Технология лекарственных форм. Том 1-2 (1991 год) - часть 6

Глава 19

СУППОЗИТОРИИ (SUPPOSITORIA)

Суппозитории (свечи) — фармакопейная лекарст­венная форма. В ГФ XI имеется статья «Суппозитории». Суппозитории — твердая при комнатной темпе­ратуре и расплавляющаяся или растворяющаяся при температуре тела дозированная лекарственная форма. Вводят суппозитории в прямую кишку, влагалище, свищи.

19.1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К СУППОЗИТОРИЯМ

Суппозитории ректальные (suppositoria rectalia) — масса от 1,1 до 4,0 г, длина от 2,5 до 4 см, максимальный диаметр — 1,5 см. Если в рецепте масса не указана, то она должна составлять 3,0 г. В детской практике массу , свечи обязательно указывают в рецепте. Форма суппо­зиториев: конус, цилиндр с заостренным концом, сигара. Суппозитории вагинальные (suppositoria vaginalia) — масса от 1,5 до 6,0 г. Если в рецепте масса не указана, то она должна составлять 4,0 г. Форма: шарик (globu- 1а), яйцевидная (ovula), пессарии (pessaria) —плоское тело с закругленным концом. Палочки (bacilli) имеют форму цилиндра с заостренным концом. Размер палочек должен быть указан в рецепте. Как правило, диаметр

Рис. 19.1. Суппозитории.

а— ректальные; б — шарики (1 — глобули; 2 — овули; 3 — пессарии); в — палочки.

составляет 2—5 мм, длина доходит до 12 см. Предназна­чены для введения в свищи и т. д. (рис. 19.1).

Первое упоминание о суппозиториях относится к 2600 г. до н. э. В папирусе Эберса описаны суппозитории слабительные и суппозитории, применяемые при ге­моррое.

В настоящее время вагинальные суппозитории выпи­сывают в основном с целью местного действия: дезин­фицирующее, вяжущее, прижигающее, анестезирую­щее, противозачаточное. Ректальные суппозитории рассматривают как лекарственную форму не только для местного действия. Их назначают также при нарушении сердечно-сосудистой деятельности, нервно-психических расстройствах и т. д. Применение в последних случаях объясняется быстротой воздействия лекарственных веществ, назначаемых в форме суппозиториев. Лекарст­венные вещества, всасываясь через слизистую оболочку прямой кишки, попадают в геморроидальную вену, нижнюю полую вену и в общий ток крови большого круга кровообращения, первоначально минуя защитный барьер печени. Считается, что по быстроте действия лекарственных веществ суппозитории могут конкуриро­вать с лекарственными формами для инъекций. В связи с тем, что лекарственные вещества поступают непосред­ственно в кровь, необходимо обязательно проверять их дозы в суппозиториях.

В ГФ XI изложены требования к лекарственной форме «Суппозитории». Помимо указанной формы и массы вагинальных и ректальных суппозиториев, коле­бания в их массе не должны превышать 5 %. Суппози­тории должны обладать определенной твердостью (механической прочностью), так как при введении им приходится преодолевать сопротивление тканей или сфинк­теров. Суппозитории должны плавиться при температу­ре тела. Определено время полной деформации суппо­зиториев — от 3 до 15 мин. Суппозиторная масса визуально должна быть однородна, на срезе без вкрап­лений, мраморности, блесток.

19.2. КЛАССИФИКАЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА

ОСНОВ ДЛЯ СУППОЗИТОРИЕВ

В качестве основ для суппозиториев применяют: масло какао; жиры растительные и гидрогенизирован- ные и их сплавы с воском, спермацетом, обессмолен- ным озокеритом, твердым парафином и различными эмульгаторами; ланоль; желатинно-глицериновые и мыльно-глицериновые гели; полиэтиленоксиды и т. д.

Основа должна быть твердой и пластичной при комнатной температуре, плавиться или растворяться при температуре тела, способствовать резорбции лекар­ственных веществ слизистыми оболочками, смешивать­ся с возможно большим количеством лекарственных веществ, быть химически и фармакологически индиф­ферентной. Основы должны легко высвобождать лекар­ственные вещества, не обладать раздражающим дей­ствием, быть устойчивыми по отношению к свету, влаге, кислороду воздуха, микроорганизмам.

Основы для суппозиториев, применяемые в фарма­цевтической практике, можно разделить на две группы: гидрофобные и гидрофильные.

К гидрофобным основам относятся: жиры и жиро­подобные вещества, их сплавы с эмульгаторами или веществами углеводородного происхождения. Класси- ч-еской основой для суппозиториев этой группы явля­ется масло какао.

Масло какао (Oleum Cacao seu Butyrum Cacao) — растительный жир плотной консистенции, получаемый из семян шоколадного дерева. Впервые масло какао применил в 1766 г. французский аптекарь Антуан Бом. Масло какао при комнатной температуре— светло-желтого цвета, со слабым, ароматным запахом и приятным вкусом. Если в рецепте основа не указана, следует использовать масло какао, так как оно наиболее индифферентно, хорошо смешивается с большинством лекарственных веществ, пластично. Масло какао имеет ряд недостатков — трудно инкорпорирует воду (вод­ные растворы); обладает полиморфизмом, т. е. после нагревания и охлаждения меняет температуру плавле­ния, поэтому его используют только для ручного фор­мирования или выкатывания суппозиториев. Масло какао — дорогой, импортный продукт.

Учитывая перечисленные недостатки масла какао и необходимость замены импортных продуктов отече­ственными, в нашей стране с 30-х годов проводятся поиски основ для суппозиториев. Это осуществлялось путем получения сплавов гидрогенизированных жиров с эмульгаторами, жироподобными веществами или угле­водородными продуктами.

Впервые сплав гидрогенизированных жиров с 4 % парафина под названием бутирол предложен в 1934 г. А. Г. Военным. В настоящее время основа бутирол имеет состав: 50 % гидрогенизированных жиров, 20 % парафина, 30 % масла какао. Установлено, что сплав гидрированного масла хлопкового с 4—5 % эмульгатора Т-2 (ГХМ—5Т) по струк­турно-механическим свойствам не уступает маслу какао и лишен некоторых недостатков последнего за счет содержания эмульгатора Т-2. Он легко инкорпорирует водные растворы и усиливает всасывание лекарствен­ных веществ. Эту основу, также как и бутирол, реко­мендуют использовать для выливания суппозиториев с норсульфазолом, сульфадимезином, натрия сульфапи- ридазином, натриевой солью новобиоцина и др. А. И. Тенцовой, В. В. Сергеевым предложена суппози- торная основа — сплав гидрогенизированного масла арахисового с 3 % эмульгатора Т-2 или с 3 % эмульга­тора — полипропиленгликоля моностеарата.

В настоящее время в фармацевтической практике

рекомендуют использовать фракции растительных или животных гидрированных жиров, т. е. продукты их термического или химического фракционирования. В ос­нове производства этих продуктов лежит выделение из производных или гидрогенизированных жиров по хи­мическому или температурному признаку узких фрак­ций глицеридов, близких по свойствам к маслу какао. Первая основа такого типа — себувинол — твердая фракция бычьего жира, предложенная в 1948 г. Г. А. Вайсманом, имеет существенные недостатки — быстро прогоркает, дает малопластичную суплозиторную массу. И. С. Ажгихиным предложены ацетонораство­римые фракции гидрогенизатов говяжьего жира и паль­моядрового масла. После удаления ацетона получают твердые и хрупкие продукты, к которым добавляют для получения основы один из эмульгаторов: 3 % Т-2; 5 или 10 % пропиленгликольмоностеарата; 0,5 % саха- роглицерида; 0,5 % сахарозы дистеарата.

К группе гидрофобных основ следует отнести и про­дукты направленной этерификации спиртов и кислот, полученные полусинтетическим путем. Имхаузен состоит из триглицеридов лауриновой и стеариновой кислот, эмульгатор — моноглицериновый эфир кислоты лауриновой. Л а з у п о л включен как основа в фарма­копеи ряда зарубежных стран. Он представляет собой смесь эфиров кислоты фталевой с высшими спиртами, например цетиловым.

С 1965 г. в нашей стране применяют основу, разра­ботанную на Горьковском химико-фармацевтическом заводе, основным компонентом которой является л а н о л ь — смесь эфиров кислоты фталевой с высоко­молекулярными спиртами кашалотового жира следую­щего состава: ланоля 60,0 г (80,0 г); гидрогенизиро- ванного жира 20,0 г (10,0 г) и парафина 20,0 г (10,0 г).

Ланоль используют для приготовления суппозитори­ев методом выливания.

В качестве суппозиторной основы в аптечной прак-. тике рекомендуется использовать «твердый жир» типов А и В. Твердый жир типа А содержит твердого жира кондитерского 100 %. Твердый жир типа В содержит 95—99 % твердого жира кондитерского с добавлением 1—5 % моноглицеридов кислоты стеариновой (твер­дых эмульгаторов Т-1 или № 1). Твердый жир типа А рекомендуется для изготовления суппозиториев, содер­жащих липофильные лекарственные вещества (масла, масляные растворы), а также порошкообразные лекар­ственные вещества (до 15 %). Твердый жир В рекомен­дуется для изготовления суппозиториев, содержащих водо- и жиронерастворимые порошкообразные лекарст­венные вещества, а также экстракты жидкие. Суппози­тории для детей рекомендуется изготавливать на осно­ве твердого жира типа А, не содержащего эмульгатор.

Гидрофильные основы: желатинно-глицериновая, мыльно-глицериновая, полиэтиленоксиды.

Официнальная пропись желатинно-глицериновой основы: 1 часть желатина, 2 части воды, 5 частей глицерина.

Изготовление основы проводят с учетом технологи­ческих стадий для растворов желатина (см. главу Растворы высокомолекулярных соединений). Основа представляет собой упругую, легко застывающую мас­су, применяемую главным образом для выливания ва­гинальных суппозиториев.

Официнальная пропись мыльно-глицерино- в ы х суппозиториев на 20 свечей. Глицерина 60,0 г; натрия карбоната 2,6 г и кислоты стеариновой 5,0 г.

Изготовление основы заключается в том, что 2,6 г натрия карбоната кристаллического растворяют в гли­церине при нагревании на водяной бане, затем по- немному добавляют кислоту стеариновую, перемеши­вают до полного удаления углерода диоксида. Основа приобретает упругую консистенцию за счет образова­ния мыла — натрия стеарата (по 0,27 г на 1 свечу). Основа неиндифферентна, ее применяют в качестве слабительного средства по указанию врача.

Характеристика ПЭО представлена в главе «Вспо­могательные вещества». В зависимости от молекуляр­ной массы (степени полимеризации) для изготовления суппозиторных основ используют различные комби­нации ПЭО. Наиболее оптимальный сос­тав: ПЭО-бООО 60%, ПЭО-4000 20 %, ПЭО-1500 20 %. Недостаток ПЭО как основы для суппозиториев состоит в том, что она вызывает обезвоживание слизи­стой оболочки прямой кишки.

19.3. ТЕХНОЛОГИЯ СУППОЗИТОРИЕВ

Суппозитории в рецепте прописывают распредели­тельным способом. При выписывании палочек обяза­тельно указывают их длину и диаметр.

Rp.: Streptocidi 0,1

Olei Cacao quantum satis

ut fiat bacillus

longitudine 6 cm

diametro (crassitudine) 3 mm

Da tales doses N. 6

S. По 1 палочке в свищевой проход

Расчет массы для палочек проводят по формуле:

 

где х — масса основы, г; D — диаметр палочки, см; I — длина палочки, см; d — плотность основы, г/см³; п — количество палочек, выписанных в рецепте.

Существует три способа получения суппозиториев: ручное формирование (выкатывание), выливание, прес­сование. В аптечной практике применяют два первых способа.

Для получения суппозиториев методом выкатывания используют только масло какао; выливанием — все охарактеризованные основы, кроме масла какао; прес­сованием, чаще всего — бутирол, ПЭО.

Приготовление суппозиториев любым способом включает несколько стадий: подготовка основы, введе­ние лекарственных веществ и получение суппозиторной массы, дозирование, формирование суппозиториев, упа­ковка, оформление.

При изготовлении суппозиториев методом выкатыва­ния суппозиторную основу измельчают с использова­нием приспособления для измельчения основ, при мето­де выливания жировую основу расплавляют, желатин­но-глицериновую готовят аналогично гидрофильным ос­новам для мазей.

Введение лекарственных веществ в основу зависит от их свойств, прежде всего растворимости. При изготовле­нии суппозиториев методом выкатывания лекарствен­ные вещества смешивают с основой после растворения с несколькими каплями воды, глицерина или парафина жидкого. Например, растворимые в воде и выпи­санные в небольшом количестве вещества — соли ал­калоидов, новокаин, резорцин, протаргол, колларгол, серебра нитрат и др. растворяют в воде или глицерине. Если лекарственные вещества растворимы в воде и для их растворения необходим значительный объем воды, то их вводят при тщательном измельчении, как и не­

растворимые вещества, например, стрептоцид, фура ци- лин, осарсол, ксероформ и др. В качестве пластифици­рующего вещества при изготовлении суппозиториев методом выкатывания применяют ланолин безводный. Густые и жидкие вещества (нефть нафталанская, ихтиол) смешивают непосредственно с суппозиторной массой. В этом случае нет необходимости добавления ланолина безводного. При выкатывании суппозиториев, если к маслу какао добавляют ментол, камфору, хлор­алгидрат и другие вещества, образующие эвтектические смеси, то для уплотнения суппозиторной массы приме­няют воск или парафин. Их количества подбирают в процессе изготовления суппозиториев, добавляя неболь­шими частями.

При использовании метода выливания лекарствен­ные вещества, входящие в состав желатинно-глицери­новых суппозиториев, растворяют в воде или глицерине или тщательно смешивают с расплавленной основой. Жирорастворимые вещества растворяют в гидрофобной основе перед выливанием суппозиториев в формы. Тер­молабильные вещества добавляют к полуостывшей ос­нове перед ее выливанием в формы.

19.3.1.     Ручное формирование

(выкатывание) суппозиториев

В аптечной практике часто применяют метод выка­тывания суппозиториев. Метод трудоемок, малогигиени­чен, суппозитории чаще всего несколько различны по внешнему виду.

Rp.: Extracti Belladonnae 0,1 Furacilini 0,2 Olei Cacao 30,0 Misce fiant globuti N. 10 D. S. По 1 шарику 2 раза в день

Способ выписывания вагинальных суппозиториев — разделительный. В аптеке имеется раствор экстракта красавки густого. При калибровке пипетки установлено, что 0,1 г экстракта красавки густого соответствует 8 каплям его раствора. Растворимость фурацилина в воде 1:4200, т. е. для растворения фурацилина потребу­ется около 840 мл воды, значит, фурацилин следует вводить в состав основы по типу суспензии. Технология суппозиториев заключается в следующем: 0,2 г фураци- лина растирают в ступке с 8 каплями pacieopa экстрак­та красавки густого и по частям добавляют 30,0 г из­мельченного масла какао. Ланолин безводный для пла­стификации можно не добавлять, масса должна полу­читься пластичной за счет раствора экстракта густого. Смесь тщательно уминают, затем взвешивают, массу указывают на рецепте и паспорте, переносят на стекло пилюльной машинки. При помощи дощечки, обернутой бумагой, из суппозиторной массы формируют стержень, по длине равный количеству делений резака пилюльной машинки, кратной 10. Нажимая стержень на резак пилюльной машинки, наносят отметки, по которым стер­жень разрезают на 10 частей. Из полученных частей выкатывают шарики. В том случае, если в рецепте прописаны свечи, из шариков выкатывают конусооб­разные свечи с помощью дощечки, наклоненной под углом 45 °. Упаковка — вощеные капсулы.

19.3.2.     Метод выливания суппозиториев

Способ выливания суппозиториев более удобен, гигиеничен, позволяет получить свечи одинаковой фор­мы, однако требует применения специальных форм Для выливания суппозиториев (рис. 19.2). Технология сво­дится к расплавлению основы, введению в нее лекар­ственных веществ, розливу изготовленной массы по гнездам формы, упаковке, оформлению. Перед вылива­нием суппозиториев в формы гнезда формы смазывают, чтобы суппозитории не прилипали. Если основа гидро­фильная — смазка гидрофобная (парафин жидкий),

 

если основа гидрофобная — смазка гидрофильная (спирт мыльный).

Особенности в изготовлении суппозиториев методом выливания состоят в том, что при расчете основы необ­ходимо учитывать: объем гнезда формы, т. е. массу ос­новы на 1 гнездо (объем гнезда определяют эмпириче­ски); относительную плотность основы жировой — 0,95 г/см³, желатинно-глицериновой — 1,15 г/см³; обратный коэффициент замещения, который показыва­ет количество, лекарственного вещества, занимающего тот же объем, что и 1,0 г жировой основы с относитель­ной плотностью 0,95 г/см³. При расчетах удобнее поль­зоваться обратным коэффициентом замещения, который показывает количество жировой основы, занимающей объем, равный объему 1,0 г лекарственного вещества. Коэффициенты замещения для некоторых лекарствен­ных веществ представлены в табл. 19.1.

 

Rp.: Derriatoli 0,2

Butyroli quantum satis Misce tiat suppositorium D. t. d. N. 12 S. По 1 свече на ночь

При расчете количества ингредиентов объема гнезда формы, который занимают 3,0 г основы. На 12 свечей суппозиторной массы необходимо взять 3,0-12 = 36,0 г. Дерматола на 12 свечей следует взять 2,4. Так как количество лекарственного, вещества более 5 % (6,9), учитывают объем, занимаемй^ им при изготовлении суппозиториев, поскольку количество ос­новы, вытесняемое дерматолом, не укладывается в нор­мы приказа Минздрава СССР № 382 от '02.09.6i г. -Отсюда масса ^бутирола 36—(0,ЗЙ• 2,4) = 36 — 0.912; = = 35,1 г- ’(2/^-обратный заместительный коэффи­циент). Изготовление суппозиториев: дерматол тщательно измельчают и смешивают с расплавленной основой (сна­чала по правилу профессора Б. В. Дерягина берут

I,     2    г), затем со всей основой, разливают в формы, пред­варительно смазанные спиртом мыльным.

При изготовлении суппозиториев на желатинно-гли­цериновой основе ее следует брать больше, чем жиро­вой, учитывая, что плотность ее выше жировой в 1,21 ра-

, 1,15 ч

33 ( _{0 95} ) •

Rp.: OsLrsoii 0,25

Massae gelatinosae quantum satis Misce fiat pessarium D. t. d. N. 20

S.  По 1 пессарию 2 раза в день

Объем гнезда формы вмещает 4,0 г. Осарсола на 20 свечей следует взять 5,0 г. Обратный заместитель­ный коэффициент осарсола — 0,69 г/см³, отсюда коли­чество основы: [4,0-20— (0,69-5)] • 1,21 = (80 — 3,45) X X 1,21 = 92,6 г, т. е. 11,6 г (1 часть) желатина; 23,2 г (2 части) воды; 55,43 (5 частей) глицерина.^?

Во взвешенную фарфоровую чашку помещают

II,      6  г желатина, заливают 23,2 мл воды. По истечении 30—45 мин к набухшему желатину прибавляют 57,8 г глицерина и нагревают на водяной бане до растворе­ния желатина. Убыль в массе при необходимости вос­полняют добавлением воды. К теплой желатинно-гли­цериновой основе прибавляют при перемешивании

тонкоизмельченный осарсол и разливают в формы, предварительно смазанные парафином жидким. После застудневания массы пессарии вынимают из форм, упаковывают и оформляют. При оформлении обраща­ют внимание на содержание в прописи лекарственного вещества списка А (предупредительная этикетка «Обращаться осторожно»).

При небольшом количестве (до 5%) лекарствен­ных веществ расчеты по замещению ими основы излишни, так как изменение объема незначительно' (приказ Минздрава СССР № 382 от 02.09.61 г.).

19.3.3.    Упаковка и хранение суппозиториев

Суппозитории, изготовленные на жировых основах, упаковывают, как правило, в пергаментную бумагу, на желатинно-глицериновых, мыльно-глицериновых ос­новах — в вощеную, парафинированную. Шарики, пессарии укладывают в картонные коробки в гофри­рованные колпачки, палочки — в складки бумаги. Суппозитории, содержащие лекарственные ве­щества списка А, оформляют до- ^! полнительно согласно приказу № 523 Минздрава СССР от 03.07.68 г. Условия хранения суп- _; позиториев — сухое, прохладное место (во избежание размноже­ния микроорганизмов, изменения консистенции).

Оценку качества суппозитори­ев проводят в соответствии с тре­бованиями, предъявляемыми к ним ГФ XI. О механических свойствах суппозиториев судят по времени их полной деформации, которое определяют при помощи спе­циального прибора (рис. 19.3).

Рис. 19.3. Прибор для определения вре­мени полной деформации суппозиториев. Объяснение в тексте.

Прибор состоит из сужающейся стеклянной трубки (1), закрытой снизу резиновой пробкой (2). С по­мощью большой пробки трубку укрепляют в стеклян­ном кожухе (3), снабженном двумя отводящими па­трубками. Внутри трубки помещен стеклянный стер­жень (4), на котором нанесена риска (5), совпадаю­щая с верхним краем трубки после деформации свечи. Внутри кожуха находится термометр (6). Прибор мон­тируют на штативе. В кожух подают воду постоянной температуры (37 °С). В трубку наливают 15 мл воды гак, чтобы часть ее ниже сужения была заполнена. Прибор выдерживают для выравнивания температуры всех его частей в течение 5 мин. Затем в трубку опускают суппозитории (7) заостренным концом вниз, сверху в него помещают стержень и включают секун­домер. Отмечают время, в течение которого стержень погрузится до риски (нулевое деление). Это время принимают за время полной деформации суппозито­рия, которое должно быть в пределах 3—15 мин. Стержень должен опускаться только под действием своей тяжести.

19.4. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ

ФОРМЫ «СУППОЗИТОРИИ»

Совершенствование лекарственной формы «Суппо­зитории» проводят как по направлению расширения ассортимента суппозиторных основ, оценки их качества, так и по созданию новых лекарственных форм, на­пример, полых суппозиториев, имеющих внутри по­лость для заполнения ее в аптеке лекарственными веществами; двухслойных суппозиториев, состоящих из оболочки и стержня. Последний может быть изго­товлен из низкоплавких жиров с диспергированными веществами, оболочка — из сплавов гидрогенизиро­ванных жиров с ПАВ. Двухслойные суппозитории да­ют возможность сочетать различные по свойствам лекарственные вещества. Перспективны прессованные суппозитории, которые изготавливают на твердых основах (гранулированные порошки — магния карбо­нат, магния стеарат, крахмал, железа лактат, натрия гидрокарбонат в смеси с гидрогенизированными жи­рами) методом прессования по аналогии с таблетками. Представляют интерес ректальные капсулы—емкости, заполненные лекарственными веществами, которые рекомендуют изготавливать из желатиновой массы, содержащей сахар, кислоту салициловую, натрия ме­табисульфит и другие вещества.

Перспективными являются ректальные клизмы, мази, вливания.

Контрольные вопросы

1.   Как обосновать необходимость и преимущества использования суппозиториев в медицинской практике?

2.    Какова зависимость между высвобождением лекарственных ве­ществ и рациональным выбором основ для суппозиториев?

3.   Чем объяснить необходимость замены масла какао?

4.    Каким способом следует вводить лекарственные вещества (в зависимости от их физико-химических свойств) в состав суп­позиториев?

5.   На чем базируется рациональный выбор способа изготовления суппозиториев? Каковы достоинства и недостатки этих методов?

6.    Какова необходимость использования обратного заместительного коэффициента в технологии суппозиториев методом выливания?

7.    Как оценивается качество суппозиториев?

8.   Чем объяснить необходимость совершенствования технологии суппозиториев, методов оценки их качества?

Глава 20

ПИЛЮЛИ (PILULAE)

Пилюли — дозированная лекарственная форма в виде шариков (pila — мяч) массой от 0,1 до 0,5 г, из­готовленных из однородной пластичной массы (ГФ X).

В рецептуре аптек пилюли составляют от 1 до 3 % и находят применение в связи с некоторыми их поло­жительными сторонами по сравнению с другими лекар­ственными формами. В пилюлях совместимы различ­ные твердые и жидкие лекарственные вещества. Это незаменимая лекарственная форма для йода. Объяс­няется последнее тем, что пилюли оказывают дюрант- ное действие — медленно распадаются в желудочно- кишечном тракте, постепенно высвобождая лекарст­венные вещества. При этом не создается их высоких концентраций, что дает возможность назначать в пилюлях вещества (йод), обладающие местным раз­дражающим действием. Возможна маскировка запаха, вкуса лекарственных веществ, локализация места их действия за счет покрытия пилюль оболочками, а также компактность, удобство транспортировки.

Имеются и недостатки: невозможность использо­вания их для оказания неотложной помощи, неустой­чивость при хранении (высыхают, подвергаются раз­ложению под влиянием действия микроорганизмов), негигиеничность производства (ручное формирование).

20.1. ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ

К ПИЛЮЛЯМ

Как указывалось, в определении лекарственной формы регламентируют минимальную и максимальную массу пилюль. Пилюли массой менее 0,1 г называют гранулами, более 0,5 г — болюсами. Если в рецепте масса пилюль не указана, средней (оптимальной) массой считают 0,2 г. Диаметр пилюль, как правило, от 3 до 6 мм. Отклонения в массе не должны превы­шать 5 %. Пилюли дожны иметь правильную шарооб­разную форму, не изменяющуюся при хранении, их поверхность должна быть сухой и гладкой, пилюльная масса в разрезе — однородной, без блесток и вкрапле­ний. Пилюли должны распадаться не более чем за 1 ч. Распадаемость пилюль определяют в колбе вмести­мостью 100 мл, в которую помещают 2 пилюли и 50 мл воды при температуре 37±2°С. Колбу покачи­вают 1—2 раза в секунду. Исследование распадае- мости пилюль проводят до 3-кратного повторения ре­зультатов.

20.2. ХАРАКТЕРИСТИКА ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ

ВЕЩЕСТВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В ТЕХНОЛОГИИ ПИЛЮЛЬ

Пилюли — сложная лекарственная форма, они состоят из лекарственных и вспомогательных веществ, способствующих их формированию. В аптечной прак­тике чаще всего готовят пилюли с солями алкалоидов, йодом. Выписывание пилюль с гидрофобными жидко­стями имеет место в крайне редких случаях.

Вспомогательные вещества делят на две группы: жидкие и твердые. Жидкие вспомогательные вещества: вода, глицерин, сиропы, экстракты густые. Твердые вспомогательные вещества: сахар, крахмал, порошки растительные, мука, глина белая, бентонит и др. Ха­рактеристика их приведена в соответствующих разде­лах (например, вода — «Водные и неводные раство­ры»; бентонит, глина белая — «Лекарственные и вспомогательные вещества» и т. д.). В данной главе

отражены вопросы выбора вспомогательных веществ для изготовления пилюль с определенной группой лекарственных веществ.

Вода входит практически во все пилюльные массы для пластификации последней или раство­рения лекарственных веществ. Однако ее применение нежелательно при содержании в пилюлях сердечных гликозидов, поскольку в присутствии воды возможен их гидролиз и разложение под действием ферментов. Не рекомендуется добавление воды к гигроскопич­ным веществам, таким, как натрия бромид и другие, так как пилюльная масса расплывается. С набухаю­щими веществами (глина белая, бентонит) в присут­ствии воды образуется пластичная пилюльная масса, которая быстро распадается вследствие испарения воды. Поэтому применяют воду глицериновую — смесь глицерина и воды поровну. За счет гигроскопичности глицерина масса не высыхает. Сироп сахар­ный — трудновысыхающая жидкость, вследствие чего пилюли сохраняются длительное время. Экстракты густые (корня солодки, валерианы, полыни) — концентрированные, клейкие, вязкие, трудновысыхаю- щие, сиропообразные жидкости. Они богаты сахарами и декстрином. Наиболее фармакологически индиффе­рентен экстракт корня солодки, обладающий эмульги­рующим действием за счет присутствия сапонина — глицерризина, что дает возможность получить при его использовании пластичную пилюльную массу. Недо­статок экстракта корня солодки состоит в том, что кислота глицирризиновая несовместима с солями хи­нина, кальция, так как образует нерастворимые сое­динения.

Твердые вспомогательные вещества, используемые в технологии пилюль, должны иметь гидрофильные свойства, хорошо набухать и мало растворяться в воде. Сахар свекловичный и глюкоза хорошо растворимы в воде и могут, как указывалось ранее, применяться в виде сиропов, а также в виде крахмально­сахарной смеси состава: 1 часть крахмала, 3 части сахара молочного или свекловичного и 3 части глюкозы. Данную смесь целесообразно использовать для изготовления пилюль с солями алкалоидов, так как они образуют с экстрактивными веществами рас­тительных порошков и экстрактов плохорастворимые в воде соединения. Кроме того, растительные порошки

и экстракты обладают способностью адсорбировать многие азотсодержащие основания, которые десорби­руются в организме медленно.

Растительные порошки корня солодки, алтея состоят, в основном, из малонабухающ его высокомолекулярного вещества — клетчатки. Содер­жат также растворимые вещества, сахара, белки, слизи, пектин, которые после добавления воды раство­ряются и повышают клейкость массы. Поэтому некоторые растительные порошки используют для получения пилюльных масс с резко гидрофобными вещества­ми — камфорой и т. д. Для склеивания массы исполь­зуют соответствующие им экстракты. Мука пше­ничная содержит клейковину — растительный белок, от которого зависит связывающее и эмульгиру­ющее действие. Ее используют для получения пилюль с гидрофобными жидкостями — эфирными маслами и т. п. В качестве склеивающего вещества применяют воду глицериновую.

Неорганические вещества — глину бе­лую, бентонит — характеризует высокая химическая и фармакологическая индифферентность, гидрофиль­ные свойства и, как следствие последнего, способ­ность к набуханию. Неорганические порошки рекомен­дуют также применять при изготовлении пилюль с окислителями.

20.3. ТЕХНОЛОГИЯ пилюль

В рецепте обычно указывают количество лекар­ственных веществ на всю массу пилюль и их числе, которое следует изготовить, т. е. используют раздели­тельный способ выписывания. Исключительно редко применяют распределительный способ выписывания пилюль. Часто в рецепте выписывают только действую­щее вещество, выбор вспомогательных веществ прово­дит провизор. Изготовление пилюль состоит из следую­щих стадий технологического процесса: смешивание лекарственных веществ, получение пилюльной массы, формирование пилюль или покрытие их оболочками, упаковка и оформление.

Введение лекарственных веществ в состав пилюль проводят с учетом их свойств. Нерастворимые ингредиенты тщательно измельчают и смешивают по общим правилам технологии сложных порошков до полу­чения порошковой массы, при необходимости исполь­зуют тритурации. Если в состав пилюль входят лекар­ственные вещества в небольшом количестве и они растворимы в этаноле или воде, то их предварительно растворяют. Вспомогательные вещества прибавляют последовательно небольшими частями при постоянном перемешивании. Необходимо стремиться, чтобы коли­чество наполнителей, вводимых в пилюли, было мини­мальным, не увеличивало массу пилюль и не снижало концентрацию лекарственных веществ. Готовая пи­люльная масса должна представлять собой хорошо уминающуюся тестообразную смесь, легко отстающую от стенок ступки, собирающуюся полностью на головке пестика. Она не должна рассыпаться и затвердевать.

Наиболее распространенными пластифицирующими веществами являются экстракты растительные густые. При отсутствии указаний в рецепте используют экстракт корня солодки — ‘/₃ от количества пилюль­ной массы (другие густые экстракты рассчитывают так же, кроме экстракта корня валерианы, который берут в количестве, выписанном в рецепте, так как он является действующим веществом).

Rp.: Jodi 0,06

Kalii iodidi 0,6 Extracti Valerianae 3,0 Massae pilularum quantum satis Misce ut fiant pilulae N. 40 D. S. По I пилюле 3 раза в день

Количество пилюльной массы не указано в рецепте, поэтому его определяют, исходя из средней массы пилюли, равной 0,2 г. Следовательно, 40 пилюль долж­ны иметь массу (0,2*40) = 8,0 г. Количество порошка корня солодки 8,0—(3,0 + 0,6 + 0,06) = 4,34 г.

Растворяют 0,6 г калия йодида в ступке в несколь­ких каплях воды и затем добавляют 0,06 г йода, вно­сят 3,0 г экстракта валерианы и по частям порошок корня солодки до образования пластичной пилюльной массы.

Пилюли могут быть изготовлены с экстрактами сухими, которые берут в количестве ¹ /4 от пилюльной массы. Пластичность массы достигают добавлением воды глицериновой — 10—30 % от количества экстракта сухого.

Готовую пилюльную массу взвешивают, ее количс-

ство указывают на рецепте и(или) сигнатуре с тем, чтобы при повторном изготовлении пилюли имели тот же размер. Пилюльную массу переносят на пилюльную машинку (рис. 20.1) и выкатывают стержень, который должен быть по длине равен числу делений резаков пилюльной машинки; возвратно-поступательным дви­жением ножа пилюльной машинки и осторожным надавливанием разрезают стержень. Нарезанные пи­люли формируют при помощи ролика.

В процессе изготовления пилюль следует макси­мально соблюдать требования гигиены.

Для того, чтобы пилюли не склеивались, их обсы­пают ликоподием, примерно 1,0 г на 30 пилюль. Если пилюли изготовлены с использованием вспомогатель ных веществ белого цвета — крахмально-сахарна смесь, глина белая, бентонит, — их обсыпают глине белой.

20.  3. 1. Частные случаи изготовления пилюль

Если лекарственные вещества обладают высокой гид- рофильностью и могут образовывать с водой пластичные массы, пилюли готовят без добавления вспомогатель­ных веществ. Таким свойством обладает кальция гли­церофосфат. Как правило, его количество для изготов-

ления пилюль указывают в рецепте. Пластификатором служит вода глицериновая.

Для получения пилюльных масс с гидрофобными жидкостями их предварительно необходимо заэмуль- гировать с помощью экстракта корня солодки или му­ки пшеничной. Экстракт корня солодки сухой берут в количестве, равном массе гидрофобной жидкости, при­бавляют воду, глицерин соответственно ‘/₄ и ‘/г от массы гидрофобной жидкости. Экстракт смешивают с водой глицериновой, добавляя частями, эмульгируют гидрофобную жидкость (см. главу 16). К готовой эмульсии добавляют порошок корня солодки до получе­ния пилюльной массы, из которой формируют пилюли.

Более удобным способом получения пилюль с мас­лянистыми жидкостями является эмульгирование их пшеничной мукой, которую берут в количестве, равном массе маслянистой жидкости. Муку смешивают с рав­ным количеством воды глицериновой до получения пастообразной массы, добавляя частями, эмульгируют гидрофобную жидкость. Полученную эмульсию уплот­няют порошком корня солодки или крахмалом.

20.4. Упаковка, хранение и оценка качества пилюль

Пилюли отпускают больному в стеклянных банках или коробках с соответствующими этикетками. Пилю­ли хранят в прохладном месте во избежание размно­жения микроорганизмов, так как большинство вспомо­гательных веществ, используемых в технологии пилюль, является для них питательной средой (сироп сахар­ный, экстракты и т. п.).

Качество изготовленных пилюль оценивают так же, как и других лекарственных форм. Специфическими для 1илюль показателями качества являются шарообраз­ная фррма; гладкая и сухая поверхность; однород­ность, отсутствие механических включений на разрезе; отклонения в массе не более 5%; время распадаемос- ти не более 1 ч, т. е. оценка качества должна соответст­вовать требованиям, предъявляемым к пилюлям ГФ X.

Наиболее совершенным методом технологии пилюль является дражирование. Пилюли-драже получают пу­тем наращивания лекарственных веществ на сахарные гранулы в специальных дражировочных котлах (см. том 2).

Возможен и другой способ изготовления пилюль.

Если лекарственые вещества растворимы в воде, их добавляют к гранулам в виде водного раствора. Положительными качествами метода является то, что он более гигиеничен, можно локализовать место вса­сывания, покрыв пилюли-драже специальными оболоч­ками, растворяющимися в различных отделах желу­дочно-кишечного тракта.

Контрольные вопросы

1.   В чем заключается целесообразность применения лекарствен­ной формы «Пилюли»?

2.    Чем объяснить необходимость правильного выбора вспомогатель­ных веществ в технологии пилюль в зависимости от входящих в их состав лекарственных веществ?

3.    Каковы особенности введения лекарственных веществ в состав пилюль в зависимости от их физико-химических свойств?

4.    Какова взаимосвязь между требованиями, предъявляемыми к пи­люлям, и оценкой их качества?

5.    В чем заключаются особенности расчета пилюльной массы в за­висимости от прописи рецепта?

6.    Чем объяснить необходимость совершенствования технологии пилюль и методов оценки их качества?

 

 

 

СТЕРИЛЬНЫЕ И АСЕПТИЧЕСКИ ИЗГОТОВЛЯЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Глава 21

СОЗДАНИЕ УСЛОВИЙ АСЕПТИКИ И МЕТОДЫ СТЕРИЛИЗАЦИИ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Наряду с лекарственными формами, которые гото­вятся с соблюдением санитарных условий, имеется осо­бая группа лекарственных форм, изготовляемых в ус­ловиях асептики с последующей стерилизацией. Это растворы для инъекций, глазные капли, препараты для новорожденных и детей до 1 года. Для первых трех групп соблюдение условий асептики и стерилизация обусловлены способом их введения или особенностями организма новорожденных: инъекционных растворов — нарушением защитных барьеров организма (кожа, слизистые оболочки), глазных препаратов — повышен­ной чувствительностью слизистой оболочки глаза к микроорганизмам, препаратов для новорожденных — низкой сопротивляемостью организма к инфицирова­нию. Необходимость асептического изготовления ле­карственных форм с антибиотиками связана с разру­шением их ферментами микроорганизмов, попавших в лекарственные формы, и, следовательно, потерей эф­фективности.

Особые требования, предъявляемые к стерильным и асептически изготовляемым лекарственным фор­мам, нашли отражение в нормативно-технической до­кументации. Это фармакопейные статьи: «Formae me- dicamentorum pro injectionibus», «Guttae ophthalmi- cae», «Aqua pro injectionibus», частные статьи и приложения к ГФ XI: «Стерилизация», «Проверка сте­рильности», «Проверка ка микробиологическую чисто­ту», «Испытание на пирогенность», приказы Минздра­ва СССР № 573 от 30.11.62 г., № 1029 от 12.11.74'г., № 1026 от 19. 10. 82 г., № 581 и № 582 от 30. 04. 85 г., № 33—2/18—9 от 30. 12.86 г. (см. главу «Государст­венное нормирование»), .а также ряд инструкций.

Общим для технологии всех этих лекарственных форм является изготовление их в условиях асептики.

Асептика — это определенный режим работы, комп­лекс организационных мероприятий, позволяющий свести к минимуму возможность попадания микроор­ганизмов в лекарственные препараты на всех этапах технологического процесса. Для обеспечения асептики необходимо учитывать источники микробной контами­нации лекарственных препаратов. К ним относятся помещение, воздух, вспомогательные и упаковочные материалы, лекарственные вещества, а также рабо­тающий персонал. Создание асептических условий представляет собой неразрывную цепь обязательных мероприятий, дополняющих друг друга. Ошибка, до­пущенная на одном этапе, может свести на нет всю проделанную работу. Соблюдение этих условий обяза­тельно для приготовления всех стерильных лекарствен­ных форм, в том числе и подвергаемых стерилизации. Стерилизация не разрушает пирогенные вещества, ко­торые представляют собой или убитые микробные клетки, или продукты метаболизма микроорганизмов. Асептические условия приобретают особо важное зна­чение при изготовлении тех лекарственных форм, кото­рые не переносят термическую стерилизацию.

Создание асептических условий достигается изго­товлением лекарственных препаратов в специально оборудованном асептическом блоке, комнате, изолиро­ванной от других помещений аптеки, или в настольном боксе с использованием стерильных вспомогательных материалов и посуды.

В приказе Минздрава СССР № 581 от 30.04.85 г. от­ражены необходимые санитарные требования при изго­товлении лекарственных препаратов в асептических условиях.

Требование к помещению. В комнате .для изготов­ления лекарственных препаратов в асептических усло­виях необходимо поддерживать безупречную чистоту. Ее следует мыть теплой водой с мылом или моющими средствами, разрешенными приказом Минздрава СССР №581 от 30.04.85 г., производить дезинфекцию и систематически удалять пыль. Комната должна быть оборудована приточно-вытяжной вентиляцией. Перед входом в асептический блок должны быть положены резиновые коврики, которые ежедневно моют теплой водой и смачивают дезинфицирующим раствором (3 % раствор фенола или 1 % раствор формалина). Комна­та не должна загромождаться предметами, не имею­щими отношения к выполнению производственных процессов. В последние годы считают целесообразным в крупных аптеках иметь асептические комплексы, сос­тоящие из ряда помещений, рационально сообщаю­щихся между собой, что позволяет последовательно проводить технологические процессы. Комплексы включают моечную, стерилизационную для посуды, ас­систентскую (асептическую), фасовочную (асептичес­кую), стерилизационную для лекарственных препара­тов и контрольно-маркировочную .комнаты. В ряде аптек используют боксы с ламинарным потоком сте­рильного воздуха, столы монтажные пылезащитные ил-и наряду с использованием бактерицидных ламп в асеп­тическую комнату проводят, нагнетание стерильного воздуха.

Для обеззараживания воздуха в асептическом бло­ке устанавливают неэкранированные бактерицидные облучатели с мощностью 2—2,5 Вт на 1 м³ объема по­мещения. Облучатели включают на 1—2 ч до начала работы в отсутствие людей. В присутствии персонала могут эксплуатироваться экранированные, бактерицид­ные облучатели, которые устанавливаются на высоте 1,8—2,0 м от пола. Экранированные облучатели должны быть мощностью 1 Вт на 1 м³ помещения. Уборка асептического блока с использованием дезин­фицирующих средств проводится не реже 1 раза в смену. Асептический блок отделяется от остальных по­мещений аптеки шлюзами. Лица, изготавливающие ле­карственные препараты в асептических условиях, при входе в шлюз надевают специальную обувь, моют и дезин­фицируют руки, надевают стерильный халат, 4-слойную марлевую повязку, шапочку (при этом волосы тща­тельно убирают) и бахилы. Санитарную одежду сте­рилизуют и хранят в закрытых биксах не более 3 сут, используют один раз.

Лекарственные средства хранят в стерильных штангласах.

Стерильный вспомогательный материал хранят в закрытом виде не более 3 сут. Вскрытые материалы могут использоваться'в течение 24 ч. Срок хранения сте­рильной посуды (баллонов), используемой для приго­товления и фасовки лекарственных препаратов в асепти­ческих условиях, составляет не более 24 ч.

Особая роль принадлежит вопросам личной гигиены персонала, осуществляющего изготовление лекарствен­ных препаратов в асептических условиях. Главное — это способ обработки рук: тщательное мытье и обра­ботка дезинфицирующими растворами хлоргексидина, хлорамина и др.

Другим важным условием является предваритель­ная стерилизация жидких дисперсионных сред (раст­ворителей), лекарственных и вспомогательных веществ, вспомогательных и упаковочных материалов (посуды, фильтров, ваты и др.), что детально отражено в при­казе Минздрава СССР № 581 от 30. 04. 85 г.

Инъекционные лекарственные формы должны быть апирогенны. Пирогенными веществами (греч. руг — огонь, лат. generatio — рождение) называют продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов, погиб­шие микробные клетки. По химическому составу пиро- генные вещества представляют собой высокомолеку­лярные соединения липополисахаридной природы с м. м. до 8 ООО ООО с размером частиц от 50 нм до 1 мкм. В основном это фосфолипидополисахаридный комп­лекс, адсорбированный на белковом носителе. Уста­новлено, что пирогенные вещества образуют в основ­ном грамотрицательные бактерии.

Впрыскивание раствора, содержащего пирогенные вещества, вызывает пирогенный эффект (повышение температуры тела, лихорадочное состояние). Наиболее резкие пирогенные реакции наблюдаются при внутри- сосудистых, спинномозговых и внутричерепных инъек­циях. В данном случае отмечается падение артериаль­ного давления, озноб, повышение температуры тела, цианоз, рвота, понос, т. е. практически страдают все органы и системы организма.

Пирогены — термостабильные вещества. Об этом свидетельствует то, что они разрушаются только при нагревании в суховоздушных стерилизаторах при тем­пературе 250 °С в течение 30 мин. При воздействии пара под давлением (температура 120°С) в раство­рах с pH 8,0 пирогены разрушают только за 5 ч, а в растворах с pH около 3,2 — за 2 ч. Следовательно, освободиться от пирогенных веществ в воде и инъек­ционных растворах термической стерилизацией прак­тически невозможно. Пирогенные вещества проходят также через фарфоровые бактериальные фильтры. От­сюда ясна важность строжайшего соблюдения асепти­ческих условий изготовления инъекционных лекарст­венных препаратов на всех этапах, независимо от последующей стерилизации.

Существующие методы депирогенизации подразде­ляют на химические, физико-химические и энзимати­ческие (последние не пригодны в фармацевтической технологии). К химическим методам относятся нагре­вание в водороде пероксида при 100 °С в течение 1 ч или выдерживание в подкисленном кислотой серной 0,5—1 % растворе калия перманганата в течение 25—30 мин. Этот метод используют для обработки стеклянных соединительных трубок и др. К физико­химическим методам относят пропускание раст­воров через колонки с активированным углем, целлю­лозой, мембранные ультрафильтры. Данный метод удобен при промышленном изготовлении инъекцион­ных растворов.

В связи с опасностью пирогенного эффекта проверке на пирогенность подвергают растворы, вводимые внут­ривенно в объемах 10 мл и-более (ГФ XI). Обязатель­но должны проверяться 5 % раствор глюкозы, изото­нический натрия хлорида, раствор желатина. Один раз в квартал (приказ Минздрава № 573 от 30. 11.62 г.) испытание на пирогенность растворов и воды для инъек­ций в виде изотонического раствора производят с по­мощью биологического метода (ГФ XI), основанного на изменении температуры тела кролика после введе­ния испытуемых объектов. Для этого испытуемый раствор вводят трем здоровым кроликам массой 1,5—

2,5   кг в ушную вену из расчета 10 мл на 1 кг массы тела кролика. Раствор лекарственного вещества или воду считают апирогенными, если после введения ни у одного из 3 подопытных кроликов ни при одном из трех измерений не наблюдалось повышения температу­ры тела более чем на 0,6 °С по сравнению с исходной температурой тела и в сумме повышение температуры у 3 кроликов не превышало 1,4 °С. Если у одного из двух кроликов температура тела повышается более указанной, испытание повторяют дополнительно на 5 кроликах.

Биологическое испытание на пирогенность, несмотря на специфичность, имеет ряд недостатков, связанных с необходимостью содержания большого количества кроликов (метод экономически дорог) и с индивиду­альной чувствительностью кроликов. В связи с этим в

ГФ XI указано (статья «Определение пирогенности»), что необходимо проверять индивидуальную чувстви­тельность кроликов и для определения пирогенности не разрешается использовать кроликов-альбиносов.

Кроме официального биологического метода испы­тания на пирогенность, за рубежом широко применяют лимулус-тест (лим-тест), основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитов Limulus polyphemus. Во ВНИИФ разработан аналогичный чувствительный, но более простой метод, основанный на способности грамотри- цательных микроорганизмов (основные продуценты пирогенных веществ) образовывать гель в 3 % раство­ре калия гидроксида.

Проводятся также исследования по разработке фи­зико-химических методов анализа пирогенных веществ, преимуществом которых является большая чуёстви- телькость, простота, доступность, сокращение эконо­мических затрат и времени исследований.

Стерилизация (от лат. sterilis — бесплодный) — полное уничтожение в том или ином объекте живых микроорганизмов и их спор. Стерилизация имеет боль­шое значение при изготовлении всех лекарственных форм и особенно инъекционных. В данном случае сле­дует стерилизовать посуду, вспомогательные материа­лы, растворители и готовый раствор. Таким образом, работа по изготовлению растворов для инъекций должна начинаться со стерилизации и стерилизацией заканчиваться. Стерилизация имеет большое значение при создании условий асептики, необходимой как при изготовлении лекарственных форм для инъекций, так и нестерильных лекарственных форм, о чем свидетель­ствуют приказы Минздрава СССР № 581 и № 582 от 30. 04. 85 г.

ГФ XI определяет стерилизацию как процесс умерщ­вления в объекте или удаления из него микроорганиз­мов всех видов, находящихся на всех стадиях разви­тия. Статья «Стерилизация», включенная в ГФ XI, тщательно переработана по сравнению с аналогичной статьей ГФ X. В ее создании принимали участие Всесоюзный научно-исследовательский институт фар­мации, Всесоюзный научно-исследовательский инсти­тут профилактической токсикологии и дезинфекции, Научно-исследовательский институт биофизики" и др. В статью не включены ненадежные методы стерилиза­ции, такие, как кипячение в воде, текучепаровая, имев­шие место в ГФ X.

Сложность проблемы стерилизации заключается, с одной стороны, в высокой жизнеспособности и боль­шом разнообразии микроорганизмов, с другой — тер­молабильностью многих лекарственных веществ и ле­карственных форм (эмульсий, суспензий и др.) или невозможностью по ряду причин использования дру­гих методов стерилизации. Отсюда исходят требова­ния к методам стерилизации: сохранение свойств ле­карственных форм и освобождение их от микроорга­низмов. Методы стерилизации должны быть удобными для использования в условиях аптек, особенно аптек лечебно-профилактических учреждений, в рецептуре которых инъекционные растворы составляют до 60— 80%.

В технологии лекарственных форм используют раз­ные методы стерилизации: термическую стерилизацию, стерилизацию фильтрованием, стерилизацию ультра­фиолетовой радиацией; радиационную стерилизацию, химическую стерилизацию.

Надежность методов зависит от соблюдения режи­ма стерилизации.

21. 1. термическая стерилизация

21. 1. 1. Воздушная стерилизация

Этот метод стерилизации осуществляется горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при темпера­туре 180—200 °С. При этом погибают все формы микро­организмов за счет пирогенетического разложения белковых веществ.

Для стерилизации воздушным методом в аптеках используют шкаф сушильно-стерилизационный марки ШСС-250^[11], стерилизатор сухожаровой СС-200, а также воздушные стерилизаторы с небольшим объе­мом стерилизационной камеры марки ВП-10, ГП-20 и ГП-40. В крупных больничных аптеках наиболее часто используют сушильно-стерилизационные шкафы ШСС-500 и ШСС-ЮООП^[12] и ШСС-500П и ШСС-100П (проходного типа).

 

Шкафы ШСС имеют аналогичную конструкцию и отличаются емкостью стерилизационной камеры. ШСС- 250 с прямоугольной стерилизационной камерой од­носторонний, ШСС-500П — двусторонний (имеется и односторонний). В стерилизаторе предусмотрена при­нудительная циркуляция воздуха, имеется фильтр очистки воздуха.

На рис. 21. 1. представлен наиболее широко исполь­зуемый в аптеках лечебных учреждений шкаф сушиль­но-стерилизационный ШСС-500П.

Эффективность воздушной стерилизации зависит от температуры и времени. Равномерность прогрева объектов зависит от степени их теплопроводности и правильности расположения внутри стерилизационной камеры для обеспечения свободной циркуляции горя­чего воздуха. Стерилизуемые объекты должны быть расфасованы в соответствующую тару, плотно укупо­

рены и свободно размещены в стерилизаторах. В связи с тем что воздух обладает невысокой теплопровод­ностью, прогрев стерилизуемых объектов происходит довольно медленно, поэтому загрузка должна произво­диться в ненагретые стерилизаторы или когда темпера­тура внутри них не превышает 60 °С. Время, рекомен­дуемое для стерилизации, должно отсчитываться с мо­мента нагрева воздуха в стерилизаторе дет темпера­туры 180—200 °С.

Воздушный метод используют для стерилизации термостойких порошкообразных лекарственных веществ (натрия хлорида, цинка оксида, талька, глины белой и др.) при режиме, приведенном в табл. 21. 1.

 

С целью равномерного прогрева толщина слоя по^ рошков должна быть не более 6—7 см.

Масла, минеральные и растительные, жиры, лано­лин, вазелин, воск стерилизуют при следующем ре­жиме (табл. 21.2).

 

Предельная масса при надежной стерилизации не должна превышать 500 г.

Изделия из стекла, металла, силиконовой резины, фарфора, установки для стерилизации фильтрованием с фильтрами и приемники фильтрата стерилизуют при 180 °С в течение 60 мин. Мелкие стеклянные и метал­лические предметы (воронки, пипетки и др.) помещают в стерилизаторы в специальных биксах.

Растворы нельзя стерилизовать в воздушных стери­лизаторах, так как из-за плохой теплопроводности воздух, имеющий температуру 100—120 °С, не обеспе­чивает быстрый прогрев растворов до нужной темпера­туры. Так, например, раствор натрия хлорида (объем 200 мл), помещенный в стерилизатор с температурой 120 °С, через 1 ч прогревается всего лишь до 60 °С. Горячий воздух более высокой температуры может вызвать разложение лекарственных веществ и разрыв флаконов вследствие разницы давления внутри и снаружи их.

Воздушный метод стерилизации широко использу­ют в аптеках.

21.   1.2. Паровая стерилизация

При этом методе стерилизации происходит комби­нированное воздействие на микроорганизмы высокой температуры и влажности. Надежным методом являет­ся стерилизация насыщенным паром при избыточном давлении, а именно: 0,11 ±0,02 мПа (1,1 ±0,2 кгс/ см²)^[13]—температура (120 + 2)°С; 0,2±0,02 мПа (2,2±0,2 кгс/см²) —температура (132±2) °С.

Насыщенный пар — это пар, находящийся в сос­тоянии равновесия с жидкостью, из которой он об­разуется. Признак насыщения пара — строгая зави­симость его температуры от давления (табл. 21.3).

Стерилизацию паром под давлением проводят в паровых стерилизаторах различной конструкции.

По форме стерилизаторы паром под давлением де­лятся на цилиндрические и квадратные. Цилиндричес­кие могут располагаться горизонтально и вертикально.

 

Стерилизатор состоит из 3 цилиндров (рис. 21.2). Первый (наружный) цилиндр называется кожухом. Он предохраняет паровой котел стерилизатора от возмож­ных механических повреждений, а обслуживающий

 

персонал от ожогов, так как стенки водопаровой ка­меры имеют высокую температуру. Второй (средний) цилиндр — главная часть стерилизатора, называемая водопаровой камерой. Она изготовляется из высоко­качественной стали и предназначена для получения пара из воды. Третий (внутренний) цилиндр называется стерилизационной камерой. Ее назначение — вмещать стерилизуемый материал, ограждая его от воды. В верхней части- стерилизационной камеры расположе­ны отверстия для прохождения в нее пара. Кроме того, они служат сепаратором, отделяя пар от капель воды, чтобы стерилизуемый материал не увлажнялся (пар за­хватывает частички воды). Крышка с резиновой про­кладкой и центральным затвором служит для того, чтобы наглухо закрывать водопаровую камеру. Через эту же крышку загружают стерилизуемый материал.

Пар в стерилизационную камеру поступает из котел­ка (или из водопаровой камеры), имеющего внутри электронагревательный элемент. Заполняется камера водой дистиллированной через воронку. За наполне­нием воды в котелок следят по водомерному стеклу (устройство по принципу сообщающихся сосудов).

Стерилизаторы под давлением снабжены электро- контактным манометром, мановакуумметром, водоструй­ным эжектором, насосом и предохранительным клапа­ном. Электроконтактный манометр обеспечивает авто­матическое поддержание заданного давления. Мано- вакуумметр служит для контроля давления в стерили­зационной камере. С помощью водоструйного эжек­тора достигается быстрый отсос пара после каждой стерилизации, создание вакуума в стерилизационной камере и сушка стерилизуемых материалов, что осо­бенно важно при стерилизации бумаги (фильтры), ва­ты и др. Предохранительный клапан служит для пре­дохранения стерилизатора от чрезмерного повышения давления пара в нем. Если давление пара выше раз­решенного рабочего давления, то предохранительный клапан должен автоматически подниматься и выпус­кать часть лишнего пара и, следовательно, понижать давление.

Наиболее удобны паровые стерилизаторы, в кото­рых автоматически поддерживается заданное давление и температура, а также предусмотрена возможность просушивания вспомогательного материала после сте­рилизации (вата, фильтровальная бумага, марля и т. п.).

В настоящее время широкое распространенно получи­ли стерилизаторы типа АВ-1, АВ-2, ВК-15^[14] и ВК-30 (полуавтоматические), ГК-ЮО, ГП-280 (автоматичес­кий). В практике аптек лечебно-профилактических учреждений могут быть использованы также стерили­заторы типа: ГП-400 и ГПД-280 (автоматические), которые по устройству и принципу действия аналогич­ны стерилизатору ГП-280. В хозрасчетных аптеках I — III групп находят широкое применение горизонталь­ные паровые стерилизаторы ГК,-100, в сельских апте­ках, не имеющих централизованного электроснабже­ния, — ВКО-75, ВКО-50 и ВК.О-16. Последние рассчи­таны на использование источника нагрева.

Вертикальные паровые стерилизаторы ВК-15 и ВК- 30 отличаются емкостью стерилизационной камеры. Стерилизационная и водопаровая камеры объединены в единую конструкцию, но разобщены функционально, в результате чего возможно перекрывать поступление пара в стерилизационную камеру во время загрузки, эжекции и разгрузки стерилизатора, а также автома­тически поддерживать рабочее давление в водопаро­вой камере для выполнения последующей стерилиза­ции. Обе камеры сделаны из нержавеющей стали. Мак­симальное давление пара в стерилизационной камере составляет 2,5 кгс/см².

В последние годы созданы новые паровые стерили­заторы с принудительным охлаждением стерилизуемых обаэектов: ГК-ЮО (горизонтальный круглый) и ГП- 400 (горизонтальный прямоугольный). Горизонталь­ный паровой стерилизатор ГК-ЮО рассчитан на работу при максимальном давлении пара 2 кгс/см². Основными частями его являются стерилизационная и водопаро­вая камеры, парообразователь с электронагреватель­ными элементами, система воздушного противодавле­ния, система принудительного охлаждения объектов стерилизации и сигнализации режима стерилизации.

Новые стерилизаторы позволяют резко сократить время воздействия повышенной температуры на лекар­ственное вещество за счет принудительного охлажде­ния. В результате этого сохраняется химическая ус-

 

тойчивость растворов. Стерилизатор паровой ГП-400 {рис. 21.3) представляет собой прямоугольный шкаф, в нижней части которого размещен котел-парообра­зователь, в верхней — горизонтально расположенная стерилизационная камера с дверцей, закрывающейся центральным затвором от штурвала. Управление осуществляется от выносного электрощита, соединен­ного со стерилизатором кабелем. Максимальное дав­ление в рабочей камере 2 кгс/см².

Стерилизатор паровой ГП-280 работает в автома­тическом цикле и имеет 4 режима стерилизации, от­личающихся различной продолжительностью (от 20 до 30 мин) и давлением пара в стерилизационной камере (от 1,1 до 2 кгс/см²). Стерилизатор состоит из стери­лизационной камеры с дверцей, парогенератора, элект­ронасоса и электрощита. Дверца камеры снабжена центральным затвором и имеет блокировку мембран­ного типа, которая предотвращает возможность ее от­крывания при избыточном давлении пара внутри ка­меры.

Стерилизатор паровой ГПД-280 в отличие от сте­рилизатора ГП-280 снабжен двумя дверцами с цент­рализованными затворами и блокировкой. Он встраи­вается в проем стены, отделяющий асептический блок от стерилизационной комнаты.

Подготовка аппаратов к стерилизации должна на­чинаться с наполнения водой водопаровой камеры через воронку водоуказательной колонки до верхней отмет­ки. При этом должен быть открыт кран, вентиль и крышка стерилизатора. После загрузки стерилизаци­онной камеры закрывают крышку стерилизатора, плот­но прижав ее болтами. Все вентили и кран должны быть закрыты. Затем на манометре устанавливают пределы автоматического поддержания давления и включают аппарат в сеть.

Перед началом стерилизации из стерилизатора не­обходимо полностью удалить воздух. Для этого стери­лизатор сначала нагревается с открытым краном и через 10—15 мин после того, как пар пойдет сильной струей, кран закрывают. Для проверки отсутствия воз­духа в стерилизаторе целесообразно трубку от выпуск­ного крана поместить в пробирку с водой, опрокинутую в сосуд, наполненный водой. При выходе из стерили­затора пара без примеси воздуха вода из пробирки вытесняться не будет.

Удаление воздуха из стерилизатора крайне необ­ходимо, так как оставшийся в нем воздух резко сни­жает коэффициент теплопередачи пара (теплопровод­ность пара, содержащего 5 % воздуха, уменьшается на 50%), вследствие чего невозможно обеспечить равномерный прогрев стерилизуемых материалов и на­дежность стерилизации.

Время стерилизации должно отсчитываться с мо­мента установления заданного давления, которое под­держивается при стерилизации автоматически. По ис­течении времени стерилизации открывают вентиль, вы­пускают через него пар и конденсат, и после того, как стрелка манометра станет на «0», открывают крышку и разгружают стерилизационную камеру. Если требу­ется просушить простерилизованный материал, то после выпуска пара и конденсата открывают вентили. Просушивание (эжекцию) ведут в течение L0 мин. Затем открывают стерилизатор.

/

Поскольку стерилизаторы являются аппаратами, работающими под давлением, за их исправностью сле­дит инспекция котлнадзора. Лица, работающие со сте­рилизатором, должны хорошо знать его устройство и строго соблюдать правила по технике безопасности. Обслуживание стерилизаторов поручается только ли­цам, достигшим 18-летнего возраста, прошедшим пред­варительный медицинский осмотр, курсовое обучение, аттестацию в квалификационной комиссии и инструк­таж по безопасному обслуживанию стерилизаторов.

Стерилизацию паром при температуре (120+2)‘ °С рекомендуют для растворов термостабильных лекарст­венных веществ. Время стерилизационной выдержки зависит от физико-химических свойств вещества, объема раствора (табл. 21.4).

 

Стерилизацию раствора лекарственных веществ для инъекций проводят в герметично укупоренных, предва­рительно простерилизованных флаконах или ампулах. Жиры и масла в герметично укупоренных сосудах сте­рилизуют при (120+2) °С в течение 2 ч. Этим мето­дом стерилизуют также изделия из стекла, фарфора, металла, перевязочные и вспомогательные материалы (вата, марля, бинты, халаты, фильтровальная бумага, резиновые пробки, пергамент и др.). Время стерили­зационной выдержки — 45 мин.

Стерилизации также подвергают и установки для стерилизующего фильтрования с фильтрами (см. далее): 15 мин для фильтров с диаметром 13 и 25 мм, 30 мин для фильтров с диаметром 47, 50, 90, 112 мм а 45 мм для фильтров с диаметром 293 мм. Стсрм-пиг'.а- ция указанных объектов должна провод.'? гься в сп.р;- - лизационных коробках или 2-слойной мягкой упаковке из бязи или в пергаментной бумаге.

В исключительных случаях стерилизуют при темпе­ратуре ниже 120 °С. Режим стерилизации должен быть обоснован и указан в частных статьях ГФ XI или дру­гой нормативно-технической документации.

Стерилизацию текучим паром проводят насыщен­ным паром (без примеси воздуха и избыточного дав­ления) с температурой 100°С. Текучий пар убивает только вегетативные формы микроорганизмов. При на­личии в объекте споровых форм этот метод неэффек­тивен.

Стерилизацию текучим паром проводят в стерили­заторах, представляющих собой металлические сосуды цилиндрической формы, закрывающиеся крышкой с двумя отверстиями — для термометра и выхода пара. На дно сосуда наливают воду, поверх которой нахо­дится металлическая подставка с отверстиями. Иногда аппарат снабжается двойными стенками, и пар, вы­ходя из паровой камеры, направляется в промежуток между стенками. Такая конструкция обеспечивает сох­ранение постоянства температуры при стерилизации.

Стерилизацию раствора текучим паром проводят в стерилизаторах BKO-I6, ВК-75, ВКО-75¹. Для этой це­ли стрелки контактного манометра устанавливают на 0,1 кгс/см², чтобы иметь возможность по звуковому сигналу отключения и включения стерилизатора (щел­канию) контролировать начало кипения воды в водо­паровой камере (когда стерилизатор подсоединен к водопроводной сети), так как контроль начала кипе­ния воды по выходу пара в этом случае бывает за­труднен. После доведения давления внутри водопаро­вой камеры стерилизатора до заданного открывается вентиль на трубе между источником пара и стерили­зационной камерой, в которую впускается пар. Однов­ременно открывается вентиль для выпуска воздуха и конденсата из стерилизационной камеры. Для полного удаления воздуха из стерилизационной камеры выпуск пара в канализацию при открытых кранах необходимо проводить в течение 15 мин до появления густой струи пара из стерилизатора. После удаления воздуха во

' ВК — вертикальный круглый электрическим; В КО — »   »              огневой.

избежание утечки пара и охлаждения стерилизатора кран для выпуска пара слегка закрывается. По дости­жении заданного давления в стерилизационной камере 0,1 кгс/см² (100—102 °С) отмечают момент начала стерилизации и поддерживают это давление в течение заданного времени. По окончании стерилизации за­крывают вентиль для ввода в стерилизационную ка­меру и выключают нагрев стерилизатора, открывают вентиль для выпуска пара и конденсата из стерилиза­тора. Выпускают пар из стерилизационной камеры в течение 5—7 мин. Затем, когда давление снизится до «0» по мановакууметру, отвинчивают прижимы крыш­ки, открывают стерилизатор и разгружают.

По ГФ X (в ГФ XI этот метод стерилизации не включен) стерилизация текучим паром при темпера­туре 100 °С проводится в течение 30—60 мин в зави­симости от свойств лекарственных веществ объема стерилизуемого раствора. Установлено, что при нагре­вании стерилизатора температура раствора во флако­нах отстает от температуры паровой камеры. Для не­больших объемов отставание невелико (2—3 мин), но для объемов более 500 мл оно достигает значительных размеров. Поэтому при стерилизации растворов объе­мом более 100 мл увеличивают продолжительность стерилизации. Объемы до 100 мл стерилизуют 30 мин, 101—500 мл — 45 мин, 501 —1000 мл — 60 мин. Стери­лизация растворов объемом более 1 л запрещается.

Контроль эффективности термических методов сте­рилизации осуществляют с помощью контрольно-из- мерительных приборов с термопарами, максимальных термометров, химических и биологических тестов. В качестве химического теста используют некоторые вещества, изменяющие свой цвет или физическое сос­тояние при определенных параметрах стерилизации: это кислота бензойная (температура плавления 122—

124,5  °С), сахароза (180 °С), динитрофенилгидра- зин (195 °С) и др. Бактериологический контроль осуществляют с помощью стерилизации объек­та, обсемененного тест-микроорганизмами. В та­ком качестве могут быть использованы чистые культуры спорообразующих микроорганизмов типа Bacillus subtilis, Bacillus mesenterius, Bacillus stearothermo- philus и др., нанесенные на стерилизуемый материал.

Микробные клетки и споры можно рассматривать как нерастворимые образования с очень малым (1—2 мкм) поперечником частиц. Подобно другим включе­ниям, они могут быть отделены от жидкости механи­ческим путем — фильтрованием сквозь мелкопористые фильтры. Этот метод стерилизации включен в ГФ XI для стерилизации термолабильных растворов. Такими фильтрами могут быть перегородки из неглазурован- ного фарфора (керамики), асбеста, стекла, пленок, пропитанных коллодием, и другого пористого материа­ла. По конструкции их подразделяют на глубинные и мембранные фильтры с размерами пор не более 0,3 мкм. В настоящее время используют различные фильтры. Глубинные фильтры: керамические и фарфоровые (размер пор 3—4 мкм), стеклянные (около 2 мкм), бумажно-асбестовые (1 —1,8 мкм), а также мембран­ные (ультра) фильтры

 

ханизмом задержания микроорганизмов (ситовым, ад­сорбционным, инерционным). Ввиду большой толщи­ны фильтров удерживаются и частицы меньшего раз­мера, чем размер пор фильтра.

К фильтрам из керамики (свечам) относятся «Бактериальные фильтры ГИК И»^[15] типа Л-5 и Ф-5, отличающиеся величиной пор. Изготовля­ются обычно в виде полых цилиндров, которые с одно­го конца закрыты, а с другого имеют отверстия. Фильт­рование растворов осуществляется под давлением или чаще при помощи вакуума. В первом случае предва­рительно профильтрованный раствор вводят внутрь бактериологического фильтра. Раствор, просачиваясь через стенки, вытекает в стерильный сосуд (свечи Шамберлена). Во втором случае жидкость про­сачивается через стенки ьнутрь свечи и оттуда выво­дился наружу (свечи Беркефельда). Диаметр пор свечей составляет 3— 4 мкм.

Фильтры из фарфора (свечи),-.до начала работы должны быть простернлизованы термическим методом

(ГФ XI).

Способ стерилизации характеризуется медлен- * ностью работы (продолжительность фильтрования не

должна превышать 8 ч) и значительными потерями раствора в порах толстого фильтра. Очистка свечей затруднена.

Стеклянные микропористые фильтры изготавлива­ют из сваренных зерен стекла с диаметром до 2 мкм. Фильтры имеют вид пластинок или дисков, закреплен­ных в стеклянных сосудах. Стеклянные фильтры по сравнению с другими мелкопористыми фильтрами более удобны для применения в аптечной практике.

Заводы Шотта (ГДР) выпускают стеклянные бак­териологические фильтры-воронкн, впаянные в колокол. В качестве фильтрующего материала используются стеклянные пластины с диаметром пор 0,7—1,5 мкм. Фильтрование осуществляется при помощи вакуума. Склянка для сбора стерильного фильтрата помещается внутрь колокола под фильтр-воронку. Разрежение соз­дается через трубку в боковой поверхности колокола. Стеклянные фильтры-воронки перед употреблением стерилизуют паром при избыточном давлении при тем­пературе 120+2 °С в течение 20 мин или воздушным методом при температуре 180 °С в течение 1 ч.

Фильтрационные пластины сразу же после работы должны быть промыты струей воды дистиллированной для удаления механических частиц с поверхности. Если же пластины будут использоваться для растворов с разным составом, то их необходимо подвергнуть хи­мической очистке. Для этого фильтрационные пласти­ны заливают смесью равных частей 2 % раствора нат­рия или калия нитрата и перхлората в концентриро­ванной кислоте серной, подогретой до температуры 100 °С, и оставляют на ночь. Затем пластины промы­вают горячей водой дистиллированной под вакуумом до отсутствия в промывных водах ионов сульфата, определяемых раствором бария хлорида. Продукты реакции при обработке фильтрационных пластин ука­занной смесью легко растворяются в воде и не адсор­бируются фильтром. Нельзя использовать для очистки пластин смесь калия бихромата с кислотой серной, так как ионы трехвалентного хрома прочно адсорби­руются фильтром.

Недостатками керамических и фарфоровых фильт­ров является продолжительность стерилизации, потеря раствора в порах толстого фильтра, образование мик­ротрещин из-за хрупкости фильтров и, следовательно, ненадежность стерилизации. Кроме того, при длитель­ной эксплуатации фильтры могут прорастать микроор­ганизмами. Очистка фильтров от остатка раствора весьма затруднительна, поэтому для каждого раствора необходимо иметь отдельный фильтр.

Бумажно-асбестовые фильтры в виде пластин при­меняют в качестве фильтрующей поверхности в фильтре Сальникова, который представляет собой металлическую раму, зажатую между двумя сферическими дисками. Другой разновидностью фильт­ров из волокнистых бумажно-асбестовых материалов является фильтр Зейца — пластины из клетчатки и ас­беста (ФРГ) с размерами пор 1 —1,8 мкм. Эти фильт­ры часто применяют при изготовлении растворов для инъекций в заводских условиях, но они могут быть использованы и в крупных аптеках лечебно-профилак­тических учреждений.

Бумажно-асбестовые фильтры не рекомендуют для стерилизации инъекционных растворов, поскольку они состоят из волокнистых материалов, имеется угроза отрыва волокон от фильтра. Попадая в организм с раствором, волокна могут вызывать различные патоло­гические реакции.

Получившие в последние годы большое распрост­ранение для стерилизации фильтрованием микропо­ристые мембранные фильтры лишены этих недостат­ков. Мембранные фильтры представляют собой тон­кие (100—150 мкм) пластины из полимерного мате­риала, характеризующиеся ситовым механизмом за­держания микроорганизмов и постоянным размером пор. Принято считать, что средний размер пор фильт­ра, гарантирующего получение стерильного фильтра А, составляет 0,3 мкм. Во избежание быстрого засорения фильтра мембраны используют в сочетании с пред- фильтрами, имеющими более крупные поры. При сте­рилизации больших объемов растворов оптимальным является применение фильтров обоих типов.

Во Всесоюзном научно-исследовательском институ­те медицинских полимеров и Всесоюзном научно-ис­следовательском институте синтетических смол разра­батываются микропористые фильтры на основе раз­личных полимеров. Мембранные фильтры «Влади- п о р» из ацетата целлюлозы типа МФА могут быть использованы для очистки от механических примесей и микроорганизмов растворов лекарственных веществ, имеющих pH в пределах от 1,0 до 10,0. Фильтры «Владипор» имеют 10 номеров от 0,05 до 0,95 мкм. Для стерилизации растворов лекарственных веществ пред­назначены фильтры МФА-3 и МФА-4 со средним раз­мером пор соответственно 0,25—0,35 и 0,35—0,45 мкм. Выпускаются они в виде пластин и дисков разного диаметра. Фильтры типа МФА до фильтрования сте­рилизуют насыщенным водяным паром при избыточ­ном давлении, температура 120+2 °С или сухим горя­чим воздухом при температуре 180°С, обработкой формальдегидом, этанолом, водорода пероксидом, окисью этилена, УФ или радиационным методом.

Перспективными являются также полимерные плен­ки с цилиндрическими порами — ядерные фильтры.

Стерилизующее фильтрование осуществляют в установках, основными частями которых являются фильтродержатель и фильтрующая среда. Используют два типа держателей: пластинчатые, в которых фильтр имеет форму круглой или прямоугольной пластины, и патроны, содержащие один или больше трубчатых фильтров. Перед фильтрованием производят стерилиза­цию фильтра в держателе и емкости для сбора фильт­рата насыщенным водяным паром при температуре 120+2 °С или горячим воздухом при температуре 180 °С.

Стерилизующая фильтрация с помощью фильтров имеет преимущества по сравнению с методами терми­ческой стерилизации. Для многих растворов термола­бильных веществ (апоморфина гидрохлорида, викасо- ла, барбитала натрия и др.) он является единственно доступным методом стерилизации. Стерилизующая фильтрация перспективна для стерилизации глазных капель, особенно с витаминами, которые готовят в условиях аптек в больших количествах. Использова­ние мембранных фильтров обеспечивает чистоту, сте­рильность и апирогенность растворов.

Во ВНИИФ успешно прошла испытание установка для стерилизующего фильтрования (УСФ-293-7). Про­изводительность установки: за 20 мин происходит фильтрование и розлив 20 л раствора во флаконы по 400 мл. Метод стерилизации фильтрованием является перспективным для использования в условиях аптек. Этот метод можно использовать для стерилизации инъекционных растворов, глазных капель, концентратов для бюреточной установки, жидких лекарственных форм для новорожденных и детей до 1 года.

21.3.СТЕРИЛИЗАЦИЯ УЛЬТРАФИОЛЕТОВОЙ

РАДИАЦИЕЙ

Несмотря на то что метод стерилизации УФ-ра- диацией не включен в ГФ XI, использование его имеет большое значение для создания условий асептики и стерилизации многих объектов. УФ-радиация является мощным стерилизующим фактором, способным уби­вать и вегетативные, и споровые формы микроорга­низмов. В настоящее время ультрафиолетовая радиа­ция широко используется в различных отраслях на­родного хозяйства для обеззараживания воздуха по­мещений, воды и других объектов. Использование их в аптеках имеет большое практическое значение и существенные преимущества по сравнению с примене­нием дезинфицирующих веществ, так как последние могут адсорбироваться лекарственными средствами приобретая резкие запахи.

УФ-радиация — невидимая коротковолновая часть солнечного света с длиной волны меньше 300 нм. Предполагают, что она вызывает фотохимическое на­рушение ферментных систем микробной клетки, дей­ствует на ее протоплазму с образовании ядовитых органических пероксидов, а также приводит к фотоди- меризации тиаминов.

Эффективность бактерицидного действия УФ-ра- диации зависит от ряда факторов: от длины волны излучателя, его дозы, вида инактивируемых микро­организмов, запыленности и влажности средь?. Наи­большей стерилизующей способностью обладают лучи с длиной волны 254—257 нм. Имеет значение величи­на дозы и время облучения. В зависимости от времени воздействия излучения различают стадию стимуляции, угнетения и гибели микробных клеток. Вегетативные клетки более чувствительны к УФ-радиации, чем спо­ры. Для их гибели требуется доза, в среднем в 10 раз выше, чем для вегетативных клеток.

В качестве источников ультрафиолетовой радиации в аптеках применяют специальные лампы БУВ (бактерицидная увиолевая). Лампу БУВ изготовляют в виде прямой трубки из специального увиолевого стекла, способного пропускать ультрафиолетовую ра­диацию, с электродами из длинной вольфрамовой спи­рали, покрытой бария и стронция гидрокарбонатами. В трубке находится небольшое количество ртути и инертный газ аргон при давлении в несколько милли­метров ртутного столба. Источником ультрафиолетовых лучей является разряд ртути, происходящий между электродами при подаче на них напряжения. Увиоле- вое стекло в отличие от обычного пропускает ультра­фиолетовую радиацию. В состав увиолевого стекла входит до 72 % кремния, алюминия и бария оксидов. По сравнению с обычным стеклом оно содержит не­большое количество натрия оксида. Коэффициент про­пускания УФ-радиации для увиолевого стекла состав­ляет 75 %.

Излучение лампы БУВ обладает большим бакте­рицидным действием, так как максимум излучения лампы близок к максимуму бактерицидного действия (254 нм). В то же время образование озона и окислов азота незначительно, поскольку на долю волн, образую­щих эти продукты, приходится 0,5 %. Промышленно­стью выпускаются лампы БУВ-15, БУВ-30, ВУВ-60 и др. (цифра обозначает мощность в ваттах).

В настоящее время ультрафиолетовые лампы широ­ко используются в аптеках для стерилизации воздуха, воды для инъекций и воды дистиллированной, вспо­могательных материалов и т. д.

Для обеззараживания воздуха аптечных помеще­ний используют различные бактерицидные лампы. Количество и мощность бактерицидных ламп должны подбираться с таким расчетом, чтобы при прямом облучении на 1 м³ объема помещения при­ходилось не менее 2—2,5 Вт мощности излучателя, а для экранированных бактерицидных ламп — 1 Вт.

Настенные и потолочные бактерицидные облучате­ли подвешиваются на высоте 1,8—2 м от пола, разме­щая их по ходу конвекционных токов воздуха, равно­мерно по всему помещению. В отсутствие людей стерилизацию воздуха проводят неэкранированными лампами из расчета 3 Вт мощности лампы на 1 м³ поме­щения. Время стерилизации 1,5—2 ч. Удобнее пользо­ваться в аптеках экранированными лампами, лучи которых направлены вверх и не оказывают воздей­ствия на глаза и кожные покровы. Наличие экрани­рованных ламп позволяет обеззараживать воздух в присутствии персонала. В этом случае число ламп определяется из расчета 1' Вт мощности лампы на 1 м³ помещения.

Отечественной промышленностью выпускаются

следующие бактерицидные облучатели. Облучатель бактерицидный настенный (ОБН) представляет собой комбинированный аппарат, состоящий из двух бакте­рицидных ламп по 30 Вт (БУВ-30). Он рассчитан на обеззараживание воздуха в помещении объемом до 30 м³. Облучатель бактерицидный потолочный (ОБП) представляет собой комбинированный аппарат, состоя­щий из двух экранированных и двух неэкранирован- ных бактерицидных ламп БУВ-30, рассчитанный на обеззараживание воздуха объемом до 30 м³. Облуча­тель бактерицидный передвижной маячного типа (ОБПЕ) имеет шесть бактерицидных ламп БУВ-30. Оптимальный эффект наблюдается на расстоянии 5 м до облучаемого объекта. Облучатель используют толь­ко при отсутствии в помещении людей.

Для поддержания чистоты воздуха в отношении наличия в нем микроорганизмов в асептическом блоке целесообразно использовать рециркуляцион­ные воздухоочистители ВОПР - 0,9 и ВОПР-1,5, которые обеспечивают быструю и эффек­тивную очистку воздуха за счет механической филь­трации его через фильтр из ультратонких волокон и ультрафиолетовой радиации. Воздухоочистители могут использоваться во время работы, так как не оказы­вают отрицательного влияния на персонал и не вызы­вают неприятных ощущений. Они надежны и просты в эксплуатации, не требуют квалифицированного обслу­живания. В течение 30 мин работы воздухоочистителя обсемененность микроорганизмами и запыленность воздуха при объеме помещения 60—100 м³ снижается в 10 раз.

При стерилизации воздуха УФ-радиацией необхо­димо учитывать возможность многочисленных химиче­ских реакций (фотораспад, фотоперегруппировка, фо­тосенсибилизация и др.) лекарственных веществ при поглощении ими радиации. Если натрия, кальция и калия хлориды, магния сульфат, натрия цитрат и дру­гие вещества не поглощают излучение в области 254 нм, то барбитал натрия, дибазол, папаверина гид- .рохлорид, апоморфин, новокаин, анальгин поглощают 'jc'ero, следовательно, в этих веществах могут протекать различные фотохимические реакции. Поскольку в настоящее время этот вопрос полностью не изучен, целесообразно все лекарственные вещества, находя­щиеся в помещении, хранить в таре, не пропускающей

УФ-радиацию (стекло, полистирол, окрашенный поль * этилен и др.).

При стерилизации воздуха УФ-радиацией необхо­димо соблюдать правила техники безопасности, чтобы избежать нежелательного воздействия на организм. При неумелом пользовании облучателями может про­изойти ожог конъюнктивы глаз и кожи. Поэтому кате­горически запрещается смотреть на включенную лам­пу. При изготовлении лекарственных препаратов в поле УФ-радиации надо защищать руки 2 % раствором или 2 % мазью новокаина или кислоты параамино- бензойной. Также необходимо систематически провет­ривать помещение, так как при этом образуются окислы азота и озон.

УФ-радиацию используют и для стерилизации воды дистиллированной при подаче ее по трубопроводу, что имеет большое значение при асептическом изготовле­нии лекарственных препаратов в отношении наличия микроорганизмов в нестерильных лекарственных фор­мах. При стерилизации воды дистиллированной не происходит накопления пероксидных соединений. Сле­дует отметить (как положительный фактор), что под влиянием УФ-радиации инактивируются некоторые пирогенные вещества, попавшие в воду.

Для стерилизации воды применяют аппараты с погруженными и непогруженными источниками УФ- радиации. В аппаратах первого типа бактерицидная лампа, покрытая кожухом из кварцевого стекла, по­мещается внутри водопровода и обтекается водой.

В аппаратах с непогруженными лампами последние помещаются над поверхностью облучаемой воды.

В связи с тем, что обычное стекло практически непро­ницаемо для ультрафиолетовых лучей, водопровод в местах облучения делают из кварцевого стекла. Наиболее экономичным является аппарат с погружен­ным источником УФ-радиации, так как отсутствие кварцевого цилиндра значительно удешевляет вес¹: аппарат. В настоящее время имеется возможност- замены кварцевого цилиндра полиэтиленовым, своб но пропускающим УФ-радиацию.

Лампы ультрафиолетового излучения целесооб « но использовать для обеззараживания поступаю¹ в аптеку рецептов и бумаги, являющихся одни? основных источников микробного загрязнения возл и рук ассистента.                                                                                      ,

“ э

■> Ультрафиолетовую радиацию можно использовать также для стерилизации вспомогательных материалов и аптечного инвентаря, что имеет большое значение для создания асептических условий.

В настоящее время изучают возможность стери­лизации лекарственных веществ с использованием ультрафиолетового излучения. Установлено, что рас­творы некоторых лекарственных веществ (стрептоми­цин, натрия хлорид) свободно пропускают ультра­фиолетовые лучи, в то время как другие (стрептоцид, новокаин) их практически не пропускают. Исследова­ния показали, что некоторые лекарственные вещества изменяются при воздействии на них ультрафиолетовой радиации. Так, обнаружены изменения в строении молекул рибофлавина, эргометрина. При облучении ультрафиолетовыми лучами витамина D образуется токсичное вещество — тахистерин. Эти изменения объясняются, возможно, действием озона, образующе­гося под влиянием ультрафиолетовых лучей, и различ­ными другими фотохимическими реакциями.

21.4. РАДИАЦИОННАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ

Лучистая энергия губительно действует на клетки живого организма, в том числе на различные микро­организмы. Принцип стерилизующего эффекта этих излучений основан на способности вызывать в живых клетках при определенных дозах поглощенной энергии такие изменения, которые неизбежно приводят их к гибели за счет нарушения метаболических процессов. Чувствительность микроорганизмов к ионизирующему излучению зависит от многих факторов: наличия влаги, температуры и др.

Радиоактивная стерилизация является высокоэф­фективной для крупных производств (см. том 2).

21.5.ХИМИЧЕСКАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ

• "О

Этот метод основан на высокой специфической ®$ирательной) чувствительности микроорганизмов к ’ *¥дичным химическим веществам, что обусловливает-

физико-химической структурой их оболочки и про- ■ '■л'гйазмы. Механизм антимикробного действия ве- еще не достаточно изучен. Считают, что некото­

рые вещества вызывают коагуляцию протоплазмы клетки, другие действуют как окислители, ряд ве­ществ влияет на осмотические свойства клетки, многие химические факторы вызывают гибель микробной клетки благодаря разрушению окислительных и дру­гих ферментов.

Химическая стерилизация подразделяется на стери* лнзацию газами и стерилизацию растворами.

Своеобразной химической стерилизацией является метод стерилизации газами и аэрозолями. Для этого можно использовать газы: оксиды этилена и пропи­лена, оксиды p-пропиллактона, полиэтиленоксиды, смесь этилена оксида с углерода диоксидом или мети­лом бромистым и др. (см. том 2).

При химической стерилизации газами погибают вегетативные формы микроорганизмов и плесневые грибы. Чувствительность различных видов микроорга­низмов к ядовитым газам весьма индивидуальна. Так, стрептококки погибают .в воздухе при концентрации этилена оксида 500 мг/м³ в течение 6 ч. Для уничто­жения стафилококков (за это же время) необходимо повысить концентрацию газа в воздухе до 1000 мг/м³, т. е. в два раза. При стерилизации газы поступают в стерилизуемую среду при давлении до 2 кгс/см². Про­должительность стерилизации зависит от проницаемо­сти упаковки, толщины слоя, материала и продол­жается от 4 до 20 ч.

Для химической стерилизации растворами исполь­зуют водорода пероксид и надкислоты (дезоксон-1), стерилизацию проводят в закрытых емкостях из стек­ла, пластмассы или емкостях, покрытых -неповрежден­ной эмалью. Эффективность стерилизации растворами зависит от концентрации активно действующего ве­щества, времени стерилизационной выдержки и темпе­ратуры стерилизующего раствора. Для стерилизации используют 6 % паствор В0др_п^г1гт1^я-^г1ер^г,ксида при тем­пературе стерилизующего раствора не менее 18 °С, время стерилизационной выдержки составляет 6 ч, при температуре 50 °С — в два раза меньше. Для стерилизации используют также 1 % раствор лезо- кгона-L (по надуксусной кислоте) ' ири""^,гемпературе стерилизующего раствора не менее 18 °С, время стерилизационной выдержки составляет 45 мин. Хими­ческую стерилизацию растворами проводят при пол­ном погружении изделия в раствор, после чего изде­лие промывают стерильной водой в асептических усло­виях.

Метод рекомендуется для изделий из полимерных материалов, резины, стекла, коррозионностойких мате­риалов.

Контроль параметров химической стерилизации растворами проводят химическим и физическим ме­тодами, определяя содержание активно действующего вещества в исходном и рабочем растворах, а также температуру рабочего раствора.

В заключение следует отметить, что среди лекар­ственных веществ имеются вещества, обладающие .сильным бактерицидным действием, поэтому растворы этих веществ не нуждаются в стерилизации. К таким веществам относятся гексаметилентетрамии, аминазин, дипразин, колларгол, протаргол, сулема (0,1 % и бо­лее), калия перманганат (0,1 % и более) и др.

Контроль стерильности инъекционных лекарствен­ных препаратов, изготовляемых в аптеках, по приказу Минздрава СССР № 573 от 30.11.62 г. осуществляют санитарно-эпидемиологические• станции. Последние обязаны не реже двух раз в квартал осуществлять контроль стерильности растворов для инъекций, глаз­ных капель и воды дистиллированной, используемой для их изготовления; ежеквартально проводить выбо­рочный контроль воды дистиллированной и растворов для инъекций, изготовляемых в аптеках, на пироген- ные вещества в соответствии с требованиями ГФ XI.

В ГФ XI большое внимание уделено проблеме сте­рильности. Во 2-й выпуск включен раздел «Микро­биологические методы контроля качества лекарствен­ных средств», состоящий из статей «Испытание на стерильность» и «Испытание на микробиологическую чистоту лекарственных средств». С целью получения достоверных результатов при проверке стерильности включено определение антимикробного дей^вия ле­карственных средств на 5 тест-культурах. При уста­новлении их антимикробной активности указана необходимость инактивации антимикробного действия с использованием соответствующих веществ. В статьях унифицированы отбор проб анализа, температура инкубации и т. д. Введен также метод мембранной фильтрации при определении стерильности лекарствен­ных средств, обладающих антимикробным действием, и лекарственных средств в объеме более 100 мл

1.    Какие лекарственные формы готовят в условиях асептики? Чем обусловлено это требование?

2.    Как обеспечиваются условия асептики в аптеках?

3.    В чем заключается опасность пирогенности инъекционных ле­карственных форм?

4.    Какие методы стерилизации используются в технологии лекар­ственных форм?

5.    Как осуществляется надежность термической стерилизации?

6.    Почему при паровом методе стерилизации используют насыщен­ный пар?

7.    Какие имеются методы контроля термической стерилизации?

8.    Как используется метод ультрафиолетовой радиации в усло­виях аптек?

9.    Каковы возможности и перспективы использования стерилиза­ции фильтрованием в условиях аптек?

10.   

На основании какой нормативно-технической документации осуществляется контроль простерилизованных объектов? Как часто?