Технология лекарственных форм. Том 1-2 (1991 год)

hydrochloricum 24,8—25,2 % и Acidum hydrochloricum dilutum 8,2—8,4 %;

2) раствор аммиака (Liquor Ammonii caustici, Ammonium causticum solutum) 9,5—10,5 % и кислота уксусная (Acidum aceticum) 98 % и 30 %;

3) стандартные жидкости, имеющие 2 названия (условное и химическое).

Условное Химическое

Liquor Burovi ' Solutio Aluminii subacetatis

(жидкость Бурова) 7,6—9,2 %

(7,6—9,2 % раствор алюминия ацетата основного)

Liquor Kalii acetatis Solutio Kalii acetatis 33—35 %

(жидкость калия ацетата) (33—35 % раствор калия аце

тата)

Perhydrolum Solutio Hydrogenii peroxydi con-

(пергидроль) centrata 27,5—30,1 %

(27,5—30,1 % раствор пероксида водорода концентрированный) * Formalinum Solutio Formaldehydi (формалин) 36,5—37,5 % (36,5—37,5 %

раствор формальдегида)

11.2.ИЗГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРОВ

СТАНДАРТНЫХ ЖИДКОСТЕЙ

Изготовление растворов кислоты хлористоводородной (раствора водорода хлорида). Растворы кислоты хлористоводородной предназначены в основном для внутреннего применения в форме капель и микстур при недостаточной кислотности желудочного сока. В связи с тем что ее назначают как взрослым, так и детям, способы выписывания и концентрация кислоты хлористоводородной могут быть различными. Поэтому расчеты, связанные с изготовлением этих растворов, требуют особого внимания. В соответствии с указаниями ГФ во всех случаях, когда выписана кислота хлористоводородная без обозначения концентрации, отпускают Acidum hydrochloricum dilutum 8,2—8,4 %.

Rp.: Acidi hydrochlorici 2 ml Aquae destillatae 150 ml

M. D. S. По 25 капель в ¹ /4 стакана воды перед едой

В подставку отмеривают :50 мл воды, затем 2 мл кислоты хлористоводородной -^ценной и взбалты-

вают. Процеживают через ватный тампон во флакон и оформляют.

Если выписан раствор кислоты хлористоводородной с обозначением концентрации для внутреннего употребления, то для изготовления этого раствора' используют также Acidum hydrochloricum dilutum 8,2—8,4 %₍ принимая ее при расчетах за единицу (100 %).

Rp.: Solutionis Acicli hydrochlorici 3 % — 100 ml

D. S. По 1 чайной ложке 3 раза в день перед едой

В подставку отмеривают 97 мл воды, затем 3 мл кислоты хлористоводородной разведенной, взбалтывают, процеживают во флакон и оформляют.

Однако при таком способе изготовления микстур, как показала практика, возможны ошибки. Для обеспечения более' точного изготовления растворов, содержащих кислоту хлористоводородную разведенную, аптекам предложено использовать заранее приготовленный 10% (1:10) концентрат этой кислоты^{^[5]}. Соответственно для изготовления микстур по предыдущему рецепту необходимо взять 70 мл воды и 30 мл раствора кислоты хлористоводородной разведенной (1:10).

Acidum hydrochloricum 24,8—25,2 % применяют только для наружных целей, в частности при изготовлении жидкости Демьяновича, которая состоит из

2 растворов: № 1 if 2.

№ 1 Solutio Natrii thiosulfatis 60 % 100 mi Наружное

№ 2 Solutio Acidi hydrochlorici 6 % 100 ml Наружное

Эти растворы предназначены для лечения больных чесоткой по методу Демьяновича, основанному на способности натрия тиосульфата распадаться в кислой среде, выделяя серу и серы диоксид, обладающие про- тивопаразитарным действием.

Для изготовления раствора № 2 следует взять 94 мл воды и 6 мл 24,8—25,2 % кислоты хлористоводородной. Этот раствор можно приготовить и из кислоты хлористоводородной разведенной, но взять ее
следует в 3 раза больше, т. е. 18 мл, а воды соответственно — 82 мл.

Изготовление растворов аммиака и кислоты уксусной. В отличие от кислоты хлористоводородной расчеты растворов аммиака и кислоты уксусной всегда однозначны. Вне зависимости от способа применения при изготовлении растворов этих стандартных жидкостей в расчетах всегда исходят из фактического содержания в них действующих веществ. Расчет ведут по формуле разведения:

где х — объем стандартной жидкости, мл; у — объем приготавливаемого раствора, мл; В — требуемая концентрация раствора, %; А — фактическая концентрация стандартной жидкости, %.

Rp.: Solutionis Ammonii caustici 1 % 300 ml D. S. Для обработки рук

В подставку отмеривают 270 мл воды, затем 30 мл 10 % раствора аммиака, процеживают через ватный тампон и оформляют.

Изготовление растворов стандартных жидкостей, имеющих два названия^ Эта группа стандартных жидкостей самая многочисленная, причем почти все жидкости, за исключением калия ацетата, предназначены исключительно для наружного применения в виде примочек, полосканий, смазываний, спринцеваний. По-

- скольку эти стандартные жидкости имеют два назва- . ния, то в рецептах они могут быть выписаны или под условным, или под химическим названием. В зависимости от этого и подход к расчетам должен быть различным.

Если растворы выписаны под условным названием (жидкость Бурова, жидкость калия ацетата, пергидроль, формалин), то при расчетах стандартные жидкости принимают за единицу (100 %).

Rp.: Solutionis Liquoris Burovi 10 % — 200 ml D. S. Примочка для руки

В подставку отмеривают 180 мл воды, 20 мл жидкости Бурова, процеживают через ватный тампон во флакон и оформляют.

В том случае, если растворы выписаны под химическим названием (раствор алюминия ацетата основного, калия ацетата, пероксида водорода, формальдегида), то при расчетах исходят из фактического содержания действующих веществ в стандартных жидкостях. Расчет ведут по формуле разбавления.

Rp.: Solutionis Hydrogenii peroxydi 10 % 200 ml D. S. Для смазывания десен

Прописанный раствор может быть приготовлен только из пергидроля — 30 % раствора водорода пероксида. В подставку отмеривают 133,4 мл воды, затем 66,6 мл пергидроля, процеживают во флакон и оформляют.

Если в рецепте прописан Solutio Hydrogenii peroxydi без обозначения концентрации, то в соответствии с ГФ следует отпустить Solutio Hydrogenii peroxydi diluta 3 %.

Контрольные вопросы

1. Что такое стандартные растворы? Дайте определение и краткую характеристику. Приведите примеры.

2. Аптека получила со склада 2 л 8,3 % кислоты хлористоводородной. Сделайте расчеты по приготовлению из нее раствора 1:10 кислоты хлористоводородной для бюреточной установки.

3. Сопоставьте расчеты, связанные с разведением кислоты хлористоводородной и кислоты уксусной. Из сопоставления сделайте выводы. Приведите примеры.

4. Какие стандартные растворы могут быть выписаны под двумя названиями (условным и химическим)? Каков подход к их разбавлению в том и другом случае?

Г л а в а 12

ТЕХНОЛОГИЯ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (МИКСТУР)

С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БЮРЕТОЧНОЙ СИСТЕМЫ

Для изготовления жидких лекарственных препаратов с использованием бюреточной системы необходимы:!) набор измерительных приборов; 2) концентрированные растворы для бюреточной установки; 3) применение специальных расчетов.

Набор измерительных приборов (аптечные бюретки, пипетки), их устройство и правила эксплуатации изложены в главе 7.

12.1. ИЗГОТОВЛЕНИЕ КОНЦЕНТРИРОВАННЫХ

РАСТВОРОВ ДЛЯ БЮРЕТОЧНОЙ УСТАНОВКИ

Изготовление концентрированных растворов для бюреточной установки регламентируется указаниями ГФ XI и «Инструкцией по приготовлению жидких лекарств весоо^ъемным методом» (приказ Минздрава СССР № 4Jjot 23.05.72 г.). Концентрированные растворы для бюреточной установки готовят з массообъемной концентрации. Это растворы лекарственных веществ в определенно больших концентрациях и количествах (от 1 до 5 л) по отношению к выписанным в рецепте. Количество растворов определяют потребностями аптеки.

Применение концентрированных растворов имеет ряд преимуществ по сравнению с изготовлением микстур из сухих веществ: способствует повышению качества готовых лекарственных препаратов, так как концентрированные растворы подвергают количественному анализу и при необходимости их укрепляют или разбавляют; облегчает работу ассистента; ускоряет отпуск лекарственных препаратов больным, т. е. повышает производительность труда. Номенклатуру концентрированных растворов определяют запросами индивидуальной рецептуры аптек. В «Инструкции» приведен примерный перечень концентрированных растворов и галеновых препаратов, рекомендуемый для отмеривания из бюреток и пипеток.

При изготовлении концентрированных растворов избегают получения концентраций, близких к насыщенным, так как при понижении температуры раствора возможно выпадение в осадок растворенного вещества. В связи с тем что растворы готовят в объемах больших, чем требуется по рецепту, их хранят некоторое время в аптеке. Во избежание размножения микроорганизмов растворы необходимо готовить в асептических условиях на свежеперегнанной воде дистиллированной. Все вспомогательные материалы и посуду для хранения растворов предварительно стерилизуют. Растворы фильтруют и хранят в хорошо укупоренных бутылях в защищенном от света месте при температуре 18—22 °С. Бутыли снабжают этикеткой с указанием наименования раствора, его концентрации, номера серии, даты изготовления и номера анализа. Изменение цвета, помутнение, появление хлопьев, налетов в процессе хранения являются признаками их непригодности.

Сроки хранения растворов приводятся в «Инструкции». Если раствор является средой для размножения микроорганизмов, то срок его хранения невелик, например 5 % и 20 % растворы глюкозы хранят в течение 2 сут. С увеличением концентрации раствора глюкозы до 40 % и 50 % срок его хранения увеличивается до 10 сут, так как повышение осмотического давления раствора снижает условия выживания микроорганизмов.

В связи с тем что от качества концентрированных растворов (количественного содержания лекарственных веществ и т. д.) зависит правильное изготовление микстур, концентрированные растворы после их изготовления проверяют на идентичность, прозрачность и количественное содержание действующих веществ. При несоответствии концентрации раствора требуемой, а это наблюдается, если лекарственное вещество гигроскопично (например, натрия бромид), раствор укрепляют. В некоторых случаях требуется разбавление раствора. При изготовлении растворов более 4 % концентрации следует учитывать объем, занимаемый лекарственным веществом.

При отсутствии в аптеке мерной посуды проводят соответствующие расчеты с учетом коэффициента увеличения объема или плотности растворов. Например, при изготовлении 1000 мл 20% (1:5) раствора натрия бромида возможны три варианта: 1) в мерную колбу отвешивают 200,0 г натрия бромида и в асептических условиях объем раствора доводят свежепере- гнанной водой дистиллированной до 1000 мл; 2) при отсутствии мерной посуды раствор готовят по массе, сохраняя массообъемную концентрацию. Необходимо учесть плотность раствора, т. е. массу 1 мл, равную для приведенного примера 1,1488 г/мл. Масса 1000 мл раствора будет равна 1148,8 г, следовательно, воды для изготовления раствора необходимо взять 949 мл (1148,8—200); 3) есЛи учесть коэффициент увеличения объема, т. е. объем, занимаемый 1,0 г лекарственного вещества при растворении, равный для приведенного

примера 0,25 мл/г, то объем, занимаемый 200,0 г натрия бромида, будет равен 50 мл, а воды для изготовления раствора необходимо взять 950 мл (1000— 50). После проведения расчетов использования мерной посуды не требуется. Коэффициенты увеличения объема и плотность растворов имеются в «Инструкции по изготовлению лекарств массообъемным методом».

Концентрацию растворов после изготовления определяют рефрактометрически — по показателю преломления растворов по отношению к воде и сравнивают с нормами отклонений, допустимыми приказом Минздрава СССР № 382 от 02.09.61 г., которые могут быть при концентрации до 20 %±2 % (т. е. 19,6—20,4 %), более 20 % ± 1 % (например, для 30 % раствора — от 29,7 до 30,3 %). Предположим, что в приведенном примере получен 19 % раствор натрия бромида вместо 20 % раствора, что не соответствует нормам приказа № 382. В этом случае раствор необходимо укрепить, добавив лекарственное вещество, количество которого рассчитывают по формуле:

100 d — Ь '

•

где х — количество лекарственного вещества, необходимое для укрепления раствора, г; d — плотность раствора требуемой концентрации, г/мл; А — объем раствора, который необходимо приготовить, мл; Ь — нужная концентрация раствора, %; с — фактическая концентрация раствора, %.

В приведенном примере:

где х — количество воды, необходимое для разбавления раствора, мл; А — объем раствора, который необходимо приготовить, мл; b — нужная концентрация раствора, %; с—фактическая концентрация раствора, %.

В приведенном примере

х = 1000 2Q^ ⁼ 50 мл.

Теоретическая концентрация раствора после добавления 50 мл воды составит 20 %, так как в 1050 мл раствора будет содержаться 210,0 г натрия бромида. После разбавления раствор снова фильтруют и анализируют.

12.2. ИЗГОТОВЛЕНИЕ МИКСТУР

С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОНЦЕНТРИРОВАННЫХ

РАСТВОРОВ И РАСТВОРЕНИЕМ СУХИХ ВЕЩЕСТВ.

ПРИМЕНЕНИЕ СПЕЦИАЛЬНЫХ РАСЧЕТОВ

Как указывалось в начале раздела, изготовление жидких лекарственных препаратов с использованием бюреточной системы предполагает применение специальных расчетов. В этих случаях необходимо определять общий объем микстуры, рассчитывать количество воды и концентрированных растворов, отмеривать воду, концентрированные растворы, экстракционные препараты.

Общий объем микстуры определяют по прописи рецепта суммированием объемов жидких ингредиентов: воды, растворов лекарственных веществ, прописанных в рецепте, экстракционных препаратов и др. Количество сухих веществ при определении общего объема в расчет не принимают.

При изготовлении микстуры в первую очередь во флакон отмеривают воду, затем концентрированные растворы ядовитых и сильнодействующих веществ и затем концентрированные растворы лекарственных веществ в порядке их выписывания в рецепте.

Rp.: Codeini 0,15

Natrii bromidi 3,0

Ciffeini-natrii benzoatis 0,6

Aquae destillatae 200 ml

M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Общий объем микстуры по рецепту — 200 мл, концентрированных растворов: кодеина (1:100) — 15 мл; натрия бромида (1:5) — 15 мл; кофеина-бензоата натрия (1:10) —6 мл; воды 164 мл, т. е. 200—(15 + -f-15 + б). Во флакон темного стекла (натрия бромид — светочувствительное вещество) отмеривают 164 мл воды дистиллированной, 15 мл раствора кодеина (список Б, так как он приравнен к наркотическим веществам), 6 мл раствора кофеина-бензоата натрия (список Б) и 15 мл раствора натрия бромида (в порядке выписывания в реценте).

Контрольный талон (паспорт) N Дата

Aquae destil 1 atae 164 rrj 1 Solutionis Codeini¹ 1 :100 15 ml Solutionis Coffeini-natrii benzoatis 1:100 6 ml Solutionis Natrii bromidi 1,5 % ml

Общий объем 200 мл Приготовил Проверил Отпустил

Обратная сторона контрольного талона (паспорта)

Расчеты:

Концентрированного раствора кодеина 1:100 — 15 мл Концентрированного раствора кофеина-бензоата натрия 1:10 —- 6 мл

Концентрированного раствора натрия бромида 1:5—15 мл Воды 200— (15 + 15 + 6) = 164 мл Общий объем 200 мл

' Концентрат кодеина для пнпетки (приказ № 412).

Если в рецепте выписаны экстракционные препараты, то кроме особенностей, указанных ранее, при определении общего объема следует знать, что экстракционные препараты добавляют в микстуру в последнюю очередь. При добавлении этанольных растворов к водным происходит выделение нерастворимых в воде веществ. Если экстракционные препараты добавляют в последнюю очередь, то замена растворителя в большом объеме раствора происходит с резким изменением концентрации этанола, в результате чего образуется много центров кристаллизации, взвесь — мелкодисперсная, длительно находится во взвешенном состоянии, легко дозируется. Если экстракционные препараты отмеривают в первую очередь и к ним добавляют водный раствор, то замена растворителя происходит медленно, центров кристаллизации образуется меньше, осадок — хлопьевидный. В последнюю очередь отмеривают экстракционные препараты, приготовленные на этаноле более высокой концентрации, чтобы испарение последнего происходило в наименьшем количестве.

Rp.: Kalii bromidi 4,0

Tincturae Convallariae 6 ml

Adonisidi 5 ml

Aquae destillatae 200 ml

M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Общий объем микстуры — 211 мл (200 + 5 + 6), концентрированного раствора калия бромида (1:5) — 20 мл, воды 180 мл (200—20). Во флакон темного стекла отмеривают 180 мл воды дистиллированной, 20 мл раствора калия бромида, 5 мл адонизида (концентрация этанола — не менее 18 %), 6 мл настойки ландыша (концентрация этанола — 70 %).

Если в рецепте указано «до определенного объема», то количество экстракционных препаратов, сиропа сахарного, капель нашатырно-анисовых, эликсира грудного, выписанных в рецепте, включают в объем водного раствора.

Rp.: Kalii bromidi 4,0

Tincturae Convallariae 6 ml

Adonisidi 5 ml

Aquae destillatae ad 200 ml

M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Общий объем микстуры — 200 мл, концентрированного раствора калия бромида (1:5) —20 мл, воды

169 мл, т. е. 200 — (20 + 6 + 5). Технология микстуры аналогична представленной по предыдущему рецепту. Часто в рецентах выписывают капли нашатырноанисовые, имеющие состав:

Масла анисового 2,81 г

Раствора аммиака 15 мл

Этанола до 100 мл

При добавлении капель нашатырно-анисовых в микстуру следует избегать их попадания на стекло

зовать неводные растворители одновременно для оказания лечебного действия и в качестве вспомогательных веществ.

Простота изготовления, разнообразие способов назначения, стабильность неводных растворов (более высокая, чем водных) обусловили их широкое применение в современной рецептуре аптек.

13.2. НЕВОДНЫЕ РАСТВОРИТЕЛИ

Качество неводных растворов, а также выбор технологических приемов их изготовления во многом определяются физико-химическими свойствами растворителей. Отличаясь друг от друга химической структурой, наличием и количеством функциональных групп, диэлектрической проницаемостью, неводные растворители обладают различной растворяющей способностью по отношению к лекарственным веществам. Соответственно они характеризуются различной стабильностью, степенью химической и фармакологической индифферентности и в большей или меньшей степени отвечают требованиям, предъявляемым к растворителям лекарственных препаратов.

13.2.1. Летучие растворители

Этанол (Spiritus aethylicus, Spiritus vini) — спирт этиловый С2Н5ОН можно отнести к неводным растворителям с определенной долей условности, так как применяют не абсолютный этанол, а водно-спиртовые растворы различной крепости. Концентрацию водно-спиртового раствора выражают в объемных процентах, которые показывают количество миллилитров абсолютного этанола в данном растворе при температуре 20 °С.

В ГФ включены статьи на этанол: «Spiritus aethylicus 95 %» и «Spiritus aethylicus 90 %, 70 % et 40 %».

Этанол представляет собой прозрачную, бесцветную, подвижную, летучую жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом, кипит при 78 °С. В этаноле легко растворяются неполярные вещества: органические кислоты, масла эфирные и жирные, камфора, ментол, йод, танин, левомицетин и др. Растворяющая способность этанола зависит от его концентрации. Так, масло касторовое очень легко растворяется в безводном (абсолютном) этаноле, 85 % этанол растворяет около 10 % касторового масла, 70 % этанол — только 1 %, а 40 % этанол практически не растворяет масло касторовое.

Этанол легко смешивается с водой, глицерином, эфиром, хлороформом, ацетоном; обладает бактерио- статическими и бактерицидными свойствами в зависимости от концентрации раствора.

В то же время применение этанола в качестве растворителя ограничено. Это объясняется его фармакологической неиндифферентностью (обладает наркотическим действием), способностью к окислению (наличие в молекуле гидроксильной группы), дегидратирующими свойствами.

Учитывая летучесть этанола и легкую воспламеняемость, его хранят в хорошо укупоренных емкостях, в прохладном месте, вдали от огня.

Хлороформ (Chloroformium) — трихлорметан СНС1з — бесцветная, прозрачная, подвижная, летучая жидкость с характерным запахом и сладким жгучим вкусом. Хорошо растворим в органических растворителях: этаноле, эфире, жирных маслах, но мало растворим в воде и не смешивается с глицерином. Соответственно в хлороформе хорошо растворяются лекарственные вещества, нерастворимые или мало растворимые в воде: кислота бензойная, бутадион, камфора, левомицетин, хлорбутанолгидрат, ментол и др. Хлороформ, как все галогенпроизводные, обладает наркотическими и дезинфицирующими свойствами, относится к сильнодействующим веществам (список Б). Поэтому его применение ограничено. В неводных растворах хлороформ обычно прописывают в комбинации с каким-либо основным растворителем: этанолом, маслами жирными и др. Более широко хлороформ используется в технологии линиментов. 'В отличие от этанола хлороформ дозируют по массе. Хранят в хорошо укупоренных емкостях, в прохладном, защищенном от света месте.

Эфир медицинский (Aether medicinalis) — эфир диэтиловый С2Н5—О—С2Н5 — бесцветная, прозрачная, легковоспламеняющаяся летучая жидкость, со своеобразным запахом и жгучим вкусом. Хорошо смешивается с этанолом, маслами жирными, эфирными; растворим в 12 частях воды. По растворяющей способности сопоставим с хлороформом — в нем растворяются те же лекарственные вещества и примерно в той же концентрации, что и в хлороформе. Так же, как хлороформ, эфир оказывает наркотическое действие, относится к списку Б, в неводных растворах используется довольно редко и только в комбинации с другими растворителями, дозируют его по массе.

В технологии готовых лекарственных средств эфир находит применение при изготовлении некоторых настоек и экстрактов, а также в производстве коллодия (Collodium). Последний представляет собой спиртоэфирный раствор коллоксилина. Характерным свойством коллодия является способность к высыханию с образованием тонкой прозрачной пленки. На этом свойстве основано применение коллодия для закрепления хирургических повязок, покрытия небольших ран. Широкое применение находит коллодий эластический (Collodium elasticum), который готовят путем смешивания 94 частей коллодия и 3 частей масла касторового. Его применяют в основном для изготовления мозольных жидкостей различного состава.

Легкая воспламеняемость эфира, взрывоопасность смеси его паров с воздухом требуют строгого соблюдения техники безопасности. Хранят эфир медицинский в хорошо укупоренных емкостях, в прохладном и защищенном от света месте, вдали от огня.

13.2.2. Нелетучие растворители

Глицерин (Glycerinum) СзН₅(ОН) — бесцветная, сиропообразная жидкость, сладкого вкуса, без запаха.

В фармацевтической практике применяют не абсолютный глицерин (так же, как этанол), а 86—90 % водный раствор с относительной плотностью 1,224— 1,235. Это связано с тем, что безводный глицерин очень гигроскопичен и обладает раздражающими свойствами. Может применяться также глицерин чистый или дистиллированный, первого сорта при условии разбавления водой до относительной плотности 1,225—1,235. Расчеты проводят по формуле:

где т — количество глицерина дистиллированного, г;

х — количество глицерина разведенного, г; а — плотность глицерина дистиллированного, г/мл; Ь — плотность глицерина разведенного, г/мл; 1 —плотность воды.

Количество воды для разведения глицерина находят по разности: у = х — т, где у — количество воды, мл; х и т — см. выше.

Пример. Со склада в аптеку поступил глицерин дистиллированный плотностью 1,261 г/мл в количестве 5 кг. Для получения из него глицерина медицинского плотностью 1,235 г/мл проводят расчеты.

5000 — " >’²⁶¹ - ⁽¹'²³⁵-¹⁾

1,235 (1,261 — 1)' Отсюда

1,235-0,261-5000 , — 5405,4.

1,261-0,235

Следовательно, для получения глицерина медицинского к 5000,0 г глицерина дистиллированного необходимо добавить 405,4 мл воды (5405,4 — 5000= 405,4).

Проверяют концентрацию глицерина в аптеках рефрактометрическим метолом- показатель преломления 86—90 % глицерина составляет от 1,4524 до 1,4584.

Растворяющая способность глицерина во многом определяется наличием в его молекуле трех гидроксильных групп. Так же, как этанол, глицерин во всех соотношениях смешивается с водой, но в отличие от этанола почти не растворяется в эфире и жирных маслах. В глицерине легко растворяются: кислота борная, натрия тетраборат, хлоралгидрат, натрия гидрокарбонат и др. Растворы глицерина в концентрации 25 % и выше не подвергаются микробной контаминации, более разбавленные растворы являются хорошей питательной средой для микроорганизмов.

Ввиду высокой гигроскопичности глицерин хранят в хорошо укупоренных емкостях.

Масла жирные (Olea pinguia) — смесь глицеридов высших жирных кислот — прозрачные, обычно более или менее окрашенные маслянистые жидкости без запаха или со слабым характерным запахом. Их получают прессованием из семян и плодов. В аптечной практике используют масла: миндальное (Oleum Amygdalarum), персиковое (Oleum Persico- rum), абрикосовое (Oleum Armeniacae), оливковое (Oleum Olivarum), подсолнечное (Oleum Helianthi). Качество этих масел регламентируется в ГФ определенными показателями: величиной относительной плотности, кислотным числом, числом омыления, йодным числом и др. Как все жиры, масла растительные не смешиваются с водой, мало растворимы в этаноле, но легко — в эфире и хлороформе. Они широко применяются в качестве растворителей неполярных и малополярных 'лекарственных веществ: камфоры, ментола, кислоты бензойной, фенола, тимола, некоторых витаминов (табл. 13.1).

Кроме того, масла растительные находят применение в технологии линиментов, мазей, а также некоторых инъекционных растворов.

Масла растительные биологически безвредны, фармакологически индифферентны, но, к сожалению, обладают невысокой химической стабильностью. Присутствие в их составе ненасыщенных жирных кислот является причиной прогоркания растительных масел. При этом в результате окисления и гидролиза жиров образуются пероксидные соединения, альдегиды и другие продукты. Масла приобретают неприятные вкус и запах. Свет, кислород воздуха, а также влага и различные микроорганизмы усиливают эти процессы. Поэтому масла растительные следует хранить в хорошо закрытых, наполненных доверху емкостях, в прохладном^ защищенном от света месте.

М а ело вазелиновое — парафин жидкий (Oleum Vaselini, Paraffinum liquidum) —продукт переработки нефти, представляет собой смесь предельных углеводородов от СюН₂2 до С15Н32. Это бесцветная, прозрачная, маслянистая жидкость, без вкуса и запаха.

Как и все предельные углеводороды, масло вазелиновое характеризуется большой химической инертностью, нерастворимо в воде и этаноле, но смешивается во всех соотношениях с эфиром, хлороформом, маслами растительными, кроме касторового. По растворяющей способности масло вазелиновое сопоставимо с маслами растительными. Однако лекарственные вещества, в молекуле которых содержатся спиртовые, фенольные гидроксилы и другие полярные группы, растворяются в нем значительно хуже, чем в маслах растительных (см. табл. 13.1).

Масло вазелиновое не всасывается через кожу и слизистые оболочки и замедляет резорбцию лекарственных веществ. Существенным недостатком масла вазелинового является то, что при нанесении на кожу оно в значительной мере препятствует ее газо- и теплообмену, что при воспалительных процессах, безусловно, нежелательно.

По этой причине, а также ввиду ограниченной растворяющей способности масло вазелиновое в технологии неводных растворов применяют реже, чем масла растительные. Более широко оно используется при изготовлении мазей.

Хранят масло вазелиновое в закрытых емкостях, в защищенном от света месте.

Димексид (Dimexiduin) — диметилсульфо- ксид— SO—(СН₃) ₂ — сероорганическое соединение, производные серы диоксида, в молекуле которого один атом кислорода замещен двумя метальными группами. В фармацевтическую практику вошел сравнительно недавно. Представляет собой бесцветную прозрачную жидкость или бесцветные кристаллы со специфическим запахом, очень гигроскопичен. Димексид хорошо смешивается с этанолом, ацетоном, глицерином, хлороформом, эфиром, маслом касторовым. С водой смешивается во всех пропорциях, в соотношении 2:1 образует с водой гидрат, что сопровождается значительным выделением тепла.

Как видно из данных табл. 13.1, в димексиде легко растворяются лекарственные вещества различной химической природы. Очевидно, это обусловлено высокой полярностью димексида (диэлектрическая проницаемость— 49,0 при температуре 25 °С), а также способностью образовывать ассоциаты, соединения включений (аддукты) и другими свойствами.

Интерес к этому растворителю связан не только с его высокой растворяющей способностью, но и со свойством быстро проникать через поврежденные ткани, проводя с собой лекарственные вещества. Кроме того, димексид оказывает обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие, а также обладает антимикробной активностью. Эти свойства димексида наряду с его биологической безвредностью позволяют предвидеть более широкое его применение в технологии различных лекарственных форм: эмульсий, линиментов, мазей, а также говорить о возможности снижения доз лекарственных веществ в растворах, изготовленных на димексиде.

Хранят димексид в плотно закрытых емкостях, в защищенном от света месте.

Полиэтиленокси д-400 (Polyaethylenoxy- dum-400) ПЭО-400, полиэтиленгликоль-400 — продукт полимеризации этиленоксида в присутствии воды Н(ОСН₂СНг)9—ОН. Это бесцветная, прозрачная, вязкая, гигроскопичная жидкость со слабым характерным запахом и сладковатым вкусом. Установлены его биологическая безвредность, антимикробная стабильность. ПЭО-400 хорошо растворяется в воде, этаноле и хлороформе, практически не растворим в эфире. В то же время в ПЭО-400 хорошо растворяются лекарственные вещества мало и трудно растворимые в воде: кислоты бензойная и салициловая, анестезин, камфора и др. (см. табл. 13.1.). Интересно отметить, что даже не чистый ПЭО-400, а его водные растворы резко увеличивают растворимость некоторых веществ.

Так, фурацилин в 26 % растворе ПЭО-400 растворяется в 25 раз лучше, чем в воде дистиллированной.

ПЭО-400 обладает высокой осмотической активностью, поэтому его применение в технологии растворов, предназначенных для обработки гнойных раневых поверхностей, весьма перспективно. Необходимо иметь в виду, что ПЭО-400, так же как и другие полиэти- леноксиды, несовместимы с фенолами, амидопирином, резорцином, танином, тимолом и др., поэтому технологическому процессу должна предшествовать проверка на совместимость с лекарственными веществами.

Эсилон-4 и эсилон-5 (Aesilonum) относятся к силиконовым полимерам и представляют собой поли- этиленсилоксановые жидкости, состоящие преимущественно из смеси полимеров линейной структуры (CzHsbSi—О—Si(C₂H5)n — О—Si(С2Н5)₃, где среднее значение п равно соответственно 5 и 12. Они смешиваются во всех отношениях с эфиром, хлороформом, маслом вазелиновым, а также маслами растительными. Не смешиваются с водой, этанолом, глицерином. Растворимость неполярных лекарственных веществ зависит от вязкости полимера. Например, ментол растворяется в эсилоне-4 в соотношении 1:4, а в эсилоне-5 в соотношении 1:10. Аналогичная картина наблюдается для камфоры, фенола и др. Силиконовые жидкости хорошо зарекомендовали себя в качестве защитных средств для кожи. За рубежом широко применяются в форме примочек, лосьонов, кремов и т. д.

13.3. ТЕХНОЛОГИЯ НЕВОДНЫХ РАСТВОРОВ

Изготовление растворов на неводных растворителях и водных растворов характеризуется однотипностью технологических стадий: растворение, фильтрование, упаковка, оформление. В то же время каждая из этих стадий в технологии неводных растворов имеет свои ■ особенности, обусловленные главным образом физико-химическими свойствами растворителей.

Изготовление растворов лекарственных веществ на этаноле регламентируется ГФ и инструкцией по изготовлению жидких лекарств массообъемным методом (приказ Минздрава СССР № 412 от 23.05.72 г.).

Если в рецепте не указана концентрация этанола, то в соответствии с указанием ГФ применяют 90 % этанол. Исключение составляют 5 % и 10 % растворы йода, которые готовят по прописи ГФ X, а также некоторые растворы, имеющие другую нормативнотехническую документацию — приказ № 435 (табл. 13.2.).

Таблица 13.2. Этаноловые растворы

Наименование раствора и его концентрация	Концентрация этанола, %
Solutio Iodi 1 %, 2 %	96 %
Solutio Hydrogenii peroxydi 1,5 %	96%
Solutio Citrali 1 %	96%
Solutio Acidi salicytici 1 %, 2 %	70%
Solutio Acidi borici 0,5 %, 1—3 %, 5 %	70%
Solutio Viridis nitentis 1 %, 2 %	60%
Solutio Methyleni coerulei 1 %	60%

Поскольку в аптеки, как правило, поступает 95— 96 % этанол, а также этанол более высокой концентрации, то разбавление его водой до нужной крепости является обязанностью провизора-технолога. При этом необходимо помнить, что при смешивании этанола с водой наблюдается явление контракции — уменьшение объема смеси по сравнению с суммой объемов исходных жидкостей вследствие образования спиртогидра- тов разного состава. Одновременно выделяется тепло, температура смеси повышается. Так, при смешивании 1000 мл этанола и 1000 мл воды получается не 2000 мл смеси, а всего лишь 1930 мл. Учитывая явление контракции, разбавление этанола водой до нужной крепости требует проведения предварительных расчетов. Для этого служат алкоголеметрические таблицы ГФ XI: таблица № 3 — для получения спирта различной крепости при 20 °С; таблицы №4 и 5, показывающие количества в миллилитрах при 20 °С воды и спирта различной крепости, которые необходимо смешать, чтобы получить 1 л спирта крепостью 30, 35, 40, 45 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 и 95 %.

Кроме того, для расчетов можно использовать формулу разбавления:

где X'—количество крепкого этанола, мл; у— количество этанола желаемой концентрации, мл; А — концентрация крепкого этанола, %; В— желаемая концентрация, %.

Рассчитанное количество этанола помещают в мерную посуду и доливают водой до нужного объема. При отсутствии необходимой мерной посуды количество воды для разбавления этанола рассчитывают по алкоголеметрической таблице № 35. Например, необходимо приготовить 2 л 70% этанола из 96,5%, полученного аптекой со склада. По таблице № 5 (ГФ XI) находят, что для этого следует смешать 1450,8 мл 96,5 % этанола и 603,& мл воды.

Поскольку предметно-количественный учет в аптеках ведут-по массе, одновременно производят пересчет объемных единиц в весовые. Пользуясь таблицей № 7, приложение 8, приказа Минздрава СССР № 434 от 30.01.81 г., показывающей соответствие объемов (миллилитры) этанола различной концентрации маЛе (граммы) -96,5% спирта (при температуре 20 °С), находят, что 1450,8 мл 96,5 % этанола соответствуют 1168,4 г (по массе), о чем и делают запись в книге учета этанола.

Аналогичные расчеты проводят при изготовлении

растворов лекарственных веществ на этаноле любой другой концентрации, результаты пересчета отмечают на обратной стороне рецепта.

Все растворы лекарственных веществ на этаноле готовят массообъемным методом.

Номенклатура лекарственных веществ и их концентрация в растворах этанола отличаются большим разнообразием. При этом следует иметь в виду, что растворение сухих ингредиентов в этаноле, так же как и в воде, сопровождается увеличением объема. Небольшое количество лекарственных веществ — менее 3 % от общего объема — вытесняет незначительное количество растворителя, укладывающееся в допустимые нормы отклонения.

Rp.: Laevomycetini 0,5 Acidi salicylici 1,0 Spiritus aethylici 70 % 50 ml M.D.S. Протирать лицо утром и вечером

Учитывая летучесть этанола, а также снижение его растворяющей способности при разбавлении водой, левомицетин и кислоту борную помещают непосредственно в сухой отпускной флакон, затем отмеривают 50 мл 70 % этанола, закупоривают и взбалтывают до растворения, В случае необходимости процеживают через сухой тампон из ваты.

Для обеспечения точной концентрации раствора с содержанием лекарственных веществ 3% и более необходимо, по аналогии с водными растворами, использование мерной посуды или проведение предварительных расчетов количества этанола с учетом коэффициента увеличения объема (КУО) спиртовых растворов (приказ Минздрава СССР № 114 от 30.01.81 г.).

Rp.: Novocaini 2,0 Mentholi 3,0 Anaesthesini 1,0 Camphorae 2,5 Tincturae Capsici 10 ml Spiritus aethylici 100 ml M.D.S. Растирать коленные суставы

Если не учесть прирост объема при растворении прописанных лекарственных веществ, то объем раствора увеличится на 7,2 мл^{^[6]}. Для сохранения прописанной концентрации новокаина, ментола, анестезина, камфоры их необходимо растворить в 92,8 мл 90 % этанола, затем добавить 10 мл настойки перца стручкового.

Изготовление растворов на нелетучих растворителях (в отличие от растворов на этаноле) проводят по массе. Это растворы лекарственных веществ на глицерине, маслах растительных, масле вазелиновом и других нелетучих растворителях.

Масса таких растворов складывается из суммы масс лекарственных веществ и массы растворителя.

Учитывая, что растворение в вязких растворителях протекает медленно, целесообразно проводить его при нагревании с учетом свойств лекарственных веществ.

Rp.: Natrii tetraboratis 20,0 Glycerini 80,0

M.D.S. Смазывать слизистую оболочку рта

В сухой флакон помещают натрия тетраборат, тарируют на технических аптечных весах и отвешивают глицерин, укупоривают и подогревают на водяной бане до полного растворения. Процеживают (в случае необходимости) через рыхлый тампон из ваты.

Rp.: Iodi 1,0

Kalii iodidi 2,0 Aquae destillatae 3 ml Glycerini 94,0

M.D.S. Раствор Люголя для смазывания слизистой оболочки глотки

Во флакон оранжевого стекла отмеривают воду дистиллированную и растворяют в ней калия йодид, затем йод и флакон тарируют на технических атпечных весах, отвешивают глицерин и взбалтывают до получения раствора.

Rp.: Iodi 10,0

Dimexidi ad 100,0

M.D.S. Смазывать ногти и стопы ног

В сухой флакон оранжевого стекла помещают

10,0 г йода кристаллического, тарируют флакон и отвешивают 90,0 г димексида. Йод очень легко (1:1) растворяется в димексиде, поэтому подогревания не требуется.

Rp.: Solutionis Camphorae oleosae 10 % 100,0 M.D.S. Растирать суставы ног

В сухой флакон отвешивают 90,0 г масла подсолнечного, затем добавляют 10,0 г камфоры (пахучее вещество), укупоривают и подогревают на водяной бане (температура не выше 40—50°С, так как камфора летуча) до полного растворения. Процеживают только в случае необходимости через рыхлый тампон из ваты или марлю.

В технологии растворов на комбинированных растворителях прежде всего ориентируются на растворимость лекарственных веществ (см. табл. 13.1), а также учитывают свойства отдельных растворителей — летучесть, вязкость и соответственно : выбирают наиболее целесообразные технологические приемы и их последовательность. В расчетах принимают во внимание различные способы дозирования эта-

- нола, эфира, глицерина, жирных и вазелинового масел, димексида и др. Кроме того, объем, вытесняемый лекарственными веществами, в случае необходимости -вычитают из объема того растворителя, который обладает наибольшей растворяющей способностью по отношению к данному лекарственному веществу.

Rp.: Acidi salicylici 1,0

Solutionis Acidi borici 3 % 50 ml Aetheris 30,0

Spiritus aethylici 70 % 50 ml

M.D.S. Протирать кожу лица утром и вечером

Из прописанных лекарственных веществ кислота борная легко растворима в горячей воде (1 : 3), кислота. салициловая мало растворима в воде (1:500), но легко — в 70 % этаноле (1 : 5,5) и эфире (1 : 2). Среди •растворителей эфир обладает наибольшей летучестью. В соответствии с указаниями «Инструкции по приготовлению жидких лекарств массообъемным методом» (Приказ Минздрава СССР № 434 от 23.05.72 г.) его дозируют по массе, воду дистиллированную и этанол — по объему.

В сухом флаконе в 50 мл 70 % этанола растворяют кислоту салициловую и добавляют приготовленный в подставке 3 % раствор кислоты борной в воде дистиллированной в количестве 50 мл. В последнюю очередь добавляют 30,0 г эфира. Объем приготовленного раствора с учетом плотности эфира (0,7160 г/мл) составляет 141,9 мл.

ко-химическим свойствам лекарственных веществ; безопасный уровень микробной контаминации [не более 1000 бактерий и 100 дрожжевых и плесневых грибов в 1 мл капель для приема внутрь, не более 100 микроорганизмов в 1 мл (г) капель для носа и ушных капель] ; совместимость лекарственных и вспомогательных веществ; точность концентрации лекарственных веществ и объема (массы) капель; стабильность химическая и физическая (для суспензий и эмульсий); отсутствие механических включений.

14.2.КАПЛИ ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО ПРИМЕНЕНИЯ

(GUTTAE PRO USU 1NTERNO)

Капли для внутреннего применения чаще всего представляют собой растворы лекарственных веществ в воде, настойках, экстрактах и других жидкостях.

Rp.: Solutionis Papaverini hvdrochloridi 2 % 10 ml D.S^I По 10 капель 2 раза в день

При проверке доз ядовитых и сильнодействующих веществ условно принимают, что в 1 мл водного раствора с небольшой концентрацией лекарственного вещества содержится 20 капель. В 10 мл раствора содержится 200 капель и 0,2 г папаверина гидрохлорида, а в разовой дозе в 10 каплях — 0,01 г. Суточная доза — 0,02 г. Высшая разовая доза папаверина гидрохлорида — 0,2 г, высшая суточная доза — 0,6. Следовательно, разовая и суточная дозы не превышены.

Растворяют 0,2 г папаверина гидрохлорида в 5 мл воды дистиллированной. Раствор процеживают через ватный тампон, предварительно промытый водой дистиллированной. Остальное количество воды процеживают через этот же тампон.

При таком способе изготовления обеспечивается точность концентрации лекарственных веществ и объема капель.

Rp.: Aethylmorphini hydrochloridi 0,2 Tincturae Belladonnae Tincturae Menthae aa 5 ml

Tincturae Valerianae ____

Tincturae Convallariae aa 10 m:

M.D.S. По 20 капель 2 раза в дсно

1Тобы проверить дозы этилморфина гидрохлорида и настойки красавки, необходимо учитывать число капель в 1 мл каждой настойки, которое указано в «Таблице капель» ГФ. Приблизительно это число равно 50 каплям. В 30 мл смеси настоек содержится 1500 капель и 0,2 г этилморфина гидрохлорида, а в 20 каплях — 0,0027 г. Суточная доза — 0,0054 г. Высшая разовая доза этилморфина гидрохлорида — 0,03 г, суточная—0,1 г.

В 1500 каплях смеси настоек содержится 250 капель настойки красавки, а в 20 каплях — 3 капли. Суточная доза — 6 капель. Дозы настоек можно рассчитать и более простым способом, основанным на их соотношении в смеси: в 30 мл смеси настоек содержится 5 мл настойки красавки, т. е. ‘Д. в 20 каплях —

3 капли. Высшай доза настойки красавки — 23 капли, суточная — 70 капель. Следовательно, дозы этилморфина гидрохлорида и настойки красавки не превышены.

Растворяют 0,2 г этилморфина гидрохлорида в смеси настоек. При необходимости раствор процеживают.

14.3.КАПЛИ ДЛЯ НОСА

(GUTTAE RHINOLOGICAE. RHINOGUTTAE)

В специальной литературе указывается, что соответствие капель для носа анатомо-физиологическим особенностям пути введения заключается в необходимости обеспечения транспортной функции реснитчатого эпителия. Слизистая оболочка верхних и нижних отделов дыхательных путей покрыта мерцательным эпителием. Основным структурным элементом эпителия являются реснитчатые цилиндрические клетки. От каждой такой клетки отходят 3—25 ресничек длиной 6—10 мкм и диаметром менее 0,3 мкм. Реснички совершают координированные движения, производя «удары» и «толчки» по покрывающему их секрету (8—12 ударов в секунду). Движение мерцательного эпителия в полости носа направлено к носоглотке, а из нижних отделов дыхательных путей — вверх. Таким образом, дыхательные пути очищаются, из них удаляются некротические клетки, микроорганизмы, пыль, слизь и т. д. Замедляют движение ресничек некоторые лекарственные вещества. Не рекомендуется закапывать в нос растворы серебра нитрата, кокаина гидрохлорида, кислоты борной выше 1 % концентрации,

натрия гидрокарбоната — выше 3 %, эфедрина гидрохлорида — выше 1—2 % и др.

На транспортную функцию реснитчатого эпителия влияют значения осмотического давления и pH водных растворов лекарственных веществ. Наиболее благо- _ приятны изотонические растворы и растворы со значением pH от 6,4 до 9,0. Приемлемы растворы с осмотическим давлением, соответствующим растворам натрия хлорида в концентрации от 0,3 до 4 %. В большинстве случаев отоларингологи выписывают капли для носа, «смотическое давление которых находится в указанных .• ыределах. В то же время многие капли имеют кислую реакцию среды.

Дозы ядовитых и сильнодействующих веществ в каплях для носа обычно не проверяют, так как они назначаются для местного действия и в небольших количествах. В принципе следует учитывать возможность всасывания лекарственных веществ из полости носа и,- следовательно, общего и токсического их действия.

Rp.: Furacilini 0,002 Dimedroli 0,05 Ephedrini hydrochloridi Novocaini aa 0,1

Solutionis Natrii chloridi 0,9 % 10 ml M.D.S. По 2 капли в нос 3 раза в день

Осмотическое давление раствора лекарственных веществ в данном случае соответствует 1,5 % раствору натрия хлорида (расчеты см. в главах 23 и 24). Химические свойства димедрола, эфедрина гидрохлорида и новокаина, которые являются солями слабых оснований и сильных кислот, обусловливают слабокислую реакцию всего раствора.

Обычно 0,02 % раствор фурацилина в 0,9 % растворе натрия хлорида имеется в виде внутриаптечной заготовки. В 5 мл этого раствора растворяют димедрол, эфедрина гидрохлорид и новокаин. Раствор процеживают через ватный тампон, предварительно промытый раствором фурацилина. Через тот же тампон процеживают остальные 5 мл раствора фурацилина.

В рецептуре капель для носа встречаются масляные растворы и суспензии. Их готовят по правилам технологии растворов на неводных нелетучих растворителях, гомогенных и суспензионных линиментов.

Rp. Ephedrini hydrochloridi Acidi borici aa 0,3 Norsuliasoli Strcptocidi aa 0,5 Dimedroli 0,03 Olei Eucalypti gtt. X Olei Persicorum 20,0

M.D.S. По 3 капли в нос 2 раза в день

Твердые лекарственные вещества тщательно измельчают в ступке с приблизительно половинным от их массы количеством масла персикового, добавляют при перемешивании остальное количество масла персикового, взвесь переносят в сухой флакон, добавляют 10 капель масла эвкалиптового.

14.4. КАПЛИ УШНЫЕ

(GUTTAE OTOLOGICAE. OTOGUTTAE)

В виде ушных капель применяют водные, неводные и комбинированные растворы.

Примером капель водного раствора является раствор димексида:

Rp.: Solutionis Dimcxidi 20 % 20 ml

D.S. На смоченной турунде вводить в слуховой проход 2—3 раза в день (при остром воспалении наружного слухового прохода)

Растворяют 4 г димексида в 10 мл воды, объем раствора доводят водой до 20 мл.

Водно-глицериновый раствор натрия гидрокарбоната применяют для размягчения серных пробок:

Rp.: Natrii hydrocarbonatis 0,5 Glycerini 5,0 Aquae destillatae 5 ml

M.D.S. Закаливать в слуховой проход по 7 —10 капель 3 раза в день

Раствор готовят при нагревании на водяной бане при температуре 60—70°С.

Комбинация этанола, глицерина и димексида в качестве растворителя способствует повышению проницаемости барабанной перепонки для жидкой части экссудата, с одной стороны, и для лекарственных веществ — с другой.

Rp.: Resorcini

Ephedrini hydrochloridi'aa'0,01 Novocaini 0,3 Dimexidi 4,0

Spiritus aethylici 96 % 3 ml Glycerini 8,0

M.D.S. По 8—10 капель в наружный слуховой проход 2—3 раза в день.

Резорцин, эфедрина гидрохлорид и новокаин растворяют в этаноле или в его смеси с глицерином и димексидом. Номенклатура капель для внутреннего применения может быть расширена за счет микстур- концентратов. Предложено готовить в виде капель 50 % раствор кальция хлорида, 30 % раствор натрия бромида, концентрат микстуры Павлова.

Качество капель для носа и ушных капель целесообразно совершенствовать с помощью изотонирующих агентов, буферных растворителей, стабилизаторов и других вспомогательных веществ, обеспечивающих терапевтическую эффективность, стабильность и другие показатели.

Недостатком капель для носа — водных растворов лекарственных веществ — является кратковременность терапевтического действия. Для пролонгирования действия лекарственных веществ, применяемых при ринитах, рекомендуется вводить в состав капель синтетические полимеры — 1 % кетилцеллюлозы или 1 % оксипропилметилцеллюлозы или 4 % спирта поливинилового.

Контрольные вопросы

1. Какие достоинства и недостатки характерны для капель как лекарственной формы?

2. Каковы основные показатели качества капель?

3. Каковы особенности проверки дозы ядовитых и сильнодействующих веществ в каплях? Приведите примеры.

4. Какие особенности обеспечения качества капель для носа?

5. Каковы основные пути совершенствования качества и технологии капель?

Глава 15

РАСТВОРЫ высокомолекулярных СОЕДИНЕНИЙ (ВМС)

Как указывалось выше, ВМС можно использовать в технологии лекарственных форм в качестве лекарственных и вспомогательных веществ. Из лекарствен-

0 Op

<о>

Рис. 15.1. Растворение в воде ВМС со сферической (а) и линейной формой молекул (б).

ных веществ готовят, как правило, растворы, являющиеся истинными, так как структурной единицей дисперсной фазы этих растворов являются макромолекулы. Особенности технологии растворов ВМС зависят от строения молекул. ВМС по форме молекул разделяют на две группы: со сферической (белки) и линейной (крахмал, производные целлюлозы и т. д.) структурой. Растворение веществ со сферической формой молекул мало отличается от процесса растворения низкомолекулярных веществ. Дисперсионная связь между такими молекулами невелика. Молекулы легко гидратируются и переходят в раствор. Подобные ВМС называют неограниченно набухающими, стадия набухания непосредственно переходит в растворение. Растворение ВМС со сферической (на примере пепсина) и линейной формой молекул представлено на рис. 15.1.

ВМС, имеющие линейную структуру макромолекул, состоят, из большого количества последовательно соединенных химическими связями мономеров. Такие молекулы гибки, они могут свертываться, образуя глобулы (спирали) или вытянутые цепи (фибриллярные пучки). Растворение веществ этой группы протекает в две стадии: набухание и растворение.

Полярные группы обладают способностью гидратироваться, т. е. ориентировать молекулы воды и удерживать их. Ориентировочно карбоксильная группа удерживает 4 молекулы воды, гидроксильная — 3, кето- и альдегидная группа — по 2 и т. д. При тепловом движении макромолекул между ними образуются

щели (зазоры), в которые легко проникает вода. Молекулы воды более подвижны, поэтому сначала происходит диффузия молекул воды внутрь ВМС. При этом молекулы воды ориентируются вокруг полярных групп, гидратируя их и образуя мономолекулярный слой. ВМС набухают, увеличиваясь в объеме в 10—15 раз. Когда связь между молекулами ВМС ослабляется, они диффундируют в воду, образуя истинный раствор. Набухание далеко не всегда завершается растворением. Во многих случаях, после достижения известной степени набухания, процесс прекращается, так как высокомолекулярные вещества и растворитель (вода) способны смешиваться ограниченно. Примером последнего является набухание в воде при комнатной температуре желатина и производных целлюлозы. При изменении условий, чаще всего нагревании, желатин, например, ограниченно набухающий в холодной воде, переходит в раствор.

Пепсин — протеолитический фермент, получаемый из слизистой оболочки желудка свиньи. Применяют 2 %, 3 % и 4 % растворы в сочетании с кислотой хлороводородной. Активность пепсина проявляется при значении pH раствора, равном 1,8—2,0.

Rp.: Pepsini 3,0

Solutionis Acidi hydrochlorici 2 % 200 ml M.D.S, По 1 столовой ложке 3 раза в день во время еды

По распоряжению аптечного управления № 279/а от 08.08.69 г. (Москва) в технологии растворов пепсина рекомендуют использовать разведение кислоты хлороводородной 1 : 10 во избежание ее передозировки и отравления. Пепсин легко инактивируется в сильнокислой среде, поэтому сначала готовят раствор кислоты, т. е. смешивают в подставке 160 мл воды дистиллированной и 40 мл концентрата кислоты хлороводородной 1 : 10, затем растворяют пепсин. Процеживать раствор пепсина (при необходимости) следует через рыхлый тампон из ваты. Бумагу для фильтрования не используют, так как в кислой среде белок (амфо- терное соединение) приобретает положительный заряд, а бумага, гидролизуясь, заряжается отрицательно, вследствие чего возможна адсорбция белка на бумаге.

К ограниченно набухающим ВМС относятся желатин, крахмал, производные целлюлозы — МЦ и

КМЦ, поливинол и др. В качестве примера представлено приготовление растворов желатина и крахмала, наиболее часто изготовляемых в экстемпоральной рецептуре аптек. Раствор желатина — продукта частичного гидролиза коллагена — как кровоостанавливающее средство применяют внутрь, для инъекций, а также в качестве основы для мазей и суппозиториев.

Технология растворов желатина характерна для ограниченно набухающих ВМС.

Rp.: Solutionis Gelatinae 4 % 50 ml

D.S. По 2 десертные ложки через 2 ч

2,0 г желатина заливают 4—10-кратным количеством воды и оставляют набухать на 30—40 мин. Затем добазляют остальную воду и нагревают на водяной бане при температуре 60—70 °С до полного растворения. Теплый раствор процеживают через рыхлый тампон из ваты или двойной слой марли.

Крахмал состоит из двух основных фракций (частей): 10—20% растворимой в воде амилозы и 90—80 % не растворимого в воде, но набухающего в ней амилопектина. В холодной воде крахмал не растворим, в горячей — зерна его набухают и образуют густую жидкость — крахмальный клейстер. Для внутреннего употребления и для клизм готовят 2 % раствор крахмала по массе по прописи ГФ VIII: 1 часть крахмала; 4 части воды дистиллированной холодной; 45 частей воды дистиллированной горячей.

В выпарительной чашке кипятят 45 мл воды и вливают при тщательном перемешивании взвесь 1,0 г крахмала в 4 мл холодной воды. В случае необходимости массу раствора доводят до 50,0 г.

Изготовление растворов других ВМС см. в главе 5.

На устойчивость растворов ВМС оказывает влияние введение электролитов, действие факторов окружающей среды. При добавлении к растворам ВМС солей электролитов следует помнить о совместимости, явлении высаливания, которое объясняется уменьшением растворимости ВМС. При высаливании главную роль играет не валентность ионов соли, а их гидрати- руемость, характеризующаяся главным образом анионами. По убывающей активности высаливающего действия их можно расположить следующим образом: сульфат — цитрат — ацетат — хлорид — нитрат. В аналогичный ряд располагаются катионы: литий — натрий — калий — рубидий — цезий. Пример приведен, чтобы обратить внимание на значительное высаливающее действие катионов натрия и калия. Однако для высаливания ВМС требуется большое количество электролитов, вплоть до насыщенных растворов. Растворимость ВМС понижается и при добавлении этанола, глицерина.

Высаливание ВМС в растворах наблюдается и при низкой температуре.

Под действием перечисленных выше факторов наблюдается также коацервация — разделение системы на два слоя. От высаливания коацервация отличается тем, что вещество дисперсной фазы не отделяется от растворителя в виде хлопьев, не уплотняется в осадок, а система в целом расслаивается на два слоя — концентрированный слой полимера в растворителе и разбавленный раствор того же полимера.

Под действием некоторых факторов, в основном низких температур, возможно желатинирование (застудневание) растворов ВМС. Это переход раствора из свободнодисперсного состояния в связнодисперсное (гель) сопровождается полной утратой текучести. Процесс застудневания может продолжаться и в самом геле, при этом происходит своеобразное разделение на две фазы — «синерезис» — в результате чего из студня выделяется вода.

Эти явления необходимо учитывать при хранении растворов. Например, при нагревании растворов ВМС (желатина) можно восстановить, придать ей

текучесть.

Контрольные вопросы

1. Какова зависимость растворения ВМС от структуры их молекул?

2. Как обосновать особенности фильтрования раствора пепсина?

3. Как обосновать особенности технологии растворов желатина?

4. Чем объяснить особенности технологии растворов крахмала?

5. Какова связь между стабильности;'’ пчстворов ВМС и особенностями их хранения?

более 5 %, натрия гидрокарбонат — более 8 %; назначены лекарственные вещества, порознь растворимые, но образующие при взаимодействии нерастворимые соединения, например при взаимодействии кальция хлорида с кислотой глицирризиновой в растворе эликсира грудного — в осадке образуется кальциевая соль кислоты глицирризиновой; в результате замены растворителя, например добавление в микстуры экстрак ционных препаратов.

Применение лекарственных веществ в форме «Суспензии» имеет ряд преимуществ:

1) введение нерастворимых веществ в мелкораздробленном состоянии в жидкую дисперсионную среду дает возможность получить большую суммарную поверхность твердой фазы и обеспечить тем самым лучший терапевтический эффект (по сравнению с порошками и таблетками);

2) лекарственные вещества в форме суспензий обладают, как правило, пролонгированным действием по сравнению с растворами. Это важно для такого, например, вещества, как цинк-инсулин. Суспензия цинк-инсулин оказывает действие в течение 24—36 ч по сравнению с растворами, действие которых проявляется приблизительно в течение 6 ч.

Эмульсии в зависимости от концентрации дисперсной фазы могут быть разбавленные и концентрированные. В разбавленных эмульсиях концентрация дисперсной фазы от 0,01 до 0,1 %. Они образуются, например, при приготовлении вод ароматных (мятной, укропной), добавлении к микстурам капель нашатырноанисовых. Эмульсии разбавленные — стойкие системы без добавления эмульгатора. В концентрированных эмульсиях концентрация дисперсной фазы может достигать 75 %. Для придания устойчивости такой эмульсии необходимо введение эмульгатора, а при изготовлении — использование специальных технологических приемов;

3) измельчение масла в эмульсии имеет также определенное положительное значение, поскольку его вязкость уменьшается. Это особенно важно в эмульсиях, предназначенных для парентерального питания, когда требуется очень тонкое измельчение дисперсной фазы, чтобы избежать эмболии при введении эмульсии в кровяное русло. При тонком диспергировании масла маскируются также его неприятный запах и вкуе (например, касторового масла), увеличивается биологическая. доступность;

4) в некоторых случаях при назначении суспензий и эмульсий снижается отрицательное воздействие желудочного сока на лекарственные вещества, находящиеся в виде мелких частиц, по сравнению с истинными растворами, где лекарственные вещества находятся в форме ионов и молекул.

Значение для технологии лекарственных форм общих свойств гетерогенных систем заключается в следующем. Растворы защищенных коллоидов, суспензии и эмульсии — мутные системы не только при боковом освещении, но и в проходящем свете. Для них характерен конус Тиндаля. Для технологии это свойство важно с точки зрения внешнего вида и оценки качества лекарственных форм, которые представляют собой мутные, непрозрачные системы. Осмотическое давление в них отсутствует, вследствие чего колларгол и протаргол применяют в качестве местных антисептических средств. Броуновское движение выражено слабо, диффузия не обнаруживается. От наличия броуновского движения зависит устойчивость системы. Гетерогенные системы неустойчивы.

16.1. КИНЕТИЧЕСКАЯ (СЕДИМЕНТАЦИОННАЯ)

И АГРЕГАТИВНАЯ (КОНДЕНСАЦИОННАЯ)

УСТОЙЧИВОСТИ РАСТВОРОВ ЗАЩИЩЕННЫХ

КОЛЛОИДОВ, СУСПЕНЗИЙ И ЭМУЛЬСИЙ

Гетерогенные системы характеризуются кинетической (седиментационной) и агрегативной (конденсационной) неустойчивостью.

Кинетическая (седиментационная) устойчивость —

это способность дисперсной системы сохранять равномерное распределение частиц по всему объему (или массе) препарата. Суспензии и эмульсии — кинетически не устойчивые системы. Частицы вследствие до-

— вольно крупных размеров по сравнению с коллоидными растворами под действием силы тяжести опускаются на дно или всплывают в зависимости от относительных плотностей дисперсинной среды и дисперсной фазы.

Кинетическая устойчивость характеризуется формулой Стокса:

2r\d, — d₂)p,

9>l

где v — скорость оседания частиц, м/с; г — радиус частиц, м; d\ — плотность фазы, г/м³; йг — плотность среды, г/м³; г] — вязкость среды, Па-с; g — ускорение свободного падения, м/с².

Закон Стокса применим для монодисперсных систем, в которых частицы сферической формы. В суспензиях, где безусловно не все частицы сферические и процесс седиментации более сложный, закон Стокса применим, но описывает скорость оседания частиц в приближенном виде. Исходя из формулы Стокса, скорость седиментации прямо пропорциональна разности плотности фазы и среды. В зависимости от разности плотностей частицы могут оседать или всплывать. Если d,>d₂, то происходит оседание частиц, если di~>d\ — всплывание частиц. При d\ — do система наиболее устойчива.

В аптеке подобрать среды, имеющие плотность, близкую к плотности фазы, провизор-технолог не может, так как существует определенная пропись рецепта — среда и фаза. Подбор среды, близкой к плотности фазы, имеет значение при разработке новых лекарственных препаратов, так как одним из основных требований, предъявляемых к ним, является устойчивость. Скорость оседания частиц обратно пропорциональна вязкости среды. Следовательно, для придания устойчивости системе следует в пропись вводить вещества, повышающие вязкость — сироп сахарный, глицерин и др. Однако изменить пропись рецепта может только врач. Как следует из формулы, скорость седиментации зависит прямо пропорционально от размера частиц, чего, как указывалось выше, можно достичь, используя специальные правила и приемы.

Таким образом, чтобы повысить устойчивость системы, следует уменьшить размер частиц. Малый размер частиц обусловливает их большую удельную поверхность, что приводит к увеличению свободной поверхностной энергии.

SF = AS-а,

где Л/*' — изменение свободной поверхностной энергии,

н/м; AS — изменение поверхности, м², о — поверхностное натяжение, н/м.

Измельчение частиц до бесконечно малых размеров невозможно (см. главу 8). Из следствия 2-го закона термодинамики свободная поверхностная энергия стремится к минимуму. Уменьшение свободной поверхностной энергии может происходить за счет агрегации частиц. Задачей технолога является обеспечение максимального терапевтического действия лекарственного препарата, т. е. в данном случае сохранение максимально большей поверхности контакта лекарственного вещества с тканями организма. Для этого следует оставить наибольшим значение свободной поверхностной энергии, сохранив площадь поверхности и уменьшив поверхностное натяжение, что будет препятство- * вать агрегации частиц.

Агрегативная устойчивость — способность частиц дисперсной фазы противостоять слипанию, агрегации. Агрегативная устойчивость обеспечивается наличием заряда на поверхности частиц (диссоциация вещества, адсорбция одноименных ионов), сольватным слоем, оболочкой из ВМС, ПАВ вокруг частиц дисперсной фазы, препятствующей слипанию. Кроме того, вокруг оболочки ПАВ ориентируются молекулы дисперсионной среды, т. е. образуется сольватный слой.

При большом запасе свободной поверхностной энергии в суспензиях может происходить процесс флокуляции (от лат. flocke — хлопья). Флокулы способны оседать или всплывать, т. е. нарушение агре- гативной устойчивости приводит к нарушению кинетической устойчивости. Однако систему можно восстанавливать путем взбалтывания. Осадки могут быть различной структуры — плотные, творожистые, хлопьевидные, волокнистые, кристаллоподобные. В последнем случае частицы вещества не сохраняют свою индивидуальность, систему нельзя восстановить взбалтыванием, происходит образование конденсата — процесс необратимый.

В эмульсиях может наблюдаться явление коалес- ценции. В результате также образуются два слоя.

Классификация и характеристика вспомогательных веществ, в том числе и ПАВ, представлена в главе 5.

В данной главе следует напомнить, что ПАВ — вещества, способные адсорбироваться на границе раздела фаз. По Международной номенклатуре такие

ности фазы мономолекулярный слой. Ионы ПАВ, адсорбированные на поверхности раздела, обладают поверхностной активностью, при этом возникают силы отталкивания между частицами и снижается их поверхностное натяжение, что, как известно, способствует агрегативной устойчивости, а следовательно, и кинетической. Кроме того, вокруг пленки эмульгатора, окружающей частицу, ориентируются молекулы сольватного слоя, а в водной среде — диполи воды, в результате чего образуется гидратная оболочка. В некоторых случаях при введении ПАВ повышается вязкость раствора, способствующая стабилизации системы.

Устойчивость коллоидных систем по сравнению с суспензиями и эмульсиями повышена за счет коллоидной защиты. Защитный слой (белок) обеспечивает сольватацию частиц, что создает повышенную устойчивость системы. Вследствие малого размера частиц в растворах защищенных коллоидов в значительно большей степени выражено броуновское движение, что приводит к отталкиванию гибких макромолекул и повышает устойчивость системы.

Однако коллоидные растворы агрегативно неустойчивы. Частицы дисперсной фазы имеют большую удельную поверхность вследствие малого размера частиц, следовательно, система обладает большим запасом свободной поверхностной энергии, которая стремится к уменьшению (следствие 2-го закона термодинамики).

Растворы защищенных коллоидов способны коагулировать. Коагуляции способствуют: добавление веществ, вызывающих десольватацию или понижающих диссоциацию молекул, стабилизирующих коллоиды (электролитов, этанола, глицерина, сиропа сахарного); действие физических факторов (нагревание, охлаждение); свет, время хранения.

16.2. ТЕХНОЛОГИЯ РАСТВОРОВ ЗАЩИЩЕННЫХ

КОЛЛОИДОВ

В фармацевтической практике применяют главным образом два вещества — колларгол и протаргол — в качестве вяжущих, антисептических, противовоспалительных средств для смазывания слизистой оболочки верхних дыхательных путей, промывания мочевого пузыря, гнойных ран, в глазной практике. Колларгол содержит около 70 % серебра и 30 % белка (натриевые соли аминокислот лизальбиновой и протальбино- вой, полученных при щелочном гидролизе яичного белка). Протаргол содержит около 7—8% серебра оксида, остальное количество — продукты гидролиза белка. Раствор протаргола готовят, используя его способность (благодаря большому содержанию белка) набухать и затем самопроизвольно переходить в раствор.

Rp.: Solutionjs Protargoli 1 % 200 ml

D. S. Для промывания полости носа

Насыпают 2,0 г протаргола тонким слоем на поверхность воды. Происходит набухание протаргола и растворение. При взбалтывании растворов протаргола образуется пена, которая обволакивает комочки протаргола за счет слипания его частиц.

В связи с малым содержанием белка в колларголе (30%) происходит его медленное набухание при изготовлении растворов. Поэтому растворы колларгола готовят путем его растирания с небольшим количеством воды и последующим разбавлением.

Растворы колларгола и протаргола процеживают через рыхлый тампон из ваты или фильтруют через беззольную бумагу. Зольную бумагу использовать не рекомендуется, так как ионы железа, кальция, магния, содержащиеся в ней, могут образовать с белком нерастворимые соединения, вызвать коагуляцию протаргола и колларгола и за счет этого — потери лекарственных веществ на фильтре. Наиболее целесообразно применение для фильтрования стеклянных фильтров № 1 и 2.

Кроме протаргола и колларгола, к лекарственным веществам, образующим коллоидные растворы, относится ихтиол, представляющий собой смесь сульфидов, сульфатов и сульфонатов, ролучярмых из продуктов сухой перегонки битуминозных сланцев. Это сиропообразная жидкость, растворимая в воде и частично в этаноле. При изготовлении растворов ихтиол размешивают пестиком в выпарительной чашке с небольшим количеством воды, затем добавляют остальную воду. Раствор процеживают через вату во флакон.

Как отмечалось выше, растворы защищенных коллоидов способны коагулировать под действием света, нагревания, охлаждения, при длительном хранении. Поэтому их следует хранить в прохладном, защищенном от света месте.

Оценка качества растворов защищенных коллоидов производится так же, как и всех жидких лекарственных форм.

>6.3. СУСПЕНЗИИ. ТЕХНОЛОГИЯ СУСПЕНЗИЙ

Существует два метода изготовления суспензий: дисперсионный и конденсационный. Чаще всего суспензии готовят дисперсионным методом, который основан на измельчении частиц лекарственного вещества. При изготовлении суспензий дисперсионным методом следует учитывать, что все лекарственные вещества по отношению к воде разделяют на две группы: гидрофильные и гидрофобные. Классификация лекарственных веществ представлена на схеме 16.1.

СХЕМА 16.1. Классификация лекарственных веществ по их отношению к воде

16.3.1. Технологические стадии изготовления суспензий

Как правило, в состав прописи, помимо лекарственных веществ, вводимых по типу суспензий, входят также вещества, растворимые в воде. Поэтому, кроме стадий, характерных для технологии суспензий, следует учитывать стадии изготовления водных растворов — растворение и процеживание. Общая технология суспензий, изготовляемых дисперсионным методом, включает следующие стадии: измельчение, смешивание, упаковка, оформление. Стадий растворения и

Рис: 16.2. Расклинивающее действие вспомогательной жидкости. Объяснение в тексте.

процеживания может не быть, если пропись рецепта не содержит веществ, растворимых в воде.

Технология суспензий гидрофильных веществ. Изготовление суспензий гидрофильных веществ не требует введения стабилизатора, так как на поверхности частиц, имеющих сродство к дисперсионной среде, образуется сольватный (гидрат- ный) слой, обеспечивающий устойчивость системы.

Для получения тонко измельченных лекарственных веществ рекомендуется при растирании применять воду или другую вспомогательную жидкость в количестве '/г ^от массы измельчаемого лекарственного вещества (правило Б. В. Дерягина). Введение вспомогательной жидкости основано на эффекте Ребиндера. Частицы вещества имеют трещины, жидкость проникает в них и в этом случае на частицу действует расклинивающее (Р_р) и стягивающее (Р_л) (лапласов- ское) давление. Расклинивающее давление превосходит стягивающее действие, что и способствует измельчению (рис. 16.2).

После измельчения частиц используют прием взмучивания с целью фракционирования частиц. Взмучивание состоит в том, что при смешивании твердого вещества с жидкостью, в 10—20 раз по объему превышающей его массу, мелкие частицы находятся во взвешенном состоянии, крупные частицы оседают на дно. Тонкую взвесь сливают, осадок повторно измельчают и взмучивают с новой порцией жидкости. Операцию повторяют, пока весь осадок не перейдет в тонкую взвесь.

Rp.: Amyli

Bismuthi subnitratis ana 3,0 Aquae destillatae 200 ml M. D. S. Протирать кожу лица

В подставку отмеривают 200 мл воды дистиллированной. В ступке измельчают 3,0 г крахмала и 3,0 г висмута нитрата основного с 3 мл воды (правило Б. В. Дерягина), добавляют 60—90 мл воды, смесь взмучивают и оставляют в покое на 2—3 мин. Тонкую взвесь осторожно сливают с осадка во флакон. Влажный осадок дополнительно растирают пестиком, смешивают с новой порцией воды, сливают. Измельчение и взмучивание повторяют, пока все крупные частицы не превратятся в тонкую взвесь. Готовую взвесь не фильтруют. Поскольку суспензии являются агрега- тивно и кинетически неустойчивыми системами, они снабжаются дополнительной надписью «Перед употреблением взбалтывать».

Особенности изготовления суспензий гидрофобных веществ с резко и нерезко выраженными свойствами. Для получения устойчивых суспензий гидрофобных веществ необходимо введение стабилизаторов. Цель добавления стабилизаторов и механизм их действия указаны выше. Выбор стабилизатора и его количество обусловлены свойствами стабилизирующего вещества, степенью его гидрофобности. Для стабилизации лекарственных веществ с резко выраженными гидрофобными свойствами обычно в аптечной практике используют желатозу в соотношении 1:1, а с нерезко выраженными свойствами — 1:0,5.

Rp.: Solutionis Natrii bromidi 0,5 % 120 ml Camphorae 1,0 Cofteini-natrii benzoatis 0,5 M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день.

При изготовлении суспензий гидрофобных веществ с резко выраженными свойствами необходимо базироваться на материале главы 8, в которой объяснена цель добавления этанола при диспергировании трудно измельчаемых веществ.

В подставку отмеривают 112 мл воды дистиллированной, 5 мл раствора кофеина-натрия бензоата (1:10) и 3 мл раствора натрия бромида (1:5). В ступке растирают до растворения 1,0 г камфоры с 1 мл 90 % этанола, добавляют 1,0 г желатозы и 1 мл приготовленного раствора лекарственных веществ, смешивают до получения тонкой пульпы. Смывают пульпу в отпускной флакон раствором ко- феина-натрия бензоата и натрия бромида, добавляя его по частям. Оформляют флакон.

В настоящее время разработаны составы и технология 2 % суспензий сульфамоно- и сульфадиметок- сина — лекарственных веществ с нерезко выраженными гидрофобными свойствами. В качестве стабилизатора использованы твин-80 и поливинол. На 2,0 г сульфади- и сульфанометоксина их брали соответственно 0,2; 2,0 и 0,05 г; 1,0 г в 100 мл суспензии. Срок хранения — 3 мес.

Особого подхода требует изготовление суспензии серы. Применение для стабилизации серы общепринятых стабилизаторов нецелесообразно, так как они уменьшают фармакологическую активность серы. В качестве стабилизатора суспензии серы для наружного применения рекомендуют мыло медицинское в количестве 0,1—0,2 г на 1,0 г серы. С медицинской точки зрения добавление мыла целесообразно, так как оно разрыхляет поры кожи, являясь ПАВ, и способствует глубокому проникновению серы, которую используют при лечении чесотки и других кожных заболеваний. Следует иметь в виду, что мыло в качестве стабилизатора серы рекомендуется применять только по указанию врача. Провизор-технолог обязан дать рекомендации врачу о необходимости стабилизации суспензии серы с целью повышения устойчивости и фармакологического действия.

Медицинское мыло несовместимо с кислотами, солями щелочноземельных и тяжелых металлов, так как в результате реакции образуются нерастворимые соли. Для обеспечения устойчивости и эффективности суспензии серы с перечисленными выше веществами количество мыла увеличивают до 0,3—0,4 г на 1,0 г серы.

На основании инструкции по использованию массообъемных методов при изготовлении суспензий, содержащих лекарственные вещества в концентрации более 3%, их готовят по массе.

Rp.: Zinci oxydi Talci ana 5,0 Aquae destillatae 100 ml M. D. S. Протирать кожу лица

В ступке смешивают 5,0 г цинка оксида и 5,0 г талька сначала в сухом виде, затем добавляют приблизительно 5 мл воды дистиллированной (правило Б. В. Дерягина), растирают до образования кашицеобразной массы. К тонкой пульпе добавляют оставшуюся воду дистиллированную, перемешивая пестиком, переносят во флакон и оформляют. Общая масса суспензии 110,0 г.

16.3.2. Изготовление суспензий методом

конденсации

Для изготовления суспензий методом конденсации следует вспомнить главу 12. Необходимо знать, почему экстракционные препараты добавляют к водному раствору в последнюю очередь. Этот метод образования суспензий возможен в том случае, если к водному раствору добавляют этанольные растворы кислот борной, салициловой и др.

16.4. ТЕХНОЛОГИЯ ЭМУЛЬСИЙ ИЗ МАСЕЛ

Изготовление масляных эмульсий регламентируется общей статьей Emulsa, которая впервые введена в ГФ XI^{^[9]}.

Эмульсии могут быть типа масло/вода и вода/масло. Для изготовления эмульсий используют масла персиковое, оливковое, подсолнечное, касторовое, вазелиновое и эфирные масла, а также бальзамы и другие не смешивающиеся с водой жидкости. При отсутствии обозначения масла в эмульсии используют персиковое, оливковое или подсолнечное. При отсутствии указаний о концентрации, для изготовления

100,0 г эмульсии берут 10,0 г масла. Выбор эмульгатора и его количество зависят от природы и свойств эмульгатора и масла, концентрации эмульсии и ее применения. В качестве эмульгаторов используют анионные ПАВ (мыла), неионогенные (твин-80), некоторые гидрофильные природные вещества (жела- тоза, пектин), полусинтетические (МЦ, Na-КМЦ), синтетические (эмульгатор Т-2) и другие ПАВ и

полимеры, разрешенные к медицинскому применению.

В случае необходимости в состав эмульсии вводят консерванты — нипагин. нипазол, кислоту сорбиновую и другие разрешенные к медицинскому применению.

Технология эмульсий включает следующие стадии: приготовление первичной эмульсии — измельчение масел (масляных растворов) и смешивание их с водой и эмульгатором; разбавление первичной эмульсии водой (водным раствором лекарственных веществ), процеживание, измельчение и смешивание с готовой эмульсией веществ, вводимых по типу суспензии, если они включены в пропись рецепта, упаковку и оформление.

Rp.: Emulsi ex oleis 200,0

D. S. По 1 чайной ложке 3 раза в день

Примеры расчетов приведены на эмульгатор — желатозу, которая наиболее приемлема в условиях аптек. Масла персикового 20,0 г, т. е. '/ю от массы эмульсии (ГФ XI). Желатозы 10,0 г, т. е. '/₂ от массы масла. Воды для образования первичной эмульсии 15 мл, т. е. '/₂ от суммы массы масла и желатозы:

Воды для разбавления первичной эмульсии: 200 — (20+10-{- 15) = 155 мл. Общая масса эмульсии

200,0 г.

В большой ступке смешивают 10,0 г желатозы с 15 мл воды для образования первичной эмульсии. По частям, при тщательном перемешивании добавляют 20,0 г масла персикового до характерного потрескивания или растекания капли воды по поверхности эмульсии, что свидетельствует о полном эмульгировании. Затем частями при тщательном перемешивании добавляют 155 мл воды, предназначенной для разбавления первичной эмульсии.

При изготовлении эмульсий может быть использована малая механизация — микроизмельчитель тканей (РТ-2), электрические мешалки, гомогенизаторы.

Смеситель для изготовления^эмульсий и суспензий СЭС-1 (рис. 16.3) предназначен для приготовления названных лекарственных форм в объеме до 3 л. Смеситель состоит из корпуса с расположенным в нем высокооборотным' двигателем и дезинтегратором,

Рис. 16.3. Смеситель для изготовления суспензий и эмульсий СЭС-1

съемного рабочего сосуда с крышкой и рассекателем. Дезинтегратор состоит из разъемной камеры, конусообразного зубчатого ротора и сливного диафрагменного крана. Последний посредством эластичной трубки соединен с внутренней поверхностью рабочего сосуда. Вертикальная ось ротора соединена с валом электродвигателя и проходит через уплотнительный элемент. Между коническими поверхностями ротора и камеры предусмотрен зазор, от величины которого зависит интенсивность смешивания и степень измельчения компонентов приготовляемой эмульсии (суспензии).

Если в эмульсии выписаны вещества, растворимые в маслах (камфора, ментол, тимол, жирорастворимые витамины, гормоны и др.), то их следует растворять в масле до изготовления первичной эмульсии, увеличивая количество эмульгатора (до '/г от массы масляного раствора). Например, в рецепте выписано 12,0 г масла подсолнечного и 2,0 г камфоры. Количество желатозы должно быть равно '/г массы масляного раствора, т. е. 7,0 г. Исключение представляет фенил- салицилат, который, несмотря на растворимость в масле, вводят в состав эмульсии по типу суспензии, так как антисептическое действие его основано на образовании продуктов гидролиза, которое в масляном растворе происходит медленно, а действие выражено слабо. Дополнительно для стабилизации фенилсали- цилата, вводимого по типу суспензии, добавляют '/г ^от его массы количество стабилизатора, используемого
для изготовления эмульсии (вещество гидрофобное с нерезко выраженными свойствами).

Если в состав эмульсии входят лекарственные вещества, не растворимые в маслах, то гидрофильные вещества измельчают с готовой эмульсией (¹ /₂ от их массы), добавляя затем -всю эмульсию по частям. Гидрофобные вещества (сульфаниламидные, фенил- салицилат) измельчают с прибавлением стабилизатора (‘/г от их массы) и затем смешивают с готовой эмульсией, добавляя ее частями.

В технологии эмульсий, помимо указаний ГФ, следует учитывать следующее: сироп сахарный и другие сиропы в рецепте выписывают по объему (миллилитры). Поскольку эмульсии готовят по массе, при расчете общей массы производят перевод миллилитров в граммы, для этого объем сиропа сахарного умножают на его относительную плотность — 1,3 г/мл.

Rp.: Emulsi ex oleis Ricini 160,0 Bismuthi subnitratis 1,0 Sirupi simplicis 20 ml Olei Menthae piperitae guttas V M. D. S. По 1 чайной ложке 3 раза в день

Расчеты, связанные с приготовлением эмульсии:

16,0 г масла касторового; 8,0 г желатозы; 12 мл воды для образования первичной эмульсии; 124 мл воды для разбавления первичной эмульсии; 1,0 г висмута нитрата основного; 26,0 г сиропа сахарного; 5 капель масла мяты перечной. Общая масса эмульсии 187,0 г (160+1+26).

В ступке растирают 8,0 г желатозы с 12 мл воды, рассчитанной для образования первичной эмульсии. Небольшими порциями при тщательном перемешивании добавляют 16,0 г масла касторового и 5 капель масла мяты перечной до характерного потрескивания и по частям 124 мл воды для разбавления первичной эмульсии, тщательно перемешивают. Эмульсию процеживают в подставку через двойной слой марли, доводят водой массу до 160,0 г.

В большой ступке измельчают 1,0 г висмута нитрата основного приблизительно с 0,5 г готовой эмульсии (гидрофильное вещество, не растворимое в воде и масле), добавляют частями всю эмульсию и 20 мл (или 26,0 г) сиропа сахарного.

Готовую эмульсию переносят во флакон оранжевого стекла вместимостью 200 мл (масла хранят хорошо укупоренными, предохраняя от действия света), закрывают и оформляют флакон.

Если аптека не располагает эмульгаторами, то можно использовать 10 % раствор крахмала.

Rp.: Olei Ricini 10,0

Aquae destillatae ad 100,0 M. f. emulsum

D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Крахмала берут в количестве '/2 от массы масла —

5,0 г, из него готовят 10 % раствор, который оказывает оптимальное эмульгирующее действие.

Amyli 5,0

Aquae destillatae f rigid a e 10 ml Aquae destillatae ebulentis 35 ml Olei Ricini 10,0 Aquae destillatae 40 ml

Общая масса эмульсии 100 г.

Изготовление раствора крахмала (см. главу 15).

К 50,0 г 10 % раствора крахмала, растертого в ступке и тщательно перемешанного, добавляют частями 10,0 г масла касторового до образования первичной эмульсии, которую разбавляют 40 мл воды, добавляя ее по частям до получения однородной эмульсии.

В аптечной практике часто готовят эмульсию бен- зилбензоата по прописи:

Rp.: Benzyli! benzoatis 20,0 Saponis viridis 2,0 Aquae destillatae 78 ml M.D. S. Смазывать кожу рук

Допускается замена 1,0 г мыла медицинского равным количеством эмульгатора Т-2. В фарфоровой чашке расплавляют эмульгатор Т-2, выливают в подогретую ступку, добавляют 1—2 мл горячей воды дистиллированной, размешивают до образования сметанообразной массы и частями добавляют остальное количество горячей воды с растворенным в ней 1,0 г мыла медицинского, интенсивно перемешивают. Затем при постоянном перемешивании добавляют 20,0 г бензилбензоата. Расслаивание эмульсии, возможное на четвертые сутки после изготовления, легко восстанавливается при взбалтывании. Эмульсия стабильна в течение 2 мес, поэтому возможна ее внутриаптечная заготовка.

16.5. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА РАСТВОРОВ

ЗАЩИЩЕННЫХ КОЛЛОИДОВ, СУСПЕНЗИЙ

И ЭМУЛЬСИЙ

Оценка качества растворов защищенных коллоидов, суспензий, эмульсий проводится так же, как и всех жидких лекарственных форм.

Оценку качества суспензий и эмульсий проводят на основании материалов ГФ XI и ВФС по следующим показателям: однородность частиц дисперсной фазы, время расслаивания (отстаивания). Для суспензий также оценивают ресуспендируемость, сухой остаток; для эмульсий — термостойкость, вязкость.

Однородность частиц дисперсной фазы. Определяют при микроскопировании. В суспензиях и эмульсиях не должно быть неоднородных, крупных частиц дисперсной фазы. Размер частиц не должен превышать показателей, указанных в частных статьях на суспензии и эмульсии отдельных лекарственных веществ (ТУ, МРТУ). В нашей стране (на основании объяснительных записок к МРТУ) размер частиц дисперсной фазы большинства суспензий не должен превышать 50 мкм. Требования фармакопеи США, Британского Фармацевтического кодекса более высокие — размер частиц дисперсной фазы должен быть 10—20 мкм.

Время расслаивания (отстаивания). По величине отстоявшегося слоя при хранении судят об устойчивости суспензий. Чем меньше высота отстоявшегося слоя, тем устойчивость больше. Расслаивание эмульсий определяют центрифугированием. Эмульсию считают устойчивой, если не наблюдают расслаивания в центрифуге с числом оборотов 1,5 тыс/мин.

Ресуспендируемость. При нарушении агрегативной устойчивости суспензий и эмульсий они должны восстанавливать равномерное распределение частиц по всему объему после 24 ч хранения при взбалтывании в течение 15—20 с, после 3 сут хранения — в течение 40—60 с.

Сухой остаток. Определяют с целью проверки точности дозирования суспензий. Для этого отмеривают необходимое количество суспензии, высушивают и устанавливают массу сухого остатка.

Термостойкость эмульсии. Эмульсии — системы неустойчивые, легко расслаиваются при нагревании.

Эмульсия считается устойчивой, если выдерживает температуру нагревания без расслаивания — 50 °С.

Вязкость. В эмульсиях определяют также вязкость, как правило, с помощью специальных приборов — вискозиметров и др.

16.6.ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ СУСПЕНЗИЙ И ЭМУЛЬСИЙ

Общими направлениями развития этих форм являются: внедрение средств малой механизации (диспер- гаторы, гомогенизаторы и др.); расширение ассортимента стабилизаторов; внедрение инструментальных методов оценки качества.

Перспективным в развитии лекарственной формы суспензии является приготовление «сухих суспензий», которые представляют собой смесь лекарственных веществ со стабилизатором, иногда с добавлением консерванта, чаще всего заготавливаемую в виде гранул. По мере необходимости к сухим суспензиям добавляют воду дистиллированную в необходимом количестве. Сухие суспензии удобны для транспортировки, хранятся неограниченное время.

Контрольные вопросы

1. Каковы различия между растворами защищенных коллоидов, суспензиями и эмульсиями?

2. Каковы преимущества и недостатки растворов защищенных коллоидов, суспензий и эмульсий по сравнению с другими лекарственными формами?

3. Какова взаимосвязь между видами устойчивости растворов защищенных коллоидов, суспензий и эмульсий?

4. Как обосновать необходимость и целесообразность использования стабилизаторов в технологии растворов защищенных коллоидов, суспензий и эмульсий?

5. Чем объяснить большую устойчивость растворов защищенных коллоидов по сравнению с суспензиями и эмульсиями?

6. Чем объяснить различия в технологии растворов колларгола и протаргола?

7. Чем объяснить различия в технологии суспензий гидрофильных и гидрофобных веществ?

8. Чем вызвана необходимость стабилизации суспензии серы мылом медицинским?

9. В чем заключаются особенности изготовления суспензий с концентрацией лекарственных веществ более 4 %? Сравните с технологией микстур, содержащих сухие лекарственные вещества в той же концентрации.

10. Чем объяснить особенности введения лекарственных веществ в состав эмульсий?

11. Чем вызвана необходимость совершенствования технологии суспензий и эмульсий, методов оценки их качества?

В настоящее время существуют три направления переработки лекарственного растительного сырья:

1) выделение из растений чистых химически индивидуальных действующих веществ или их смесей, полностью освобожденных от сопутствующих им в растениях различных веществ. Эти чистые действующие вещества получают путем сложной обработки растительного сырья, очистки извлечений с применением адсорбентов, несмешивающихся растворителей, химических реакций и т. д. В результате получают алкалоиды, гликозиды, эфирные масла, дубильные и другие вещества. Это направление переработки растений принято называть фитохимическим;

2) получение из растений новогаленовых препаратов, т. е. продуктов, освобожденных от балластных веществ, но сложных по составу, содержащих комплекс действующих веществ, имеющихся в растении. Для приготовления новогаленовых препаратов используют мягкие бережные методы обработки растительного материала, стремясь сохранить действующие вещества растений в неизмененном состоянии;

3) приготовление галеновых препаратов — это наиболее старый прием переработки растений, при котором получают препараты, содержащие весь комплекс экстрактивных веществ, растворимых в данном растворителе. Наряду с ценными действующими веществами галеновые препараты всегда содержат большое количество балластных веществ. К галеновым препаратам (настойки, экстракты) по способу получения весьма близки экстемпоральные водные извлечения из растительных материалов, приготовляемые в условиях аптек.

Сохранение применения до настоящего времени галеновых препаратов, в частности водных извлечений, несмотря на большое количество химически индивидуальных, фитохимических препаратов, объясняете.-; следующими причинами.

Действующие вещества некоторых растений до сих пор еще не установлены. Например, неизвестно, какие вещества обусловливают лечебное действие коры калины, травы пастушьей сумки и др. Для других растений не разработаны технические способы выделения чистых действующих веществ или же способы выделения экономически невыгодны. В ряде случаев лечебное действие галеновых препаратов и водных извлечений зависит не от одного вещества, а от целого комплекса действующих веществ, содержащихся в растениях и переходящих в извлечения. Весьма важными моментами являются простота и дешевизна способов получения галеновых препаратов вообще, водных извлечений в особенности. Приготовление водных извлечений не требует сложного оборудования, доступно любой аптеке.

К недостаткам этой лекарственной формы следует отнести нестойкость при хранении. В водных извлечениях возможны явления химического превращения веществ — гидролиз, окисление или восстановление, которые протекают в 2—3 раза быстрее при повышении температуры. Наиболее легко гидролизуются сложные эфиры и амиды, особенно в слабощелочной среде. При хранении водные извлечения подвержены микробной порче (плесневые и дрожжевые грибы). Это приводит к активизации ферментативных процессов, причем активность их также зависит от температуры. Нестандартность водных извлечений объясняется особенностями лекарственного растительного сырья и несовершенством существующих аптечных методов изготовления. Это возлагает особую ответственность на фармацевта.

В качестве извлекателя для настоев и отваров используют воду дистиллированную, которая имеет ряд положительных сторон и недостатков. Вода дистиллированная достаточно хорошо извлекает большинство действующих веществ из лекарственного растительного сырья (кроме алкалоидов). Она фармакологически индифферентна. Обладает большой диффузионной способностью и хорошими десорбирующими свойствами. Вода дешева и доступна.

Недостатки: может вызвать гидролиз некоторых веществ (в присутствии ферментов), подвержена микробному загрязнению.

17.2. ПРОЦЕСС ИЗВЛЕЧЕНИЯ. ФАКТОРЫ,

ВЛИЯЮЩИЕ НА КАЧЕСТВО ВОДНЫХ ИЗВЛЕЧЕНИЙ

Процесс изготовления водных извлечений довольно сложен. Извлечение действующих веществ водой дистиллированной осуществляется из различных частей растений, которые имеют клеточную структуру. Клетки соединены друг с другом порами, размеры которых

достигают нескольких микрометров, между клетками имеются межклеточные пространства. В целом это губчатая структура. Поскольку в клетчатку оболочки вкраплены гидрофильные вещества, вода пропитывает, смачивает растительное сырье (т. е. имеется химическое сродство воды и растительного материала). Вещества, включенные в клетку, обладают различными физико-химическими свойствами: растворимостью, термоустойчивостью и т. д., что следует учитывать при изготовлении водных извлечений. Кроме того, растительное сырье может иметь различное гистологическое строение, на что также следует обращать внимание.

Исходным сырьем служат высушенные и измельченные части растений (травы, коры, корни, листья, цветки), т. е. материал, имеющий различную клеточную структуру и состоящий из растворимых и нерастворимых веществ.

Извлечение представляет собой сложный процесеж Оно затрудняется тем, что растворимые вещества закгв лючены в клетках, через оболочки которых должевм сначала пройти извлекатель, а затем должно выйти*'.' обратно образовавшееся извлечение.

Процесс извлечения проходит в три стадии.

Первая стадия — смачивание растительного материала и проникновение извлекателя внутрь него.

В связи с тем, что растительные материалы богаты гидрофильным».веществами, они хорошо смачиваются водой. Под действием капиллярных сил вода пропитывает растител'ьное сырье, заполняет межклеточные пространства, а затем через поры в клеточных стенках и отчасти сквозь стенки проникает внутрь клеток. Проникновение извлекателя внутрь клетки носит название эндоосмоса, т. е. движение воды через пористую перегородку. После проникновения воды внутрь растительной клетки первая стадия заканчивается.

Вторая стадия — образование «первичного сока». Внутри клеток извлекатель взаимодействует с находящимися в Hfix веществами: вещества, способные образовывать истинные растворы, растворяются; неограниченно набухающие ВМС набухают и пептизируются; ограниченно набухающие ВМС набухают, образуя гели. Процесс растворения осложняется тем, что некоторые растворимые соединения адсорбционно связаны с нерастворимыми компонентами внутриклеточного содержимого. Это было доказано еще опытами известного русского ученого, основателя хроматографического анализа М. С. Цвета, показавшего на примере хлорофилла, растворяющегося в бензине, но не извлекаемого им из растений, что экстрагент должен обладать свойствами десорбента. В опытах М. С. Цвета роль десорбента выполнял этанол, добавление которого в небольшом количестве к бензину помогал извлекать хлорофилл. Образованием внутри клеток концентрированного раствора растворимых веществ — «первичного сока» — заканчивается вторая стадия извлечения.

Третья стадия — переход веществ из растительного материала в жидкую среду — называется массооб- меном. В результате высокой концентрации «первичного сока» внутри клеток создается значительное осмотическое давление, вызывающее диффузионный обмен между содержимым клеток и окружающей их .чдкостью с меньшим осмотическим давлением, от обмен идет до момента уравнивания осмотичес-

I jro давления по обе стороны клеточных оболочек. ^ первую очередь из клеток диффундируют вещества f с более подвижными молекулами, т. е. вещества, f имеющие меньшую молекулярную массу. Медленнее ) диффундируют более сложные высокомолекулярные вещества. Наименьшей скоростью диффузии обладают коллоидные компоненты.

Процессы экзо- и эндоосмоса прг^тектют спонтанно (самопроизвольно), пока концентраци растворов сна- , ружи и внутри клетки не станут одинаковыми. При этом происходит молекулярная и конвективная диффузии. Молекулярная диффузия осуществляется за счет хаотического движения молекул и зависит от запаса кинетической энергии частиц (молекул). Скорость молекулярной диффузии зависит от температуры извлечения (при ее увеличении возрастает скорость движения молекул), величины поверхности разделяющей вещества, толщины слоя, через который проходит диффузия. Наконец, перемещение вещества требует определенного времени (чем дольше диффузия, -тем большее количество вещества переходит из одной среды в другую).

Этот процесс можно выразить уравнением Фика — Щукарева:

где ------- скорость диффузионного процесса, м²-с ';

D — коэффициент молекулярной диффузии, м²/сек; F — площадь диффузного обмена (суммарная площадь измельченного растительного сырья), м²;

d с

— градиент концентрации (изменение концентрации вещества на расстоянии cbt), (—) — диффузионный процесс направлен в сторону уменьшения концентрации.

Это явление было описано Фиком (1855), экспериментально проверено Щукаревым (1896). Формула приведена для диффузии, протекающей в одном направлении. В 1905 г. А. Энштейн вывел зависимость ко^эф- фициента диффузии от времени.

Конвенктивная диффузия — перенос вещества в результате причин, вызывающих перемещение жидкости: сотрясение, изменение температуры, перемешивание. Этот вид диффузии осуществляется значительно быстрее и происходит за счет конвенкции, т. е. переноса массы из одного места подвижной среды в другую.

Таким образом, извлечение действующих веществ из лекарственного растительного сырья проистекает за счет процессов диффузии, десорбции, растворения, диализа и вымывания, которые идут самопроизвольно и одновременно.

Качество извлечения из лекарственного растительного сырья зависит от ряда условий: стандартности растительного сырья; измельченности сырья; соотношения количества сырья и извлекателя; кинетики экстракции; химической природы лекарственных веществ; применяемой аппаратуры.

Стандартность сырья. Состав и концентрация водных извлечений, сила и характер их действия на организм зависят прежде всего от исходного сырья и, в частности, содержания в нем действующих веществ. Количество последних в растительных материалах колеблется в зависимости от условий и места произрастания растения, времени сбора, режима сушки и других причин. Поэтому большое значение имеет стан дартность сырья. Стандартным называется сырье, соответствующее требованиям нормативно-технической документации. Для приготовления водных извлечений должно использоваться только стандартное сырье или сырье повышенной кондиции.

тканей и других нерастворимых веществ, делающих извлечение мутным, способствующим быстрой его порче.

По ГФ XI растительное сырье должно быть измельчено в соответствии с требованиями нормативно-технической документации (см. статьи на лекарственное растительное сырье). Как правило, в аптеки оно поступает в измельченном виде. Оптимальной измельчен- ностью для листьев, цветков, трав считают измельчение частиц не более 5 мм (сито № 50); исключение составляют'листья толокнянки, эвкалипта, брусники — не более 1 мм (сито № 10). Стебли, коры, корневища и корни измельчают до 3 мм (сито № 30), плоды и семена не более 0,5 мм (сито № 5).

Измельчение растительного сырья должно быть полным без остатка, так как в различных частях содержится различное количество действующих веществ (например, лист красавки). Сырье должно быть отсеяно от пыли, так как в воде балластные вещества набухают, масса будет склеиваться, обволакиваться воздухом и плохо смачиваться. Это создаст препятствия для проникновения извлекателя в клетку. ,

Соотношение количеств сырья и экстрагента. На качество извлечений большое влияние оказывает количественное соотношение между сырьем и извлекающей жидкостью. В рецепте обычно указывается количество растительного материала и количество готового водного извлечения. ⁴

Rp.: Infusi foliorum Uvae ursi ex 15,0 200 ml

D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Данный рецепт обозначает, что из 15 г листьев толокнянки должно быть изготовлено 200 мл настоя.

В соответствии с ГФ XI при отсутствии указаний в рецепте о количестве лекарственного растительного сырья настои и отвары готовят в соотношении 1:10; из травы горицвета, копыевиш с корнями валерианыГ^- 1:30. Извлечения из лекарственного растительного сырья, содержащего сильнодействующие вещества, готовят из экстрактов (концентратов) в соотношении 1:400. При изготовлении настоя или отвара с использованием экстракта (концентрата) последний берут в количестве, соответствующем количеству лекарственного растительного сырья.

Таким образом, для рецепта:

Rp.: Decocti corticis Quercus 150 ml D. S. Полоскание (2 раза в день)

должно быть взято 15 г коры дуба.

Действующие вещества, содержащиеся в растительном материале, имеют определенную растворимость, полнота перехода их в извлечение во многом зависит от количества жидкости, которой обрабатывают сырье, хотя строгой пропорциональности здесь нет. Большее количество экстрагента обеспечивает лучшую экстракцию исходного сырья. Поэтому для получения полноценных извлечений необходимо использовать максимально возможное при данных условиях количество воды. Рецептом предписывается количество готового извлечения, а не воды, необходимой для его получения. Часть жидкости после извлечения всегда удерживается экстрагированным сырьем. Количество экстрагированных веществ, извлеченных из растительного материала, обычно не перекрывает потерь извле- кателя. Поэтому извлечения получается меньше, чем было взято воды. Для получения требуемого количества извлечение обычно приходится доливать водой. При этом оно частично разбавляется.

Потеря воды происходит и в результате испарения, а также смачивания сосуда, в котором происходит настаивание. Если все потери принять за 100 %, то за счет абсорбции теряется 84 % воды, за счет испарения и смачивания сосуда — 16 %. Основная потеря воды зависит от свойств сырья и для различных видов является индивидуальной. Эти потери можно снизить путем увеличения в пределах возможного количества экстрагента. Поэтому для первичного заливания сырья при изготовлении водных извлечений целесообразно брать воды несколько больше, чем требуется готового извлечения. Увеличение количества воды улучшает условия извлечения действующих веществ и уменьшает их потери за счет абсорбции сырьем менее концентрированного извлечения. Для этого следует пользоваться коэффициентом водопоглощения. Коэффициентом водопоглощения Кв называется количество извлечения, удерживаемое 1 г растительного сырья после его отжатия в перфорированном стакане инфундирки. Кв для наиболее часто применяемых видов сырья представлены в ГФ XI.

Rp.: Infusi fo'iorum Mcnthae ex 20,0 200 mi D. S. Полоскание 3 раза в день

Воды дистиллированной для настаивания следует взять: 200+(20,0-2,4)=248 мл (2,4 —К» листьев мяты).

Установлено, что при учете К, содержание дубильных веществ в отваре коры дуба на 13 % больше, чем в отваре, приготовленном без учета Кв. Для корневища лапчатки разница составляла 21 %.

Если в ГФ XI К, не обозначен, то следует руководствоваться условно принятыми коэффициентами: для корней— 1,5; для коры, цветков и трав — 2,0; для се- 'мян — JJT

При изготовлении извлечений с учетом К. объем извлечения все равно получится несколько меньшим (испарение, смачивание). Поэтому ГФ XI требует после отжатия сырья объем извлечения измерить и добавить воду до предписанного объема извлечения. Количество воды для получения качественного извлечения нельзя уменьшать, так как это приведет к уменьшению извлечения действующих веществ из клетки, В связи с этим при изготовлении водных извлечений из растительного сырья нельзя пользоваться концентратами солей из бюреточной установки (приказ Минздрава СССР № 412 от 23.05.72 г.).

Кинетика извлечения. Режим настаивания играет важную роль при получении водных извлечений. Все водные извлечения (за небольшим исключением) получают путем настаивания на кипящей водяной бане или в инфундирном аппарате, причем настои в течение 15 мин, отвары — 30 мин. При этом повышается растворимость дубильных веществ, алкалоидов, крахмала, пектиновых веществ и др., увеличивается диффузия. Воздействие температуры приводит к гибели микроорганизмов. Растительное сырье значительно обсеменено ими, а водное извлечение является хорошей питательной средой. Очень важно, что при настаивании температура в инфундирке повышается постепенно. Это приводит к тому, что пектиновые вещества, камеди, протеины успевают раствориться и продиф- фундировать раньше, чем свернутся или набухнут. Но длительное нагревание имеет и отрицательные стороны: возможно разрушение термолабильных веществ (гликозидов, эфирных масел) и увеличение выхода балластных веществ.

Для изготовления водных извлечений используют

менее 45 мин, отвары — 10 мин; процеживают в мерный цилиндр, отжимая растительное сырье, и добавляют воду до требуемого объема извлечения (схема 17.1).

СХЕМА 17.1. Стадии технологии настоев и отваров из растительного сырья

При необходимости к водным извлечениям добавляют консерванты: нипагин, нипазол, кислоту сорбино- вую и др., разрешенные к медицинскому применению (см. ГФ XI). Лекарственные вещества, выписанные в рецепте, растворяют в настое или отваре и снова процеживают. Сиропы, настойки и экстракты жидкие прибавляют к полученному настою или отвару.

Оценку качества водных извлечений проводят в соответствии с приказами Минздрава СССР № 382 от 02.09.61 г. и № 582 от 30.04.85 г.

Водные извлечения быстро портятся под влиянием микроорганизмов. Их отпускают в простерилизованных флаконах бесцветного или оранжевого стекла, укупоренных полиэтиленовыми пробками и навинчивающимися пластмассовыми крышками. Хранят настои и отвары в соответствии с физико-химическими свойствами веществ, входящих в их состав, при температуре не выше 25 °С или в холодильнике (3—5°С). Водные извлечения, не указанные в приказе Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г., имеют срок годности не более 2 сут.

17.3. СПЕЦИФИКА ПРОЦЕССА ИЗВЛЕЧЕНИЯ,

ОБУСЛОВЛЕННАЯ ХИМИЧЕСКОЙ ПРИРОДОЙ

ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ

Определяющими факторами процесса экстракции являются химический состав действующих веществ, их растворимость, устойчивость к нагреванию. Следовательно, необходим индивидуальный способ обработки лекарственного растительного сырья.

Сырье, содержащее алкалоиды. При изготовлении настоев из такого сырья к воде добавляют кислоту лимонную или хлороводородную. При этом достигается образование из трудно растворимых оснований и таннатов алкалоидов, находящихся в растениях, хорошо растворимых солей. Кислота берется в количестве, равном количеству алкалоидов, содержащихся в выписанном количестве сырья, кислоту хлороводородную берут в пересчете на чистый водорода хлорид.

Rp. Infusi herbae Thermopsidis 200 ml Natrii hydrocarbonatis 2,0 Liguoris Ammonii anisati 4 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Трава термопсиса относится к группе сильнодействующего лекарственного растительного сырья, поэтому в соответствии с указанием ГФ XI настой готовят в концентрации _i :400, т. е. берут 0,5 г травы термопсиса. Трава термопсиса должна содержать не менее 1 % алкалоидов. При использовании сырья с большим количеством действующих веществ (в нашем примере 1,4 % алкалоидов) навеска нестандартного сырья составляет:

Кислота рассчитывается следующим образом. В 0,36 г травы термопсиса^- содержится 0,005 г алкалоидов, а именно:

Кислоты лимонной следует взять 0,005 г или 0,5 мл (10 капель) 1 % раствора.

Раствора кислоты хлороводородной (1:10) надо взять:

0, 83—100 мл „ _с „ .

ппп- ^х— 0,о мл (12 капель).

0, 00о—х ' ’

Воды для настаивания берут 200 мл (Кв не учитывают, так как травы меньше 1,0 г).

В инфундирный стакан помещают 0,36 г измельченной до 5 мм травы термопсиса, добавляют 200 мл воды дистиллированной и 12 капель раствора кислоты хлороводородной (1:10). Настаивают в инфундирном аппарате 15 мин и охлаждают 45 мин при периодическом помешивании. В охлажденном и процеженном настое растворяют 4,0 г натрия гидрокарбоната. Полученный раствор вновь процеживают и доводят водой до требуемого объема. Добавляют капли нашатырно-анисовые в центр флакона, осторожно взбалтывают. Оформляют флакон.

Сырье, содержащее дубильные вещества. К данной группе сырья относятся: кора дуба (Cortex Quercus), корневище лапчатки (Rhizoma Termentillis), змеевика (Bistortae), листья толокнянки (Folia Uvae Ursi). Особенностью изготовления отваров из сырья, содержащего дубильные вещества, является процеживание непосредственно после нагревания, минуя охлаждение. Листья толокнянки содержат не менее 6 % арбутина, который, гидролизуясь, образует гидрохинон, обладающий антисептическими и диуретическими свойствами. Гликозиду сопутствуют дубильные вещества, которые адсорбируют на своей поверхности гликозид. При охлаждении в течение 10 мин вместе с дубильными веществами осаждается и арбутин, который отцеживается вместе с листьями.

Сырье, содержащее сапонины. Из сырья, содержащего сапонины — корни сенеги (Radix Senegae) и синюхи (Polemonium) — всегда готовят отвары.

Некоторые исследователи считают, что извлечение сапонинов более полно проходит в щелочной среде. Поэтому предлагают добавлять натрия гидрокарбонат. По другим данным, сапонины извлекаются полностью без подщелачивания. Установлено, что настаивание корня солодки более 30 мин приводит к существенной потере глицирризина в отваре.

Сырье, содержащее антрагликозиды. К этой группе сырья относятся корни ревеня (Radix Rhei), кора кру^ шины (Cortex Frangulae) и лист сенны (Folium Sen- пае). Из них готовят отвары. Отвары из листьев сенны процеживают после полного охлаждения, чтобы освободиться от смолистых веществ, оказывающих побочное действие (рези). В корне ревеня содержатся фармакологические антагонисты: антрагликозиды (которые определяют послабляющее действие), танногли- козиды, обусловливающие закрепляющее действие. Отвары корня ревеня следует процеживать немедленно после снятия с водяной бани, иначе происходит уменьшение количества оксиметилантрахинонов.

Действующие вещества крушины (глюкофрангулин и франгулин) хорошо растворяются в воде и отвары готовят по общим правилам.

Лекарственное растительное сырье, содержащее слизистые вещества. Слизи (mucilagines) — безазо- тистые вещества, близкие к полисахаридам. Настои из данного растительного сырья применяют как мягчительные и обволакивающие лекарственные средства для наружного и внутреннего применения, например в микстурах от кашля при заболеваниях верхних отделов дыхательных путей. Наиболее часто используют слизь корня алтея, реже семян льна и клубней салепа.

Корень алтея (Radix Althaeae) содержит до 10 % слизи и 38 % крахмала. Основным действующим веществом является слизь, которая обладает отхаркивающим и противовоспалительным действием. Необходимо получить извлечение с максимальным содержанием слизи и минимальным количеством крахмала, который в данном случае является балластным веществом.* При извлечении крахмала настои становятся очень вязкими, служат хорошей средой для размножения микроорганизмов и быстро подвергаются сине- резису. Кроме того, вязкость среды мешает извлечению слизи в процессе настаивания. Учитывая, что слизь корня алтея представляет собой неограниченно набухающие ВМС и хорошо растворима в холодной воде, а крахмал — ограниченно набухающее ВМС и растворяется только в горячей воде, настой готовят особым способом — настаиванием при комнатной температуре. С целью предотвращения механического перехода зерен крахмала сырье после настаивания не отжимают, как это делают при извлечениях из других видов растительного сырья. Поэтому при добавлении воды до заданного объема происходит значительное разбавление настоя. Отсюда возникла необходимость использования не Кв, а расходного коэффициента, что следует из приведенного ниже примера.

При отсутствии указания в рецепте количества корня алтея на основании ГФ IX готовят 5 % настой, т. е. берут 5 частей корня алтея и 100 частей воды дистиллированной. Изрезанный корень заливают холодной водой, настаивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего жидкость сливают, не выжимая остатка и процеживают. Экспериментально установлено, что при настаивании 5,0 г корня алтея со 100 мл воды получается всего 77 мл извлечения (без отжатия корня), т. е. необходимо добавить 23 мл воды. Это приведет к сильному разбавлению извлечения. Отсюда следует, что 5,0 г корня алтея удерживают

23 • 1

23 мл воды, а 1,0 г корня — 4,6 мл (х = —-— =

= 4,6 мл). В данном случае необходимо использовать не Кв, а расходный коэффициент. Расходный коэффициент — это отношение выписанного объема извлечения к объему полученного извлечения, и для 5 % настоя

корня алтея составляет = 1,3. Расходный коэффициент (Кр) можно рассчитать и на основании коэффициента водопоглощения, полученного экспериментально:

у _ ^{100 100}

^р 100—(5-4,6) “ 77 “ ^1Д

Расходный коэффициент показывает, во сколько раз следует увеличить количество корня и воды, чтобы получить требуемое количество извлечения.

Таким образом, для получения 5 % настоя корня алтея сырья необходимо взять 6,5 г (5,0 • 1,3) и воды 130 мл (100-1,3).

Расходный коэффициент 1,3 может быть использован только для настоев корня алтея с концентрацией 1:20. При других концентрациях извлечений, например 2,0—100 мл, 3,0—100 мл и т. д., указанный расходный коэффициент не приемлем, так как при его определении учитывалась потеря извлечений на 5 % сырья от объема настоя. При меньших количествах сырья потеря извлечения будет меньшей. Кр для других концентраций представлены в приказе Минздрава СССР № 412 от 23.06.72 г.

Rp.: Infusi radicis Althaeae 120 ml Natrii hydrocarbonatis 0.6 Elixiris pectoralis 2 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

По данной прописи готовят (концентрация не указана) 5 % настой корня алтея. В подставке 7,8 г (6,0-1,3) корня алтея, измельченного до 3 мм и отсеянного от пыли через сито с отверстиями 0,2 мм, заливают 156 мл (120-1,3) воды дистиллированной и настаивают при комнатной температуре в течение 30 мин, периодически помешивая. Извлечение процеживают (не отжимая остатка) через двойной слой марли в мерный цилиндр. Сырье промывают водой дистиллированной и извлечение доводят до объема 120 мл. В полученном настое растворяют 0,6 г натрия гидрокарбоната и вновь процеживают во флакон. Затем отмеривают 2 мл эликсира грудного. Взбалтывают. Флакон оформляют.

Слизь из семян льна (mucilago seminis Lini) готовят в концентрации 1:30. Семена льна помещают в подставку, быстро обмывают холодной водой от пыли, затем добавляют горячую воду (около 95 °С) и взбалтывают в течение 15 мин. Слизь процеживают через холст во флакон. Семена льна не измельчают, так как слизь находится в эпидермисе семенной оболочки и быстро извлекается. Измельченные семена использовать нельзя, поскольку в извлечение будут переходить жирное масло, белковые и красящие вещества.

Слизь клубней салепа (mucilago Salep) готовят в концентрации 1:100 (клубни салепа содержат 50 % слизи). Среднекрупного порошка клубней салепа 1,0 г смачивают в сухой подставке 1 мл этанола с целью вытеснения воздуха из массы порошка и лучшей его смачиваемости. Добавляют 10 мл холодной воды и немедленно прибавляют 88 мл кипящей воды. Взбалтывают до охлаждения. Слизь процеживают через марлю во флакон.

Слизь клубней салепа готовят только ex tempore, поскольку она быстро подвергается микробной порче и синерезису.

Сырье, содержащее эфирные масла. С целью полного извлечения и сохранения эфирных масел настои готовят в инфундирках, тщательно закрытых крышками. В процессе настаивания перемешивание не рекомендуется. Процеживают после полного охлаждения настоя.

17.4. АППАРАТУРА ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ

ВОДНЫХ ИЗВЛЕЧЕНИЙ

Для изготовления водных извлечений используют закрытые сосуды — инфундирки (от лат. infundio — обливать, заваривать). Инфундирки могут быть эмалированные, из нержавеющей стали и фарфоровые. Материал инфундирок не должен взаимодействовать с растительным материалом. Он должен обладать достаточной теплопроводностью и механической прочностью. Фарфоровые инфундирки плохо прогреваются, поэтому необходимо их предварительно подогреть в течение 15 мин. Инфундирка должна находиться на высоте 5—8 см над поверхностью воды, температура внутри инфундирки должна составить 97—98 °С.

Нагревание инфундирок проводится на специальных водяных (паровых) банях — инфундирных аппаратах, рассчитанных на 2 — 3 инфундирки. В настоящее время промышленность выпускает несколько марок инфундирных аппаратов, отличающихся по конструкции, емкости и количеству инфундирных стаканов.

Аппарат инфундирный с электрическим нагревом АИ-3 состоит из корпуса, в нижней части которого расположены электронагреватели, а на крышке находятся 3 конфорки для размещения фарфоровых "инфундирных стаканов (рис. 17.1). Инфундирные стаканы снабжены сетчатыми корзинками с подвижно смонтированным внутри них отжимным диском. Вместимость большого инфундирного стакана 500 мл, а

2 малых — по 300 мл. Быстрый нагрев воды на водяной бане осуществляется при установке ручки переключателя в положение 1000 Вт. После закипания воды в водяной бане ручку переключателя устанавливают в положение 500 Вт и устанавливают инфундирные стаканы в соответствующие конфорки. Запрещается включать аппарат в сеть при незаполненной водой дистиллированной водяной бане. В процессе работы уровень воды не должен опускаться ниже уровня нижней контрольной риски водомерного стекла. Аппарат может быть использован во всех аптеках.

Рис. 17.1. Инфундирный аппарат с электроподогревом АИ-3 (а), инфундирка с магнитными мешалками (б); 1 —крышка; 2 — сетчатая корзинка; 3 — отжимный диск; 4 — ручка.

В настоящее время промышленность выпускает аналогичный аппарат типа АИ-2-250. Он отличается от АИ-3 количеством инфундирных стаканов (2 по 250 мл), размером и потребляемой мощностью.

Аппарат инфундирный АИ-3000 (рис. 17.2) предназначен для приготовления из лекарственного растительного сырья настоев и отваров объемом до 3000 мл. Аппарат состоит из цилиндрического корпуса, сделанного в виде водяной бани с водомерным стеклом и электронагревателями с максимально потребляемой мощностью 1200 Вт. Корпус закрыт металлическим кожухом, на котором укреплена панель управления с переключателем электронагревателей, сигнальными

лампами и предохранителями. В инфундирном сосуде размещен перфорированный стакан с отжимным устройством, которое представляет собой перфорированный диск со штоком и рукояткой, подвижно смонтированной в крышке инфундирного сосуда. С помощью отжимного устройства можно осуществлять перемешивание настоя (отвара) и отделять жидкую фракцию путем отжатия содержимого.

В перфорированный стакан помещают отвешенное лекарственное растительное сырье. Водяную баню наполняют водой дистиллированной до метки на водомерном стекле, конфорку закрывают крышкой и включают аппарат в сеть, установив переключатель мощности в положение «3», соответствующее максимальной мощности (1200 Вт). После закипания воды в водяной бане в конфорку устанавливают инфундир- ный сосуд с лекарственным растительным сырьем, помещенным в перфорированный стакан и залитым рассчитанным количеством воды дистиллированной. После повторного закипания в водяной бане переключают мощность аппарата на режим поддержания кипения (положение переключателя «2» или «1», соответствующее 600 или 300 Вт). По истечении регламентированного времени настаивания аппарат отключают от сети, инфундирный сосуд вынимают из конфорки водяной бани, а настой или отвар охлаждают, после чего отжимают содержимое перфорированного стакана. По окончании работы детали аппарата очищают от остатков растительного сырья, промывают водой с применением моющего средства, затем ополаскивают водой дистиллированной и сушат. Необходимо постоянно следить за уровнем воды дистиллированной в водяной бане и доливать ее до метки на водомерном стекле. При эксплуатации инфундирного аппарата следует соблюдать требования электробезопасности, изложенные в инструкции.

Аппарат выпускается серийно и рекомендуется для использования в межбольничных, крупных больничных и хозрасчетных аптеках.

Аппарат инфундирно-стерилизационный с огневым нагревом предназначен для получения водных извлечений из растительного лекарственного сырья, а также стерилизации текучим паром лекарственных препаратов. Основной частью аппарата является водяная баня с крышкой, имеющей отверстия для инфундир- ных стаканов вместимостью 0,25 и 0,5 л. Внутри бани находится сетка для размещения стерилизуемых предметов. Водяная баня изготовлена из алюминия. Ее нагрев можно проводить на газовой плите, электроплитке и т. д. В комплект аппарата входят инфундир- ные стаканы. Конструкция аппарата устаревшая, но он используется еще во многих аптеках.

Промышленность выпускает также аппарат ин- фундирно-стерилизационный с электрическим нагревом. Он отличается от описанного выше наличием встроенных теплоэлектронагревателей.

17.5. ТЕХНОЛОГИЯ ВОДНЫХ ИЗВЛЕЧЕНИЙ

С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЭКСТРАКТОВ (КОНЦЕНТРАТОВ)

Проблема ускорения технологии и повышения качества водных извлечений решается путем внедрения в аптечную практику готовых экстрактов (концентратов). В процессе изготовления водных извлечений экстракты разводят водой. В настоящее время экстракты (концентраты) из лекарственного растительного сырья находят широкое применение в аптеках. Готовят экстракты (концентраты) путем экстрагирования растительного сырья слабым этанолом (20— 40%) специальными способами, дающими возможность полного извлечения действующих веществ. После приготовления экстракты (концентраты) стандартизуют химическими или биологическими методами по действующим веществам. Сухие экстракты получают путем сгущения жидкого извлечения в вакууме с последующим разбавлением сахаром молочным до соотношения 1:1 или 1:2. От обычных экстрактов они отличаются полной растворимостью в воде. Экстракты (концентраты) сухие — extracta sicca standartisata (тёрмопсиеа, алтея и горицвета) — изготавливаются с молочным сахаром в соотношении 1:1, экстракты (концентраты) жидкие — extracta fluida standartisata (горицвета, валерианы и пустырника) — в соотношении 1:2. Разработана технология получения экстрактов травы пустырника сухого и листьев толокнянки жидкого.

Изготовление настоев из экстрактов концентратов жидких и сухих не отличается от изготовления жидких лекарственных препаратов из сухих и жидких лекарственных средств. В данном случае лекарственные вещества, выписанные в рецепте, можно использовать и в виде концентрированных растворов.

Применение экстрактов (концентратов) способствует значительному ускорению изготовления препарата, повышает производительность труда фармацевта. На изготовление настоя из растительного сырья требуется минимум 1¹ /г ч. Разведение же экстракта (концентрата), включая необходимые отвешивания и процеживание лекарственного препарата, может быть осуществлено в течение 5—10 мин. Еще быстрее может быть изготовлен лекарственный препарат при использовании бюреточной системы. Стандартизованные экстракты (концентраты) обеспечивают изготовление лекарственных препаратов с точной концентрацией действующих веществ, в то время как при изготовлении водных извлечений из сырья возможны некоторые неточности вследствие нарушений режима его хранения и некоторых отклонений в технологических операциях.

Водные извлечения из концентратов более устойчивы к воздействие ряда микроорганизмов. Настой из концентратов портится на 7-е сут, в то время как настои, изготовленные из растительного сырья — на 2—3-и сут.

Использование концентратов имеет некоторые и слабые стороны. Настои, изготовленные из концентратов и непосредственно из растительного сырья, часто различаются внешне по цвету и интенсивности окраски, степени прозрачности и т.. д. У больных эти различия вызывают сомнения в правильности изготовления лекарственного препарата. Поэтому при изготовлении настоев из концентратов рекомендуется делать соответствующую пометку, чтобы при следующем изготовлении лекарственного препарата он мог быть сделан таким же способом, как и в первый раз. Сухие концентраты довольно гигроскопичны. При хранении они часто отсыревают, что затрудняет взвешивание. В связи с этим выпуск сухих концентратов в настоящее время весьма ограничен. Для преодоления этого недостатка необходима большая научно-исследовательская работа. Например, для стабилизации сухих экстрактов предложен метод микрокап- сулирования с использованием в качестве оболочек различных пленкообразующих веществ (производных целлюлозы и др.). Для некоторых экстрактов предложено применение аэросила.

17.6. ТЕХНОЛОГИЯ СЛОЖНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ВОДНЫЕ ИЗВЛЕЧЕНИЯ

Настои и отвары часто назначают в составе сложных лекарственных препаратов вместе с другими лекарственными веществами. Последние должны вводиться в совершенно готовые процеженные и охлажденные извлечения. При введении в настои и отвары растворимых веществ полученные растворы должны быть еще раз процежены. При экстемпоральном изготовлении настоев и отваров из растительных материалов использование бюреточной системы становится невозможным, так как в этом случае извлечение нужно было бы готовить на уменьшенном количестве воды, что является недопустимым. Изготовление микстур с настоями на бюреточных установках возможно только при наличии соответствующих концентратов. При этом концентрат сначала следует разбавлять водой и лишь после этого смешивать с концентрированными растворами солей. В случае непосредственного смешивания концентрированных растворов солей с концентратами настоев возможно выпадение осадков или образование мути. Настойки, экстракты, жидкие сиропы прибавляют к микстурам, содержащим настои или отвары, в последнюю очередь, обычно непосредственно во флакон. Нерастворимые вещества вводят в микстуры путем суспендирования или эмульгирования. Некоторые водные извлечения обладают свойствами защитных ПАВ. Настои, содержащие сапонины, обладают выраженными эмульгирующими свойствами.

Изготовление многокомпонентных водных извлечений из сырья, содержащего одну и ту же группу биологических активных веществ, независимо от гистологической структуры готовят одновременно в соответствии с ГФ XI. Например, микстуру Кватера:

Rp.: Infusi rizomatis cum radicibus Valerianae ex 10,0 Infusi foliorum Menthae ex 4,0 200 ml Coffeini-natrii benzoatis 0,4 Amidopyrini 0,6 Natrii bromidi 3,0 Magnii sulfatis 0,8

M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Извлечения из корневищ и корней валерианы (К_в= 2,9) и листьев мяты (Ко = 2,4) готовят одно

временно. Воды в данном случае берут 200+(10,ОХ Х2,9) -|-(4,0-2,4) = 238,6 мл. После доведения настоя до заданного объема (200 мл) растворяют выписанные ингредиенты и настой процеживают во флакон.

Если прописано извлечение из лекарственного растительного сырья, требующего различного режима настаивания, извлечения готовят раздельно с максимальным количеством воды, не меньшим 10-крат- ного количества по отношению к сырью с учетом коэффициента водопоглощения. Например:

Rp.: Infusi radicis Althaeae ex 10,0 Infusi herbae Leonuri Infusi foliorum Farfarae ana 20,0 Decocti corticis Viburni ex 2,5 1000 ml M. D. S. По 2 столовые ложки 4 раза в день

17.7 СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ

ВОДНЫХ ИЗВЛЕЧЕНИЙ

Водным извлечениям, изготовленным из растительного сырья, присущ ряд недостатков: длительность изготовления (около 2 ч), непостоянство состава (зависимость процесса извлечения от многих факторов), химическая неустойчивость и склонность к микробной контаминации при хранении. Поэтому проблема совершенствования водных извлечений является актуальной.

Водные извлечения по своей природе подвержены интенсивному микробному обсеменению, поскольку являются хорошей средой для микроорганизмов. В связи с этим предложены различные способы их антимикробной стабилизации: асептический способ изготовления с последующей (при возможности) стерилизацией; добавление к извлечениям безвредных для организма консервирующих веществ (10% этанола, 0,1 % натрия бензоата, 0,05—0,1 % кислоты сорбиновой, 0,1 % нипагина и нипазола, эфирных масел). В общую статью «Настои и отвары» ГФ XI включен ряд консервантов.

Большое значение для повышения качества водных извлечений будет иметь разработка современных методов физико-химического анализа.

Важным условием при изготовлении водных извлечений является аппаратура, обеспечивающая опроде- ленную мощность нагрева инфундирного аппарата, что влияет на температуру жидкости в инфундир- ке и, следовательно, полноту извлечений действующих веществ. Это особенно важно для технологии больших объемов извлечений до 1000—3000 мл. Целесообразно иметь универсальный аппарат с переключателем мощности нагрева в соответствии с получаемым объемом извлечения.

Исследования в области совершенствования водных извлечений направлены на расширение ассортимента экстрактов (концентратов), используемых вместо лекарственного растительного сырья. В последние годы в лабораторных условиях получены экстракты (концентраты) пустырника сухой и толокнянки жидкий. Уменьшение гигроскопичности сухих экстрактов решается путем покрытия пленками из гидрофобных веществ (микрокапсулирование).

Перспективным направлением повышения качества водных извлечений является замена их новой лекарственной формой — суммарным легко растворимым «чаем» (содержащим полную сумму биологически активных веществ в их природной композиции) промышленного производства, получаемым методом распылительной сушки, «Чай» особенно удобен при длительном применении. В настоящее время разработаны «чаи» желчегонного, противоязвенного, вяжущего, слабительного действия и др. Создание таких лекарственных форм позволит не только повысить качество водных извлечений, но и более рационально использовать ценное лекарственное растительное сырье.

Контрольные вопросы

1. Как используется лекарственное растительное сырье?

2. Какие преимущества и недостатки настоев и отваров как лекарственной формы?

3. Какие процессы лежат в основе технологии настоев и отваров?

4. Чем объясняется различие в технологии настоев и отваров?

5. Чем обусловлена необходимость использования К_в при получении водных извлечений? Ответ подтвердите расчетами.

6. Каковы особенности технологии водных извлечений в зависимости от химической природы действующих веществ?

7. Назовите особенность технологии настоя из корня алтея.

8. Что представляют собой экстракты (концентраты)? В чем заключается особенность их технологии?

9. По каким показателям оценивается качество водных извлечений?

10. Каковы направления совершенствования лекарственных форм — настоев и отваров?

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Глава 18

МАЗИ (UNGUENTA)

18.1. ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ

МАЗЕЙ

Мазь — мягкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу, рану или слизистые оболочки. Мази состоят из основы и одного или нескольких лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных. В состав мазей могут входить стабилизаторы, ПАВ, консерванты и другие вспомогательные вещества. Несмотря на то что мази относятся к древнейшим лекарственным формам, о которых упоминается в папирусе Эберса, трудах Гиппократа, Галена, Авиценны, они сохранили свое значение до настоящего времени. В современной индивидуальной рецептуре аптек мази занимают 10—15 %. Кроме того, многие мази выпускаются промышленными предприятиями, фармацевтическими . фабриками и поступают в аптеку в готовом виде.

Мази широко применяются в различных областях медицины: при лечении дерматологических заболеваний, в отоларингологической, хирургической, прокто- логической, гинекологической практике и т. д. Их также используют как средства защиты кожи от неблагоприятных внешних воздействий (органических раздражителей, кислот, щелочей и других раздражителей) с косметическими целями (для удаления пигментных пятен, улучшения питания кожи, лечения и удаления волос). В последние годы наметилась тенденция использования мазей для воздействия на отдельные внутренние органы и весь организм с целью лечения, профилактики и диагностики заболеваний.

Лечебное воздействие мазей определяется главным образом лекарственными веществами, входящими в их состав. В настоящее время в форме мазей выписывают лекарственные вещества, относящиеся практически ко всем фармакологическим группам: антисептики, местные анестетики, гормоны, витамины, противогрибковые средства, анальгетики, антибиотики и т. д. Они отличаются друг от друга по физико-хи- мическим свойствам.

Основы мазей также отличаются большим разнообразием и способны оказывать влияние на фармакокинетику лекарственных веществ и другие показатели. В зависимости от консистенции, степени вязкости, упругости выделяют следующие мягкие лекарственные формы: мази, пасты, кремы, гели, линименты.

Требования, предъявляемые к мазям, обусловлены как способом применения, так и сложностью состава этой лекарственной формы. Мази должны иметь мягкую^ щжшстенцию, которая обеспечила бы удобство нанесения их на кожу и слизистые оболочки и образование на поверхности ровной сплошной пленки. Для достижения необходимого терапевтического эффекта и точности дозирования лекарственные вещества в мазях должны быть максимально диспергированы и равномерно ра:пределены по всей массе мази. Кроме того, мази, как и другие лекарственные формы, должны быть стабильны, не содержать механических включений. Их состав не должен изменяться при применении и хранении. Концентрации лекарственных веществ и масса мази должны соответствовать выписанным в рецепте.

Сложность химического контроля мазей в условиях аптек, отсутствие адекватных методик определения технологических показателей качества, опасность вторичного инфицирования воспаленной кожи и слизистой оболочки налагают на провизора-технолога особую ответственность за обеспечение перечисленных требований, а следовательно, и высокого качества мазей.

Существует несколько классификаций мазей: по месту применения, характеру действия и по типу дисперсных систем.

В зависимости от места нанесения мази делят на следующие группы: дерматологические, мази для носа, стоматологические, вагинальные, ректальные, уретральные.

Три последних вида мазей применяют обычно с помощью специальных шприцев. Наиболее широко применяются дерматологические мази, мази для носа и глазные мази, сведения о последних даны в главе 24.

Деление мазей по месту нанесения имеет в основном медицинское значение, хотя в какой-то степени определяет выбор технологических операций. Например, мази, наносимые на слизистые оболочки, особенно чувствительные к микроорганизмам, целесообразно готовить в асептических условиях; дисперсность лекарственных веществ в глазных мазях должна быть значительно выше, чем в дерматологических; выбор мазевой основы должен проводиться с учетом места применения мази и т. д.

По характеру действия мази делятся на две группы:

1) мази, оказывающие местное (локальное) действие непосредственно на верхний слой эпидермиса кожи или поверхность слизистой оболочки. Примерами могут служить мази дерматоловая, цинковая, ксероформная, применяемые при лечении дерматитов, экзем и других заболеваний кожи;

2) мази резорбтивного действия, глубоко проникающие в кожу или слизистую оболочку, достигающие кровяного русла и лимфы и оказывающие общее действие на весь организм или на отдельные органы. Примером такого рода мазей является мазь «Нит- ронг». Она содержит 2 % масляный раствор нитроглицерина и применяется для профилактики приступов стенокардии. Мазь наносят на кожу груди, живота или руки, размазывают тонким слоем и для лучшего всасывания накрывают непроницаемым материалом (полиэтиленовой пленкой). Эффект наступает обычно через 30—40 мин и сохраняется до 3—5 ч.

С точки зрения технологии, наибольшее значение имеет классификация, в основу которой положен тип дисперсной системы, образованной лекарственными веществами и оснорой. Согласно этой классификации, различают гомогенные и гетерогенные мази.

Гомогенные мази характеризуются отсутствием межфазной поверхности раздела между лекарственными веществами и основой. В таких мазях лекарственные вещества распределены в основе по типу раствора, т. е. доведены до молекулярной или мицел- лярной дисперсности. В зависимости от способа получения это могут быть: мази-сплавы, мази-растворы и мази экстракционные. Последние готовят только в заводских условиях, поэтому в данной главе они не рассматриваются.

Г етерогенные мази характеризуются наличием межфазной поверхности между лекарственными веществами и основой. В зависимости от характера распределения лекарственных веществ в основе гетерогенные мази делятся на суспензионные (тритурацион- ные), эмульсионные и комбинированные.

18.2. ОСНОВЫ ДЛЯ МАЗЕЙ

Значение и роль основ в технологии мазей весьма важны и разнообразны, что подтверждено многочисленными исследованиями-ЛЭсновы обеспечивают необходимую массу мази и, соответственно, надлежащую "концентрацию лекарственных веществ, мягкую консистенцию, оказывают существенное влияние на стабильность мазей. Степень высвобождения лекарственных веществ из мазей, скорость и полнота их резорбции во многом зависят от природы и свойств основы. Известно, например, что мазь кислоты борной 2 % на консистентной эмульсионной основе проявляет такую же. терапевтическую активность, как аналогичная мазь 10 % концентрации, приготовленная на вазелине. В эксперименте на животных показано, что по тухлноте высвобождения лекарственных веществ мазь натрия сульфапиридазина и гидрокортизона ацетата на 2 % геле коллагена превосходит в несколько раз аналогичные мази на абсорбционной основе ХНИХФИ^{^[10]}, смеси вазелина с ланолином безводным 90:10 и других основах.

Указанные примеры свидетельствуют о том, что мазь следует рассматривать как единое целое, а основы Как активную часть мази.

К основам предъявляется ряд требований, основные из которых представлены на схеме 18.1.

Мягкая консистенция необходима для удобства нанесения на кожу и слизистые оболочки. Химическая инертность основ гарантирует отсутствие взаимодействия с лекарственными веществами, изменения под действием внешних факторов (воздух, свет, влага, температура) и, следовательно, обеспечивает стабильность мази. Отсутствие аллергизирующего, раздражающего и сенсибилизирующего действия мазей во многом зависит от биологической безвредности основ.

СХЕМА 18.1. Основные требования к основам для мазей

Важно также, чтобы основы не нарушали физиологических функций кожи (тепло-, влаго- и газообмена). Известно, что наружный слой кожи (эпидермис) в норме обладает кислой реакцией, которая препятствует размножению микроорганизмов. Поэтому требование нейтральности мазевых основ, сохранение первоначального значения pH кожи имеют большое значение. Присутствие микроорганизмов может быть причиной повторного инфицирования воспаленной кожи и слизистой, а также снижения активности лекарственных веществ и изменения консистенции мазей.

Большое практическое значение имеет вопрос о легкости удаления остатков мази с белья, поверхности кожи, особенно с их волосистых участков. Свойства основы должны соответствовать цели назначения мазей. .Основы для поверхностно действующих мазей не должны способствовать глубокому всасыванию лекарственных веществ. Основы для мазей резорбтивного действия, наоборот, должны обеспечивать всасывание лекарственных веществ через роговой слой кожи, а также через волосяные фолликулы, сальные и потовые железы. Основы для защитных мазей должны быстро высыхать и плотно прилегать к поверхности кожи.

Известно несколько классификаций основ для мазей: по физико-химическим свойствам, по химическому составу, источникам получения и другим признакам. Наиболее целесообразной является классификация, принцип построения которой имеет решающее значение для способа изготовления мази. Это степень родства свойств лекарственных веществ и основ, возможность растворения лекарственных веществ в основе.

В соответствии с этим принципом все мазевые основы делят на три группы (схема 18.2): липофиль- ные, гидрофильные, липофильно-гидрофильные (ди- фильные) основы.

СХЕМА 18.2. Классификация основ для мазей

Примечание. ПАВ высокомолекулярные алифатические спирты и их производные; высокомолекулярные циклические спирты и их производные; эфиры многоатомных спиртов; миросахара.

Липофильные основы — это разнородные в химическом отношении вещества, имеющие ярко выраженную гидрофобность. В группу липофильных основ входят жиры и их производные, воски, углеводороды и силиконовые основы.

Жиры и их производные начали применяться для изготовления мазей с древнейших времен. Они представляют собой триглицериды жирных кислот, по свойствам близкие к жировым выделениям кожи. Помимо сложных эфиров, жиры содержат небольшое количество неомыляемых компонентов, среди которых обычно встречаются свободные жирные кислоты, сте- рины (холестерин ■— в животных жирах, фитостерин— в растительных). Жировые основы нерастворимы в воде, очень мало растворимы в этаноле, легко — в эфире и хлороформе.

Жир свиной (Adeps suillus seu. Axungia porci- na) представляет собой смесь триглицеридов пальми
тиновой, стеариновой, олеиновой и линолевой кислот. Мази на свином жире хорошо всасываются кожей, они легко смываются с кожи, волос и белья мыльной водой. Малая стабильность свиного жира, а также ценность как пищевого продукта резко сократили его применение в качестве мазевой основы.

Масла растительные (Olea pingua): подсолнечное (Oleum Helianthi), персиковое (Oleum per- sicorum), миндальное (Oleum Amygdalarum) и другие характеризуются высоким содержанием глицеридов непредельных кислот. Так же, как и жир свиной, они легко проникают через эпидермис кожи, обеспечивая при этом хорошую всасываемость лекарственных веществ из линиментов и мазей. Вследствие жидкой консистенции масла растительные в качестве основы используются только в технологии линиментов, в других мазях они применяются как добавки к основам. Их физико-химические свойства рассмотрены в главе 13.

Наиболее перспективными из этой группы основ являются жиры гидрогенизированные — полусинтетические продукты, получаемые при каталитическом гидрировании масел растительных. При этом непредельные глицериды переходят в предельные и жидкие масла изменяют консистенцию на мягкую или твердую в зависимости от степени гидрогенизации. Используются гидрогенизированный жир из рафинированных растительных масел — саломас или гидрожир (Adeps hydrogenisatus), сходный по своим свойствам с жиром свиным, но более плотной консистенции. Предложены сплавы гидрожира (80—90 %) с растительным маслом (20—10 %) и комбижир (Adeps com- positus) — сплав гидрожира (55 %), растительного масла (30 %) и говяжьего, свиного или гидрированного китового жира (15 %), обладающего мягкой, мазеобразной консистенцией. Гидрогенизированные жиры в отличие от жиров более устойчивы при хранении.

Воски — это сложные эфиры жирных кислот и высших одноатомных спиртов. В качестве компонентов основ находят применение воск пчелиный и спермацет.

Воск пчелиный (Сега) представляет собой твердую, ломкую массу темно-желтого цвета (Сега flava), белого или желтовато-белого (Cera alba) цвета, зернистую на изломе, плавящуюся при температу

ре 63—65 °С. Благодаря наличию свободных алкоголен обладает незначительной эмульгирующей способностью. Нерастворим в воде, этаноле, частично растворим' в эфире, хлороформе, маслах жирных. Воск пчелиный химически инертен, хорошо сплавляется с жирами, углеводородами и применяется главным образом для уплотнения мазевых основ.

Спермацет (Cetaceum) — сложный эфир цетилового спирта и жирных кислот (пальмитиновой, стеариновой и др.). Твердая, жирная на ощупь кристаллическая масса, плавится при температуре 42— 54 °С. Легко сплавляется с жирами, углеводородами, придавая им своеобразную скользкость н способность впитывать водные жидкости, в связи с чем применяется в технологии кремов, косметических мазей. Используется также для уплотнения мягких мазевых основ.

Л а но л и н (Lanolinum anhydricum sen Adeps Lanae) — жироподобное вещество, которое получают из промывных вод овечьей шерсти. Это густая, вязкая масса желтого или желто-бурого цвета, своеобразного запаха, плавящаяся при температуре 36—42 °С. Состав ланолина очень сложен и до настоящего времени изучен не полностью. В основном он представляет собой смесь сложных эфиров высокомолекулярных спиртов (холестерина, изохолестерина и т. д.) с высшими жирными кислотами (миристиновой, пальмити- нЬрой, церотиновой и др.) п свободных высокомолекулярных спиртов. По свойствам ланолин близок к кожному салу человека. В химическом отношении достаточно инертен, нейтрален и устойчив при хранении. Ценнейшим свойством ланолина является его способность эмульгировать до 180—200 % (от собственной массы) воды, до 140 % глицерина и около 40 % этанола (70 % концентрации) с образованием эмульсий типа вода/масло. Добавки небольшого количества ланолина к жирам и углеводородам резко увеличивают их способность смешиваться с водой и водными растворами, что обусловило его широкое применение в составе липофильно-гидрофильных основ. Высокая вязкость, клейкость, неприятный запах, а также вызываемые им у некоторых больных аллергические реакции делают ланолин малопригодным в качестве мазевой основы. Обычно он применяется в смеси с другими основами. В соответствии с указаниями фармакопеи, если в рецепте прописан Lanolinum, отпускают Lanolinum hyd- ricum, представляющий собой смесь 70 частей лано- ' Лина безводного и 30 частей воды. Безводный ланолин используют в технологии мазей, только если прописан.

Углеводороды являются продуктами переработки нефти, из которых в качестве основ применяются вазелин, петролат, парафин, масло вазелиновое, озокерит, церезин. Они характеризуются высокой стабильностью и химической инертностью. Эти качества, а также доступность, дешевизна являются причиной их широкого использования в технологии мазей.

Вазелин (Vaselinum) введен в фармацевтическую практику в 1876 г. Вазелин не утратил своего значения до настоящего времени. Он представляет собой смесь жидких, полужидких и твердых предельных углеводородов с числом атомов углерода от 7 до 35. По внешнему виду это однородная тянущаяся нитями масса белого (Vaselinum album) или желтого (Vaselinum flavum) цвета. Оба сорта вазелина равноценны. В зависимости от того, из какой нефти получен вазелин, его температура плавления может колебаться от 37 до 50 °С. Вазелин нерастворим в воде, мало растворим в этаноле, растворим в эфире, хлороформе, смешивается во всех соотношениях с жирами, жирными маслами (кроме касторового) и восками. Согласно фармакопее, при отсутствии в рецепте указаний о составе основы мази должны готовиться на вазелине. Вазелин не всасывается кожей и слизистыми оболочками, медленно и не полностью высвобождает лекарственные вещества, поэтому его целесообразно применять для мазей, действующих поверхностно. Следует иметь в виду ряд нежелательных свойств вазелина: возможное нарушение физиологических функций кожи (тепло-, газо-, влагообмена), плохую смываемость с кожи, белья, волос, а также в ряде случаев аллергизирующее и сенсибилизирующее действие.

Петролат (Petrolatum) тугоплавкий аналог вазелина, температура плавления выше 60 °С. Поэтому его используют в качестве уплотнителя мягких мазевых основ.

Парафин (Paraffinum solidum) — смесь предельных высокомолекулярных углеводородов. Белая, жирная на ощупь, кристаллическая масса, плавится при температуре 50—57 °С. Применяется для уплотнения мягких основ, а также в соответствии с указанием фармакопеи для предохранения мази от расплавления

в условиях жаркого климата и высокой температуры окружающего воздуха.

Масло вазелиновое (Oleum Vaselini seu Paraffinum liquidum) в химическом отношении аналогично вазелину, физико-химические свойства описаны в главе «Растворы неводные». Применяют в качестве вспомогательного вещества для облегчения диспергирования лекарственных веществ, вводимых в мази по типу суспензий.

Озокерит (Ozoceritum) — воскоподобный природный минерал, темно-коричневого или черного цвета с запахом нефти. Представляет собой смесь высокомолекулярных парафиновых углеводородов. Кроме того, содержит смолы, серу, плавится при температуре 50—65 °С. Используют как уплотнитель.

Церезин (Ceresinum) — рафинированный озокерит. Аморфная, бесцветная, твердая, ломкая масса с температурой плавления 68—72 °С. Применяется, так же как озокерит, в качестве уплотнителя.

Вазелин искусственный (Vaselinum arti- ficiale) — это сплав твердого и жидкого парафина, церезина или озокерита и петролата. Количественные соотношения этих веществ могут быть различными. Чаще всего это сплав 1 части парафина твердого и 4 частей масла вазелинового. Недостатком вазелина искусственного является его склонность к синерезису и, появляющаяся при хранении, зернистость. Сплавы, содержащие церезин или озокерит, лишены этого недостатка.

Силиконовые основы могут быть получены сплавлением полиорганосилоксанов с вазелином, парафином, церезином, растительными и животными жирами. Полиорганосилоксановые жидкости — эсилон-4 и эси- лон-5, описание которых дано в главах 5, 13, являются обязательным компонентом силиконовых основ. Другой путь — загущение силиконовых жидкостей аэро- силом или другими наполнителями. Разработана и предложена к применению эсилон-аэросильная основа, состоящая из 84 частей эсИлона-5 и 16 частей аэросила. Это — высоковязкии оесцветный гель, структура которого при перемешивании разрушается, но затем снова восстанавливается (явление тиксотропии). Основа имеет нейтральную или слабокислую реакцию, близкую к значениям pH кожи (pH 5,0—7,0), не оказывает раздражающего и аллергизирующего действия.

Несомненным достоинством является химическая инертность и физическая стабильность эсилон-аэро- сильной основы — она не прогоркает в процессе длительного хранения и не расслаивается. Эта основа, являясь безводной, обеспечивает местное поверхностное действие и стабильность лекарственных веществ, гидролизующихся в присутствии воды.

Гидрофильные основы. Характерной особенностью этих основ является способность растворяться в воде или практически - неограниченно смешиваться с ней. Это дает возможность введения в гидрофильные основы значительных количеств водных растворов лекарственных веществ, обеспечивая их высокую резорбцию из мазей. Некоторые из этих основ образуют на коже упругие пленки. Гидрофильные основы не оставляют жирных следов и легко смываются с кожи и белья.

Недостатком водосодержащих гидрофильных основ является малая устойчивость к микробной контаминации.

В группу гидрофильных основ входят гели высокомолекулярных углеводов и белков, синтетических ВМС, неорганических веществ.

Источником получения гелей высокомолекулярных углеводов и белков являются крахмал, эфиры целлюлозы, желатин, коллаген, характеристика которых дана в главе 5.

Родоначальником этих основ являются гели крахмала. Крахмально-глицериновый гель или глицериновая мазь (unguentum Glycerini), представляющая собой 7 % крахмальный раствор, приготовленный на глицерине по прописи ГФ IX. Бесцветная, прозрачная, однородная, вязкая масса, легко распределяющаяся по слизистым оболочкам. Ранее часто применялась для приготовления глазных мазей. Малая стабильность глицериновой мази вследствие синерези- са и невозможность длительного хранения явились основной причиной резкого сокращения использования этой основы в аптечной практике.

Из эфиров целлюлозы в качестве мазевых основ нашли применение ме^илцеллюлоза (МЦ) и натрийкарбоксиметилцеллюлоза (ЫаКМЦ). Наиболее широко используют 5^7 % ’водные растворы МЦ, представляющие собой вязкие, структурированные гели. При высыхании растворы МЦ образуют на коже упругие пленки, на чем и основано их применение в

Большие работы проводятся по внедрению в практику в виде основ коллагенов ы х гелей. Порошок коллагена, полученный в процессе низкотемпературного диспергирования, при смешивании с водой в концентрации 2—5 % набухает с образованием вязкого бесцветного геля," который может быть использован в качестве мазевой основы. Коллаген обеспечивает резорбцию и утилизацию основы, стимулирует процессы регенерации поврежденных тканей. По полноте высвобождения лекарственных веществ основа превосходит в несколько раз смесь вазелина с ланолином (90:10), абсорбционную основу ХНИХФИ и другие основы.

\ Среди гелей синтетических высокомолекулярных соединений основными представителями являются полиэтиленоксиды (ПЭО) или полиэтиленгликоли (ПЭГ), краткое описание которых, дано в главе 5, а характеристика ПЭО-400 в главе 13. Путем сплавления жидких, вязких и твердых воскоподобных ПЭО получены основы необходимой консистенции. Большой интерес к этим основам и широкое внедрение их в практику объясняются многими положительными качествами. ПЭО растворяются в воде и других полярных растворителях, легко смываются с кожи и белья. Они устойчивы к действию света, температуры и влаги, мало чувствительны к введению электролитов и изменениям pH. Обладают слабым бактерицидным действием, обусловленным наличием в молекуле первичных гидроксильных групп, и поэтому не подвергаются микробной контаминации. ПЭО обладают осмотической активностью. С полиэтиленоксидами предложено много различных прописей мазевых основ. Наиболее известна основа состава: 60 частей ПЭО-400, 40 частей ПЭО-4000. На водяной бане при температуре 70 °С расплавляют ПЭО-4000, добавляют ПЭО-400 и перемешивают механической мешалкой (500—550 об/мин) в течение 30 мин до получения массы сметанообразной консистенции. Перспективной основой для мазей, применяемых в хирургии, при гнойной раневой инфекции являются сплавы 70 частей ПЭО-400, 80 частей П90-400, 20 частей ПЭО-1500. По осмотической активности эти гели более чем в 20 раз превосходят Ю % раствор натрия хлорида. Дегидратирующий эффект ПЭО-400 (основного компонента этих гелей) объясняется образованием комплексных соединений полимера с водой за счет водородных связей. Поли- этиленоксиды могут быть использованы для получения абсорбционных и эмульсионных ochor

Недостатком полиэтиленоксидных гелей является несовместимость с фенолами, солями серебра, ртути, йодидами, танином, резорцином. В силу своих дегидратирующих свойств они обезвоживают слизистые оболочки, вызывая раздражение и чувство жжения.

Основными представителями гелей неорганических соединений являются основы из глинистых минералов— бентонитовых основ (см. главу 5).

Бентонитовый гель легко распределяется на коже, но быстро высыхает. Для уменьшения высыхаемости в состав бентонитовых гелей вводят до 10 % глицерина. Наиболее известна бентонитовая основа состава: 13—20 % бентонита, 10 % глицерина, 70—77 % воды. Бентонитовые основы отличаются высокой химической инертностью, эмульгирующими свойствами, хорошо поглощают кожные экссудаты, устраняют неприятный запах. Способность бентонита при добавлении воды быстро превращаться в гель, делает возможным использование его для приготовления сухих концентратов в форме порошка и таблеток. Такая форма ком- , пактна, удобна при транспортировке, хранении. Для получения мази к порошку или таблеткам следует добавить рассчитанное количество воды и тщательно перемешать.

Липофильно-гидрофильные основы. Это различные по составу искусственно созданные композиции, обладающие как липофильными, так и .гидрофильными свойствами. В них можно легко вводить как водо-, так и жирорастворимые вещества, водные растворы лекарственных веществ. Липофильно-гидрофильные основы в отличие от углеводородов обеспечивают высокую резорбцию лекарственных веществ из мазей, не препятствуют газо- и теплообмену кожных покровов, поддерживают ее водный баланс, обладают хорошими консистентными свойствами. Это одна из наиболее интересных и перспективных групп основ, среди которых различают абсорбционные и эмульсионные. В качестве обязательного компонента в их состав входит эмульгатор — ПАВ.

Абсорбционными мазевыми основами называют безводные композиции липофильньгх основ с эмульгатором (ПАВ), обладающие способностью инкорпорировать водную фазу с образованием эмульсионной системы типа вода/масло. В состав ‘абсорбционных мазевых основ чаще всего входят смеси вазелина, масла вазелинового, церезина и других углеводородов с эмульгаторами. ПАВ, входящие в состав абсорбционных основ, как правило, способствуют усилению терапевтической активности мазей. Применяются абсорбционные о.сновы для приготовления эмульсионных мазей, для мазей с лекарственными веществами, которые в присутствии воды подвергаются гидролизу и т. д.

В аптеках при изготовлении глазных мазей широко используется рекомендуемая фармакопеей так называемая «Основа для глазных мазей» состава: 90 частей вазелина «для глазных мазей» и 10 частей ланолина безводного. Для приготовления мазей с jih- Тибиотиками. если нет особых указаний, применяют абсорбционную основу, состоящую из 60 частей вазелина и 40 частей ланолина безводного. Эти основы в условиях аптек готовят путем последовательного сплавления, фильтрования в расплавленном состоянии и стерилизации.

Абсорбционная основа, разработанная в ХНИХФИ, имеет более сложный состав: 6 частей спиртов шерстного воска, 10 частей вазелина, 24 части церезина и 60 частей масла вазелинового. Допускается изменение концентрации церезина и масла вазелинового с целью получения основы любой консистенции, что имеет важное значение для районов с различными климатическими условиями. •

\ Эмульсионными называют многокомпонентные ма- зёвые основы, отличающиеся от абсорбционных тем, что содержат в своем составе воду. Они могут быть двух типов: масло/вода и вода/масло. Это дает возможность вводить лекарственные вещества как в водную, так и масляную фазу.

Эмульсионные мазевые основы представляют боль-, шой интерес благодаря способности резко усиливать резорбцию кожей лекарственных веществ, входящих в состав мазей. Это объясняется наличием в основе эмульгатора — ПАВ. Кроме того, эмульгированная водная фаза при втирании внедряется в выводные протоки сальных и потовых желез, что облегчает всасывание. Эмульсионные основы типа вода/масло, нане-

сенные на кожу сравнительно толстым слоем, вызывают мацерацию и согревание кожи, что вызывает поверхностное кровенаполнение и также способствует всасыванию лекарственных веществ. Мази на эмульсионных основах характеризуются малой вязкостью и ’невысокими адгезионными свойствами, легко наносятся на кожу и слизистые покровы.

Прототипом эмульсионной мазевой основы является ланолин водный, характеристика которого дана выше. Типичным представителем эмульсионных основ типа вода/масло является основа под названием «Консистентная эмульсия вода/вазелин» состава: 60 частей вазелина, 10 частей эмульгатора Т-2, 30 частей воды дистиллированной. Для ее приготовления вазелин с эмульгатором Т-2 сплавляют при помешивании на водяной бане или на специальной установке (рис. 18.1), постепенно прибавляют горячую воду (90—95 °С) и снова перемешивают, пока температура не снизится до 30 °С. Затем основу оставляют на сутки в прохладном месте. Эта основа утверждена вместо сала свиного для приготовления мази серной, а также мази с калия йодидом и скипидарной.

Для аптечного изготовления мазей приказом Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г. рекомендованы две эмульсионные основы. В состав первой из них входит 168 частей ланолина безводного, 240 частей вазелина, 72 мл воды дистиллированной. Вторая эму-г^сионная основа состоит из ланолина безводного, масла подсолнечного и воды дистиллированной, взятых в равных количествах. Вначале сплавляет липофильные компоненты, затем добавляют к ним при помешивании горячую воду, эмульгирование продолжают до полного охлаждения основы. Срок годности этих основ ограничен, при температуре не выше 25 °С для первой основы — 15 сут, для второй — 5 сут

Основы с пентолом, содержащая 38 % вазелина, 60 % воды и 2 % пентола рекомендована для приготовления мазей с натрия сульфацилом, сульфадимезином, стрептоцидом, анестезином. Для мази дерматоло- вой предложена основа, в состав которой входит 37,15 % вазелина, 50 % воды и 2,5 % сэрбитанолеата. При этом установлено, что можно вдвое уменьшить концентрацию дерматола по сравнению с аналогичной мазью на вазелине.

Эмульсионные основы хида-ласло/вода применяют- ся реже и их ассортимент значительно меньше. Основы этого типа при хранении легко теряют воду за счет испарения, что может привести к изменению их консистенции, а также концентрации лекарственных веществ в мазях, приготовленных на этих основах. Примером таких основ может служить основа, разработанная во ХНИХФИ, в состав которой входят абсорбционная основа и вода в равных количествах.

V⁶ качестве эмульгаторов используют ПАВ ионоген- ного или неионогенного типа.

Для эмульсионных систем типа вода/масло были предложены так называемые поливалентные мыла: эмульгатор № 1 и 2 — цинкрвые и кальциевые мыла жирных кислот из растительных масел. Однако широкого практического применения они не нашли.

Наиболее широко применяются эмульгаторы (ПАВ) неионогенного типа: высокомолекулярные алифатические жирные спирты и их производные, эфиры многоатомных спиртов, жиросахара.

Главным источником получения высокомолекулярных алифатических спиртов и их производных является кашалотовый жир. Высокой эмульгирующей способностью обладают спирты: лауриловый С12Н25ОН, цетиловый С16Н33ОН, стеари- ловый С₈НззОН. Введение их в основы в количестве 5—10 % позволяет инкорпорировать до 50 % воды или водных растворов лекарственных веществ. Весьма перспективным эмульгатором для липофильно-гидрофиль- ных основ, стабилизации эмульсий, суспензий, линиментов является натрия лаурилсульфат — натриевая соль додецилового эфира кислоты серной, додецилсульфат натрия [СНз(СН₂)ю CH₂OSO]Na получают путем обработки лаурилового спирта серной кислотой с последующей нейтрализацией сульфоэте- рифицированного спирта гидроксидом натрия.

Это белый или слегка желтоватый порошок, растворим в воде с образованием слегка опалесцирующего раствора. Будучи анионным ПАВ, натрия лаурилсульфат обладает высокой эмульгирующей способностью, это делает его весьма перспективным при разработке новых липофильно-гидрофильных основ, стабилизации линиментов, эмульсий и суспензий.

Эмульгатор № 1, предложенный П. С. Угрю- мовым и В. И. Федоровым, — смесь 70—73 % высокомолекулярных спиртов кашалотового жира с 27— 30 % натриевой соли сульфоэфиров тех же спиртов. Твердая масса буровато-желтого цвета, жирная на ощупь, со специфическим запахом, плавится при температуре 50—58 °С. (Практически нерастворим в воде, растворим в эфире, легко растворим в хлороформе. Эмульгатор № 1 хорошо смешивается с маслами, обладает высокой эмульгирующей способностью (I часть эмульгатора способна заэмульгировать 9 частей воды). Добавляется в количестве 10—20 % в основы линиментов и мазей.

В настоящее время широко применяется эмульгатор № 1, получаемый синтетическим путем. Он представляет собой смесь натриевых солей сернокислых эфиров высокомолекулярных спиртов (с числом углеродных атомов от 16 до 18) с чистыми спиртами этой же фракции в соотношении 3:7. Используется как эмульгатор в мазевых основах, линиментах и других лекарственных формах.

Высокомолекулярные циклические спирты и их производные. Главным природным источником получения является ланолин.

Наибольшего внимания заслуживают спирты шерстного (шерстяного) воска — неомы- ляемая фракция ланолина, представляющая собой смесь алифатических спиртов с числом углеродных атомов от 27 до 30. Содержит не менее 30 % холесте- рйна, чем и объясняется высокая эмульгирующая способность, значительно превосходящая ланолин. Твердая масса желто-коричневого цвета, хрупкая на холоде и размягчающаяся при нагревании, со слабым характерным запахом, плавится при температуре 58—60 °С. В отличие от ланолина спирты шерстного воска не оказывают раздражающего и аллергизирую- щего действия на кожу.

Из других производных ланолина перспективны для фармацевтической технологии полиоксиэтилиро- ванный и гидрированный ланолин. Полиоксиэ- тилированный ланолин — продукт присоединения этилена оксида к эфирам ланолина. Обладает способностью растворяться в воде и разбавленном этаноле. Водорастворимый ланолин выпускается промышленностью под названием «В о д л а н-45», «В о д- л а н-60», «В о дл а н-92,5» и применяется в производстве косметических средств. В результате каталитической гидрогенизации ланолина получают гидрогенизи- рованный ланолин, так называемый гидролин, обесцвеченный, дезодорированный продукт, обладающий высокой эмульгирующей способностью.

Эфиры многоатомных спиртов. К этой группе эмульгаторов относятся в первую очередь производные полимеризованного глицерина — эмульгаторы Т-1 и Т-2, применяемые в производстве маргарина. Эмульгатор Т-1 — смесь моно- и дистеарата диглицерина. Эмульгатор Т-2 — продукт этерификации стеариновой кислоты триглицери- ном (дистеарат триглицерина). Твердая, воскообразная масса желтого или светло-коричневого цвета с запахом стеарина, плавится при температуре 40 °С. Используется эмульгатор Т-2 не только в липофильно- гидрофильных мазевых основах, но и как стабилизатор и пластификатор в технологии эмульсий, линиментов, суппозиториев.

Заслуживают внимания производные ангидросор- бита и олеиновой кислоты — сорбита нолеат, пентаэри^рита и олеиновой кислоты — п е н т о л. Хорошие эмульгирующие свойства этих эмульгаторов, биологическая безвредность, отсутствие раздражающего действия на кожу обусловили их широкое применение в косметических кремах.

Из эфиров многоатомных спиртов широкое применение в технологии мазей, линиментов, эмульсий, суспензий нашли производные шестиатомного спирта сор- битана и высших жирных кислот — спены и их поли- оксиэтильные производные — твины, описание которых дано в главе «Лекарственные и вспомогательные вещества».

Жиросахара. Неполные сложные эфиры высших жирных кислот и сахарозы, применяемые в настоящее время в пищевой промышленности, в производстве косметических средств, с успехом могут быть использованы в технологии мазей, линиментов.

18.3. ТЕХНОЛОГИЯ МАЗЕЙ

Рецептура мазей в аптеках отличается большим разнообразием, что обусловлено как большим ассортиментом лекарственных веществ, выписываемых в форме мазей, так и применением различных основ и других вспомогательных веществ. Главная задача технологии при изготовлении мазей состоит в том, чтобы лекарственные вещества были максимально диспергированы и равномерно распределены по всей массе основы; консистенция мази обеспечила бы легкость нанесения и равномерное распределение по коже или слизистой оболочке; стабильность мази гарантировала бы неизменность ее состава при применении и хранении.

Изготовление мазей в условиях аптек складывается из подготовительной работы и основных технологических стадий. В подготовительную работу входит также выявление по нормативно-технической документации состава мазей. Для выбора мазевой основы учитывают состав мази и способ применения, как это показано на схеме 18.3.

В отличие от жидких лекарственных форм мази готовят по массе весовым методом, что находит свое отражение в расчетах лекарственных и вспомогательных веществ.

Собственно изготовление мазей состоит из нескольких последовательных стадий: плавление, растворение, диспергирование, при необходимости эмульгирование, упаковка, оформление. Кроме того, осуществляется контроль отдельных стадий (полнота растворения, однородность смешивания и т. д.), а также оценка готовой мази по технологическим показателям качества.

В выпарительной чашке на водяной бане расплавляют вазелин (температура плавления — 37—50 °С) и ланолин безводный (температура плавления — 36—42 °С). В теплой смеси (45—50 °С) при помешивании растворяют камфору.

18.3.2. Гетерогенные мази

Суспензионными (тритурационными) называют мази, содержащие твердые лекарственные вещества, нерастворимые в воде и основе, распределяемые в ней по типу суспензий. Кроме того, в мази по типу суспензий вводят ингредиенты водорастворимые, но выписанные в больших количествах, а также резорцин и цинка сульфат (кроме глазных мазей). Предварительное растворение их в воде значительно усиливает всасываемость и может сопровождаться токсическим действием на организм (сильное раздражение, некроз кожи).

Диспергирование лекарственных веществ, так же как в суспензиях, является наиболее важной стадией при изготовлении суспензионных мазей, ибо их фармакологическая активность во многом зависит от дисперсности нерастворимой фазы. Например, уменьшение размеров частиц кислоты салициловой, гидрокортизона, преднизолона с 100—125 мкм до 2—10 мкм увеличивает их высвобождение из мазей в 3—4 раза. Высокая вязкость среды в суспензионных мазях практически исключает седиментацию твердой фазы (закон Стокса). Поэтому в отличие от жидких суспензий в данном случае не требуется применения каких-либо стабилизаторов. Диспергирование твердых лекарственных веществ следует проводить в присутствии жидкостей, понижающих твердость частиц, облегчающих их измельчение за счет расклинивающего действия и изолирующих отдельные мелкие частицы друг от друга для предупреждения их флоккуляции (слипания).

Содержание твердой фазы в суспензионных мазях может варьировать от долей процента до 50 % и более. В зависимости от этого при изготовлении мазей используют различные технологические приемы. Если нерастворимые в воде и основе твердые лекарственные вещества выписаны в относительно небольшом количестве (менее 5 .%-от-обнтей массы мази), то их диспергирование проводят в присутствии вспомога-

тельной жидкости, которую дополнительно вводят в состав мази примерно в половинном количестве от массы твердой фазы (правило бГТТ”ДерягинаТПВ зависимости от природы мазевой основы в качестве вспомогательной жидкости используют масла персиковое, миндальное или подсолнечное (при жировой основе), масло вазелиновое (при углеводородной основе), глицерин или воду (при гидрофильных основах) .

Если содержание твердой фазы составляет 5—25 % (от массы мази), то лекарственные вещества тщательно измельчают в ступке с частью расплавленной основы ('/г от твердой фазы). Введение вспомогательной жидкости в данном случае нецелесообразно, так как это повлечет за собой разжижение мази и значительное понижение концентрации лекарственного вещества, не укладывающееся в нормы допустимых отклонений. Суспензионные мази с высокой концентрацией твердой фазы — более 25 % — называются пастами. Они характеризуются высокой вязкостью, трудно размазываются и применяются чаще всего путем нанесения на марлю, которую прикладывают на пораженные участки кожи. Для обеспечения высокой дисперсности и однородности смешивания лекарственных веществ при изготовлении паст применяют следующий прием. Лекарственные вещества, а их в составе паст обычно несколько, помещают в теплую ступку и, руководствуясь правилом приготовления сложных порошков, растирают в мельчайший порошок. Измельчение порошков продолжают с частью расплавленной основы (примерно ‘/г от массы твердой фазы), затем добавляют остальное количество расплавленной основы, продолжают измельчение и одновременно смешивание до полного охлаждения мази. При охлаждении резко возрастает вязкость и уменьшается возможность оседания и слипания частиц твердой фазы.

В лекарственных формах для наружного применения, как указывалось в главе «Растворы неводные», все шире стал применяться димексид. Достоверно установлено его диспергирующее влияние на твердую фазу при изготовлении суспензионных мазей. Учитывая эти данные, в тех случаях, когда в составе мазей, паст и линиментов выписан димексид, его следует использовать в качестве вспомогательной жидкости при диспергировании нерастворимых лекарственных веществ.

Rp.: Unguenti Acidi salicylici 2 % — 15,0 Streptocidi 0,4

M. D. S. Смазывать пораженные участки кожи

Выписанные в рецепте лекарственные вещества не растворимы в воде и вазелине и составляют около

4,5 % от общей массы мази. В ступку помещают 0,3 г кислоты салициловой и 0,4 г стрептоцида, добавляют приблизительно 0,35 г масла вазелинового (12—15 капель) и тщательно диспергируют до получения тонкой однородной пульпы. Затем при перемешивании в 2—3 приема добавляют вазелин до получения однородной по внешнему виду мази.

Rp.: Hydrargyri amidochloridi Bismuthi subnitratis ana 1,5 Acidi borici 1,0 Lanolini anhydrici 5,0 Vaselini 15,0 M. D. S. Мазь для лица

В отличие от предыдущего примера в данной прописи суспензионной мази содержание твердой фазы значительно больше — 16,6 %. Поэтому диспергирование лекарственных веществ проводят в предварительно подогретой ступке в присутствии примерно 2,0 г вазелина, который в теплой ступке превращается в жидкость. К тонко измельченной пульпе частями добавляют вазелин, ланолин и перемешивают до образования вязкой однородной массы.

Rp.: Anaesthesini 5,0 Zinci oxydi Amyli tritici ana 20,0 Vaselini 100,0

M. D. S. Для повязок на больную ногу

Учитывая, что в рецепте прописана паста, в первую очередь в фарфоровой выпарительной чашке расплавляют весь вазелин. В подогретую ступку помещают анестезин, измельчают его, затем добавляют цинка оксид и крахмал и все перемешивают. К лекарственным веществам прибавляют примерно 25,0 г расплавленного вазелина и тщательно диспергируют до получения однородной массы без видимых отдельных частиц. Затем прибавляют оставшийся расплавленный вазелин и перемешивают до охлаждения, периодически снимая скребком пасту со стенок ступки и пестика. Готовая паста

должна иметь вид однородной масеы белого цвета, густой, вязкой консистенции.

Эмульсионные мази характеризуются наличием ж-идкой дисперсной фазы, не растворимой в основе и распределенной в ней по типу эмульсии. В качестве дисперсной фазы могут быть как сами лекарственные вещества: водорода пероксид, линетол, глицерин, жидкость Бурова, винилин, деготь и др., так и растворы лекарственных веществ. Основную группу эмульсионных мазей составляют мази типа вода/масло. В виде водных растворов в эти мази вводят протаргол, колларгол, танин вне зависимости от выписанного количества (иначе они не оказывают терапевтического эффекта), а также большинство солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований, калия йодид, серебра нитрат и др., кроме ранее упоминавшихся резорцина и цинка сульфата. К числу этих исключений относятся антибиотики группы пенициллина, быстро разрушающиеся в присутствии воды. Растворение лекарственных веществ в воде обеспечивает их максимальное диспергирование до ионного и молекулярного состояния, что в свою очередь способствует более быстрому и сильному терапевтическому действию мази.

Лекарственные вещества, легко растворимые в воде, помещают в ступку и, исходя из растворимости и количества лекарственных веществ, растворяют в минимальном количестве воды. Иногда для этого используют воду, входящую в состав 30 % ланолина водного, заменив его после соответствующего расчета ланолином безводным.

При смешивании водных растворов лекарственных веществ с основой образуется эмульсионная система, которая подчиняется общим законам, управляющим поведением эмульсий. Для образования стабильной эмульсионной системы необходимо применение эмульгатора, который располагается на межфазной поверхности и понижает запас свободной поверхностной энергии частиц. Иначе, несмотря нл то, что основы обладают высокой вязкостью, образуются неустойчивые эмульсионные системы. Для получения стабильных эмульсионных мазей используют эмульгаторы, характеристика которых дана ранее, а также принимают во внимание эмульгирующую способность и смешиваемость некоторых основ и их компонентов, наиболее часто применяемых в аптеках. Например: вазелин с 5 % ланолина безводного легко эмульгирует не только 140 % воды, но и 110 % глицерина, 25 % этанола (70 % концентрации). Смесь'вазелина и ланолина безводного поровну способна заэмуль- гировать 230 % воды, 300 % глицерина, 13 % этанола (90 % концентрации) и т. д.

Димексид, часто выписываемый в мазях, образует эмульсионную систему с ланолином безводным в соотношении 45:100, с ланолином водным — 30:100, с консистентной эмульсионной основой — 35:100, а с вазелином — только 4:100.

Rp.: Analgini 0,5 Tannini 2,0 Lanolini

Vaselini ana 25,0 ,

MD.S. Смазывать пораженную руку

В подставке в 7,5 мл воды растворяют 0,5 г анальгина (его растворимость 1:1,5) и 2,0 г танина (он растворяется в воде 1:3), в случае необходимости процеживают. В ступку помещают 25,0 г вазелина и смешивают его с 17,5 г ланолина безводного (70 % от массы ланолина водного). К полученной смеси в 2—3 приема добавляют раствор лекарственных веществ и тщательно эмульгируют до получения однородной массы.

- Разновидностью эмульсионных мазей являются кремы. Их получают без эмульгатора, поскольку многие основы характеризуются значительной структурной вязкостью и наличием микрокристаллического каркаса. Тонко диспергированная жидкая фаза, внедренная при энергичном перемешивании в массу мазевой основы, фиксируется в ней за счет высокой вязкости дисперсионной среды. Кремы отличаются рыхлой, сметанообразной консистенцией, малой устойчивостью и вследствие легкого испарения жидкой фазы обладают охлаждающим действием.

Комбинированные мази — это наиболее сложные многокомпонентные системы, в которых одновременно выписано несколько лекарственных веществ с различными физико-химическими свойствами. Среди них могут быть жидкие ингредиенты и твердые, одни из которых растворимы в основе, другие — в воде, третьи не растворимы ни в основе, ни в воде. При изготовлении комбинированных мазей руководствуются теми же принципами и используют те же стадии, что и при приготовлении мазей более простых дисперсных систем.

Rp.: Streptocidi 1,0 Butadioni Dimexidi ana 5,0 Lanolini anhydrici Vaselini ana 15,0 M. D. S. Наносить на предплечье

Стрептоцид и бутадион не растворяются ни в основе, ни в воде, следовательно должны вводиться в мазь в суспендированном виде. Димексид нерастворим в основе, но при смешивании с ланолином безводным и вазелином образует устойчивую эмульсию. Таким образом, по данной прописи следует готовить суспензионно-эмульсионную мазь.

В ступке измельчают 1,0 г стрептоцида и 5,0 г бута- диона, добавляют 5,0 г димексида и продолжают диспергирование до получения тонкой пульпы без отдельных видимых частиц. К полученной суспензии в

2— 3 приема добавляют смесь ланолина безводного и вазелина и энергично перемешивают до получения однородной по внешнему виду массы.

Rp.: Ephedrini hydrochloridi 0,2 Streptocidi Sulfadimesini Norsulfasoli ana 1,0 . Camphorae 0,2 Lanolini 5,0 Vaselini 15,0 M. D. S. Мазь для носа

Учитывая физико-химические свойства лекарственных веществ, мазь по данной прописи является комбинированной дисперсной гигтрмой Эфедрина гидрохло-

камфору в виде

рид вводят в мазь

мази-раствора, сульфаниламиды — по правилам изготовления суспензионных мазей с содержанием твердой фазы более 5 % от массы мази.

Камфору растворяют в 3,0—5,0 г расплавленного вазелина (температура не выше 50 °С). Стрептоцид, сульфадимезин и норсульфазол помещают в подогретую ступку и диспергирут в присутствии 1,5—2,0 г раствора камфоры в вазелине, добавляют остальной вазелин, перемешивают и образовавшуюся мазь отодвигают на край ступки. На дно ступки помещают эфедрина гидрохлорид и растворяют его в нескольких каплях воды. К полученному раствору прибавляют ланолин и ранее

приготовленную часть мази, и все тщательно перемешивают.

Комбинированная дисперсная система может быть получена и при изготовлении суспензионной мази на эмульсионной основе.

Rp.: Unguenti Sulfurati 10 % 100,0

М. D. S. Наносить на пораженные участки кожи

В соответствии с фармакопеей мазь серная готовится по прописи: 100,0 г серы осажденной и 200,0 г основы. В качестве основы рекомендована консистентная эмульсия воды в вазелине, состав, свойства и изготовление которой описаны ранее. Поскольку мазь официнальная, то независимо от прописанной концентрации готовить ее следует на утвержденной основе. 10,0 г серы помещают в теплую ступку и диспергируют с частью (примерно 5,0—6,0 г) эмульсионной основы, подогретой до температуры 55—60 °С. Затем добавляют оставшуюся основу и тщательно перемешивают.

Характерной особенностью изготовления мазей на гидрофильных основах является то, что в начале готовят сами основы.

Желатинно-глицериновую основу готовят ex tempore. Лекарственные вещества вводят в гидрофильные основы в соответствии с их физико-химическими свойствами. Поскольку практически все гидрофильные основы имеют гелеобразную консистенцию, то и мази, приготовленные на этих основах, часто называют гелями.

Линименты являются разновидностью мазей — жидкие мази. Их название (от лат. — linire — втирать, натирать) указывает на способ применения — путем втирания в кожу, реже в виде повязок и тампонов.

До недавнего времени линименты считались отдельной официнальной лекарственной формой, которую определяли как густые жидкости или студнеобразные массы, плавящиеся при температуре человеческого тела. Состав (одно или несколько лекарственных веществ и основа), способ применения, общность технологических приемов при изготовлении мазей и линиментов позволяют считать объединение этих двух лекарственных форм в одну — мази — вполне обоснованным и закономерным. В то же время линименты, как жидкие мази, имеют свою специфику. В качестве основ в данном случае чаще всего используют масла растительные (подсолнечное, миндальное, персиковое, касторовое), масла медицинские, масло терпентинное очищенное, масло вазелиновое, а также димексид, метилсалицилат, хлороформ, эсилоны и др.

Лекарственные вещества в линименты вводятся по тому же принципу, что и в мази. Соответственно получают гомогенные, суспензионные, эмульсионные и комбинированные линименты.

Гомогенные линименты, представляющие собой жидкие смеси взаиморастворимых компонентов, фактически можно отнести к неводным растворам в нелетучих растворителях, особенности приготовления которых даны в главе 13.

При изготовлении суспензионных линиментов лекарственные вещества диспергируют с одним из имеющихся в прописи жидких компонентов, наименее вязким и нелетучим. В отличие от мазей- суспензионные линименты характеризуются невысокой седиментационной устойчивостью. Для ее повышения используют загустители, в первую очередь аэросил (оксил) в количестве

3— 5 % от общей массы. Примером стабилизированного линимента является бальзамический линимент Виш- дщвского, состоящий из 3,0 г дегтя, 3,и г ксероформа, 5ДГ~г "ЗЗрЪсила, 89,0 г масла касторового. Вначале, смешивая масло касторовое с аэросилом, загущают его. Отдельно растирают ксероформ с дегтем. Затем обе части линимента соединяют и тщательно смешивают до получения однородной массы густой и вязкой консистенции.

Эмульсионные линименты, так же как суспензионные, нуждаются в стабилизации, которую можно повысить с помощью эмульгатора Т-2 и других ПАВ, описанных ранее. В отдельных случаях эмульгаторы образуются в результате взаимодействия ингредиентов, входящих в состав линимента. Широко применяемый аммиачный (летучий) линимент — linimentum ammo- n’iatum seu Hnimentum volatile — состоит из 25 частей раствора аммиака, 74 частей подсолнечного масла и 1 части кислоты олеиновой. При изготовлении этого линимента вначале кислоту олеиновую растворяют в масле подсолнечном, затем добавляют раствор аммиака и сильно встряхивают. Образуется эмульсионная система типа масло/вода, где роль эмульгатора выполняет аммония олеат и аммонийные соли жирных кислот масла подсолнечного. Однако при хранении линимент сильно загустевает, уплотняется и становится негодным к употреблению. Это объясняется превращением аммониевых солей жирных кислот в амиды этих кислот, при этом происходит обращение фаз, поскольку амиды жирных кислот стабилизируют эмульсии второго рода. По этой причине аммиачный линимент не готовят на длительное время.

Показано, что при замене масла подсолнечного на эсилон-4 можно значительно увеличить срок годности линимента. Внешний вид и количественное содержание компонентов в таком аммиачно-силиконовом линименте не изменяются в течение 2 лет. Кроме того, на его основе можно готовить более сложные лекарственные препараты, вводя лекарственные вещества в эсилон-4 или раствор аммиака в зависимости от их растворимости.

Комбинированные линименты, в состав которых входят два или более лекарственных вещества с различными физико-химическими свойствами, готовят по аналогии с мазями такого же типа. Примером может служить суспензионно-эмульсионный линимент, изготовляемый в аптеках по прописи: 4,0 г стрептоцида, 10,0 г масла касторового, 20,0 г димексида, 6,0 г эмульгатора Т-2 и 40 мл воды. В данном случае стрептоцид вводят по типу суспензий, остальные компоненты образуют эмульсию.

18.4. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА МАЗЕЙ

Качество мази оценивают по тем технологическим показателям, которые являются общими для всех лекарственных форм. Весьма важным, специфическим показателем качества являются однородность и размер частиц лекарственных веществ в суспензионных и комбинированных мазях. До недавнего времени однородность мазей определяли органолептически по методике ГФ X, которая не отличалась совершенством и давала весьма относительное представление о дисперсности частиц. В фармакопее и до настоящего времени нет норм дисперсности мазей, хотя в частных статьях на отдельные мази^такие нормы предусмотрены. В ГФ XI впервые введена методика определения размера частиц лекарственных веществ в мазях с помощью микроскопа. Для оценки дисперсности мази с концентрацией веществ выше 10 % мазь предварительно разбавляют соответствующей основой до 10 % содержания и перемешивают, избегая измельчения частиц. В зависимости от вида основы расплавленную навеску мази (0,05 г) окрашивают 0,1 % раствором Судана III или 0,15 % раствором метиленового синего, перемешивают и просматривают с помощью микроскопа в 4 полях зрения. Для анализа одной мази проводят 5 определений средней пробы. В поле зрения должны отсутствовать частицы, размеры которых превышают нормальные значения, указанные в частных статьях.

18.5. УПАКОВКА И ХРАНЕНИЕ МАЗЕЙ

В соответствии с указаниями фармакопеи упаковка должна обеспечивать стабильность мазей в течение указанного срока годности (при хранении в прохладном, защищенном от света месте). В условиях аптеки мази упаковывают в стеклянные или фарфоровые банки вместимостью от 10,0 до 100,0 г. Банки закрывают навинчивающимися пластмассовыми крышками или натягиваемыми крышками. Применяются также пластмассовые банки из полистирола с крышками, однако в них не разрешается хранить мази, содержащие в своем составе деготь, метилсалицилат, скипидар, камфору, фенол, масла эфирные. Наиболее современной и удобной упаковкой для мазей являются тубы из металла и полимерных материалов. Для наполнения туб в условиях аптек используют небольшие настольные тубонаполнительные машинки (рис. 18.3). Они имеют цилиндрический кор-

Рис. 18.3. Настольная тубонаполнительная машинка. Объяснение в тексте.

пус (1) из нержавеющей стали или твердого.полимерного материала, внутри которого скользит поршень со штоком (2), выталкивающий мазь в тубу через мунд* штук (3).

Сроки и условия хранения мазей должны строго соблюдаться. Перепады температуры, свет, влага оказывают неблагоприятное воздействие на качество мазей. Эмульсионные мази при высоких и низких температурах могут расслаиваться. В суспензионных мазях возможны процессы седиментации твердой фазы. При повышенной температуре мази, приготовленные на гелях МЦ, ЫаКМЦ, быстро высыхают, возможно снижение активности в них лекарственных веществ, повышение микробной контаминации и т. д. Мази, изготовленные в аптеках, хранят не более 10 сут.

18.6. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ КАЧЕСТВА

И ТЕХНОЛОГИИ МАЗЕЙ

Совершенствование технологии и качества мазей проводится по нескольким направлениям.

RacniHpfHH^p^я^^рг>.ртимента^азевых основ и их целенаправленный выбор в зависимости от применения мази, а также от возраста больного (детские и гериатрические). Последнее связано с физиологическими особенностями организма детей и людей пожилого возраста.

По мере появления новых данных в ряде случаев возникает вопрос о пересмотре и уточнении рекомендаций фармакопеи по технологии мазей. Наппимер. установлено, что на биодоступность лекарственных веществ суспензионных и комбинированных мазей оказывают влияние способ введения, а также твердофазовые и сорбционные взаимодействия. Выявление такого рода закономерностей открывает пути прогнозирования стабильности и терапевтической эффективности мазей.

Несмотря на то что мази более устойчивы, чем жидкие лекарственные препараты, проблема их стабильности, а следовательно, увеличение сроков годности, также актуальна. Повышение физической устойчивости суспензионных и эмульсионных мазей может быть достигнута добавлением загустителей, эмульгаторов и других вспомогательных веществ. Для повышения химической стабильности, предотвращения и замедления окислительного разложения липофильных основ и мазей перспективно применение антиоксидантов (бутилоксиа- низола, а-токоферолов и др.). Микробиологическую стабильность мазевых основ и мазей возможно повысить с помощью консервантов: кислоты сорбиновой (0,2 %), смеси (1:3) нипагина и нипазола, спирта бен- зилового (0,9 %) и др.

Нельзя считать решенной и проблему упаковки мазей, особенно в связи с современными требованиями к уровню микробной контаминации в нестерильных лекарственных средствах. Исследования, проводимые в настоящее время зарубежными и отечественными учеными, направлены на создание комбинированных (ламинированных) материалов, сочетающих лучшие свойства отдельных компонентов (алюминиевой фольги, полимеров, бумаги), а также на создание упаковки одноразового использования.

Требует решения проблема разработки объективных методов анализа и оценки качества мазей по стабильности, реологическим показателям, биодоступности и др.

Весьма важной и актуальной для аптек является разработка и внедрение элементов малой механизации при изготовлении мазей.

Контрольные вопросы

1. Сравните состав и свойства масла подсолнечного, масла вазелинового, парафина, вазелина. Какие из них более стабильны при хранении?

2. Сопоставьте состав и свойства силиконовых основ, консистентной эмульсии вода в вазелине, гелей коллагена. Какие из них больше подходят для мазей поверхностного действия?

3. Какие из перечисленных ниже ингредиентов и в какой комбинации могут быть использованы для приготовления эмульсионных основ в условиях аптеки: вазелин, масло подсолнечное, вода, ланолин безводный, эмульгатор Т-2, церезин, воск пчелиный?

4. Сравните состав и свойства гелей желатина, полиэтиленоксида, NaKMU, и вазелин-ланолиновой основы (90:10). Какие из них обладают осмотической активностью и могут быть использованы в мазях, предназначенных для лечения местных гнойных инфекций?

5. Какие свойства объединяют адсорбционные и эмульсионные основы?

6. Какие из гелей МЦ, ЫаМКЦ, вазелина, консистентной эмульсионной основы могут быть рекомендованы для мазей резорбтив- ного действия?

7. Чем вызваны такие требования к мазевым основам, как нейтральная реакция и антимикробная стабильность?

8. Какой признак положен в основу классификации мазей по дис-

Технология лекарственных форм. Том 1-2 (1991 год) - часть 5