Биологическая химия - часть 163

Рис. 20.8. Биохимический цикл мышечного сокращения. Объяснение в тексте.

5) комплекс миозин–АТФ обладает низким сродством к актину, и

поэтому происходит отделение миозиновой (АТФ) «головки» от F-актина.

Последняя стадия и есть собственно расслабление, которое отчетливо

зависит от связывания АТФ с актин-миозиновым комплексом (см. рис.

20.8, д). Затем цикл возобновляется.

Регуляция сокращения и расслабления мышц. Сокращение любых мышц

происходит по общему механизму, описанному ранее. Мышечные волокна

разных органов могут обладать различными молекулярными механизмами

регуляции сокращения и расслабления, однако всегда ключевая регулятор-

ная роль принадлежит ионам Са

2+

. Установлено, что миофибриллы обла-

дают способностью взаимодействовать с АТФ и сокращаться в его при-

сутствии лишь при наличии в среде определенных концентраций ионов

кальция *. Наибольшая сократительная активность наблюдается при кон-

центрации ионов Са

2+

 около 10

–6

–10

–5

 М. При понижении концентрации

до 10

–7

 М или ниже мышечные волокна теряют способность к укорочению

и развитию напряжения в присутствии АТФ.

По современным представлениям, в покоящейся мышце (в миофибрил-

лах и межфибриллярном пространстве) концентрация ионов Са

2+

 поддер-

живается ниже пороговой величины в результате связывания их структу-

рами (трубочками и пузырьками) саркоплазматической сети и так назы-

ваемой Т-системой при участии особого Са

2+

-связывающего белка, по-

лучившего название кальсеквестрина, входящего в состав этих структур.

Связывание ионов Са

2+

 разветвленной сетью трубочек и цистерн сарко-

плазматической сети не является простой адсорбцией. Это активный фи-

зиологический процесс, который осуществляется за счет энергии, осво-

бождающейся при расщеплении АТФ Са

2+

-зависимой АТФазой сарко-

* Молекулярные структуры гладких мышц весьма сходны с соответствующими структу-

рами поперечнополосатых мышц, но расположение саркомеров в них не дает характерной для

поперечнополосатых мышц картины исчерченности. Подобно скелетным мышцам, гладкие

мышцы содержат молекулы α-актинина и тропомиозина, но не имеют тропониновой системы.

Тем не менее сокращение гладких мышц, как и сокращение поперечнополосатых, регулируется

ионами Са

2+

.

657

Актин

Миозин

Движение

д

г

в

а

б

плазматической сети *. При этом наблюдается весьма своеобразная карти-

на: скорость выкачивания ионов Са

2+

 из межфибриллярного пространства

стимулируется этими же ионами. В целом такой механизм получил назва-

ние  « к а л ь ц и е в а я помпа» по аналогии с хорошо известным в физиологии

натриевым насосом.

Возможность пребывания живой мышцы в расслабленном состоянии

при наличии в ней достаточно высокой концентрации АТФ объясняется

снижением в результате действия кальциевой помпы концентрации ионов

Са

2+

 в среде, окружающей миофибриллы, ниже того предела, при котором

еще возможны проявление АТФазной активности и сократимость акто-

миозиновых структур волокна. Быстрое сокращение мышечного волокна

при его раздражении от нерва (или электрическим током) является резуль-

татом внезапного изменения проницаемости мембран и как следствие

выхода из цистерн и трубочек саркоплазматической сети и Т-системы

некоторого количества ионов Са

2+

 в саркоплазму.

Как отмечалось, «чувствительность» актомиозиновой системы к ионам

Са

2+

 (т.е. потеря актомиозином способности расщеплять АТФ и сокра-

щаться в присутствии АТФ при снижении концентрации ионов Са

2+

 до 10

–7

М) обусловлена присутствием в контрактильной системе (на нитях F-акти-

на) белка тропонина, связанного с тропомиозином. В тропонин-тропомио-

зиновом комплексе ионы Са

2+

 связываются именно с тропонином. В мо-

лекуле тропонина при этом происходят конформационные изменения,

которые, по-видимому, приводят к сдвигу всего тропонин-тропомиози-

нового стержня и деблокировке активных центров актина, способных

взаимодействовать с миозином с образованием сократительного комплекса

и активной Mg

2 +

-АТФазы.

В продвижении актиновых нитей вдоль миозиновых, по данным Э. Хакс-

ли, важную роль играют временно замыкающиеся между нитями попе-

речные мостики, которые являются «головками» миозиновых молекул.

Итак, чем большее число мостиков прикреплено в данный момент к акти-

новым нитям, тем больше сила мышечного сокращения.

Наконец, если возбуждение прекращается, содержание ионов Са

2+

в саркоплазме снижается (кальциевая помпа), то циклы прикрепление–ос-

вобождение прекращаются, т.е. «головки» миозиновых нитей перестают

прикрепляться к актиновым нитям. В присутствии АТФ мышца расслабля-

ется и ее длина достигает исходной. Если прекращается поступление АТФ

(аноксия, отравление дыхательными ядами или смерть), то мышца пе-

реходит в состояние окоченения. Почти все поперечные мостики толстых

(миозиновых) нитей присоединены при этом к тонким актиновым нитям,

следствием чего и является полная неподвижность мышцы.

БИОХИМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В МЫШЦАХ
ПРИ ПАТОЛОГИИ

Общими для большинства заболеваний мышц (прогрессирующие мышеч-

ные дистрофии, атрофия мышц в результате их денервации, тенотомия,

полимиозит, некоторые авитаминозы и т.д.) являются резкое снижение

* Существует еще один компонент Са

2+

-регулирующей системы саркоплазматической

сети. Это ионофор - протеолипид, экстрагируемый из сети; известно, что он ускоряет действие

АТФазы как насоса.

658

Рис. 20.9. Схематическое изображение происхождения креатинурии при прогресси-

рующей мышечной дистрофии (по Д.Л. Фердману).

в мышцах содержания миофибриллярных белков, возрастание концентра-

ции белков стромы и некоторых саркоплазматических белков, в том числе

миоальбумина. Наряду с изменениями фракционного состава мышечных

белков при поражениях мышц наблюдается снижение уровня АТФ и креа-

тинфосфата. Например, через 12 дней после денервации содержание АТФ

в денервированной икроножной мышце кролика снижается более чем

в 2 раза. Отмечаются также снижение АТФазной активности контрактиль-

ных белков (миозина), уменьшение количества имидазолсодержащих ди-

пептидов.

При прогрессирующих мышечных дистрофиях и других заболеваниях,

связанных с распадом мышечной ткани, часто отмечаются сдвиги в фос-

фолипидном составе мышц: значительно снижается уровень фосфатидил-

холина и фосфатидилэтаноламина, концентрация сфингомиелина и лизо-

фосфатидилхолина повышается. До сих пор истинные механизмы изме-

нения фосфолипидного состава мышечной ткани при патологии не выяс-

нены, неизвестна также роль этих сдвигов в патогенезе мышечных

дистрофий.

Для многих форм патологии мышечной ткани характерны нарушение

метаболизма креатина и его усиленное выделение с мочой (креатинурия).

Несмотря на многочисленные исследования и обилие фактического ма-

териала, вопрос о причинах креатинурии при заболеваниях мышц не может

считаться окончательно решенным.

Принято считать, что креатинурия у больных миопатией является

результатом нарушения в скелетной мускулатуре процессов фиксации

(удержания) креатина и его фосфорилирования. Если нарушен процесс

синтеза креатинфосфата, то не образуется и креатинина; содержание

последнего в моче резко снижается. В результате креатинурии и нарушения

синтеза креатинина резко повышается креатиновый показатель (креа-

тин/креатинин) мочи. Данный механизм представлен на рис. 20.9.

При патологии мышечной ткани можно наблюдать определенную за-

кономерность в изменении активности ферментов в мышцах: уменьшается

активность ферментов, локализованных в саркоплазме; незначительно из-

меняется активность ферментов, связанных с митохондриями; заметно

возрастает активность лизосомальных ферментов. Наконец, показано, что

при многих заболеваниях мышечной системы наступают сдвиги в системе

цАМФ: снижается содержание цАМФ в мышечной ткани, повышается

659

Норма

Д и с т р о ф и я

Печень

Глицин

Аргинин

Метионин

Креатин

Мышца

Креатин

фосфо-

креатин

Креатинин

Моча

Печень

Глицин

Аргинин

Метионин

Креатин

Мышца

Креатин

Фосфо-
креатин

Креатинин

Моча

активность фосфодиэстеразы и нарушается способность аденилатциклазы

активироваться под влиянием адреналина и фторида натрия.

Нарушение метаболизма сердечной мышцы при ишемической болезни

сердца. Для ишемизированного миокарда характерны сниженное окисли-

тельное фосфорилирование и повышенный анаэробный обмен. Раннее

увеличение гликогенолиза и гликолиза за счет имеющегося в сердечной

мышце гликогена и глюкозы, усиленно поглощаемой миокардом в на-

чальной стадии ишемии, происходит в результате повышения внутрикле-

точной концентрации катехоламинов и цАМФ, что в свою очередь сти-

мулирует образование активной формы фосфорилазы – фосфорилазы а

и активацию фосфофруктокиназы – ключевого фермента гликолиза. Однако

даже максимально усиленный анаэробный метаболизм не способен дли-

тельно защищать уже поврежденный гипоксический миокард. Очень скоро

запасы гликогена истощаются, гликолиз замедляется вследствие внутри-

клеточного ацидоза, который ингибирует фосфофруктокиназу.

Содержание АТФ и креатинфосфата в клетке резко снижается в ре-

зультате нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях.

Одно из первых проявлений этого состояния – нарушение мембранной

проницаемости. Нарушение целостности мембран способствует выходу из

клетки ионов, в том числе ионов К

+

, а также ферментов. Дефицит

энергетических ресурсов и нарушение ионного состава, существенные из-

менения различных мембранных «резервуаров», обеспечивающих контроль

за уровнем внутриклеточного кальция, обусловливают торможение функ-

циональной активности мышечных клеток и их постепенную гибель. В этот

же период выявляются изменения состава белков миокарда (резкое сни-

жение содержания миофибриллярных белков и накопление белков стромы).

Нарушение обмена углеводов, белков и липидов (свободные жирные кис-

лоты не окисляются, а преимущественно включаются в триглицериды) при

инфаркте миокарда находит отражение в жировой инфильтрации сердечной

мышцы.

Размер повреждения миокарда при возникновении ишемии, снижение

активности ферментов в сердечной мышце и возрастание активности

соответствующих ферментов в сыворотке крови (например, креатинкиназы)

в значительной мере коррелируют друг с другом. Следует признать, что

в диагностике инфаркта миокарда определение активности креатинкиназы,

АсАТ и ЛДГ в сыворотке крови – наиболее чувствительные тесты. По-

вышение активности указанных ферментов, особенно креатинкиназы, яв-

ляется постоянным и наиболее высоким. Важно также исследование в сы-

воротке крови изоферментных спектров креатинкиназы (повышение ак-

тивности изофермента MB) и ЛДГ (увеличение активности изоферментов

ЛДГ

1

 и ЛДГ

2

). В последние годы четко показано, что определение

в сыворотке крови миокардиально специфичных белков (миоглобин, тро-

понин Т и др.) – весьма чувствительный ранний тест повреждения миокарда.