Биологическая химия - часть 112

доказательства, что наследственная некетогенная глицинемия (повышение

уровня глицина в крови) обусловлена недостаточностью Р- или Т-белка

глицинрасщепляющей ферментной системы печени или мозга и что каждый

из этих белков контролируется отдельным геном.

Серин легко превращается в пируват под действием сериндегидратазы.

В связи с этим в тканях имеются условия для превращения глицина (через

серин) в пируват. Этим путем осуществляется участие глицина в обмене

углеводов. Важную роль играет серин в биосинтезе сложных белков –

фосфопротеинов, а также фосфоглицеридов. Помимо фосфатидилсерина,

углеродный скелет и азот серина используются в биосинтезе фосфатидил-

этаноламина и фосфатидилхолина (см. главу 11).

Ряд других эссенциальных функций глицина, в частности участие в

образовании δ-аминолевулиновой кислоты при синтезе порфиринов (гема)

и пуриновых нуклеотидов, рассматривается далее (см. главу 13).

Обмен серосодержащих аминокислот

В молекулах белка обнаружены три серосодержащие аминокислоты (ме-

тионин, цистеин и цистин), метаболически тесно связанные друг с другом.

Благодаря наличию в составе цистеина высокореактивной SH-группы в

тканях легко осуществляется ферментативная окислительно-восстанови-

тельная реакция между цистеином и цистином *.

Дисульфидная связь часто образуется между двумя остатками цистеина

внутри одной полипептидной цепи или между двумя полипептидными

цепями, способствуя тем самым стабилизации молекулы белка. Цистеин

является составной частью трипептида глутатиона, сокращенно обозна-

чаемого Г—SH, что подчеркивает функциональную значимость его тио-

группы и возможность образования дисульфидной связи окисленного глу-

татиона (Г—S—S—Г).

Известно, что многие ферменты содержат в активном центре SH-груп-

пы, абсолютно необходимые для каталитической реакции. При их окисле-

нии ферменты теряют свою активность. Предполагают, что одной из

главных функций глутатиона является сохранение этих ферментов в ак-

тивной восстановленной форме. Окисленный глутатион может восстанав-

ливаться под действием глутатионредуктазы, используя НАДФН. Кроме

того, глутатион может оказывать ингибирующее действие на некоторые

белки. В частности, известная реакция инактивации инсулина под действием

глутатионинсулинтрансгидрогеназы, в которой SH-глутатион является до-

нором водородных атомов, разрывающих дисульфидные связи между

двумя полипептидными цепями молекулы инсулина. Установлена также

коферментная функция глутатиона, в частности для глиоксилазы I. Ранее

обсуждалось участие глутатиона в транспорте аминокислот через кле-

точную мембрану.

* Окисление цистеина в цистин возможно и неферментативным путем.

453

Цистеинредунтаза

НАД

+

НАДН

 + Н

+

Цистеин

Цистеин

Цистин

В процессе катаболизма сера метионина в тканях в основном переходит

в серу цистеина, а взаимопревращение цистина в цистеин осуществляется

легко. Поэтому проблема окисления серы всех аминокислот практически

сводится к окислению цистеина. Главным путем оказался окислительный,

включающий окисление цистеина в цистеинсульфиновую кислоту, транс-

аминирование последней с α-кетоглутаратом и образование пирувата и

сульфита по схеме:

Сульфит затем быстро окисляется в тканях и выводится с мочой в виде

нетоксичных сульфатов и эфиросерных кислот. Использование цистеина

и продуктов его окисления – цистеинсульфиновой и цистеиновой кислот – в

образовании таурина рассмотрено ранее.

Метаболические пути превращения метионина в тканях значительно

разнообразнее, чем пути превращения других серосодержащих аминокис-

лот; тем не менее катаболизм метионина осуществляется через цистеин. Это

превращение метионина в цистеин оказалось необратимым процессом.

Выяснилось также, что углеродный скелет цистеина происходит из другой

аминокислоты, а именно серина. Фактическим донором метильных групп

в реакциях трансметилирования является не свободный метионин, а так

называемый активный метионин – S-аденозилметионин, который образу-

ется в процессе АТФ-зависимой реакции, катализируемой метионин-

аденозилтрансферазой.

Своеобразие данной реакции заключается в том, что СН

3

-группа ме-

тионина активируется под действием положительного заряда соседнего

атома серы. S-аденозилметионин участвует во всех реакциях, где метильная

группа используется в биосинтетических реакциях: например, в синтезе

адреналина, креатинина, тимина, фосфатидилхолина, бетаина и др. Об-

разовавшийся после отщепления метильной группы S-аденозилгомоцистеин

подвергается гидролизу на аденозин и гомоцистеин; последний исполь-

зуется в синтезе серина (это основной путь превращения) или служит

акцептором метильной группы от N

5

—СН

3

—ТГФК в синтезе метионина

(эту реакцию катализирует гомоцистеинметилтрансфераза), завершая, та-

ким образом, своеобразный цикл активирования метильной группы.

454

Цистеинди-

оксигеназа

Трансаминаза

Цистеин

Цистеин-

сульфинат

β-Сульфи-

нилпируват

Пируват

Метионин-аденозил-

трансфераза

Метионин

S-Аденозилметионин

О

2

Глу

Н

2

О

АТФ

PP

i

 + P

i

В качестве примера приводим схему биосинтеза креатина, в котором

принимают участие три аминокислоты: аргинин, глицин и метионин.

Реакция синтеза протекает в две стадии. Первая стадия – биосинтез гуани-

динацетата – осуществляется в почках при участии глицин-амидинотранс-

феразы (КФ 2.1.4.1):

Вторая стадия синтеза креатина протекает в печени при участии

гуанидинацетатметилтрансферазы (КФ 2.1.1.2):

455

Метионин

АТФ

PP

i

 + Р

i

S-Аденозилметионин

R

R-CH

3

S-Аденозил-

гомоцистеин

Н

2

О

Аденозин

Гомоцистеин

ТГФК

N

5

–

СН

3

-ТГФК

Глицин

Аргинин

Глицинамидино-

трансфераза

Гуанидинацетат

Орнитин

S-Аденозилметионин

Гуанидинацетат

Гуанидинацетат-

метилтрансфераза

Креатин

Креатинфосфат

S- Аденозилгомоцистеин

Аденозин

АТФ

АДФ

P

i

Креатинин

Гомоцистеин

Креатинфосфокиназа

Креатин подвергается фосфорилированию с образованием креатин-

фосфата, который после дефосфорилирования (необратимая реакция)

превращается в креатинин, выделяющийся с мочой.

Гомоцистеин может вновь превращаться в метионин путем мети-

лирования. Однако основной путь дальнейшего превращения гомоцис-

теина связан с его использованием в синтезе цистеина, который мо-

жет быть представлен в виде двух последовательных ферментативных

реакций.

Ферменты, катализирующие синтез и распад цистатионина (циста-

тионин-β-синтаза и цистатионаза), содержат ПФ. Цистеин далее подвер-

гается окислению по описанному ранее пути, а гомосерин после транс-

аминирования с α-кетоглутаратом превращается в α-кетомасляную кис-

лоту; последняя может также образоваться из цистатионина непосредствен-

но, минуя стадию гомосерина.

Обмен фенилаланина и тирозина

Фенилаланин относится к незаменимым аминокислотам, поскольку ткани

животных не обладают способностью синтезировать его бензольное коль-

цо. В то же время тирозин полностью заменим при достаточном по-

ступлении фенилаланина с пищей. Объясняется это тем, что основной путь

превращения фенилаланина начинается с его окисления (точнее, гидрокси-

лирования) в тирозин (рис. 12.6). Реакция гидроксилирования катали-

зируется специфической фенилаланин-4-монооксигеназой, которая в ка-

честве кофермента содержит, как все другие гидроксилазы, тетрагидро-

биоптерин. Блокирование этой реакции, наблюдаемое при нарушении

синтеза фенилаланин-4-монооксигеназы в печени, приводит к развитию

тяжелой наследственной болезни – фенилкетонурии (фенилпировиноградная

олигофрения). В процессе трансаминирования тирозин превращается в

n-оксифенилпировиноградную кислоту, которая под действием специфи-

ческой оксидазы подвергается окислению, декарбоксилированию, гидро-

ксилированию и внутримолекулярному перемещению боковой цепи с об-

разованием гомогентизиновой кислоты; эта реакция требует присутствия

аскорбиновой кислоты, роль которой пока не выяснена. Дальнейшее

превращение гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную кислоту

катализируется оксидазой гомогентизиновой кислоты. Малеилацетоуксус-

ная кислота под действием специфической изомеразы в присутствии глу-

татиона превращается в фумарилацетоуксусную кислоту, подвергающуюся

гидролизу с образованием фумаровой и ацетоуксусной кислот, дальнейшие

превращения которых уже известны.

456

Гомоцистеин

Серин

Цистатионин

Гомосерин

Цистеин

H

2

O

H

2

O