не более 7;

В полимере могут быть определены очень малые количества антиоксидан-

тов, добавленные к винилхлориду мономеру. В полимер антиоксиданты не вводят.

В качестве красителя может быть использован только ультрамарин синий.

Поставщик материала несет ответственность за то, чтобы качественный и

количественный состав типового образца соответствовал качественному и коли-

чественному составу каждой произведенной серии.

ОПИСАНИЕ

Бесцветный или бледно - желтый порошок, шарики, гранулы или, после

трансформации, полупрозрачные пластинки разной толщины со слабым запахом.

При сжигании выделяется густой, черный дым.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Если необходимо, образцы испытуемого материала разрезают на части с

максимальной длиной стороны не более 1 см.

К 2,0 г испытуемого материала прибавляют 200 мл эфира, свободного от

пероксидов Р и нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. Отделяют

осадок B от раствора A фильтрованием. Выпаривают раствор А до сухого остатка

под вакуумом на водяной бане при температуре 30⁰С. Остаток растворяют в 10 мл

толуола Р (раствор А1). Осадок В растворяют в 60 мл этиленхлорида Р, нагре-

вая на водяной бане с обратным холодильником. Фильтруют. Полученный рас-

твор по каплям и при интенсивном встряхивании прибавляют к 600 мл гептана Р,

нагретого почти до кипения. Коагулят B1 и органический раствор разделяют горя-

чим фильтрованием. Охлаждают последний, отделяют образующийся осадок B2 и

фильтруют через стеклянный фильтр (40).

А. Коагулят B1 растворяют в 30 мл тетрагидрофурана Р и прибавляют не-

большими порциями при встряхивании 40 мл этанола Р. Отделяют осадок B3

фильтрованием и сушат в вакууме над фосфора (V) оксидом Р при температуре,

не превышающей 50⁰С. Растворяют несколько миллиграммов осадка B3 в 1 мл

тетрагидрофурана Р, помещают несколько капель полученного раствора на диск

натрия хлорида и выпаривают досуха в сушильном шкафу при температуре

(100-105)⁰С. Инфракрасный спектр (2.2.24) испытуемого материала сравнивают со

спектром поливинилхлорида ФСО.

B. Сравнивают инфракрасный спектр (2.2.24) осадка C, полученного в испы-

тании на добавки к пластмассе 01, 04 и 05, со спектром добавки к пластмассе 01

ФСО.

ИСПЫТАНИЯ

Если необходимо, образцы испытуемого материала разрезают на части с

максимальной длиной стороны не более 1 см.

Раствор S1. 5,0 г испытуемого материала помещают в колбу для сжигания.

Прибавляют 30 мл кислоты серной Р и нагревают до получения черной, сиропо-

образной массы. Охлаждают и прибавляют 10 мл водорода пероксида раствора

концентрированного Р. Осторожно нагревают. Охлаждают и добавляют 1 мл во-

дорода пероксида раствора концентрированного Р; повторяют поочередно вы-

паривание и добавление раствора водорода пероксида до получения бесцветной

жидкости. Уменьшают объем раствора до 10 мл. Охлаждают и доводят объем до

50,0 мл водой Р.

Раствор S2. 25,0 г испытуемого материала помещают в колбу из боросили-

катного стекла. Прибавляют 500 мл воды для инъекций Р и закрывают горло кол-

бы стаканом из боросиликатного стекла. Нагревают в автоклаве при температуре

(121±2)⁰С в течение 20 мин. Охлаждают раствор и декантируют. Доводят объем

раствора водой для инъекций Р до 500 мл.

Внешний вид раствора S2. Раствор S2 должен быть прозрачным (2.2.1) и

бесцветным (2.2.2, Метод II).

Кислотность или щелочность. К 100 мл раствора S2 прибавляют 0,15 мл

раствора BRP индикатора Р. Для изменения окраски раствора на синюю должно

потребоваться не более 1,5 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида. К 100 мл

раствора S2 прибавляют 0,2 мл раствора метилового оранжевого Р. Для изме-

нения желтой окраски раствора на оранжевую должно потребоваться не более 1,0

мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной.

Оптическая плотность (2.2.25). 100,0 мл раствора S2 выпаривают досуха.

Остаток растворяют в 5,0 мл гексана Р. Оптическая плотность раствора в диапа-

зоне длин волн от 250 нм до 310 нм не должна превышать 0,25.

Восстановители. Испытание проводят в течение 4 ч после приготовле-

ния раствора S2. К 20,0 мл раствора S2 прибавляют 1 мл кислоты серной разве-

денной Р и 20,0 мл 0,002 М раствора калия перманганата. Кипятят с обратным

холодильником в течение 3 мин и немедленно охлаждают. Прибавляют 1 г калия

йодида Р и немедленно титруют раствор 0,01 М раствором натрия тиосульфа-

та, используя в качестве индикатора 0,25 мл раствора крахмала Р. Параллельно

проводят контрольный опыт, используя 20 мл воды для инъекций Р. Разность ме-

жду объемами титранта не должна превышать 2,0 мл.

Первичные ароматические амины. К 2,5 мл раствора А1, полученного при

проведении идентификации, прибавляют 6 мл воды Р и 4 мл 0,1 М раствора ки-

слоты хлористоводородной. Интенсивно встряхивают и удаляют верхний слой. К

водному слою прибавляют 0,4 мл свежеприготовленного раствора 10 г/л натрия

нитрита Р. Перемешивают и оставляют для настаивания в течение 1 мин. При-

бавляют 0,8 мл раствора 25 г/л аммония сульфамата Р, оставляют для настаива-

ния в течение 1 мин, затем прибавляют 2 мл раствора 5 г/л нафтилэтилендиа-

мина дигидрохлорида Р. Через 30 мин окрашивание полученного раствора долж-

но быть не более интенсивным, чем окрашивание стандарта, приготовленного па-

раллельно аналогичным образом, но с использованием вместо водного слоя сме-

си 1 мл раствора 0,01 г/л нафтиламина Р в 0,1 М растворе кислоты хлористо-

водородной, 5 мл воды Р и 4 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной

(20 ppm).

Добавки к пластмассе 01, 04 и 05. Определение проводят методом тонкос-

лойной хроматографии (2.2.27), используя в качестве неподвижной фазы ТСХ

пластину со слоем силикагеля GF₂₅₄ Р (толщиной 1 мм).

Растворы сравнения. Готовят растворы 0,1 мг/мл добавки к пластмассе 01

ФСО, добавки к пластмассе 04 ФСО и добавки к пластмассе 05 ФСО, соответст-

венно, в толуоле Р.

На линию старта хроматографической пластины в виде полосы размером

30 мм × 3 мм наносят 0,5 мл раствора А1, полученного при проведении идентифи-

кации. Наносят на пластину по 5 мкл каждого из растворов сравнения. Помещают

пластину в хроматографическую камеру, содержащую в качестве подвижной фазы

толуол Р. Когда расстояние, пройденное подвижной фазой от линии старта, со-

ставит 15 см, пластину вынимают, осторожно высушивают. Анализируют в УФ -

свете при длине волны 254 нм, определяя положение зоны, соответствующей до-

бавке к пластмассе 01 (R_f около 0,4). Собирают силикагель с этой зоны и встряхи-

вают с 40 мл эфира Р в течение 1 мин. Фильтруют, промывают фильтр двумя

порциями, каждая по 10 мл эфира Р, добавляют их к фильтрату и выпаривают до-

суха. Масса остатка С не должна превышать 40 мг.

Обрабатывают пластину парами йода в течение 5 мин. Анализируют хрома-

тограмму, определяя положение зоны, соответствующей добавкам к пластмассе

04 и 05 (R_f =0). Собирают силикагель с данной зоны. Аналогично собирают с иден-

тичной по размеру зоны силикагель для контрольного опыта. Раздельно встряхи-

вают оба образца в течение 15 мин с 40 мл метанола Р. Фильтруют, промывают

фильтр двумя порциями, каждая по 10 мл, метанола Р, добавляя их к фильтрату,

и выпаривают досуха. Разность между массами сухих остатков не должна превы-

шать 10 мг.

Добавка к пластмассе 03. Осадок В2, полученный при проведении иденти-

фикации и находящийся на предварительно взвешенном стеклянном фильтре

(40), промывают этанолом Р. Фильтр высушивают до постоянной массы над

фосфора (V) оксидом Р и взвешивают. Масса остатка не должна превышать 20 мг.

Инфракрасный спектр (2.2.24) остатка должен соответствовать спектру до-

бавки к пластмассе 03 ФСО.

Барий. Не более

5 ppm Ba. Определение проводят методом атомно-

эмиссионной спектрометрии в среде аргона (2.2.22, Метод I).

Испытуемый раствор. 1,0 г испытуемого материала прокаливают в кварце-

вом тигле. Остаток растворяют в 10 мл кислоты хлористоводородной Р и выпа-

ривают досуха на водяной бане. Полученный остаток растворяют в

20 мл

0,1 М раствора кислоты хлористоводородной.

Раствор сравнения. Раствор, содержащий 0,25 ppm бария, приготовленный

разбавлением эталонного раствора бария (50 ppm Ba) Р 0,1 М раствором ки-

слоты хлористоводородной.

Определение проводят, измеряя интенсивность светоиспускания бария при

длине волны 455,40 нм, регулируя спектральный фон на уровне 455,30 нм.

Проверяют отсутствие бария в используемой кислоте хлористоводородной.

Кадмий. Не более

0,6 ppm Cd. Определение проводят методом атомно-

абсорбционной спектрометрии (2.2.23, Метод I).

Испытуемый раствор. Выпаривают досуха 10 мл раствора S1. Остаток рас-

творяют в 5 мл 1 % (об/об) раствора кислоты хлористоводородной Р, фильтруют

и доводят объем фильтрата тем же растворителем до 10,0 мл.

Растворы сравнения. Растворы сравнения готовят разбавлением эталонно-

го раствора кадмия

(0,1

% Cd) Р

% (об/об) раствором кислоты

хлористоводородной Р.

Измеряют оптическую плотность при длине волны 228,8 нм, используя в ка-

честве источника излучения лампу с полым кадмиевым катодом и воздушно-

ацетиленовое пламя.

Проверяют отсутствие кадмия в используемой кислоте хлористоводородной.

Кальций. Не более 0,07 % Ca. Определение проводят методом атомно-

эмиссионной спектрометрии в среде аргона (2.2.22, Метод I).

Испытуемый раствор. Используют испытуемый раствор, приготовленный

для определения бария.

Раствор сравнения. Раствор, содержащий 50,0 ppm кальция, приготовлен-

ный разбавлением эталонного раствора кальция (400 ppm Ca) Р 0,1 М раство-

ром кислоты хлористоводородной.

Определение проводят, измеряя интенсивность светоиспускания кальция при

длине волны 315,89 нм, регулируя спектральный фон на уровне 315,60 нм.

Проверяют отсутствие кальция в используемой кислоте хлористоводородной.

Олово. Не более 20 ppm Sn. Определение проводят методом атомно-

эмиссионной спектрометрии в среде аргона (2.2.22, Метод I).

Испытуемый раствор. Непосредственно перед использованием разбавляют

раствор S1 в 10 раз водой Р.

Раствор сравнения. Непосредственно перед использованием 2 мл эталон-

ного раствора олова (5 ppm Sn) Р помещают в мерную колбу вместимостью 50

мл, содержащую 5 мл 20 % (об/об) раствора кислоты серной Р и доводят объем

раствора водой Р до 50 мл.

Определение проводят, измеряя интенсивность светоиспускания олова при

длине волны 189,99 нм, регулируя спектральный фон на уровне 190,10 нм.

Проверяют отсутствие олова в используемой кислоте хлористоводородной.

Цинк. Не более

0,2

% Zn. Определение проводят методом атомно-

абсорбционной спектрометрии (2.2.23, Метод I).

Испытуемый раствор. Раствор S1 разбавляют в 100 раз 0,1 М раствором

кислоты хлористоводородной.

Растворы сравнения. Растворы сравнения готовят разбавлением эталонно-

го раствора цинка

(100 ppm Zn) Р

0,1 М раствором кислоты

хлористоводородной Р.

Измеряют оптическую плотность при длине волны 213,9 нм, используя в ка-

честве источника излучения лампу с полым цинковым катодом и воздушно-

ацетиленовое пламя.

Проверяют отсутствие цинка в используемой кислоте хлористоводородной.

Тяжелые металлы (2.4.8). К 10,0 мл раствора S1 прибавляют 0,5 мл рас-

твора фенолфталеина Р и затем натрия гидроксида раствор концентрирован-

ный Р до получения бледно-розового окрашивания. Доводят объем раствора до

25 мл водой Р. 12 мл полученного раствора должны выдерживать испытание А на

предельное содержание тяжелых металлов (50 ppm). Эталонный раствор готовят,

используя эталонный раствор свинца (2 ppm Pb) Р.

Вещества, экстрагируемые водой. 50,0 мл раствора S2 выпаривают на во-

дяной бане досуха и высушивают в сушильном шкафу при температуре (100-

105)⁰С до постоянной массы. Параллельно проводят контрольный опыт, исполь-

зуя 50,0 мл воды для инъекций Р. Масса сухого остатка не должна превышать 7,5

мг (0,3 %) с учетом контрольного опыта.

Количественное содержание

Определение проводят методом сжигания в колбе с кислородом (2.5.10), ис-

пользуя 50,0 мг испытуемого материала. Продукты сжигания растворяют в 20 мл

1 М раствора натрия гидроксида. К полученному раствору прибавляют 2,5 мл

кислоты азотной Р, 10,0 мл 0,1 М раствора серебра нитрата, 5 мл раствора

железа аммония сульфата Р2 и 1 мл дибутилфталата Р. Титруют раствор

0,05 М раствором аммония тиоцианата до получения красновато-желтого окра-

шивания. Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 6,25 мг поливинилхло-

рида.

Кроме того, для стерильных и пустых контейнеров дополнительно прово-

дят следующие испытания.

Раствор S3. Если испытуемый контейнер содержит раствор антикоагулянта,

то контейнер опустошают, промывают внутри 250 мл воды для инъекций Р при

температуре (20±1)⁰С и перед приготовлением раствора S3 удаляют промывную

жидкость. Помещают в контейнер воду для инъекций Р в объеме, соответствую-

щем объему раствора антикоагулянта. Закрывают контейнер и нагревают в авто-

клаве таким образом, чтобы температура жидкости достигла 110⁰С за 30 мин. По-

сле охлаждения доводят объем раствора водой для инъекций Р до номинального

объема и гомогенизируют.

Раствор сравнения. Воду для инъекций Р нагревают в колбе из боросили-

катного стекла в автоклаве при температуре 110⁰С в течение 30 мин.

Восстановители. Непосредственно после приготовления, раствор S3 в объ-

еме, соответствующем 8 % номинального объема контейнера, помещают в колбу

из боросиликатного стекла. Параллельно в колбе из боросиликатного стекла гото-

вят контрольный раствор, используя равный объем свежеприготовленного рас-

твора сравнения. К каждому раствору прибавляют по 20,0 мл 0,002 М раствора

калия перманганата и 1 мл кислоты серной разведенной Р. Оставляют в защи-

щенном от света месте на 15 мин. Затем добавляют к каждому раствору 0,1 г ка-

лия йодида Р. Оставляют в защищенном от света месте на 5 мин и немедленно

титруют 0,01 М раствором натрия тиосульфата, используя в качестве индика-

тора 0,25 мл раствора крахмала Р. Разность между объемами титрантов должна

быть не более 2,0 мл.

Кислотность или щелочность. К объему раствора S3, соответствующему

% номинального объема контейнера, прибавляют

0,1 мл раствора

фенолфталеина Р.

Раствор

остается

бесцветным.

Добавляют

0,4 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида. Раствор становится розовым. Добав-

ляют 0,8 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной и 0,1 мл раствора

метилового красного Р. Раствор становится оранжево-красным или красным.

Хлориды (2.4.4). 15 мл раствора S3 должны выдерживать испытание на пре-

дельное содержание хлоридов (0,4 ppm). Стандарт готовят, используя эталон-

ный раствор хлорида (5 ppm Cl) Р и 13,8 мл воды Р.

Аммоний (2.4.1). 5 мл раствора S3 доводят водой Р до 14 мл. Полученный

раствор должен выдерживать испытание А на предельное содержание аммония

(2 ppm).

Вещества, экстрагируемые водой. 100 мл раствора S3 выпаривают досуха

на водяной бане. Высушивают в сушильном шкафу при температуре (100-105)⁰С

до постоянной массы. Параллельно проводят контрольный опыт, используя

100 мл раствора сравнения. Масса сухого остатка, полученного из раствора S3,

не должна превышать 3 мг с учетом контрольного опыта.

Оптическая плотность (2.2.25). Измеряют оптическую плотность раствора

S3 в диапазоне длин волн от 230 нм до 360 нм относительно раствора сравнения.

В области длин волн от 230 нм до 250 нм оптическая плотность не должна пре-

вышать 0,30. В области длин волн от 251 нм до 360 нм оптическая плотность не

должна превышать 0,10.

Экстрагируемая добавка к пластмассе 01. В качестве экстрагента исполь-

зуют спирт Р, разбавленный водой Р, до получения относительной плотности

(2.2.5) от 0,9389 до 0,9395, измеренной ареометром.

Основной раствор. 0,100 г добавки к пластмассе 01 ФСО растворяют в эк-

страгенте и доводят объем раствора тем же растворителем до 100,0 мл.

Стандартные растворы:

(а) 20,0 мл основного раствора доводят экстрагеном до объема 100,0 мл,

(b) 10,0 мл основного раствора доводят экстрагеном до объема 100,0 мл,

(d) 2,0 мл основного раствора доводят экстрагеном до объема 100,0 мл,

(e) 1,0 мл основного раствора доводят экстрагеном до объема 100,0 мл.

Измеряют оптическую плотность (2.2.25) стандартных растворов в максимуме

поглощения при 272 нм относительно экстрагента и строят кривую зависимости

оптической плотности от концентрации добавки к пластмассе 01.

Методика экстракции. Используя донорскую систему с иглой или адаптер,

помещают в пустой контейнер экстрагент, предварительно нагретый в хорошо уку-

поренной таре до температуры 37⁰С, в объеме, соответствующем половине номи-

нального объема контейнера. Полностью удаляют из контейнера воздух и герме-

тизируют донорскую систему. Погружают наполненный контейнер в горизонталь-

ном положении в водяную баню, температура которой поддерживается на уровне

(37±1)⁰С в течение (60±1) мин без встряхивания. Вынимают контейнер из водяной

бани, аккуратно переворачивают 10 раз и переносят содержимое в стеклянную

колбу. Непосредственно после этого измеряют оптическую плотность раствора в

максимуме при длине волны 272 нм относительно экстрагента.

По градуировочному графику определяют концентрацию добавки к пластмас-

се 01 в миллиграммах на 100 мл экстракта. Концентрация не должна превышать:

- 10 мг на 100 мл для контейнеров с номинальным объемом от 300 до 500 мл;

- 13 мг на 100 мл для контейнеров с номинальным объемом от 150 до 300 мл;

- 14 мг на 100 мл для контейнеров с номинальным объемом до 150 мл.

В случаях, если контейнер содержит раствор антикоагулянта, этот рас-

твор должен соответствовать требованиям статьи «Антикоагулянты и кон-

сервирующие растворы для крови человека (0209)», а также требованиям сле-

дующего испытания.

Оптическая плотность (2.2.25). Измеряют оптическую плотность раствора

антикоагулянта в диапазоне длин волн от 250 нм до 350 нм относительно раство-

ра антикоагулянта, идентичного по составу, но не находившемуся в контакте с

пластмассой. Оптическая плотность в максимуме при длине волны 280 нм не

должна превышать 0,5.

3.1.1.2. МАТЕРИАЛЫ НА ОСНОВЕ ПЛАСТИФИЦИРОВАННОГО

ПОЛИВИНИЛХЛОРИДА ДЛЯ ТРУБОК, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В КОМ-

ПЛЕКТАХ ДЛЯ ПЕРЕЛИВАНИЯ КРОВИ И КОМПОНЕНТОВ КРОВИ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Материалы на основе пластифицированного поливинилхлорида для трубок,

используемых в комплектах для переливания крови и компонентов крови, содер-

жат не менее 55% поливинилхлорида с ди(2-этил-гексил)фталатом (добавкой к

пластмассе 01) в качестве пластификатора.

ПРОИЗВОДСТВО

Материалы на основе пластифицированного поливинилхлорида получают

методами полимеризации, гарантирующими остаточное содержание винилхлори-

да менее 1 ppm. Данный метод должен быть валидирован для получения продук-

та, отвечающего следующим требованиям:

Винилхлорид. Не более 1 ppm. Определение проводят методом парофаз-

ной газовой хроматографии (2.2.28), используя в качестве внутреннего стандарта

эфир Р.

Раствор внутреннего стандарта. К 20,0 мл диметилацетамида R с помо-

щью микрошприца добавляют 10 мкл эфира Р, погружая конец иглы в раствори-

тель. Непосредственно перед использованием разбавляют раствор диметилаце-

тамидом Р в 1000 раз.