Биологическая химия - часть 115

опухолью более 60% триптофана окисляется по серотониновому пути (в

норме 1%); это, естественно, приводит к относительной недостаточности

указанной аминокислоты. У больных со злокачественной меланомой ти-

розин и, возможно, фенилаланин расходуются преимущественно на био-

синтез меланина. В связи с возможностью приготовления искусственных

рационов (исключение из рациона человека и животных какой-либо амино-

кислоты) можно описать синдром, характерный для недостаточности дан-

ной аминокислоты. Так, недостаток триптофана у человека ведет к умень-

шению массы тела, а у новорожденного даже 10-дневный дефицит трипто-

фана приводит к анорексии и гипопротеинемии. У крыс отмечаются

выпадение зубов, шерсти, помутнение роговицы и развитие катаракты,

а у цыплят – увеличение потребности в витамине PP. Недостаток лизина

у человека вызывает головокружение, тошноту, повышенную чувствитель-

ность к шуму; недостаток гистидина сопровождается снижением кон-

центрации гемоглобина. При недостаточности аргинина у крыс наблю-

дается атрофия семенников, а у человека – гипоспермия. Исключение из

пищи метионина ведет к жировому перерождению печени и почек, обуслов-

ленному недостатком лабильных метильных групп, необходимых для

синтеза фосфатидилхолинов.

Некоторые заменимые аминокислоты становятся незаменимыми, если

они не поступают с пищей, так как клетки организма не справляются

с быстрым их синтезом. По данным Р. Фишера, недостаток цистеина ведет

к почти полному торможению роста in vitro даже при наличии всех

остальных аминокислот в среде. Доказано, кроме того, что достаточное

количество цистеина в пище значительно снижает потребности в метионине

(см. табл. 12.2). Напротив, полное исключение цистеина из рациона может

настолько резко повысить потребности в метионине, что обычно адекват-

ное питание оказывается недостаточным. Таким образом, заменимые

аминокислоты могут оказаться лимитирующими факторами анаболических

процессов в организме.

Одно из характерных нарушений азотистого обмена – белковая недоста-

точность, являющаяся следствием не только дефицита белка, но и ряда

тяжелых заболеваний даже при достаточном поступлении белка с пищей.

Белковая недостаточность у человека развивается как при полном и

частичном голодании, так и при приеме однообразного белкового питания,

когда в диете преобладают белки растительного происхождения, био-

логическая ценность которых значительно ниже ценности белков животного

происхождения. Результатом этих состояний являются развитие отрица-

тельного азотистого баланса, гипопротеинемии (снижение концентрации

белков в сыворотке крови до 50–30 г/л; в норме 65–85 г/л) и нарушения

коллоидно-осмотического и водно-солевого обмена (развитие отеков). При

тяжелых формах пищевых дистрофий, например при квашиоркоре – заболе-

вании, довольно распространенном среди детей в развивающихся странах,

наблюдаются тяжелые поражения печени, остановка роста, резкое снижение

сопротивляемости организма инфекциям, отечность, атония мышц. Болезнь

часто заканчивается летальным исходом.

Количественному учету при белковой недостаточности в основном

поддаются нарушения, связанные с обменом аминокислот. Одним из

наиболее ранних нарушений азотистого обмена при белковой недоста-

точности является резкое снижение интенсивности процессов дезамини-

рования, трансаминирования и биосинтеза аминокислот, а также синтеза

мочевины в печени. Оказалось, что эти нарушения обусловлены недоста-

точным синтезом и разрушением белковой части ферментов, катализи-

465

рующих эти реакции; исключение составляет аргиназа, активность которой

при этом почти не нарушена. Следствием указанных нарушений являются

накопление значительных количеств аминокислот в крови, экскреция с

мочой свободных аминокислот (до 10–20 г/сут; в норме около 1 г/сут)

и резкое снижение образования и выделения мочевины с мочой.

При белковой недостаточности, помимо нарушений общих процессов

аминокислотного обмена, отмечены специфические изменения обмена от-

дельных аминокислот. Так, нарушения обмена триптофана выражаются как

в снижении синтеза никотинамида, так и в накоплении в организме

3-оксиантраниловой и ксантуреновой кислот. Последняя, по некоторым

данным, оказывает токсическое действие на β-клетки панкреатических

островков, являясь тем самым одним из патогенетических факторов

диабета. Нарушения в обмене гистидина сводятся к снижению активности

гистидин-аммиак-лиазы и гистаминазы и, напротив, к повышению ак-

тивности гистидиндекарбоксилазы. Все это способствует накоплению

гистамина в тканях со всеми вытекающими отсюда отрицательными

последствиями. При белковой недостаточности обмен метионина прак-

тически не нарушен. Все эти данные свидетельствуют о дискоординации

ферментных систем обмена аминокислот, что в значительной степени

затрудняет терапевтические подходы к устранению последствий белковой

недостаточности.

Аминоацидурия. Качественный и количественный состав аминокислот

мочи человека имеет прежде всего диагностическое значение, поскольку

некоторые болезни человека возникают вследствие первичного нарушения

обмена отдельной аминокислоты или группы аминокислот. Кроме того,

для ряда органических поражений органов и тканей человека, а также

аномалий обмена характерен свой аминокислотный спектр мочи. Ввиду

этого, а также благодаря легкой доступности объекта исследования анализ

мочи на наличие аминокислот приобретает большое клиническое значение.

На экскрецию аминокислот большое влияние оказывают возраст, характер

питания, пол, гормоны и другие факторы. Установлено, что у младенцев

с мочой выделяется больше аминокислот, чем у взрослых. Обычно раз-

личают повышенную и пониженную экскрецию аминокислот. В свою

очередь гипераминоацидурия делится на почечную, связанную с приобре-

тенными или врожденными дефектами реабсорбции аминокислот в почках,

и внепочечную, обусловленную увеличением концентрации всех или от-

дельных аминокислот в крови (см. главу 18).

Как известно, обратное всасывание аминокислот (реабсорбция) в почках

происходит против градиента концентрации; в своей основе этот процесс,

вероятнее всего, является ферментативным, однако детально он пока не

выяснен. При хронических нефритах часто с мочой выделяется больше

лизина, аргинина, пролина и цитруллина, хотя их уровень в крови может

оставаться в пределах нормы. При нефрозах почти всегда выделяется

больше этаноламина, таурина и β-аминомасляной кислоты, и эта гипер-

аминоацидурия считается неблагоприятным прогностическим признаком.

Значительно чаще встречаются наследственные дефекты всасывания

аминокислот в почках. Одним из хорошо известных заболеваний считается

цистиноз, который рядом авторов отождествляется с синдромом Абдер-

гальдена–Фанкони как по клиническим и биохимическим проявлениям, так

и по характеру наследственной передачи болезни. Основной метаболи-

ческий дефект в обоих случаях связан с врожденным нарушением ре-

абсорбции почти всех аминокислот (за исключением циклических) в ка-

нальцах почек; следствием этого являются увеличение в 5–10 раз экскреции

466

аминокислот, в 20–30 раз – цистина и цистеина и избирательное отложение

цистина в ретикулярных клетках костного мозга, селезенке, печени и клет-

ках роговицы глаза. Интересно, что при цистинозе образования камней

почти не происходит в отличие от другого врожденного нарушения об-

мена – цистинурии, при которой всегда образуются цистиновые камни.

Сущность дефекта реабсорбции аминокислот при цистинозе не выяснена.

Цистинурия – довольно распространенное наследственное заболевание.

Метаболический дефект выражается в выделении с мочой в 50 раз больше

нормы количества 4 аминокислот: цистина, лизина, аргинина и орнитина.

Уровень цистина в крови обычно не выше нормальных величин. Люди,

страдающие цистинурией, вполне здоровы, за исключением тенденции

к образованию в организме камней. Эта врожденная аномалия обмена

обусловлена полным блокированием реабсорбции цистина и частичным

нарушением всасывания трех других аминокислот в почках; нарушений

в промежуточном обмене этих аминокислот при этом не выявлено.

При другом наследственном пороке обмена – гепатоцеребралъной ди-

строфии (болезнь Вильсона), помимо генерализованной (общей) гипер-

аминоацидурии, отмечаются снижение концентрации медьсодержащего

белка церулоплазмина в сыворотке крови и отложение меди в мозге, печени,

почках. Генетический дефект связан с нарушением синтеза церулоплазмина.

Возможно образование комплексов меди с аминокислотами, которые не

всасываются в канальцах. Аналогичная гипераминоацидурия наблюдается

при галактоземии, синдроме Лоу и других наследственных заболеваниях.

Пониженная экскреция аминокислот описана при квашиоркоре.

Врожденные нарушения обмена отдельных аминокислот. Пристальное

внимание ученых привлекают некоторые наследственные заболевания че-

ловека, являющиеся следствием первичного дефекта обмена отдельных

аминокислот. Возникновение и дальнейшее развитие специфического па-

тологического синдрома при таких заболеваниях обусловлено полным или

частичным отсутствием активности определенных ферментов: организм

либо теряет способность синтезировать данный фермент, либо образуется

недостаточное количество его, либо синтезируется аномальный фермент,

отличающийся по структуре от нативного. Следствием такого врожденного

дефекта обмена является накопление в тканях нормальных промежуточных

или побочных (неспецифических) продуктов обмена, оказывающих токси-

ческое влияние на организм и в первую очередь на ЦНС. Этим, пожалуй,

объясняется тот факт, что в основном заболевают дети в раннем возрасте,

у которых затем развиваются специфические расстройства психической

деятельности. Весьма вероятно также, что отдельные аминокислоты и

продукты их обмена в оптимальных концентрациях являются эссенциаль-

ными для деятельности мозга. Поэтому задача биохимиков, физиологов

и клиницистов состоит в том, чтобы выяснить зависимость между раз-

витием патологического синдрома при врожденных «пороках» обмена

и специфическими нарушениями обмена аминокислот. Приводим примеры

подобных нарушений.

Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения) развивается как

результат потери способности организма синтезировать фенилаланин-4-

монооксигеназу, катализирующую превращение фенилаланина в тирозин.

Характерные особенности болезни – резкое замедление умственного раз-

вития ребенка, а также экскреция с мочой больших количеств фенил-

пировиноградной кислоты (до 1–2 г/сут) и фенилацетилглутамина (до

2–3 г/сут). Решающим доказательством метаболического блока при фенил-

кетонурии являются данные о накоплении фенилаланина в тканях. Так,

467

количество его в крови может достигать 600 мг/л (в норме 15 мг/л),

в цереброспинальной жидкости – 80 мг/л (в норме 1,5 мг/л). Развитие бо-

лезни можно предотвратить, если значительно снизить прием фенилала-

нина с пищей с самого рождения ребенка.

Алкаптонурия характеризуется экскрецией с мочой больших количеств

(до 0,5 г/сут) гомогентизиновой кислоты, окисление которой кислородом

воздуха придает моче темную окраску. В далеко зашедших случаях раз-

виваются охроноз, наблюдаются отложение пигмента в тканях и по-

темнение носа, ушей и склеры. Эта болезнь известна с девнейших времен,

однако только в 1962 г. были получены доказательства, что метаболический

дефект при алкаптонурии связан с врожденным отсутствием в печени

и почках оксидазы гомогентизиновой кислоты.

Альбинизм – врожденное отсутствие пигментов в коже, волосах и сет-

чатке. Метаболический дефект связан с потерей меланоцитами способности

синтезировать тирозиназу – фермент, катализирующий окисление тирозина

в диоксифенилаланин и диоксифенилаланинхинон, являющихся предшест-

венниками меланина. Предположение о блокировании процесса полиме-

ризации меланина при альбинизме не подтвердилось.

Болезнь Хартнупа характеризуется специфическими нарушениями об-

мена триптофана. Основным проявлением болезни, помимо пеллагро-

подобных кожных поражений, психических расстройств и атаксии, служит

гипераминоацидурия. Поскольку с мочой выделяются в повышенных ко-

личествах индолилацетат, индолилацетилглутамин и индикан, но нормаль-

ное количество индолилмолочной кислоты, очевидно, метаболический блок

связан с первой реакцией нормального пути обмена триптофана, и обмен

преимущественно идет по пути декарбоксилирования. При другом наслед-

ственном пороке обмена аминокислот с разветвленной цепью – болезни

кленового сиропа и при фенилкетонурии также экскретируется индолил-

ацетат, но в этих случаях он имеет своим источником индолилпируват, так

как параллельно с мочой выделяется в больших количествах индолил-

молочная кислота, которая может образоваться только из фенилпирувата.

Согласно новым данным, при болезни Хартнупа метаболический дефект

связан с врожденным нарушением всасывания триптофана в кишечнике

и реабсорбции триптофана и продуктов его обмена в почках. Из этого

следует, что по химическому составу индолилпроизводных в моче и крови

можно судить о природе болезни (карциноидная опухоль, фенилкетонурия

и др.) и о механизме нарушения обмена триптофана, что важно для

постановки правильного диагноза и проведения адекватного лечения.

В ряде случаев вследствие блокирования действия какого-либо фермента

имеет место резкое отставание умственного развития. Вопрос о том, чем

обусловлено это торможение психической деятельности: токсическим

действием ненормально высоких концентраций аминокислот или их ме-

таболитов на мозг, нарушением нормального соотношения аминокислот и,

следовательно, биосинтеза белка либо вторичными нарушениями энерге-

тического и других видов обмена – окончательно не решен. Таким образом,

идентификация химической реакции или ферментативной системы, нару-

шение функции которой является первопричиной развития тяжелого на-

следственного заболевания, в наши дни не только представляет большой

теоретический интерес, но в ряде случаев играет решающую роль в

диагностике и терапии этих болезней. Всегда следует учитывать, что при

блокировании нормального пути обмена какой-либо аминокислоты про-

межуточные метаболиты, следующие за местом блокирования, становятся

незаменимыми при данном заболевании.

468