Руководство по иммунофармакологии - часть 1

Введение в иммунологию

и патологию защитных

механизмов организма

Иммунофармакология-это область биологии,

многочисленности медиаторов и реактивных

которая объединяет иммунологию, патологию и

клеток, однако ценность фармакологического

фармакологию. Она касается фармакологи-

подхода и здесь может быть значительной. Так,

ческого подхода к взаимодействию организма с

например, исследование механизма действия

угрожающим его существованию агентом или

ацетилсалициловой

кислоты

(препарата,

внедрившимся патогеном.

внедренного эмпирически) позволило опреде-

Организм млекопитающего при проникно-

лить роль метаболитов арахидоновой кислоты в

вении патогена

(организма, вызывающего за-

воспалении и создать новые ценные препараты.

болевание) может воспользоваться обширным

В первой главе в упрощенной форме опи-

арсеналом защитных средств

(реакций). При

сывается ряд местных событий, происходящих

успешном развитии защитных реакций по-

при проникновении микроорганизмов в ткани

вреждение или быстро устраняется (например,

млекопитающих, а также дается краткое (схе-

заживление абсцесса), или вовсе не проявляется

матическое) изложение остальных частей книги.

(например, инфекция оспы в вакцинированном

Описывается гипотетическая ситуация, которая,

организме). При избыточном или неадекватном

на первый взгляд, напоминает стафилококковую

развитии эти реакции способны вызвать

инфекцию,

вызывающую

острую

повреждение организма и могут сами по себе

воспалительную реакцию, например абсцесс.

составлять часть патологического процесса

Сначала приводится описание врожденных

(например, при долевой пневмонии или

реакций, протекающих без участия иммуно-

ревматоидном артрите). Впечатляет много-

логических механизмов, а затем рассматри-

образие химических медиаторов, продуциру-

вается их совершенствование, приводящее к

емых организмом, которые контролируют или

большей избирательности с помощью адап-

модулируют защитные реакции; это является

тивной реакции - специфического иммунного

одним из главных аспектов взаимодействия

ответа. Однако следует принять во внимание,

организм - патоген, представляющего особый

что нашей основной задачей в данном контексте

интерес для фармаколога.

является описание чрезмерных или не-

В сущности иммунофармакологический

адекватных реакций, возникающих при про-

подход является тем же подходом, который

никновении не только микроорганизмов, но и

доказал свою эффективность при изучении хи-

чужеродных веществ, обозначаемых здесь как

мических передатчиков нервного импульса в

«повреждающие агенты». Особое внимание

вегетативной и периферической нервной сис-

уделяется двум заболеваниям, а именно: брон-

теме. При этом использование препаратов

хиальной астме и ревматоидному артриту, по-

(например, эзерина, атропина, тубокурарина)

скольку лежащие в их основе механизмы еще не

оказалось совершенно необходимым для ис-

вполне ясны, а лечение далеко не всегда бывает

следования возможной роли химического пе-

адекватным. Некоторые аспекты астмы

редатчика

(ацетилхолина). Полученная таким

обсуждаются в главах 11, 16 и 21, а краткое

образом информация способствовала созданию

описание патологии при ревматоидном артрите

более совершенных препаратов (гексаме-тоний,

дано в главе 31.

сукцинилхолин и др.), которые в свою очередь

использовались не только для лечения, но и как

инструменты,

облегчающие

дальнейшее

Воспалительные реакции

познание природы нервной передачи и

соответствующего развития новых лекарств. И

Макроскопическими признаками воспалитель-

этот процесс продолжается.

ной реакции являются покраснение, отек, жар,

При взаимодействии организма и патогена

боль и нарушение функции. Примером иослед-

проблема представляется более сложной ввиду

Глава 1

него может служить ограничение подвижности

выход в необходимую область. Среди этих ве-

в воспаленном суставе или сужение дыхатель-

ществ компоненты четырех ферментных кас-

ных путей с соответствующим затруднением

кадов: системы коагуляции; фибринолитической

дыхания при тяжелой астме.

системы; системы комплемента и кининовой

Компонентами воспалительной реакции

системы. Для активации всех этих систем не-

являются как врожденные

(иммунологически

обходим ограниченный протеолиз. Сосудистые

неспецифичные), так и адаптивные

(иммуно-

реакции и контролирующие их медиаторы

логически специфичные) реакции. Необходимо

описаны в главе 17.

подчеркнуть, что при этом существует ряд

Жидкий экссудат адсорбируется в лимфа-

резервных систем, поэтому любой ответ может

тические сосуды, унося с собой микроорга-

генерироваться несколькими путями, которые

низмы из очага воспаления или их продукты;

следует учитывать при оценке реакции, наибо-

затем он попадает в лимфатические узлы или

лее критической для выживания.

лимфоидную ткань, где могут начаться им-

мунные реакции (см. ниже).

Система коагуляции состоит из ряда белков,

Врожденные реакции

большинство

из

которых

является

Врожденные реакции в сущности можно раз-

проферментами. Они образуют каскад, где ак-

делить на сосудистые и клеточные. Медиаторы

тивация небольшого количества первого про-

могут иметь плазменное (при сосудистых из-

фермента (фактора Хагемана, или XIII фактора

менениях) или клеточное происхождение и в

свертываемости) запускает гораздо большее

свою очередь могут влиять на сосудистые и

количество второго профермента и т. д. Таким

клеточные реакции.

образом, реакция быстро усиливается, в ре-

зультате чего столь же быстро достигается

эффективная концентрация главного фермента-

Изменения сосудов и медиаторы плазмы

тромбина. Тромбин действует на растворенный

Сосудистые изменения начинаются немедленно

в плазме фибриноген, вызывая образование

и развиваются в течение первых нескольких

нитей фибрина, формирующих сеть. Когда этот

часов. Они включают расширение кровеносных

процесс происходит в цельной крови,

сосудов с увеличением кровенаполнения и по-

образовавшаяся сеть служит основой кровяного

следующим замедлением кровотока, а также

сгустка, состоящего из клеток крови, главным

повышение сосудистой проницаемости и экс-

образом эритроцитов, задержанных сетью. Если

судацию плазмы. Вазодилатация обеспечива-

же

взаимодействие

организм-патоген

ется рядом медиаторов, образующихся при

происходит в тканях, где мало эритроцитов, то

взаимодействии микроорганизма с клетками

фибрин,

выпадая,

ограничивает

рас-

(гистамин, простагландины Е2 и

12, фактор,

пространение инфекции.

активирующий тромбоциты, и др.) и дейст-

Активированный фактор Хагемана, помимо

вующих на сфинктеры малых артериол и пре-

запуска каскада, формирующего кровяной

капилляров. Повышенная проницаемость со-

сгусток, запускает ферментативный каскад-

судов регулируется факторами, контролиру-

фибринолитическую систему. Это достигается

ющими экссудацию из посткапиллярных ве-нул,

активацией фермента плазмина, разрушающего

за исключением случаев травматического

фибрин.

При

разрушении

фибрина

повреждения, когда экссудация может наблю-

высвобождаются пептиды, являющиеся хемо-

даться на уровне капилляров. В начальной

аттрактантами лейкоцитов. Фактор Хагемана

стадии повышения сосудистой проницаемости

активирует также кининовую систему (см. ни-

принимают участие те же медиаторы (гистамин,

же). Плазмин оказывает влияние на активи-

фактор, активирующий тромбоциты, и т.д.).

рованный фактор Хагемана, делая его более

Нейтрофилы, ассоциированные со стенками

эффективным для запуска кининовой системы,

посткапиллярных венул, вовлекаются в процесс

но менее эффективным в отношении сверты-

на более поздней и более продолжительной

вающего каскада.

стадии. Значение этих процессов заключается в

Система комплемента также является

локальном

увеличении

медиаторов,

ферментативным каскадом. При ее активации

необходимых для реакции против патогена. В

образуется ряд факторов, которые in vitro ока-

плазме содержатся вещества, имеющие важное

зывают сильное действие на кровеносные со-

значение для воспалительной реакции;

суды, лейкоциты, клетки различных тканей и

повышение проницаемости обеспечивает их

микроорганизмы. Каскад состоит из девяти

Введение в иммунологию защитных механизмов

главных компонентов, обозначаемых как С1-С9.

рис. 1 дана схема взаимодействия всех четырех

Важным событием в активации каскада является

систем.

активация СЗ, находящегося в плазме в

Другие медиаторные системы, имеющие

относительно высокой концентрации (более 1

клеточное происхождение, описаны ниже.

мг/мл). СЗ может активироваться двумя

основными путями: а) классическим-через

Клеточные реакции

связывание антител с С1 и б) альтернативным -

через другие неантительные стимулы, такие как

Некоторые клетки, участвующие в описыва-

продукты микроорганизмов

(полисахариды

емых событиях, уже присутствуют в тканях

клеточной стенки дрожжей, эндотоксины и др.).

(клетки сосудистого эндотелия, тучные клетки,

Продукты

активации

СЗ

обладают

тканевые мононуклеарные фагоциты), другие

разнообразными эффектами. СЗа стимулирует

же попадают в зону воспаления из крови

секрецию медиаторов тучными клетками. С5а

(тромбоциты и лейкоциты). Лейкоциты, или

оказывает хемотаксическое действие на

клетки белой крови, являются активно под-

лейкоциты и активирует их. СЗЬ прикрепляется

вижными клетками. Они могут быть двух типов:

к поверхности микроорганизмов, что облегчает

1) полиморфно-ядерные клетки

(с ядром,

их поглощение лейкоцитами. Компоненты

разделенным на доли), которые в зависимости

комплемента могут также стимулировать

от окраски гранул цитоплазмы подразделяются

секрецию лизосомных ферментов у макрофагов

на нейтрофилы, эозинофилы и базофилы; их

и мобилизацию лейкоцитов из костного мозга.

также называют гранулоцитами;

«Анафилатоксины»

(СЗа и С5а) обладают

2) мононуклеарные клетки

(с одиночным

прямым спазмогенным действием на гладкие

неразделенным ядром); они подразделяются на

мышцы.

моноциты и лимфоциты.

Прикрепление более поздних компонентов

Тромбоциты, которые в строгом значении

комплемента (С5-С9) к бактериальной стенке

этого слова не являются клетками ввиду от-

или клеточной мембране приводит к лизису

сутствия в них ядер, также принимают участие в

бактерии или клетки. Таким образом, компле-

воспалительных реакциях и могут играть

мент способен вызывать гибель внедрившихся

важную роль при астме.

бактерий и многоклеточных организмов, а

Тучные клетки. Эти клетки уникально рас-

иногда и клеток организма хозяина.

положены в местах возможного внедрения в

Центральное событие в каскаде комплемента

ткани патогенов или повреждающих агентов:

- активация СЗ; она может быть вызвана

вблизи поверхности кожи, возле слизистых

основными ферментами коагуляционного и

мембран, выстилающих полости тела, и вокруг

фибринолитических каскадов (тромбин и плаз-

кровеносных сосудов. Тучные клетки способны

мин), а также может запускаться ферментами

секретировать или образовывать множество

лейкоцитов.

медиаторов, которые не только изменяют со-

Биологическая активность системы комп-

судистые и клеточные реакции, но и влияют на

лемента детально обсуждается в главе 12.

некоторые факторы плазмы. В качестве струк-

Следующим ферментативным каскадом

турных элементов мембраны тучные клетки

является кининовая система. Профермент,

имеют рецепторы для антител и компонентов

находящийся в крови, может активироваться

комплемента. Секреция медиаторов мастоци-

фактором Хагемана, плазмином, лизосомны-ми

тами происходит при их активации через эти

протеазами нейтрофилов и макрофагов или

рецепторы и под воздействием факторов ней-

просто разведением. В результате образуется

трофилов. Высвобождение медиаторов может

протеолитический фермент калликреин, кото-

происходить и после прямого физического

рый отщепляет от а-глобулина плазмы актив-

повреждения клеток.

ный полипептид кинин. Кинины-мощные ва-

Основным веществом, выделяемым тучными

зодилататоры; кроме того, они повышают

клетками, является гистамин. Среди других

проницаемость сосудов и вызывают боль. По-

медиаторов следует отметить сульфатирован-

казано, что кинины могут стимулировать об-

ные пептидогликаны (хондроитин или гепарин),

разование простагландинов

(см. ниже); кал-

которые могут тормозить свертывание крови;

ликреин является фактором хемотаксиса нейт-

они

также

нейтрализуют

некоторые

рофилов in vitro.

фармакологически активные основные про-

Кининовая система и ее взаимодействие с

теины, выделяемые нейтрофилами и другими

фактором Хагемана описаны в главе 13. На

Глава 1

Рис. 1. Взаимодействие некоторых

медиаторов плазмы.

Ряд веществ действует, как СЗ

конвертазы, в том числе нейтральные

протеазы нейтрофилов и макрофагов.

ХIIа (активированный фактор

Хагемана) может активировать три

главные ферментативные системы.

Сформировавшийся плазмин

увеличивает образование кининов и

подавляет коагуляционный каскад.

клетками. Тучные клетки описаны в главе 2.

нейтрофилов и эозинофилов имеются рецеп-

Полиморфно-ядерные лейкоциты (полинук-

торы к одному из продуктов активации комп-

леары). Эти клетки первыми из лейкоцитов

лемента, который прикрепляется к поверхности

появляются в зоне воспаления. В крови че-

бактерий или многоклеточного паразита. Этот

ловека они составляют 60% всех лейкоцитов.

продукт

(СЗЬ) образует мостик между

Полиморфно-ядерные лейкоциты представляют

полиморфно-ядерным лейкоцитом и внедрив-

собой конечные клетки, неспособные к де-

шимся организмом.

(Дальнейшая связь осу-

лению, с пониженным синтезом белка и ко-

ществляется антителом; см. ниже.) Для гибели

роткой продолжительностью жизни. В их ци-

микроорганизма требуется дыхательный взрыв,

топлазме содержатся по крайней мере два типа

во время которого возрастает потребление

гранул. Полинуклеары прикрепляются к стен-

кислорода и образуются токсические продукты

кам посткапиллярных венул и активно мигри-

кислорода. В этом процессе участвуют также

руют из кровеносного сосуда в зону внедрения

ферменты цитоплазматических гранул; кроме

патогена. Нейтрофилы поглощают и перева-

того, возможно временное ощелачивание ли-

ривают микроорганизмы. На поверхности

зосомоподобных азурофильных гранул. Нейт-

Введение в иммунологию защитных механизмов

Рис. 2. Схематически представленные

четыре этапа участия нейтрофилов в

острой воспалительной реакции на

бактерии в ткани, прилежащей к

посткапиллярной венуле (В).

1 - прикрепление к эндотелию;

2- миграция по градиенту концентрации

одного (или более) хемотаксина;

3 - фагоцитоз организмов,

опсонизированных СЗЬ или IgG;

4- гибель и переваривание

микроорганизмов.

рофилы содержат в этих гранулах набор пере-

лейкоцитов. В тканях они превращаются в

варивающих ферментов, которые активны

макрофаги (буквально- «большие пожиратели»

практически против всех структурных компо-

в отличие от полиморфно-ядерных лейкоцитов,

нентов большинства микроорганизмов. Многие

которые

первоначально

назывались

из этих ферментов эффективнее всего дей-

микрофагами, или «малыми пожирателями»). В

ствуют при низких значениях рН, характерных

различных тканях обнаруживаются похожие

для лизосом. В определенных условиях нейт-

клетки, принадлежащие к категории моно-

рофилы могут активно секретировать содер-

иуклеарных фагоцитов. Предположительно они

жимое своих гранул. При этом выделяются и

происходят из моноцитов крови. Эти клетки

другие ферменты, которые действуют эф-

поглощают не только микроорганизмы, но и

фективнее при нейтральных значениях рН

обломки

тканей,

также

мертвые

жидкостей и способны расщеплять компоненты

полинуклеары.

(Они также играют роль в

комплемента и запускать кининовый каскад.

представлении антигенного материала лимфо-

Таким образом, нейтрофилы потенциально

цитам при инициации иммунного ответа; см.

обеспечивают еще один путь активации систем

ниже.) Моноциты, помимо лизосомных фер-

образования медиаторов. При неадекватном

ментов, способны секретировать компоненты

запуске секреторного процесса ферменты и

комплемента, простагландины, тканевой фак-

другие активные вещества гранул могут вызвать

тор, запускающий каскад свертывания крови,

повреждение собственных тканей организма.

интерферон, фактор, стимулирующий фибро-

При этом из полиморфно-ядерных лейкоцитов

бласты, интерлейкин-1 и факторы, изменяющие

могут выделяться и токсические продукты

активность лимфоцитов. Кроме того, они

кислорода. Нейтрофилы необходимы для

секретируют факторы, стимулирующие рост

повышения проницаемости посткапиллярных

кровеносных сосудов, что имеет важное

венул.

значение для репаративных процессов. При

Схема действия нейтрофилов дана на рис. 2.

стимуляции глюкокоргикоидами моноциты

Эозинофилы наиболее важны для защиты от

секретируют липокортин, полипептид, пред-

гельминтов и других многоклеточных ор-

отвращающий избыточную воспалительную

ганизмов. Базофилы по своим функциям близки

реакцию (см. гл.

24). Мононуклеарные фаго-

к тучным клеткам.

циты описаны в главе 6; некоторые аспекты их

Нейтрофилы описаны в главе

3, эозино-

действия освещены также в главах 14, 15, 18.

филы- в главе 5, базофилы и тучные клетки- в

Эндотелиальные клетки сосудов. В настоящее

главе 2. Некоторые аспекты ответа лейкоцитов

время показано

(в отличие от ранее су-

на инфекцию обсуждаются в главах 17, 18, 20.

ществовавших представлений), что эндоте-

Моноциты. Моноциты появляются в зоне

лиальные клетки сосудов играют активную роль

воспаления на поздней стадии реакции, мно-

в воспалительных реакциях. Клетки эндотелия

гими часами позднее полиморфно-ядерных

малых артериол участвуют в расширении

сосудов и в контроле перехода плазмы

2 1134

Глава 1

и клеток в область воспаления, а клетки эндо-

Лимфоциты могут быть разделены на две

телия посткапиллярных венул активно регу-

основные группы: В-клетки, ответственные за

лируют поток экссудата. Эндотелиальные

продукцию антител; Т-клетки, отвечающие за

клетки обладают обширным набором рецеп-

регуляцию многих иммунных реакций, в част-

торов (например, для гистамина, ацетилхоли-на,

ности за клеточно-опосредованные реакции.

интерлейкина-1 и др.), способны выделять ряд

В постнатальный период, вероятно, все

мощных

сосудорасширяющих

веществ

лимфоциты происходят из полипотентной

(простациклин, релаксирующий фактор эндо-

стволовой клетки костного мозга. После по-

телия), а также синтезировать и секретировать

ступления в циркуляцию некоторые лимфоциты

многие вещества, играющие значительную роль

попадают в тимус, где они проходят «обучение»

в воспалительных реакциях (фактор активации

(возможно, включающее взаимодействие с

тромбоцитов,

активатор

плазминоге-на,

тимическими гормонами) и где в результате

интерлейкин-1).

Эндотелиальные

клетки

пролиферации

дифференциации

описаны в главе 8.

преобразуются в клетки, имеющие определен-

Тромбоциты. Тромбоциты являются глав-

ные особенности. Их называют Т-клетками, или

ными участками гемостаза; кроме того, уве-

тимусзависимыми клетками. Покидая тимус,

личивается число доказательств их способности

они оседают в селезенке и лимфатических узлах,

к секреции ряда медиаторов, а также их

концентрируясь в Т-зависимых областях.

возможной роли в некоторых воспалительных

Большинство Т-клеток живет долго. Находясь

реакциях, например во второй стадии астмы.

вне Т-зависимых областей, они постоянно

Глава 4 посвящена тромбоцитам.

циркулируют, выходя из кровеносного русла

через венулы в ткани лимфоидных органов, а

Адаптивные реакции

затем через эфферентные лимфатические

сосуды и грудной лимфатический проток вновь

Адаптивные, или иммунные, реакции могут

входят в систему кровообращения. Выделяют

быть противопоставлены врожденным реак-

четыре главные подгруппы Т-кле-ток. Две из

циям, описанным выше. Иммунные реакции

них: цитотоксические Т-клетки (Т-клетки) и Т-

зависят от лимфоцитов. Эти клетки были оха-

клетки, продуцирующие лим-фокины

(Тлк-

рактеризованы Rich как

«флегматичные ста-

клетки),-участвуют в эффектор-ной фазе

тисты, наблюдающие турбулентную деятель-

иммунного ответа

(см. ниже). Т-клет-ки-

ность фагоцитов»; в действительности же они

помощники

(Тп-клетки) и супрессорные Т-

являются ключевыми клетками в специфиче-

клетки (Тс-клетки) вовлекаются в сложную цепь

ских иммунных ответах, поскольку повышают

регуляции В- и других Т-клеток, усиливая (Тп)

эффективность врожденных или иммунологи-

или подавляя

(Тс) их активность во время

чески неспецифичных реакций. В организме

начальной реакции на антиген, в индуктивной

млекопитающих существует множество раз-

фазе иммунного ответа (рис. 3 и 4).

личных клонов лимфоцитов с распознающими

В-лимфоциты не зависят от тимуса и об-

сайтами для разнотипных антигенов (белки или

наруживают тенденцию к концентрации в со-

полисахариды на микроорганизмах и других

вершенно иных, чем у Т-лимфоцитов, местах

паразитах или же любой чужеродный материал).

селезенки и лимфатических узлов.

Понимание основных иммунологических

При первом контакте с антигеном распоз-

закономерностей совершенно необходимо в

нающие его лимфоциты начинают делиться,

иммунофармакологии. Для начинающих изу-

образуя большое количество клеток, способных

чение иммунофармакологии в конце главы дан

распознавать антиген и реагировать на него; это

список рекомендуемых вводных пособий. Здесь

является индуктивной фазой (см. рис. 3 и 4).

же будут приведены краткие сведения по им-

Некоторые лимфоциты участвуют в антитело- и

мунологии, которые необходимы для понима-

клеточно-опосредованных

реакциях

ния явлений, рассматриваемых в книге.

(эффекторная фаза; см. рис. 3 и 4), другие же

В упрощенной интерпретации эффекторная

образуют популяцию антигенчувствитель-ных

фаза специфического иммунного ответа, ко-

клеток памяти. При второй экспозиции с

торой здесь уделяется особое внимание, состоит

антигеном клетки памяти обеспечивают более

из двух компонентов: гуморального

(или

быстрый и сильный иммунный ответ.

антителоопосредуемого) и клеточно-опосреду-

События индуктивной фазы и регуляция

емого ответов.

иммунного ответа очень сложны и пока не

вполне ясны. Взаимодействие различных типов

;

Введение в иммунологию защитных механизмов

Рис. 3. Развитие антителоопосредованного иммунного ответа.

Указаны точки действия фармакологических препаратов. Тп - Е-клетка-помощник; АПК-

антигенпрезентирующая клетка; В-В-лимфоциты; П- плазматическая клетка; ПВ-В-клетка памяти; ИЛ-

1 - интерлейкин-1; ВКРФ-ростовой фактор В-клеток; ВКСФ-фактор созревания В-клеток [Rang, Dale-

Pharmacology, 1987].

Рис. 4. Этапы развития клеточно-опосредованного иммунного ответа.

Указаны точки действия фармакологических препаратов, влияющих на эти этапы. Т-Т-лимфоциты;

Тц-цитотоксические Т-клетки; Тлк-Т-клетки, продуцирующие лимфокины; ИЛ-1 - интерлейкин-1;

ПТ-Т-лимфоциты памяти; АПК-антигенпредставляющие клетки [Rang, Dale.- Pharmacology, 1987].

Глава 1

клеток включает распознавание не только ан-

ства антигенов необходим сложный коопера-

тигена, но и молекул, кодируемых генами

тивный процесс между Тп- и В-клетками. Этот

главного комплекса гистосовместимости. Не

процесс включает в себя одновременное рас-

менее важное значение имеют растворимые

познавание различных частей молекулы анти-

факторы, образуемые одними клетками и дей-

гена Тп- и В-клетками, что сопровождается

ствующие на другие. Участки антител, которые

выделением растворимых факторов из Т-клеток

распознают и связывают антигены (идио-типы),

(см. рис.

3). Эти факторы делают В-клетки

могут сами являться антигенами и вызывать

способными к пролиферации и созреванию в

образование антител

(антиидиотипиче-ские

антителопродуцирующие клетки, причем син-

антитела).

Взаимодействие

идиотип-ан-

тезируемые антитела не отличаются от рецеп-

тиидиотип имеет такое же значение в регуляции

торов данного клона В-клеток. Интерлейкин-1,

иммунного ответа,

как

и сложные

выделяемый АПК, участвует как в прямом В-

взаимоотношения Т-клеток- помощников и

клеточном ответе, так и в Тп/В-кооператив-ном

супрессоров. В данной книге представлена уп-

ответе на антиген.

рощенная версия регуляции иммунного ответа

При индукции клеточного иммунитета Т-

(см. рис. 3 и 4).

клетки со специфическими рецепторами к

антигену активируются, как описано выше, с

Индуктивная фаза иммунного ответа

помощью антигена, представляемого АПК, и

интерлейкина-1, выделяемого АПК (см. рис. 4).

Антигены, проникшие в организм, попадают в

Активированные Т-клетки в свою очередь

регионарные лимфатические узлы через лим-

выделяют растворимый фактор интер-лейкин-2,

фатические сосуды. В них антиген представ-

который представляет собой ростовой фактор Т-

ляется лимфоцитам на поверхности нефаго-

клеток. Под его действием начинается

цитирующих клеток, названных антигенпред-

пролиферация

Т-клеток.

которых

ставляющими, или антигенпрезентирующими

индуцированы рецепторы к интерлейкину-2. В

(АПК; см. рис. 3 и 4). Хотя существуют раз-

результате этого процесса могут образовываться

личные типы антигенпрезентирующих клеток,

Тц- или Тлк-лимфоциты.

(Интерлей-кин-2,

для распознавания антигена лимфоцитами в

возможно, также участвует в пролиферации В-

общем случае необходимо, чтобы он был пред-

клеток.)

ставлен вместе с продуктами генов главного

Противовоспалительные стероиды (см. главу

комплекса гистосовместимости II типа. Эти

24)

иммуносупрессивный

препарат

продукты находятся на поверхности АПК, и их

циклоспорин

(см. главу

26) подавляют этот

присутствие требуется для Т-клеточного рас-

процесс на стадии продукции и действия ин-

познавания антигена (в отличие от В-клеточ-

терлейкина-2. Цитотоксические иммунодепрес-

ного распознавания). Макрофаги тоже способны

санты

(см. главу

27) подавляют иммунные

представлять антигены, но только после их

реакции на стадии пролиферации В- и Т-клеток.

фагоцитоза и обработки. АПК, представляя

Эйкозаноиды (см. главу 10) предположительно

антиген лимфоцитам, выделяют растворимый

обладают регуляторными свойствами в

фактор интерлейкин-1, который облегчает их

отношении этих процессов; простаглан-дины

ответ. (Интерлейкин-1 обладает и другими эф-

серии Е тормозят пролиферацию лимфоцитов,

фектами, а также является важным медиатором

вероятно, подавляя выделение ин-терлейкина-2.

при некоторых хронических воспалениях.

Лейкотриен В4 может участвовать в регуляции

Детальное описание интерлейкина-1 дано в

активации Т-клеток.

главе 15.)

Индукция гуморального ответа зависит от

Эффекторная фаза иммунного ответа

типа антигена. Некоторые типы антигенов

(например,

повторяющиеся

субъединицы

Гуморальный иммунный ответ: антитела и В-

пневмококковых полисахаридов) могут быть

лимфоциты. Высокая специфичность гумо-

прямо представлены В-клетками, которые рас-

рального ответа на чужеродные молекулы или

познают антигены (т. е. обладают специфиче-

патогены определяется антителами. Для по-

скими рецепторами к данным антигенам). У В-

нимания механизмов, обеспечивающих такую

клеток рецепторы к антигену являются

специфичность, необходимо знание структуры

молекулами антител

(см. ниже), и взаимо-

этих молекул. Детальное описание строения и

действие между антигеном и рецепторами при-

функции антител дано в руководствах по

водит к образованию антител. Для большин-

иммунологии.

Введение в иммунологию защитных механизмов

Антитела-это белки плазмы, относящиеся

могут быть л,-цепи вместо к-легких цепей,

к классу гамма-глобулинов. Они обладают Класс, к которому принадлежит антитело, оп-

двумя функциями: а) распознавание и взаимо-

ределяет способ его взаимодействия с защит-

действие с антигеном (молекулярная структу-

ными силами организма.

ра, которая идентифицирует внедрившийся ор-

На N-конце легких и тяжелых цепей на-

ганизм или молекулу как чужеродную; б) ак-

ходится вариабельная область. Она придает

тивация защитных механизмов макроорганиз-

молекуле способность распознавать другие

ма, например системы комплемента или кле-

молекулы. Молекулы антител с соответству-

ток воспаления. Эти две функции обеспечи-

ющими структурами вариабельных областей

вают специфичность реакции организма на могут распознавать и реагировать почти на все

чужеродный материал. Способность антител

чужеродные молекулы, попадающие в орга-

выполнять указанные функции определяется их низм. В-лимфоциты распознают чужеродные

структурными характеристиками.

молекулы (антигены) иммуноглобулиновыми

Все молекулы различных антител имеют

рецепторами на своей поверхности. Рецептор-

одинаковую структуру основной единицы, ко-

ные иммуноглобулины В-клеток практически

торая показана на рис. 5. В нее входят две

не отличаются от иммуноглобулинов, секре-

тяжелые и две легкие цепи, соединенные сульф- тируемых плазматическими клетками, в кото-

гидрильными связями. Существует два типа

рые они превращаются в результате проли-

легких цепей-к и X и пять типов тяжелых

ферации

дифференциации,

цепей. Каждая цепь (легкая или

Как видно на рис.

5, молекула иммуно-

тяжелая) содержит константную область, ко-

глобулина имеет Y-подобную конфигурацию,

торая определяет тип или класс антител (IgG,

Вариабельные области расположены на вер-

IgE и т.д.). Так, молекула антитела может

шинах плеч Y. Две Fab-области содержат ан-

иметь две к-легкие цепи и две е-тяжелые цепи,

тигенсвязывающие участки, поэтому молекула

Такой иммуноглобулин обозначается как IgE

бивалентная. Ствол Y или Fc-область является

в связи с наличием е-тяжелых цепей, хотя в IgE частью молекулы, которая взаимодействует со

Рис. 5. Основная структура

иммуноглобулина.

Каждая молекула содержит две тяжелые

(Н) и две легкие (L) пептидные цепи с

константными (С) и вариабельными (V)

последовательностями. Разные домены

выполняют специфические функции:

например, СH2 участвует в активации

комплемента. (По Roitt, 1980.)

Глава 1

структурами других механизмов иммунитета

желых и легких цепей ответственна за анти-

организма. Это взаимодействие включает свя-

генную специфичность.

зывание и активацию комплемента, присоеди-

Посредством антител различные описанные

нение к тучным клеткам, нейтрофилам, мак-

здесь защитные реакции организма

(более

рофагам и базофилам. Клетки, которые свя-

подробно они рассматриваются в следующих

зывают антитела через Fc-фрагменты, имеют

главах) могут быть направлены на специфи-

мембранные рецепторы, специфические к оп-

ческую мишень.

ределенному классу антител. Тучные клетки,

Т-лимфоциты и клеточно-опосредованные

обладающие рецепторами к Fc-e, связывают

иммунные реакции. Т-лимфоциты (Т-клетки)

только IgE; нейтрофилы и макрофаги с по-

несут на своей поверхности рецепторы, рас-

мощью рецепторов к Fc-y взаимодействуют с

познающие чужеродный материал

(антигены)

IgG. IgG, IgA и особенно IgM активируют

(см. рис. 4). Эти рецепторы не являются анти-

комплемент в отличие от IgA

(см. выше, а

телами, хотя их функция аналогична функции

также главу 12).

антител, формирующих рецепторы В-лимфо-

IgG присоединяется к бактериям и некоторым

цитов. При развитии клеточно-опосредованно-

многоклеточным организмам, в результате чего

го иммунного ответа некоторые Т-клетки (Тц,

становятся возможными их распознавание,

или цитотоксические), действуя как клетки-

повреждение и поглощение нейт-рофилами и

убийцы, вызываю! гибель клеток собственного

макрофагами (фагоцитирующие клетки), которые

организма, ставших чужими, например, при

имеют рецепторы к IgG и СЗЬ (см. выше). IgG

вирусной инфекции или опухолевой трансфор-

имеет важное значение не только в процессах

мации. Для этого необходимо, чтобы Т-клетки

прикрепления, но и в поглощении. Помимо

распознали на поверхности клеток не только

участия в процессах фагоцитоза, IgG способен к

вирусные белки, но и некоторые продукты генов

нейтрализации вирусов и токсинов.

IgE

главного комплемента гистосовмести-мости.

присоединяется к гистаминсодержащим тучным

Для цитотоксического эффекта также требуется

клеткам

и базофилам

и опосредует

совместное действие макрофагов.

высвобождение гистамина при иммунных ре-

Другие Т-клетки при стимуляции продуци-

акциях против гельминтов, а также при

руют медиаторы, называемые лимфокинами.

некоторых аллергических реакциях (см. ниже).

Лимфокины активируют и регулируют реакции

IgA является димером, т. е. он состоит из

других клеток (см. ниже).

двух Y-подобных единиц. Его функции ана-

Таким образом, специфические иммунные

логичны функциям IgG, однако IgA содержится

клеточно-опосредованные и гуморальные ре-

не только в плазме, но и в жидких секретах на

акции могут накладываться на иммунологи-

поверхности тела, например в слизистых

чески неспецифичные сосудистые и клеточные

оболочках дыхательных путей. IgA на поверх-

реакции (описаны выше), делая их не только

ности тела может предупреждать проникно-

более эффективными, но и направленными

вение некоторых антигенов в организм.

против конкретного внедрившегося патогенного

IgM, являющийся пентамером, синтезиру-

агента. Важной характеристикой специфи-

ется как первый антигенспецифический имму-

ческого иммунного ответа является значитель-

ноглобулин при любом иммунном ответе; затем

ное увеличение клеточного клона, запрограм-

он замещается IgG.

мированного на конкретный антиген после

Функция IgD неизвестна, его идентифици-

первого контакта с ним. Поэтому при повторном

руют среди иммуноглобулинов других классов

контакте с данным антигеном формируется

при иммуноэлектрофорезе белков плазмы.

ускоренный и более эффективный ответ. В

Из этого краткого описания видно, что

некоторых случаях вторичный иммунный ответ

иммуноглобулины, обладая двумя активными

усиливается настолько, что в последующем

структурами, способны при помощи одной

микроорганизмы теряют способность проникать

распознавать чужеродные молекулы

(антиге-

в ткань.

ны), а с помощью другой-активировать одну

или несколько защитных систем организма.

Медиаторы клеток

Структура тяжелых цепей определяет место и

тип запускаемого защитного ответа организма,

Сосудистые и клеточные события в зоне воспа-

а структура вариабельных областей тя-

ления, а также системные проявления воспа-

лительных реакций контролируются различ-

ными медиаторами. Выше упоминались ме-

содержание .. 1 2 3 ..