Аномалии и дефекты физического строения

На современном этапе изучения хромосомных болезней человека, особый интерес представляет разрешение 2х основных вопросов генетики человека.

Во-первых, особое значение приобрело изучение деталей клинической симптоматики. Сопоставление особенностей цитологических и клинических данных, дать возможность подойти к уточнению локализации мутантных генов в хромосомах, а в дальнейшем к составлению цитогеническойкарты хромосом человека.

Во-вторых, в настоящее время уже достаточно хорошо известны морфологические изменения в кариотипе, встречающиеся при ряде хромосомных болезней человека, но очень мало известны факторы, предрасполагающие к появлению этих абераций, а также механизмы, по которым они модифицируют фенотип. Представляется очень важным выяснение факторов,которые повышают частоту не расхождения хромосом в гаметогецине, на первых стадиях деления яйцеклетк и на более поздних периодах постэмбрионального развития. Изменение в хромосомном аппаратеклетки, встречающихся в этом последнем случае, не всегда вызывают конгентальные проявления, но измененные клетки переживают внутри организма и приводят к образованию новых патологических клеточных популяций в виде мутантных клопов. Так уже хорошо известно, что врожденные хромосомные аномалии значительно увеличивают риск развития в дальнейшем некоторых типов опухолей. Известно, что у носителей трисомии по 21-й хромосоме в 20 раз чаще имеет место открытый лейкоз, чем у людей, имеющих нормальный кариотип, и в 2,6 раза- раковые опухоли.

К решению этих вопросов ученые пытаются подойти при изучении одной из наиболее хорошо известных хромосомных болезней, считавшейся долгое время синдромом, но сейчас имеющий полное основание считаться болезнью,- болезнь Дауна. Хотя она была описана Лангдоном Дауном много лет назад (1866г), ее этиология и патогенез оставались невыясненными до самого последнего времени, несмотря на то, что она не переставала привлекать к себе внимание большого числа исследователей. Чрезвычайно обширная литература по этому вопросу никак не разрешала проблем ее патогенеза, и поэтому понятен тот огромный интерес, который вызвал появление известного сообшения Lejeune, Turpin и Gautier, которые в 1959г. впервые обнаружили в хромосомном наборе детей с болезнью Дауна постоянные цитологические изменения, позволяющие рассматривать это заболевание как мутацию на уровне целой хромосомы. Предположения о возможности хромосомной мутации как основы болезни Дауна обсуждались и раньше. Так, два крупнейших генетика нашего времени-Waardenburg в 1932г и Penrose в 1939г- уже высказывали эту гипотезу на основании особенностей генетических механизмов при этом заболевании.

Одним из доказанных в настоящее время факторов, ведущих к не расхождению хромосом у человека, является пожилой возраст матери.

В явной связи с патологическим предрасположением к не расхождению хромосом стоит и повышенная частота спонтанных абортов у матери, имеющих ребенка с трисомией по 21-й хромосоме. Изучение факторов, способствующих возникновению хромосомных аберраций и особенно не расхождению хромосом, является очередной задачей клинико-генетического изучения хромосомных болезней. При этом могут иметь значение внешние факторы, к которым следует отнести: радиацию, инфекции

и др., влияющие в течение жизни матери на ее гаметы и приводящие к не расхождению хромосом во время гаметогенеза.В этом отношении представляют интерес работы Collmann, Stoller(1965), Day(1966) и другие, подтверждающие ранее высказанные предложения о неравномерном распределении случаев болезни Дауна.

При применении методов эпидемиологического анализа в изучении хромосомных болезней человека удалось выявить сгущение случаев болезни Дауна в органических популяционных группах, определенных определенным географическим районом и определенной сезонностью. Robinson и Puck (1965), отметив эти особенности, ставили их в связь с эпидемией краснухи.

За последнее время высказывается предположение о влиянии вирусных инфекции, ведущих к хромосомным аберрациям (Nikhols, Levan, Aula, Norrby 1964; Nihols 1966)

Несомненна также возможность влияния на учащение не расхождения и факторв внутренней среды. Большой интерес вызвали исследования Fialkow, Uchida, Hecht, Motulsky (1965) , Fialkow (1966). Изучались антитела к щитовидной железе как у матери, имевших ребенка с болезнью Дауна, так и матерей с нормальным потомством. Оказалось, что в первой группе антитела были обнаружены в два раза чаще, чем в контроле. Было выявлено явное сочетание между аутоиммунизацией к щитовидной железе и хромосомными аномалиями.

Болезнь Дауна является очень удобной моделью потому, что по сравнению с генными мутациями, она встречается на много раз чаще.

Нарушение хромосомного баланса при наличии лишней 21-й хромосомы представляет значительный интерес для сравнительного изучения особенностей симптомокомплекса, соответствующего этой аномалии. Болезнь Дауна имеет выраженную и характерную клиническую картину, позволяющую выявить это заболевание с момента рождения.

Болезнь Дауна представляет собой одну из особых форм врожденной умственной отсталости, сочетающейся с характерными соматическими аномалиями и дефектами физического строения.

Болезнь Дауна не является задержкой развития, а обусловлена своеобразным развитием организма в связи с наличием лишней 21-й хромосомы. Закономерное сочетание внешних признаков делает больных чрезвычайно похожими друг на друга. С возрастом, когда фамильные черты усиливаются, внешнее сходство становится менее заметным. На основании характерных внешних признаков можно уже на расстоянии поставить диагноз болезни Дауна. Весь вид больного – строение лица, фигура, движения, походка – столь характерны, что Konig(1959),считает более правильным говорить не о диагностике болезни Дауна, а об «узнавании» таких больных.

Дефекты строения при болезни Дауна касаются многих систем организма, являются весьма стереотипными и в своей совокупности формируют характерный облик больного, позволяющий поставить диагноз на расстоянии.

Дети, страдающие болезнью Дауна, отстают в росте от сверстников. Рост, взрослых мужчин с болезнью Дауна, редко превышает 155см, рост женщин-145см (Engler 1958). Фигура больных приземистая, неуклюжая, плечи опущены, голова наклонена вперед. Живот – вследствие гипотонии брюшных мышц - увеличен в размере, выпячен.

Весьма характерны аномалии строения головы и лица. Типична круглая, небольших размеров голова со скошенным и уплощенным затылком (рис.№1).

При болезни Дауна почти всегда имеет место брахицефалическая форма черепа. Эта конфигурация черепа с возрастом становится более выраженной. Это происходит из-за неравномерного роста костей черепа и дефектов окостенения черепных швов. При рождении размеры родничков оказываются увеличенными по сравнению со здоровыми детьми. Нередко встречаются Рис. 1. Уплощенный третий родничок и костные дефекты в виде перепончатых затылок

участков костей черепа, также связанные с аномалиями (больной В. 14 лет).

окостенения. Характерно позднее закрытие родничков.

Характерный вид, присущий детям с болезнью Дауна, в значительной мере обусловлен своеобразными аномалиями строениями лица. Лицо уплощено, плоскости лица и затылка располагаются параллельно (рис.№2).

Типичен плоский, узкий, часто морщинистый лоб с низкой границей оволосения. Глазные щели узкие, с косым разрезом, идущим снаружи, сверху вниз и внутрь. В области внутреннего угла глаза, от верхнего века к нижнему, идет кожная складка, называемая эпикантом. Эта аномалия строения глазных щелей дала повод некоторым зарубежным

Рис.2.Параллельное расположение

плоскости лица и затылка, узкий

лоб, низкая граница оволосения

(больной Л., 17 лет).

авторам совершенно безосновательно назвать болезнь Дауна монгомумом или монголоидной идиотией. Строение эпиканта совершенно отлично от того, что встречается у представителей монгольской расы.

Частым симптомом является косоглазие, которое вызывается не поражением черепно-мозговых нервов, а является следствием гипотонии глазных мышц (Engler 1958).

Подпись: Рис. 3. Уплощение спинки носа (больная Н., 27 лет).

Особенности формы носа относятся к наиболее часто встречающимся при этом заболевании аномалиям: нос короткий, с плоской переносицей и расширенным основанием, что связано с недоразвитием костей носа (рис.№3); ноздри широкие, открыты в вертикальной плоскости; нередко наблюдается асимметричное расположение носовой перегородки носовых раковин; слизистая носа атрофична и часто подвергается катаральным воспалениям.

Костный скелет лица обнаруживает ряд других типичных для этого заболевания аномалий. Так, скуловые дуги всегда выступают. Верхняя челюсть недоразвита и представляется короткой и узкой. Нижняя челюсть выдается вперед (рис.№2). Неправильное развитие и окостенение небных отростков верхней челюсти ведет к образованию крутого, высокого неба (рис.№4).

Рот обычно полуоткрыт, губы толстые, бесформенные, плохо очерченные; нижняя губа выпячена, отвисает. На губах очень часто появляются рецидивирующие вертикальные трещины, которые возникают преимущественно в углах рта или по средней линии на нижней губе. Очень типичен грубый, утолщенный язык с характерными глубокими поперечными бороздами (рис.№5).

Язык нередко высовывается из полуоткрытого рта (рис.№6)

Некоторые авторы считают, что это связано не с увеличением размера языка, а с недоразвитием верхнейчелюсти, ведущим к уменьшению полости рта (Engler, Benda).

Определенное диагностическое значение представляет своеобразный тембр голоса. Наблюдается грубый, хриплый, низкий голос в сочетании с косноязычной речью. Ученые полагают, что эти особенности голоса обусловлены утолщением голосовых связок, относительно высоким расположением гортани и недостаточным развитием придаточных пазух носа, которые вследствие этого утрачивают способность резонировать.

Частым симптомом при болезни Дауна являются аномалии зубов. Форма зубов неправильная. Они низкие и тупые, или узкие и острые. Между зубами имеются промежутки; часто отсутствуют боковые резцы (рис.№7).

Нарушение трофики зубов ведет к кариесу и раннему выпадению. Обширные кариозные изменения наблюдаются как в постоянных зубах, так и в молочных, причем последние подвергаются кариозному процессу чаще, чем у здоровых детей. Исследования В.Е. Горфунг (1959г) показали, что, в отличие от здоровых детей, кариозный процесс при болезни Дауна носит острый характер, развивается вскоре после прорезывания молочных зубов и быстро приводит к их разрушению.

О.Г. Латышова (1962г), изучавшая изменения зубов при болезни Дауна, обнаружила кариес 4-24 зубов у 42 детей из 43. Автор подчеркивает наличие значительной гипоплазии эмали, особенно молочных и постоянных моляров. Отличаются также и нарушение порядка прорезывания зубов. Так, вместо резцов первыми могут прорезываться моляры. Часто прорезывание зубов значительно задерживается.

При болезни Дауна часто ненормально формируются ушные раковины. Аномалии их строения проявляются в асимметрии, уменьшение размера и изменение формы. Ушные раковины мягкие, дряблые, рисунок ушной раковины может быть неполным; верхний завиток обычно свисает. Мочки ушей плохо развиты и оказываются приросшими. Встречается сужение наружного слухового прохода.

Описанные аномалии строения головы, лица, зубов и ушных раковин особенно подчеркиваются своеобразным выражением лица. Оно маловыразительно, часто гиперемировано в области щек и представляется в покое амимичным. Кожа лица сухая с наклонностью к шелушению и экземам. Диагноз главным образом ставится благодаря этому характерному строению лица, отличающему больного с болезнью Дауна от других видов олигофрении.

При болезни Дауна значительные изменения обнаруживаются со стороны строения грудной клетки. Грудная клетка узкая и часто деформирована. Встречается асимметричная форма грудной клетки вследствие выпячивания или западания одной ее половины. Наиболее частой деформацией грудной клетки является так называемая «куриная грудь»- киле видное выпячивание грудины и « воронкообразная грудь»- углубление по средней линии грудины. Выраженность этих деформаций может варьировать в больших пределах – от грубой до легкой степени.

Довольно закономерны изменения конечностей при болезни Дауна. Типичен акроцианоз и мраморность кожных покровов конечностей. Весьма часто сочетание гипотонии мышц конечностей с переразгибанием суставов (рис.8).

Конечности укорочены по сравнению с размерами туловища. Особенно малы кисти и стопы. Малые размеры кистей и стоп связаны с укорочением костей пястья и плюсны. Метакарпальные кости и фаланги недоразвиты; часто встречается атрофия средней фаланги мизинца, укорочение и искривление основной и средней фаланги, а также изогнутая под углом ногтевая фаланга мизинца - клинодактилия (рис.№9).

Рука обычно имеет «паловидную» форму. Пальцы рук широкие и плоские. Между укороченными пальцами могут встречаться межпальцевые кожные перепонки - так называемые «плавательные перепонки» (рис.№10).

Подпись: Рис. 10. Наличие «плавательных перепонок» между пальцами (больной К., 12 лет).

Стопы также изменены. Отмечается наклонность к плоскостопию, что, по-видимому, связано с гипотонией мышц свода стопы и слабостью связочного аппарата. Промежуток между 1и 2 пальцами стопы увеличен. Часто отмечается перонеальное отставание пальцев стопы, причем 4 палец часто лежит на 3 и 5 Подпись: Рис.11. Синдактилия между 2-3 пальцами стоп (больной А., 17 лет).

Подпись: Рис.11. Синдактилия между 2-3 пальцами стоп (больной А., 17 лет).

пальцах. Синдактилия между 2 и 3 пальцами бывает резко выражена (рис.№11).

У больных с синдромом Дауна встречается также синдактилия между 3 и 4 пальцами, что в нормальной популяции наблюдается крайне редко.

Встречается ряд аномалий развития внутренних органов. В первую очередь, к ним следует отнести различные пороки сердца, в особенности незаращение межпредсердной или межжелудочковой перегородок. Реже встречается незарашение боталлова протока и тетрада Фалло. С наличием пороков сердца связаны цианоз лица и акроцианоз при болезни Дауа. Дети с тяжелыми пороками сердца умирают или после рождения, или в первые годы жизни.

Вследствие гипотонии мышц брюшной стенки живот выпячен (рис.№12). Определяется низкое расположение пупка. Нередки пупочные грыжи (из-за слабости пупочного кольца) и грыжи белой линии живота. У детей, страдающих болезнью Дауна, часты запоры. У больных детей в первые годы жизни не редко отличается отставание развития наружных половых органов; в период полового созревания оно нормализуется.

Гипоплазию половых органов и крипторхизм в качестве частого симптома болезни Дауна отличают Sterns и соавторы (1960).

Подпись: Рис. 12. Выпячивание живота
Вследствие гипертонии мышц

Сочетание болезни Дауна с такими уродствами, как косолапость, волчья пасть, заячья губа, атрезия пищевода, или прямой кишки и другие, встречаются очень редко.

Приведенные данные свидетельствуют о большом разнообразии аномалий строения различных органов, однако ни один из перечисленных симптомов в отдельности не является патогномичным для болезни Дауна. Некоторые из указанных симптомов с различной частотой могут встретиться и в нормальной популяции. Клиническая картина болезни Дауна определяется лишь сочетанием этих разнообразных аномалий.

Одним из ведущих симптомов, характеризующих болезнь Дауна, является изменение высшей нервной деятельности в форме умственной отсталости различных степеней: от легкой дибильности до полной идиотии. Наиболее часто снижение интеллекта носит характер имбизильности.

Дети, страдающие болезнью Дауна, только в единичных случаях способны обучаться в обычной школе. Даже в специальных школах, Дети с болезнью Дауна учатся с большим трудом. Многие по несколько раз дублируют один и тот же класс; многие не в состоянии продвинуться дальше 1-2 класса.

При болезни Дауна резко страдают функции второй сигнальной системы, особенно способность к обобщению, сравнению и анализу. Нарушение абстрактного мышления находит выражение в затруднении счета и решении арифметических задач. Элементарные навыки чтения и письма удаются несколько лучше. Память и внимание оказываются значительно сниженными. Больные часто не могут запомнить даже не большие стихотворения. Смысловая память страдает больше, чем механическая.

Весьма типична повышенная отвлекаемость детей с болезнью Дауна. Они не могут сосредоточится, быстро теряют интерес к однообразной игре, работе, занятиям, легко утомляются. Это является результатом чрезмерной истощаемости корковых процессов, затрудняющей обучение даже в специальной школе.

Состояние эмоциональной сферы больных характеризуется рядом особенностей, отличных от других форм слабоумия. Г. Е. Сухарева так описывает нарушение эмоциональной и волевой сферы этих больных: “Эмоции мало дифференцированы, отсутствуют иничиатива и самостоятельность. Поступки определяются повышенной внушаемостью, подражательностью или минутными желаниями. Часто не мотивированное упрямство, негативизм”. Благодаря способности к подражанию больным удается привить элементарные житейские навыки и научить их выполнять несложные трудовые процессы. Больные старшего возраста способны выполнять работу, не требующую большой физической силы и инициативы. При болезни Дауна значительно выражены речевые нарушения. Речь развивается поздно; часто только к 4 годам больные начинают произносить первые слова. Словарный запас очень мал, конструкция фраз затруднена. Наличие выраженных расстройств артикуляции затрудняет общение с больными.

Особая склонность этих детей к музыке, о которой обычно сообщают родители, является, по-видимому, преувеличенной и не превышает обычную живую ориентированную реакцию этих детей на новые, достаточно сильные раздражители.

Наряду с расстройствами ВНД, при болезни Дауна отличается и недостаточность моторики. Больные неуклюжи, не способны выполнять тонкие, координированные движения руками, не умеют правильно соразмерять движения, хотя настоящих мозжечковых расстройств не отличается. Дети с глубокими степенями у. о. Так и не научатся ходить, хотя параличи и расстройства координации у них отсутствуют (рис. 13).

Грубые очаговые симптомы выпадения при исследовании ЦНС при болезни Дауна встречаются редко. С большим постоянством выявляются значительные отклонения функции зрительного и вестибулярного анализаторов. К ним относятся аномалии рефракции в виде миопии, гиперлитропии, астигматизма. Эти расстройства могут быть выявлены и учтены только у детей школьного возраста и при условии не резкого отставания умственного развития.

1. Краткая медицинская энциклопедия-М., Москва «С. Э.»-1989г.

2. Болезнь Дауна «Клинические и цитонические исследования» М.,1966г.

3. Хромосомные болезни человека /Годинова А. М./ Л., 1965г.

4. Популярная медицинская энциклопедия /под ред. Б. В. Петровского/- М., 1988г.