содержание   ..  10  11  12   ..

Глава 11.

Противовоспалительные средства для беременных

11.1. Нестероидные противовоспалительные средства.

В группу нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) входят многочисленные препараты (ацетилсалициловая кислота, диклофенак, индометацин, ибупрофен, фенилбутазон, кетопрофен, пироксикам, напроксен и др.), фармакологические эффекты которых, включая анальгезирующее, жаропонижающее, противовоспалительное и дозозависимое антиагрегантное действие, обуславливает их широкое применение в терапии воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата, болевом синдроме различного генеза (головная, зубная боль, миалгии, невралгии, травмы, ожоги, альгодисменорея, аднекситы, параметриты, послеоперационные боли), при лихорадочных состояниях.

Трансплацентарный переход НПВС отмечается во многих исследованиях. При этом установлено, что степень связывания салициловой кислоты с белками сыворотки крови в период беременности существенно снижается, а увеличение в сыворотке крови беременной женщины несвязанной с белками фракции ацетилсалициловой кислоты способствует повышению концентрации препарата в сыворотке крови плода.

При приеме терапевтических доз ацетилсалициловой кислоты риск тератогенного действия невелик, однако, при введении салицилатов в дозах, значительно превышающих средние терапевтические, возможно появление тератогенного эффекта.

В исследованиях Сагло В.И. (1982) установлено, что салицилат натрия в дозах 700 мг/кг индуцирует количественные и структурные аберрации хромосом в эмбриональных клетках. В эксперименте на животных Erishason M. (1971) было подтверждено свойство салицилатов тормозить внутриутробное развитие плода и увеличивать число резорбированных плодов. Как показано в эпидемиологических исследованиях, повышенный риск развития уродств плода (волчья пасть, пороки сердца) в первые три месяца беременности может быть связан с приемом ацетилсалициловой кислоты.

Одним из существенных проявлений токсического влияния ацетилсалициловой кислоты является возникновение у новорожденных геморрагического синдрома, возникновение которого объясняется способностью препарата вызывать угнетение агрегации тромбоцитов и снижать уровень XII фактора свертывания крови. Исследованиями Romack C.H. (1981) показано, что частота внутричерепных кровоизлияний у детей, матери которых получали ацетилсалициловую кислоту в период, предшествующий родам, была выше, чем в контрольной группе.

Применение НПВС в период беременности также сопряжено с опасностью развития побочных эффектов, связанных с нарушением синтеза простагландинов (Peterson K.L., 1985), при этом НПВС являются необратимыми ингибиторами циклооксигеназы (Варфоломеев С. Д., 1986), а прием НПВС в последнем триместре беременности может приводить к пролонгированию срока беременности и ослаблению родовых схваток.

Существующие в настоящее время многочисленные препараты ацетилсалициловой кислоты (аспирин, аспирин УПСА, ацентерин, ацесал, ацетилсалицилбене, микристин, колфарит, сприт-лайм, плидол, тромбо-асс и др.) могут быть назначены во II триместре беременности в среднетерапевтических дозах. В I и III триместре беременности необходимо воздерживаться от приема препаратов данного ряда, особенно в сроке беременности более 35 недель.

Существуют ограничения для применения в период беременности и других препаратов группы НПВС. Так, использование препарата диклофенак (алмирал, вольтарен, верал, блесин, диклак, наклофен, диклоген, румафен, ортофен) в I триместре беременности противопоказано. Во II триместре беременности применение диклофенака оправдано лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный вред для плода. В III триместре беременности назначение диклофенака противопоказано из-за опасности угнетения у женщины сократительной способности матки и высокого риска преждевременного закрытия артериального протока у плода.

Индометацин в I триместре беременности применять также не рекомендуется, но во II и III триместре беременности индометацин может быть назначен коротким курсом - до двух недель.

В сроке беременности более 35 недель назначение индометацина противопоказано, так как индометацин может нарушать процесс адаптации сердечно-сосудистой и дыхательной систем новорожденного к внеутробной жизни. В экспериментальных исследованиях было установлено, что при применении индометацина в дозах, превышающих среднетерапевтические (15 мг/кг), в легких плода происходит сужение артериального протока и разрастание соединительной ткани, что приводит к гипертензии в малом круге кровообращения и развитию гипоксии новорожденных.

Ибупрофен (бонифен, бруфен, бурана, маркофен, норсвел, ибупрон, ипрен, ибусан и др.) применять в III триместре беременности не рекомендуется. Во II триместре беременности назначение препарата возможно короткими курсами и строго по показаниям.

Применение фенилбутазона (бутадион), кетопрофена (кетонал, кнавон), кеторола, эльдерина, напроксена, пироксикама (ремоксикам, эразон, мовон) при беременности противопоказано.

Тобитал (теноксикам) в экспериментах на животных влияния на репродуктивную функцию не оказывает, однако безопасность его применения у беременных женщин не установлена и поэтому в период беременности препарат не назначается.

Комбинированные препараты: аспирин С, аспирин УПСА с витамином С (ацетилсалициловая кислота + аскорбиновая кислота), аспифат (ацетилсалициловая кислота, покрытая гастропротективным средством - сукральфатом), финрексин (ацетилсалициловая кислота + аскорбиновая кислота + кофеин) в I и III триместре беременности не применяются. Во II триместре беременности назначение вышеуказанных комплексных препаратов допустимо только в малых дозах и коротким курсом.

Препараты реопирин (фенилбутазон + аминофеназон), ибуклин (ибупрофен + парацетамол), амбене (фенилбутазон + дексаметазон) при беременности противопоказаны.

Лекарственные средства, содержащие метамизол натрия (анальгин, баралгин, спаздолзин, небагин) и парацегамол (альдолор, ацетаминофен, дофалгин, калпол, лупоцет, панадол, парацет, пиримол, тайленол) при беременности следует назначать с осторожностью. В I триместре и в последние шесть недель беременности их назначать не рекомендуется.

Комплексные препараты темпалгин (метамизол натрий + темпидион), анапирин (метамизол натрий + аминофеназон + кофеин), анальгин-хинин (метамизол натрий + хинин), цитрамон (парацетамол + ацетилсалициловая кислота + кофеин), солпадеин (парацетамол + кофеин + кодеин), каффетин (парацетамол + пропифеназон + кофеин + кодеин) на протяжении всей беременности противопоказаны.

Препарат эффералган С (парацетамол + аскорбиновая кислота) в I и III триместре беременности противопоказан. Во II триместре беременности препарат может применяться в малых дозах.

В заключение можно отметить, что назначение HПBC при беременности должно проводиться дифференцированию с учетом состава препаратов, срока беременности, риска развития побочного действия. Это связано, в первую очередь, с блокадой синтеза простагландинов препаратами группы НПВС и возможностью развития неблагоприятных последствий для плода и новорожденного.

С другой стороны, свойство НПВС ингибировать биосинтез простагландинов класса E и F с пролонгированием беременности может быть использовано в акушерской практике для лечения невынашивания беременности у женщин с сахарным диабетом, кардиопатией, многоводием и многоплодием.

Блокада синтеза простагландинов также находит применение в неонатологической практике для терапии незаращения боталлова протока.

Таким образом, использование НПВС в клинических условиях должно быть строго обоснованным, жизненно необходимым и направлено на проведение эффективной и безопасной фармакотерапии.

11.2 Стероидные противовоспалительные средства (глюкокортикоиды).

При физиологически протекающей беременности уровень кортикостероидов в сыворотке крови беременной значительно увеличивается, при этом содержание кортизола к концу беременности возрастает в 2-3 раза. Кроме того, во время беременности в организме увеличивается  синтез  специфического  белка-переносчика глобулина (транскортина), связывающего свободный гормон, что существенно удлиняет период полуэлиминации кортикостероидов.

Стероидогенез в надпочечниках плода начинается уже в I триместре беременности под влиянием фетального адренокортикотропного гормона, который начинает секретироваться у плода с 9-11 недели онтогенеза. В дальнейшем происходит трансплацентарный переход гормонов коры надпочечников из организма плода в материнский кровоток, чем объясняется повышенное содержание кортикостероидов в сыворотке крови беременной женщины.

Секреция альдостерона в период беременности увеличивается незначительно, при этом альдостерон достаточно интенсивно выделяется с мочой.

В настоящее время единой точки зрения о возможности терапии и длительности лечения глюкокортикоидами у беременных не существует.

Клинические наблюдения большинства иследователей, изучавших проблему применения глюкокортикоидов во время беременности, позволяют предположить, что эти препараты тератогенного воздействия на плод человека не оказывают. Данный факт частично объясняется повышенной способностью материнской плазмы связывать гормональные препараты и ограничивать их переход через плаценту. Кроме того, определенную защитную роль играет и сам плацентарный барьер, обладающий высокой ферментативной активностью в отношении кортикостероидов. Активное разрушение кортикостероидов также происходит в печени плода (Соради И., 1984).

Клиническое применение кортикостероидов при беременности связано с возможностью положительного влияния препаратов на функциональное состояние легких плода.

Практика введения стероидных гормонов для ускорения созревания легких плода широко распространена во всем мире. Впервые о применении глюкокортикоидов с этой целью сообщил Leggins (1969). Введение в антенатальном периоде синтетических глюкокортикоидов - бетаметазона или дексаметазона (по 12 мг два раза в лень в течение последних трех дней беременности) стало общепринятой практикой, направленной на предупреждение синдрома нарушения дыхания у беременных высокого риска (И. Амон, 1987)

По мнению Л. Пелок (1984), при назначении стероидных гормонов при беременности необходимо учитывать следующее:

- кортикостероиды должны назначаться только при угрозе преждевременных родов в сроке до 32-недель беременности, так как в более позднем периоде беременности препараты малоэффективны;

- кортикостероиды должны вводиться с таким интервалом, чтобы от второй инъекции до рождения ребенка проходило более суток;

- основанием для назначения кортикостероидов является незрелость легких плода в сочетании с угрозой преждевременных родов;

- ребенок после рождения должен находиться под длительным наблюдением врача для оценки его дальнейшего развития.

М.Э. Эйвери (1984 ) считает, что при назначении глюкокортикоидов в период беременности более "физиологическим" является назначение гидрокортизона, чем синтетических структурных аналогов природных кортикостероидов: преднизона (ультракортен, пронизон, делкортин), преднизолона (дакортин, кордекс, метикортелон), метилпреднизолона (урбазон, метипред, медрол), дексаметазона (дексазон, кортадекс, миникорт, триамсиметил), триамсинолона (нолькорталон, кенакорт, триамкорт, омсинолон), триамсинолона ацетонида (кеналог, кенакорт А, ремидерм, фторокорт). При клиническом применении кортикостероидов необходимо учитывать, что у преднизолона, преднизона, метилпреднизолона отмечается минералокортикоидная активность, а у дексаметазона и триамсинолона отсутствует.

Наряду с возможным положительным эффектом кортикостероидов на функциональное состояние плода в литературе описаны и негативные последствия использования препаратов во время беременности. Так, многочисленные экспериментальные данные, обобщенные К. Brendel и соавторами (1985), свидетельствуют о том, что введение в период органогенеза беременным животным (мышам, крысам и кроликам) различных препаратов группы кортикостероидов может приводить к развитию у потомства аномалий развития. Типичным пороком является расщепление верхнего неба. Этот эффект объясняется свойством глюкокортикоидов тормозить образование кислых мукополисахоридов в зачатках небных выступов с последующим нарушением процессов формирования твердого неба (Кирющенков А.П., Тараховский М.Л., 1990). Наряду с этим отмечается повышенная летальность плодов, а также отставание в развитии у выжившего потомства (E.L. Schater, 1978).

Некоторые авторы при введении глюкокортикоидов беременным женщинам отмечают задержку развития плода (Seidensch G., 1977; Корре, 1977), а также снижение функции коры надпочечников у этих новорожденных. При этом угнетение функции коры надпочечников имеет кратковременный характер и нормализуется в течение ближайших дней неонатального периода (Бархатова Т.П., 1982 г.).

Учитывая противоречивость сведений о влиянии кортикостероидов на плод, назначение препаратов этой группы при беременности должно проводиться строго но жизненным показаниям и только коротким курсом.

содержание   ..  10  11  12   ..