содержание   ..  10  11  12   ..

Глава 10.

Генетические факторы (клиническая психология)

Г. Вольфганг Майер

1. Введение и постановка проблем

Многие варианты поведения, а также психические расстройства обнаруживают внутрисемейное сходство, более чем случайное: два члена одной семьи чаще демонстрируют похожую выраженность расстройства или чаще страдают одним и тем же расстройством, чем два индивида из нормальной популяции, не являющиеся родственниками. Анализ внутрисемейного сходства в отношении диспозиции поведения и расстройств — предмет научной дисциплины, которая сегодня называется «генетикой поведения», и использует она методы генетики человека и генетической эпидемиологии. Эти названия в какой-то мере вводят в заблуждение, и их не надо понимать буквально: мы не собираемся объяснять семейное сходство исключительно генетическими факторами в узком смысле этого слова. Увеличивать риск заболевания могут как генетические, так и негенетические семейные факторы, являющиеся причинами или условиями (например, Zerbin-Rüdin, 1990).

Применяя методы генетики человека и генетико-эпидемиологические методы к паттернам поведения и психическим расстройствам, мы можем поставить следующие вопросы.

1) Можно ли идентифицировать и выделить типы поведения и паттерны расстройства, сходные у членов семьи или обнаруживающие более чем случайное накопление в семье? Какова степень этого сходства?

2) Какие компоненты участвуют в семейном сходстве? (генетические и не-генетические компоненты как причинные условия).

3) Какие генетические причинные факторы и факторы риска можно идентифицировать в «микро»-плоскости генома? Где можно локализовать в геноме гены, модулирующие риск? Какие протеины кодируются этими генами? Какую функцию выполняют эти протеины?

4) Какие механизмы, обусловленные детерминирующими генами, участвуют в развитии фенотипа (то есть в патогенезе генетически детерминированных или частично детерминированных расстройств)?

Работы в области генетики имеют значение также для разработки валидной диагностической системы (Maier & Propping, 1991). В идеале классификация должна быть ориентирована на факторы, являющиеся причинами или условиями, но именно они и неизвестны для большинства психических расстройств. Однако даже если мы не осведомлены о специфических причинах, можно принять следующее предположение: если два члена одной семьи заболели одной и той же болезнью, то в обоих случаях вероятна одна и та же или схожая причина. Таким образом, паттерны семейного накопления свидетельствуют о воздействии похожих причинных факторов. И наоборот, если два случая расстройства в одной и той же семье произошли не одновременно и ясно, что это не более чем случайность, то маловероятно, что в основе лежат схожие, семейно обусловленные, причинные факторы. И, несмотря на то что причинные факторы для психических расстройств еще не достаточно специфицированы, все-таки паттерн семейного накопления помогает определить более или менее гомогенные в отношении их этиологии классы расстройств.

2. Основные понятия: гены, генотип, фенотип

В этой главе обзорно представлены основные понятия генетики человека; более подробно они излагаются в соответствующих учебниках (см., например, Propping, 1989).

2.1. Гены и генные продукты

Генетическая информация содержится в клеточных ядрах в виде участков дезоксирибонуклеиновых кислот. Место, где в геноме (совокупности генетической информации) предусмотрена определенная генетическая информация, называют местом локализации гена, или генетическим локусом, который по причине парного расположения аутосомных хромосом соответственно занят двумя хромосомами. Имеющаяся в локусе информация может быть идентична в обеих хромосомах (гомозиготна) или различна (гетерозиготна). Фактически содержащаяся в этом месте информация и является геном; различные варианты в одном локусе называются аллелями. 22 хромосомы расположены попарно, и в одном локусе всегда присутствуют две аллели. Что касается половых хромосом, это имеет силу только относительно женщин, у мужчин же имеются две различные половые хромосомы (XY). Следовательно, аллели — это гены с принципиально одинаковой функцией (правда, иногда разного качества), расположенные в одном и том же месте. Разные аллели одного гена возникают вследствие мутаций. Гены находятся в хромосомах.

23 пары хромосом (22 пары аутосом и 1 пара половых хромосом) представляют совокупность всех наследственных задатков, содержащихся в клеточных ядрах (геном). В настоящее время благодаря методам молекулярной генетики появилась возможность доказать интериндивидуальные различия (генетическая вариабельность) в самой идиоплазме — ДНК. Поскольку ДНК идентична во всех соматических клетках одного человека, всю генетическую информацию можно извлекать даже из ядер периферийных клеток, например лейкоцитов.

Варианты одного гена могут, таким образом, существенно помочь в объяснении вариабельности признаков и состояний (фенотипов). Меньшая часть (около 5%) генов (так называемых структурных генов) преобразуется (экспримируется) в генные продукты, которые биохимически имеют форму протеинов, остальная же часть генов «безмолвствует». Протеины, например, в качестве ферментов регулируют обмен веществ; протеинами являются рецепторы, структуры транспорта информации в клетках и биохимические корреляты памяти. Различные варианты одного гена реализуются соответственно в разные варианты одного протеина, что может сказываться на его функции количественно или качественно; например, чувствительность рецептора может быть разной в количественном отношении в зависимости от разных вариантов гена, кодирующего этот рецептор. Аллели одного локуса наследуются по законам Менделя, в доминантной или рецессивной форме (см. ниже). Следовательно, и связанная с аллелями выраженность признаков тоже должна передаваться по правилам Менделя.

Генотип свидетельствует о генетической ситуации в определенном локусе, то есть об информации, заключенной в обеих хромосомах. Аллели в этом локусе могут совпадать между собой (гомозиготы) или не совпадать (гетерозиготы). Некоторые варианты одного генотипа в локусе проявляются в фенотипе даже в гетерозиготном состоянии, другие — только в гомозиготном. Если ген даже при его гетерозиготности проявляется в фенотипе, то это называют доминантным генным действием. Если же только гомозиготность вариантного гена (и связанного с ним генного продукта) имеет фенотипические последствия, то говорят о рецессивном генном действии.

2.2. Негенетические факторы

Фенотипическое разнообразие признаков поведения (а следовательно, и вариация личностных факторов или когнитивных способностей, а также проявлений психических расстройств) чаще всего объясняется не только вариацией генотипа. Все без исключения обусловливающие факторы, которые нельзя свести к структурным различиям в ДНК (то есть все негенетические факторы), рассматриваются в генетике как факторы окружающей среды (ср. также главу 14). Таким образом, можно сказать, что в генетике понятие «окружающая среда» определяется более широко, чем в других дисциплинах; факторы окружающей среды могут быть или семейного происхождения (то есть затрагивать нескольких членов одной и той же семьи, когда это нельзя назвать простой случайностью), или индивидуально-специфического (то есть касаться отдельных лиц, не встречаясь в одной и той же семье чаще случайного). Накопление признаков в семье можно точно так же объяснять семейными факторами окружающей среды, как и генетическими факторами. Поэтому в генетическом исследовании всегда необходимо учитывать и факторы окружающей среды.

Эффект действия факторов окружающей среды проявляется в различной форме. Наличие у индивида определенного аллеля может повышать риск возникновения какой-нибудь болезни, однако во многих случаях болезнь не является неизбежным следствием генотипа и для ее возникновения необходимы специфические внешние условия, которые сами по себе не обусловлены генетически. Поэтому говорят о пенетрантности гена (его способности проявляться в фенотипе) или экспрессивности (изменчивости его фенотипического выражения). Эта констелляция сегодня отчасти понятна. Генетическая информация реализуется только при определенных условиях; например, в клеточных ядрах могут образовываться определенные регуляторные метаболиты (индуцированные, скажем, стрессом), которые потом прикрепляются к регуляторным генам, управляющим экспрессивностью гена.

2.3. Отношение фенотип—генотип

Предмет генетического исследования — изучение интериндивидуальной изменчивости признаков и состояний (так называемых фенотипов) средствами молекулярной, биохимической и биометрической генетики. Психологические переменные тоже можно понимать как фенотипы: это и относительно стабильные во времени свойства, такие как личностные признаки, и наступающие время от времени, нередко интермиттирующие состояния (например, эпизоды болезни).

Неслучайное частое проявление одного признака или похожих признаков (фенотипов) в семье может быть обусловлено:

(1) генетическими причинами, то есть определенные аллели повышают вероятность проявления какого-то признака;

(2) факторами семейного окружения, которые неслучайно часто влияют на членов одной и той же семьи;

(3) суммарным взаимодействием или взаимодействием между семейными причинными компонентами (1) и (2); это можно предположить для большинства неорганически обусловленных психических заболеваний, которые обнаруживают семейное накопление. Но взаимодействия могут происходить также между различными семейными и индивидуально-специфическими факторами.

На проявленное поведение могут влиять три типа взаимодействий (Plomin, 1994).

- Пассивное взаимодействие. Если члены семьи живут вместе, то не только генетическая вариантность, но и характеристики семейного окружения у них общие; генетические факторы и факторы окружающей среды ассоциированы друг с другом, и эта ассоциация передается в семье.

- Реактивное взаимодействие. Генетически обусловленное поведение кого-то из членов семьи (идентифицированного случая) индуцирует реакции у связанных с ним лиц, что, в свою очередь, воздействует на идентифицированный случай. Следовательно, эта реакция представляет собой фактор окружения, который передается генетически.

- Активное взаимодействие. Некоторые генетические диспозиции могут мотивировать носителя гена к созданию определенных окружающих условий.

Соотношение между фенотипом и генотипом при большинстве заболеваний неоднозначно (генетическая гетерогения): в основе определенного фенотипа могут лежать разные генетические механизмы.

2.4. Модели передачи генетически сложных расстройств и признаков

При моногенных заболеваниях один ген или различные варианты в одном и том же локусе являются причинами возникновения заболевания. Когда это условие соблюдается, то говорят о некоем каузальном гене, который передается по правилам Менделя (в доминантной или рецессивной форме). Что же касается психических расстройств, то они, даже при семейном накоплении, как правило, не наследуются по закону Менделя. Однако из этого нельзя заключить, что паттерн накопления в семье психических расстройств вызван исключительно негенетическими факторами семейного окружения; паттерн нерегулярного накопления в семье может быть обусловлен также взаимодействием нескольких генов (полигенная передача).

В модели полигенной передачи влиять на выраженность фенотипа могут генетические варианты в различных локусах; эти модулирующие риск гены начинают воздействовать кумулятивно (то есть их эффекты складываются) и возможно даже взаимно замещаются. По этой модели получается, что отдельный ген не является для признака ни достаточным, ни необходимым, не является он и каузальным, а влияет, скорее всего, на вероятность манифестации признака (ген сусцептибельности) (Greenberg, 1993). Когда наряду с генетическими (или полигенетическими) факторами свой вклад в возникновение болезни вносят еще и факторы окружающей среды, то говорят о мультифакториальной передаче.

В мультифакториальной модели передачи поляризация между тем, что обусловлено генетически, и тем, что обусловлено окружающей средой, уже не столь важна; гораздо актуальнее вопрос: какая составляющая часть вариантности обусловлена генетически, а какая — семьей и окружением? Имеют ли место взаимодействия между двумя этими семейными компонентами? Какие специфические гены и какие специфические факторы семейного окружения здесь участвуют и как они воздействуют? Под этим углом зрения можно рассматривать почти все психологически значимые фенотипы; исключений из этого правила до сих пор известно очень мало (одно из них — моногенно обусловленная задержка умственного развития, как при синдроме ломкой Х-хромосомы) (Rousseau et al., 1994).

3. Методы исследования

Исследование фенотипов, накопленных и проявляющихся в семье, может проводиться в разных плоскостях (подробнее см. Khoury, Beaty & Cohen, 1993).

Анализ паттернов семейного сходства фенотипа. Степень сходства по генетически детерминированному признаку варьирует здесь в зависимости от степени биологического родства; следовательно, связывая варианты семейного сходства со степенью родства, можно сделать обратный вывод о степени генетической детерминированности (исследование семьи, близнецов, приемных детей).

Анализ соотношения генотип—фенотип. Здесь следует идентифицировать ассоциации между специфическими фенотипами и специфическими генотипами (изучение ассоциаций) и косегрегацию (общую внутрисемейную передачу) специфических фенотипов и специфических генотипов (анализ сцепления). В прошлые десятилетия был возможен только непрямой доступ к детерминирующему генотипу — через кодируемые им протеины. Эта ситуация изменилась за последние годы, когда стали бурно развиваться молекулярно-генетические методы прямого обследования генетических полиморфизмов (например, замена аминокислоты в каком-либо месте генома). Кроме того, появились методы определения локализации генов, детерминирующих фенотипическую выраженность.

В табл. 10.1 представлены важнейшие типы исследования по обеим проблемным позициям.

Таблица 10.1. Важнейшие типы генетического исследования, ориентированного на клинику

3.1. Исследование семьи

Накопление признака в семье. Накопление в семье признаков заболевания мы имеем тогда, когда в семьях носителей признака или заболевших наблюдается более высокая болезненность, чем в семьях контрольных лиц. К выбору оптимальной контрольной группы надо подходить с особой тщательностью. Самое оптимальное — когда контрольные лица набираются из общего населения и при этом носители признака или заболевшие учитываются в соответствии с их болезненностью в общем населении; иначе существует опасность, что из-за недооценки частоты признака в контрольной группе получатся в результате неправомерно завышенные данные о накоплении признака.

Информативность исследования семьи. Данные о накоплении в семье какого-то признака, естественно, еще ничего не говорят о том, лежат ли в основе накопления генетические факторы или другие причины, которые тоже могут затрагивать нескольких членов одной и той же семьи (факторы семейного окружения). Несмотря на этот недостаток, в клинической работе исследованиям семьи придается главное значение. Основания для этого следующие.

- Исследования семьи представляют важный критерий валидности для определения тех психических расстройств, накопление которых происходит в семье.

- В исследованиях семьи сравниваются различные, специфические в плане диагноза, группы идентифицированных случаев, что позволяет делать выводы о соотношении между причинами исследуемых заболеваний. Ввиду неосведомленности о патофизиологии психических расстройств, гипотеза о том, что разные паттерны семейной отягощенности свидетельствуют соответственно о разных этиологических или патофизиологических условиях, открывает многообещающие перспективы для этиологии.

Особенно важную информацию о патофизиологии расстройства, накопление которого произошло в семье, могут предоставить проспективные долговременные исследования лиц с повышенным риском заболевания (прежде всего это дети заболевших); такие исследования называются также High-Risk-исследования.

При исследовании семьи, безусловно, необходимы некоторые требования, которые следует соблюдать также и при других типах исследования фенотипов.

- Достоверность идентификации случая и характеристик фенотипа. Опытный специалист при использовании структурированных интервью и операционализированных диагнозов проводит личные интервью с идентифицированными пациентами и опрашивает как можно больше родственников; что касается вообще всех родственников (включая умерших и находящихся вне пределов досягаемости) — рекомендуется изучение анамнеза с чужих слов, по возможности необходимо опросить нескольких информантов, по меньшей мере провести полуструктурированное интервью («family history method»).

- Контрольная группа. Психически здоровых идентифицированных индивидов и их родственников 1-й степени (= контрольная группа) необходимо сравнить.

- Условие «вслепую». Сбор информации и диагностика родственников, которые должны находиться в неведении о статусе идентифицированных индивидов; это условие особенно важно, чтобы оценка не оказалась тенденциозной.

- Постановка диагноза пробандам и родственникам. Для каждого индивида сводится воедино вышеназванная информация, а также и больничная документация (если она имеется), и опытный клиницист проводит на этой основе классификацию на предмет согласованного диагноза («best estimate diagnosis»).

- Репрезентативность. Систематический набор испытуемых в какой-то генеральной совокупности; исследование близнецов, например, существенно информативнее, если набор делается из общей популяции (например, скандинавский регистр близнецов).

3.2. Исследование близнецов

Исследование близнецов представляет собой частную форму исследования семьи. Особая информативность исследования близнецов базируется на разнице (между одно- и двуяйцевыми близнецами) в совпадении генетической информации у близнецовых партнеров при чрезвычайно похожих окружающих условиях в обеих сравниваемых группах.

Разница в совпадении между однояйцевыми и двуяйцевыми парами близнецов (после исключения случайных совпадений) дает сведения о степени генетически детерминированной вариантности: мера совпадения гетерогенных фенотипов — это показатель конкордантности, постоянно выраженных фенотипов — внутриклассовые коэффициенты.

Как правило, на основе исследования близнецов можно оценить лишь часть вариантности всей совокупности семейных или индивидуальных окружающих факторов, без точной спецификации последних. Однако биометрические анализы с более сильными предпосылками допускают также спецификацию отдельных окружающих факторов (таких, как стиль воспитания или критические, изменяющие жизнь события) (Kendier, 1993).

Информативность исследования близнецов во многих отношениях ограничена.

- Предположение о тождественности условий окружающей среды. Предположение о тождественности условий окружающей среды для двуяйцевых пар близнецов по сравнению с однояйцевыми — проблематично. Это ограничение в особенности касается пренатальных условий. Однояйцевые близнецы имеют одну плаценту, то есть внутриматочно круги кровообращения обоих близнецовых партнеров непосредственно связаны друг с другом, а при беременности двуяйцевыми близнецами обычно имеются две плаценты. Если плацента только одна, то инфекции матери во время беременности, которые поражают одного из близнецов, естественно, затрагивают и другого по причине общего круга кровообращения, что совсем не обязательно при наличии у каждого близнецового партнера своей плаценты. Родовые осложнения, которые чаще встречаются при родах однояйцевых близнецов, также могут ввести в заблуждение. Что касается социализации, то здесь спорным является также утверждение, что по отношению к однояйцевым близнецам, которые особенно похожи друг на друга по генетическим причинам, родители ведут себя точно так же, как по отношению к более отчетливо различающимся двуяйцевым близнецам. Возможно, эта разница в воспитании иногда воздействует на поведение. Влияние этих различных окружающих условий можно оценить, исследуя близнецов, разлученных в раннем детстве.

- Репрезентативность.

а) Репрезентативность относительно всех близнецов. В идеале обследованные близнецовые пары должны набираться из общей популяции. Выборки близнецов в специальных учреждениях (например, интернат, детский дом и пр.) могут вносить искажения в результаты исследования, так как некоторые выявленные сходные особенности близнецов могут быть обусловлены не генетически, а условиями их пребывания в этих учреждениях. Репрезентативность нарушается, кроме того, нередко наблюдаемой разницей в согласии. Однояйцевые близнецы больше похожи друг на друга, чем двуяйцевые пары, в том числе и относительно готовности участвовать в научных исследованиях. Следствием этой возможной разницы может быть пониженная квота рекрутирования двуяйцевых близнецов, в результате чего возможна относительная переоценка показателей конкордантности у однояйцевых близнецовых пар.

б) Репрезентативность в отношении других, неблизнецовых популяций. Близнецовые пары по сравнению с другими лицами отличаются и своим пренатальным развитием, и перинатальными условиями, и социализацией. У близнецов бывает особенно много осложнений во время внутриутробного периода и при родах, вес при рождении в среднем меньше, чем у единственного новорожденного, совместная жизнь со сверстником, братом или сестрой, создает особую ситуацию воспитания и социализации. Все эти факторы влияют, возможно, на психическое развитие и могут тем самым поставить под вопрос репрезентативность выборок близнецов.

3.3. Исследование приемных детей

Если исследования близнецов показывают, как влияет на риск заболевания (показатели конкордантности) систематическая вариация генетической изменчивости, то предмет исследования приемных детей — влияние на болезненность систематической вариации факторов семейного окружения. Для этого существуют различные исследовательские стратегии.

(1) Подверженность каким-либо заболеваниям или выраженность дифферентности какого-то поведения можно сравнивать: с одной стороны, приемные дети, получившие некий признак от своих родителей, с другой — приемные дети, родители которых не являлись носителями данного признака.

(2) Сравнение болезненности данным заболеванием: с одной стороны, биологические родители заболевших приемных лиц, с другой — биологические родители здоровых приемных лиц.

(3) Болезненность можно сравнивать и следующим образом: с одной стороны, приемные дети (то есть в доме здоровых приемных родителей), взятые от заболевших родителей, с другой — их родные братья и сестры, оставшиеся у родителей.

В исследованиях приемных детей (1) и (2) наблюдаемая разница в болезненности интерпретируется как генетически обусловленная; при форме (3) — как обусловленная окружением («shared environment»).

При исследовании приемных детей предпосылается, что выбор приемных родителей происходит случайно и независимо от социального статуса и формы заболевания биологических родителей. При форме исследования (3) предполагают, что усыновление ребенка, у которого один из родителей болен, не зависит от поведения ребенка. Эти посылки, однако, не всегда отражают действительность, что ограничивает информативность исследований приемных детей.

Причины могут быть следующие.

- «Selective Placement» (выборочное размещение). При исследовании приемных детей предполагается, что генетические условия не зависят от окружающих условий приемной семьи. При передаче детей чаще всего стараются выбрать такую приемную семью, которая соответствовала бы социальной среде биологических родителей. Однако есть основания полагать, что социальная среда биологических родителей в некотором отношении зависит от их генетических задатков (например, взаимосвязаны интеллект и социальный слой, а выраженность интеллекта отчасти генетически обусловлена). Таким образом, основная предпосылка — независимость генетических задатков у родителей усыновленного ребенка и условий среды в приемной семье — оказывается под вопросом.

- Когда происходит усыновление. Усыновление часто происходит после того, как ребенок уже прожил вместе со своими биологическими родителями сколько-то времени. Следовательно, уже невозможно гарантировать выполнение названной выше предпосылки независимости.

- Усыновление как критическое, изменяющее жизнь событие. Усыновление (и причины, приводящие к нему) само по себе является критическим, изменяющим жизнь событием, которое может вызвать психические расстройства у приемного ребенка. Индуцированные таким образом психические расстройства, скорее всего, не репрезентативны для всей совокупности расстройств с тем же диагнозом. Далее, эта точка зрения ограничивает сопоставимость усыновленных и не усыновленных детей одной и той же семьи.

3.4. Анализ сегрегации

С помощью биометрического анализа паттерна накопления в семье какого-то расстройства можно (даже без использования генетических маркеров) решить, с каким модусом генетической трансмиссии особенно хорошо согласуется наблюдаемый паттерн накопления. Особенную важность имеет предварительное решение; соответствует ли наблюдаемому паттерну семейной отягощенности тот или иной тип наследования (доминантный и рецессивный) или влияние оказывают несколько генов. Здесь, впрочем, надо оговориться, что в анализе сегрегации (без применения генетических маркеров) альтернативные модели трансмиссии разделяются очень нечетко.

3.5. Исследование генетических ассоциаций

Исследования ассоциаций позволяют констатировать частоту варианта какого-то гена у носителей признака или заболевших по сравнению с контрольными лицами (Propping et al., 1994). Частота аллелей бывает разной за счет двух различных механизмов.

- Аллель кодирует генный продукт (протеин), который ответствен за возникновение болезни.

- Локус аллеля соседствует с каким-то локусом в той же самой хромосоме, и этот последний кодирует генный продукт, ответственный за возникновение болезни. Между аллелями на маркере и на месте болезни существует неравновесие по сцеплению, а это означает, что в обследованных популяциях они проявляются сверх случайного часто или редко.

При изучении генетических ассоциаций могут получиться неправомерно завышенные результаты, особенно если носители признака и контрольные лица не были достаточно сопоставлены друг с другом. Это условие не всегда можно обеспечить ввиду высокой вариабельности аллельных частот в различных популяциях.

При методе «Haplotype Relative Risk» используется внутренний контроль, благодаря чему можно создать совершенное в популяционно-генетическом отношении сопоставление между случаями и контрольными случаями. Единица обследования здесь — не независимый идентифицированный пациент, а независимое ядро семьи (ребенок, отец, мать), включающее идентифицированного пациента (рис. 10.1). По причине удвоенного набора хромосом маркерный локус каждого из родителей замещен в парной форме, а всего, следовательно, оба родителя несут четыре вместе взятые выраженности, из которых две передаются дальше на заболевшего идентифицированного пациента. Другие два аллеля, не переданные на идентифицированный случай, образуют контрольные случаи. Этот алгоритм, естественно, применим только тогда, когда оба родителя гетерозиготны по маркерному локусу. Эта убедительная, все больше признаваемая методика имеет свои ограничения: идентифицированные пациенты должны быть относительно молоды, так как требуется знание генотипа их родителей; а значит, этим методом невозможно исследовать психические расстройства в пожилом возрасте (например, синдромы деменции).

Рис. 10.1. Метод «Haplotype Relative Risk». Аллели, переданные больному от родителей, сравниваются с не переданными аллелями

3.6. Исследование сцепления

Объект анализа сцепления — это семьи с более чем одним случаем заболевания; анализ сцепления устанавливает, передается ли генетическая вариация в каком-то локусе вместе с заболеванием (Propping et al., 1994), а также переносится ли выраженность в каком-то локусе вместе с фенотипическим признаком (косегрегация). В основе косегрегации (в случае ее наличия) могут лежать, в свою очередь, два механизма:

- Локус кодирует протеин, который ответствен за возникновение болезни.

- Локус находится рядом с другим локусом на хромосоме, этот последний кодирует генный продукт, ответственный за возникновение болезни.

Таким образом, в анализах сцепления генетический маркер несет информацию не только о том локусе, где он находится, но и о некотором регионе на геноме. Исследования сцепления с ДНК-маркерами представляют собой чрезвычайно эффективное средство для выяснения локализации генов болезни, потому что достаточно разместить на геноме относительно небольшое количество маркеров, чтобы локализовать регионы с возможными генами болезни. Минимальное число маркеров, необходимое для получения более или менее полной информации обо всем геноме, — 300-500. Это так называемое сканирование генома является первым шагом к отграничению гена какой-то болезни. Вслед за тем с помощью других методов надо установить, какой из нескольких тысяч (как правило) генов в сцепленной области является геном болезни.

Метод анализа генетического сцепления был введен главным образом с целью идентификации каузальных генов при моногенных заболеваниях (например, при болезни Хантингтона). Несмотря на то что применение этого метода при многофакторных заболеваниях проблематично, в последнее время он все же успешно использовался при генетически комплексных заболеваниях (например, при сахарном диабете, тип I). В настоящее время исследование сцеплений считается также многообещающим методом для выяснения локализации генов, которые влияют на возникновение психических расстройств.

3.7. Моделирование на животных

Некоторые варианты человеческого поведения можно моделировать у животных, например зависимость от алкоголя и опиатов можно получить даже у мышей и крыс. «Craving», выраженность симптоматики при воздержании, развитие толерантности, повышенная чувствительность к приятным эффектам и пониженная — к токсичным, — все это показывает отчетливый изоморфизм у всех видов (Begleiter & Kissin, 1995).

Генетические детерминанты поведения животных можно исследовать гораздо более систематично, чем поведение человека, в частности, манипулируя генотипами у животных при их разведении. Например, исследуют степень генетической детерминированности поведения животных и отдельные детерминирующие это поведение гены, после чего на основании общего для всех видов изоморфизма делают гипотетические заключения о поведении человека и его генетической детерминированности.

4. Генетика отдельных психических расстройств и диспозиции поведения

4.1. Деменция при болезни Альцгеймера (DAT)

Накопление в семье DAT подтверждается исследованиями семьи. Показатель болезненности сильно зависит от возраста. В одной из последних, особенно скрупулезных работ по изучению семьи (обследовались лица вплоть до 85-летнего возраста) риск повторения у родственников 1-й степени пациентов с DAT составляет 30% по сравнению с 11% у контрольных лиц (Silverman et al., 1994); другие авторы тоже приводят близкие значения (Maier & Heun, 1996). В среднем, в случаях семейного накопления первичное заболевание наступает в более раннем возрасте. Чем раньше заболевает идентифицированный пациент, тем чаще риск повторения у родственников. Упомянем одну издавна известную особенность DAT — это большие семьи с большим количеством заболевших, с распределением через родословное древо по доминантному типу. Убедительных исследований близнецов не проводилось, так что в прошлые десятилетия существовала гипотеза, что это заболевание не имеет генетического происхождения, а связано с окружающей средой (например, с токсинами в окружающей среде). Однако вполне вероятно, что генетические и негенетические причинные факторы релевантны в равной мере. Из негенетических факторов риска с наибольшей уверенностью можно говорить на основании эпидемиологических исследований о ранней черепно-мозговой травме.

Но между тем в противоположность всем другим психическим расстройствам за исключением алкоголизма в азиатских популяциях (см. ниже) во многих случаях можно привести и прямое доказательство генетической обусловленности, по крайней мере генетического влияния, путем идентификации каузальных генов или генов сусцептибельности.

(1) Благодаря исследованиям генетического сцепления удалось выделить три подгруппы среди больших семей, отягощенных DAT (с ранним началом заболевания), соответственно каузальный ген был идентифицирован конкретно в хромосомах 1, 14 и 21. Известны несколько мутантных генов, которые в настоящее время исследуются на предмет их функции. Эти мутантные гены могут объяснить бОльшую часть семейных случаев болезни (моложе 55 лет), но они ничего не говорят по поводу случаев DAT, начинающихся после 65-го года жизни, которые составляют между тем подавляющее большинство.

(2) Решающее значение для определения генетических факторов риска DAT имели исследования генетических ассоциаций, мотивированные тем, что у пациентов с DAT обнаружились отклонения от нормы в обмене веществ, а именно липопротеинов. Удалось установить, что у пациентов с DAT чаще других присутствует аллель Apo-E4, другие два аллеля — Apo-E2 и -E3 — встречаются реже (Corder et al., 1994). Ни один из опытов репликации до сих пор не поставил под сомнение ассоциацию между Apo-E4 и DAT. В большинстве случаев у лиц, семейно отягощенных DAT, отчетливо наблюдалась более высокая частота Apo-E4, чем при изолированных заболеваниях DAТ. Кроме того, выявился ген-доза-эффект (Gen-Dosis-Effekt): носители двух Apo-E4-аллелей (гомозиготы) обнаруживали по сравнению со всеми другими генотипами максимальный риск заболевания. Носители только одного аллеля Apo-E4 показывают повышенный риск по сравнению с испытуемыми одного с ними возраста без аллеля Apo-E4.

Таким образом, рано начинающиеся случаи заболевания DAT в семье, возможно, представляют собой моногенные заболевания, вызванные мутацией, а семейные деменции при болезни Альцгеймера, начинающиеся в более позднем возрасте, очевидно, являются комплексными в генетическом отношении расстройствами. Вероятно, возникновению часто появляющегося, поздно начинающегося расстройства могут содействовать различные гены, при этом Apo-E4 представляет собой один из нескольких генетических факторов риска. Следовательно, Apo-E4-ген — не каузальный ген, а ген сусцептибельности. Другие сусцептибельные гены для DAT в настоящее время не известны (Greenberg, 1993).

4.2. Шизофрения

В большинстве работ по исследованию семьи указывается на характерное повышение вторичных случаев болезни у родственников больных шизофренией по сравнению с родственниками здоровых лиц (1-16% против 0-2%) (см. табл. 10.2). По мнению многих авторов, некоторое накопление в семье шизофрении имеет место, правда, и в семьях пациентов с другими психотическими расстройствами, чего не наблюдается в семьях пациентов без психотических расстройств (Kendler & Diehl, 1993).

Таблица 10.2. Градуированный по возрасту риск повторения психических расстройств у родственников 1-й степени по сравнению с контрольными лицами из общего населения

Во многих опубликованных работах по исследованию близнецов доказывается релевантность генетических факторов для возникновения шизофрении (табл. 10.3). Оценка той составляющей этиологической вариантности, которая объясняется генетическими факторами, была вычислена из соотношения показателей конкордантности и составляет примерно 50% (метаанализ всех опубликованных работ по McGue & Gottesman, 1991); факторы семейного окружения, по-видимому, не играют решающей роли.

Таблица 10.3. Результаты последних работ по изучению близнецов (MZ — монозиготные, DZ — дизиготные)

* Исследование близнецов женского пола в общем населении, диагностически не классифицированы (MZ 510, DZ 440).

** Альтернативная оценка этих выборок в: McGue et al., 1992.

Замечания. Вычисление показателей конкордантности. ZK — число идентифицированных конкордантных пар (при случаях, которые стали известны только через соответствующего сиблинга, учитывается только независимо идентифицированный случай); ZD — число идентифицированных дискордантных пар. Показатели конкордантности у испытуемых: ZK / (ZK + ZD). Пример: 12 независимо учтенных идентифицированных пациентов из 6 конкордантных пар (12 идентифицированных пациентов), 4 идентифицированных пациента из 4 конкордантных пар с учетом соответствующего второго идентифицированного пациента через сиблинга (4 зависимо идентифицированных случая не учитываются), 8 идентифицированных пациентов из 8 дискордантных пар: ZK = 12 + 4, ZD = 8. Показатель конкордантности = 16 / (16 + 8) = 67%.

В исследованиях близнецов соотношение между показателями конкордантности однояйцевых и двуяйцевых близнецов отчетливо варьирует в зависимости от того, как определяется диагноз «шизофрения». Генетическое влияние удалось доказать при идентификации случая по DSM-III, где, в частности, требуется полугодовая длительность эпизода, но это не имеет отношения к позитивной симптоматике (определенной по симптомам 1-го ранга по К. Шнейдеру) (McGuffin, Farmer, Gottesman, Murray & Reveley, 1984). В соответствии с этим особенно высокие показатели конкордантности наблюдались у тех однояйцевых близнецов, у которых идентифицированный пациент обнаруживал выраженную негативную симптоматику шизофрении с большой продолжительностью эпизодов (Kendler & Diehl, 1993).

В одном исследовании приемных детей, проведенном в Дании, в семьях пациентов с шизофренией наблюдалось накопление психопатологических отклонений поведения, которые хотя и родственны симптоматике шизофрении, но все-таки недостаточны для того, чтобы поставить этот диагноз. Многие из этих отклонений скорее можно было охарактеризовать как расстройства личности, которые в системах классификации DSM-IV / МКБ-10получили название «шизотипических». На этих данных базировалась концепция так называемого «шизофренического спектра», который помимо шизофрении охватывает все те психопатологические условия, накопление которых имеет место в семьях пациентов с шизофренией (Kendler & Diehl, 1993).

Уже почти 30 лет проводятся исследования генетического сцепления и ассоциаций, с целью обнаружить каузальные или способствующие шизофрении гены. За последнее время такие исследования были проведены очень многими рабочими группами и в огромном объеме, потому что благодаря бурному развитию молекулярно-генетических методов сегодня существует такое множество информативных маркеров ДНК, что ими можно покрыть весь геном человека. В результате реплицируемых исследований генетического сцепления удалось отграничить несколько регионов на геноме, в которых с высокой вероятностью лежат гены, способствующие возникновению шизофрении. Ни один из этих генов или генных продуктов до сих пор не идентифицирован. Но совершенно очевидно, что каждый из них может объяснить не более 10% этиологической вариантности. Из этих исследований можно также сделать вывод, что генетическую основу шизофрении образует не один каузальный ген, а несколько генов (каких именно — мы пока не знаем).

В прим. 10.1 генетика шизофрении более подробно поясняется на результатах одной обширной работы по исследованию семьи.

Примечание 10.1. Исследование семьи при шизофрении: нозологическая дифференциация и локализация генов сусцептибельности (см. Maier, Lichtermann et al., 1993; Schwab et al., 1995)

Постановка вопроса

(1) Существует ли накопление шизофрении в семье? (2) Можно ли с помощью изучения семьи дифференцировать шизофрению и аффективные расстройства? (3) Передаются ли наряду с диагностически идентифицируемыми психосиндромами какие-либо другие отклонения от нормы в семьях, где есть больные шизофренией? (4) Существуют ли гены, которые обусловливают или способствуют заболеванию шизофренией? Где расположены эти гены?

Методы

- Выборка. 146 пациентов с шизофренией или шизофреноподобным расстройством (DSM-III-R) и их родственники 1-й степени (старше 17 лет; n = 435); 109 индивидов из общего населения (уравнены с пациентами по всем показателям) и их родственники 1-й степени (старше 17 лет; n = 320); 264 пациента с аффективным расстройством и их родственники 1-й степени (старше 17 лет; n = 795).

- Постановка диагноза. Диагностические интервью соответственно DSM-III-R-диагнозам (SADS-LA: Assessment of Affective Disorders and Schizophrenia, Lifetime Version); опрос обследованных родственников о психических расстройствах у других членов той же семьи с помощью полустандартизированных «Family History Interviews» (Диагностические критерии DSM-III-R или МКБ-10); диагностическая оценка больничных листов на основе критериев DSM-III-R.

- Нейропсихологические обследования. Wisconsin-Karten-Sortier-тест у подгруппы сиблингов, больных шизофренией, и контрольных лиц.

- Генетические маркеры. Пробы крови на получение ДНК (семьи с двумя парами сиблингов, заболевших шизофренией: 36 пар плюс 50 пар сиблингов из других клиник). Вариации на плотно размещенных, высокополиморфных маркерах на длинном плече хромосомы 6 исследуются на косегрегацию с вариацией фенотипа (заболевший шизофренией — не заболевший шизофренией).

Результаты

1. У всех подгрупп родственников 1-й степени шизофрения чаще возникает тогда, когда идентифицированный случай тоже страдает шизофренией: родители 1,1% (контроль К: 0,5%); братья-сестры 7,0% (К: 0,9%); дети 4,9% (К: 0,0%).

2. Согласно табл. 10.4, только у родственников больных шизофренией диагноз шизофрении ставится чаще, чем у родственников контрольных лиц. Следовательно, на базе исследования семьи шизофрению можно нозологически отличать от аффективных расстройств. Примерно такая же ситуация с биполярными расстройствами. Что касается униполярной депрессии, здесь мы не видим диагностической специфичности паттерна накопления в семье: у родственников всех трех групп пациентов униполярная депрессия случается примерно вдвое чаще, чем у родственников контрольных лиц.

Таблица 10.4. Кумулированный по возрасту риск психических расстройств в зависимости от статуса идентифицированного пациента

3. У большинства больных шизофренией проявляется снижение функций по всем критериям (ср. табл. 10.5). У их здоровых родственников (никогда не болевших психическим расстройством) по сравнению с контрольными лицами тоже имеют место ограничения функций, которые, однако, выражены меньше, чем у пациентов с шизофренией (идентифицированных пациентов). Таким образом, нейропсихологические дисфункции, очевидно, представляют собой индикаторы повышенного, передающегося в семье риска заболевания.

Таблица 10.5. Функции в Wisconsin-Karten-Sortier-Test (WCST) у больных шизофренией, их сиблингов и контрольных лиц (из: Franke et al., 1992)

4. Анализ сцепления показывает, передается ли в семьях, в которых заболевание встречается многократно, вариация в одном или нескольких локусах, положение которых известно, а также вариация статуса заболевания вообще. Рис. 10.2 показывает зонды генетических полиморфизмов (на Х-оси), примененные на исследуемом регионе хромосомы 6 и расположенные очень плотно — на расстоянии максимум нескольких сантиморганов (сМ) друг от друга. Lod-Score (ось Y) показывает силу сцепления между изображенными маркерными локусами и шизофренией. Lod-Scores свыше 3,0 свидетельствуют о сцеплении, значения свыше 2,0 позволяют подозревать некоторое сцепление. Lod-Scores ниже -2,0 исключают сцепление. Значения, лежащие между 2,0 и -2,0 не позволяют сделать заключения о наличии или отсутствии сцепления.

Рис. 10.2. Сила сцепления между шизофренией и генетическими маркерами на хромосоме 6 (из: Schwab et al., 1995)

Подозрение о сцеплении между шизофренией и маркерными локусами есть в тех регионах хромосомы, где Lod-Scores выше 2,0. Поэтому в этом регионе, предположительно, и лежит некий ген, который влияет на риск возникновения шизофрении. Эти данные согласовываются с оригинальными данными (Straub et al., 1995). В высшей степени невероятно, чтобы два обширнейших исследования случайно пришли к одинаковому результату — подозрению о наличии сцепления. Таким образом, представляется логичным предположить в данном регионе наличие одного или нескольких сусцептибельных генов, чья точная локализация и идентификация — предмет будущих исследований.

000/

4.3. Аффективные расстройства

Все исследования семьи указывают на некоторое семейное накопление аффективных расстройств при сравнении соответствующих семей с контрольными семьями здоровых людей (см. табл. 10.2). В исследовательских работах семейный пожизненный риск, то есть риск родственника 1-й степени когда-нибудь заболеть аффективным расстройством, значительно варьирует у разных авторов (пожизненный риск от 7% до свыше 31% среди родственников 1-й степени); такая же широкая вариация пожизненного риска для униполярной депрессии известна из выборок общего населения и контрольных выборок (0-23%). Разные значения пожизненного риска для униполярной депрессии отчасти объясняются тем, что для идентификации случая болезни применялись разные методы (обзор см. Maier & Lichtermann, 1993).

Вот уже 30 лет исследования сцепления и ассоциаций при аффективных расстройствах проводятся с помощью генетических маркеров, и полученные результаты подтверждают предположение о том, что аффективные расстройства не являются моногенными расстройствами (особенно это относится к биполярным аффективным расстройствам). Более того, удалось выделить несколько регионов на хромосомах 18 и 4, в которых с высокой вероятностью лежат способствующие гены. Эти гены пока не идентифицированы. Очевидно, что каждый из этих генов объясняет лишь малую часть генетической, а значит, и этиологической вариантности (Risch & Botstein, 1996). Таким образом, для биполярных аффективных расстройств вероятен многофакторный генез с несколькими участвующими генами.

4.3.1. Униполярная депрессия и биполярные аффективные расстройства

Униполярно протекающие депрессивные эпизоды и биполярные расстройства отличаются друг от друга, и такая классификация аффективных расстройств по подтипам, по-видимому, имеет значение для генетики семьи: в подавляющем большинстве опубликованных работ по изучению семьи подтверждается отчетливое повышение пожизненного риска биполярных расстройств у родственников 1-й степени пациентов с биполярными аффективными расстройствами (3-10%), притом что пожизненный риск заболеть биполярным аффективным расстройством у родственников пациентов с униполярной депрессией составляет лишь 0,5-2% и равняется таковому у родственников здоровых контрольных лиц (0,5-1%) (Gershon et al., 1988; Maier, Lichtermann et al., 1993a).

Аналогичную специфику невозможно доказать в отношении родственников пациентов с униполярными депрессивными расстройствами: у родственников этих пациентов униполярные депрессии возникают почти с той же частотой, что и у родственников пациентов с биполярными аффективными расстройствами (Gershon et al., 1988; Maier, Lichtermann et al., 1993a).

Исследования близнецов доказывают (см. табл. 10.3), что возникновение аффективных расстройств, и особенно биполярных аффективных расстройств, в какой-то мере определяется генетическими факторами (Propping, 1989). Кроме того, исследования близнецов подтверждают валидность различий между униполярными и биполярными аффективными расстройствами: конкордантность биполярных типов течения у однояйцевых близнецов составляет 80%; примерно 50% этиологической вариантности детерминировано генетическими факторами. Для униполярной депрессии показатель конкордантности у однояйцевых близнецов значительно ниже (максимум 50%), так же как и вариантность, объясняемая генетическими факторами.

Биометрические анализы семейного паттерна передачи при аффективных расстройствах почти наверняка исключают моногенную передачу (Rice et al., 1987), а надежными моделями модуса комплексной генетической передачи мы не располагаем. Биполярные аффективные расстройства генетически детерминированы в большей степени, чем униполярные расстройства, а следовательно, именно при биполярных аффективных расстройствах можно применять эффективные молекулярно-генетические техники.

4.3.2. Подтипы униполярной депрессии

Согласно классической гипотезе, при депрессии реактивного или невротического происхождения увеличивается число спорадических случаев (без генетического компонента), в то время как эндогенные депрессии, и особенно биполярные аффективные расстройства, связаны с выраженной семейной отягощенностью (Maier & Philipp, 1993). Судя по результатам новейших исследований, эта гипотеза маловероятна. Последние исследования семьи — диагноз ставился в соответствии с самыми распространенными операционализированными диагностическими системами (RDC, DSM-III-R, МКБ-10, Newcastle-Scale) — не показали повышенного семейного накопления депрессивных заболеваний у родственников испытуемых с эндогенными униполярными депрессивными заболеваниями по сравнению с родственниками пациентов с неэндогенными униполярными депрессиями. Не удалось также подтвердить гипотезу специфической для данного подтипа гомогенности семейного паттерна накопления. Так, в семьях пациентов с эндогенными депрессиями не только эндогенные, но и неэндогенные депрессии встречались чаще, чем случайно (Maier & Philipp, 1993).

До настоящего времени применительно к униполярной депрессии не проводилось реплицируемых анализов генетических ассоциаций и сцепления. Существуют комплексные модели семейной передачи униполярной депрессии (Kendler, Kessler, Neale, Heath & Eaves, 1993b); при этом предполагается какой-то (в настоящее время пока не специфицированный) генетический компонент во взаимодействии с факторами семейного окружения (прежде всего ранняя потеря одного из родителей), а также несемейные компоненты (критические изменяющие жизнь события в более позднем возрасте). Генетический компонент депрессии в какой-то мере передается через повышенный преморбидный нейротизм, который сам по себе частично детерминирован генетически.

4.4. Тревожные расстройства

Исследование семейной отягощенности у пациентов с тревожными расстройствами связано с некоторыми трудностями, так как с течением времени изменялись диагностические концепции. Если в классических работах за основу берется диагноз невроза страха, то сегодня в клинической психиатрии пользуются такими понятиями, как паническое заболевание, фобические расстройства и генерализованный тревожный синдром. Сложная иерархия диагнозов в области тревожных расстройств, в свою очередь, приводит к чрезмерному дроблению пациентов на отдельные исследуемые группы.

Уже издавна известно семейное накопление невроза страха. Опубликовано очень немного работ по изучению семьи, основанных на новейших принципах классификации (см. табл. 10.2), где обнаружилось соответственно семейное накопление агорафобии и панического синдрома. Риск повторения для панического синдрома определяется 7-20% (против 1-4% в общем населении), а риск повторения для агорафобии — 7-9% (против 1-4% в общем населении). Накопление генерализованных тревожных синдромов наблюдается только у родственников пациентов с таким же диагнозом (риск повторения примерно 20% против 3-5% в общем населении), но не у родственников пациентов с синдромом паники или агорафобии. Семейное накопление тревожных синдромов имеет место также в семьях пациентов с депрессией согласно собственным сообщениям последних (Weissman et al., 1993).

Что касается диагностической специфичности этого семейного накопления тревожных синдромов, по этому поводу получены разные результаты; как правило, оказывалось, что панические атаки и фобические расстройства явно пересекаются в семьях пациентов с одним из этих двух расстройств.

Одно близнецовое исследование на репрезентативных пациентах приводит заметно повышенную долю конкордантности у однояйцевых близнецов по сравнению с двуяйцевыми, страдающих или паническим синдромом, или агорафобией (Kendler et al., 1993a), поэтому здесь нельзя наверняка предположить независимые друг от друга генетические обусловливающие факторы (см. табл. 10.3). В отношении же генерализованного тревожного синдрома у одно- и двуяйцевых близнецовых пар оказались равные показатели конкордантности (Torgersen, 1983). Эти данные говорят о разной этиологии обеих синдромных групп и тем самым подтверждают правомерность DSM-III-R-диагностики тревожных состояний.

Эмпирически подтвержденных моделей семейной и генетической передачи тревожных расстройств у нас на сегодняшний день нет. Но очень вероятно, что генетический компонент передается через один-единственный ген. Исследования генетического сцепления и ассоциаций при тревожных состояниях, проведенные к настоящему времени, пока не дают никакой информации о каузальных или способствующих генах.

4.5. Алкоголизм

Хотя существует около 40 работ по изучению семьи, посвященных теме алкоголизма, тем не менее лишь некоторые из них удовлетворяют вышеназванным методическим требованиям, необходимым при исследовании семьи. В том, что семейное накопление алкоголизма (вплоть до 7-кратного повышения по сравнению с контрольными группами) действительно имеет место, все авторы единодушны. Степень пожизненного риска алкоголизма среди общего населения и у родственников алкоголиков сильно варьирует у разных авторов и в большой мере зависит от техники опроса, методов набора испытуемых и культурного контекста. Все работы по изучению семьи показывают семейное накопление для обоих полов (Maier, 1995), согласно некоторым авторам, оно более ярко выражено у мужчин.

Семейное накопление алкоголизма не специфично в диагностическом плане: иногда некоторое накопление алкоголизма показывают пациенты с униполярной депрессией (и особенно пациенты с невротической или реактивной депрессией). Кроме того, все авторы находили повышенный семейный риск алкоголизма у пациентов с агорафобией (Begleiter & Kissin, 1995).

В трех из пяти опубликованных работ по изучению близнецов (мужского пола) приводится значительно более высокий показатель конкордантности у однояйцевых близнецов по сравнению с двуяйцевыми (см. табл. 10.3); женские близнецовые пары обнаруживают более низкие показатели конкордантности и наследственности. То же можно сказать и про заболевания, которые впоследствии присоединяются к алкоголизму, — алкогольно индуцированные психозы, циррозы печени, панкреатиты (Maier, 1995).

В поиске генов, влияющих на риск алкоголизма, существенно помогли знания о воздействии алкоголя на обмен веществ, в результате чего предметом изучения генетических ассоциаций стали гены разлагающих алкоголь энзимов. При этом были обнаружены функционально значимые мутации в генах энзимов альдегид-дегидрогеназы и алкоголь-дегидроденазы: при наличии этих мутантов алкоголь разлагается настолько медленно, что его токсический эффект проявляется особенно ярко; это, в частности, выражается в наступлении внезапного прилива крови. Для некоторых популяций (в первую очередь в Азии) было установлено, что носители этих мутаций имеют пониженный риск развития алкоголизма по сравнению с общим населением. В европейских популяциях такие мутантные гены очень редки, так что они не играют значимой протективной роли (Propping, 1989). Правда, судя по последним исследованиям семьи (Schuckit & Smith, 1996), представляется вероятным, что и в европейском населении генетически переданные протективные механизмы индуцируют защиту от алкогольной зависимости, чем можно объяснить некоторую часть генетической вариантности алкогольной зависимости.

4.6. Личностные факторы

Исследования близнецов доказывают, что некоторые личностные факторы подвержены генетическим влияниям. Первые убедительные исследовательские работы провели в 1976 г. Лоэлин и Николс (США) и в 1977 г. Ивз и Айзенк (в Англии) (обзор в Eaves, Eysenck & Martin, 1989; Loehlin, 1992). Более сильное сходство у однояйцевых близнецов по сравнению с двуяйцевыми обнаружилось для факторов нейротизма, интроверсии, экстраверсии и психотизма. Кроме того, генетическим влияниям подвержено большинство факторов в альтернативных моделях личности (например, 5-факторная модель или модель Клонингера) (Cloninger, Svrakic & Przybeck, 1993). Степень генетической детерминации варьирует у разных авторов и зависит от принятых моделей.

Некоторые личностные факторы представляют собой факторы риска для определенных психических расстройств (v. Zerssen, 1996); особенно это относится к фактору «нейротизм» — при высокой его выраженности повышается риск депрессивных эпизодов. Как выраженность личностных факторов, так и наступление психических расстройств подвержены генетическим влияниям, а отсюда возникает вопрос: может быть, генетическая детерминация психических расстройств передается через генетическую детерминацию личностных факторов, модулирующих риск заболевания? Это предположение, во всяком случае, отчасти подтверждается для фактора «нейротизм» и наступления депрессивных эпизодов (Kendler et al., 1993b).

5. Генетическое консультирование

Комитет «American Society of Human Genetics» (Американское общество генетики человека) в 1975 г. предложил следующую характеристику генетического консультирования (см. Propping, 1989): генетическое консультирование — это процесс общения, при котором обсуждаются проблемы человека, связанные с возникновением и риском возникновения какого-то генетического заболевания в семье. Для этого процесса коммуникации требуется специалист с соответствующим образованием, который мог бы оказать индивиду или его семье помощь в понимании следующих вещей: связь с медициной включая диагноз, предположительное течение заболевания и возможности терапии, вид наследования, риск заболевания у родственников пробанда, возможные стратегии при непосредственном риске заболевания, сознательное решение по поводу той или иной стратегии, наиболее подходящей к конкретной жизненной ситуации, возможности оптимального приспособления к жизни при наличии болезни и риска заболеть у родственников (см. также Benjamin et al., 1994; Sharpe, 1994).

Один из важных принципов генетического консультирования — это то, что оно не должно ничего предписывать. Единственное, что нужно сделать, — это сообщить информацию, причем информацию, касающуюся не только риска заболеть, но и связанных с этим жизненных ограничений и совладания с ними; решение же принимает сам человек, обратившийся за советом. Сообщение о высоком риске заболевания может означать крутой перелом в жизни человека, этот перелом в значительной мере влияет на возможности дальнейшего развития, и поэтому сообщать о содержании генетического риска можно, только предварительно подготовив клиента и предоставив ему дополнительно психосоциальную поддержку.

Ситуация консультирования при психических и нейропсихиатрических расстройствах главным образом зависит от уровня знания о генетических причинных и обусловливающих факторах; соответственно можно выделить три принципиально разные ситуации.

- Консультирование при накоплении в семье частично детерминированных генетически расстройств, для которых не идентифицированы ни каузальные, ни сусцептибельные гены. Для функциональных психических заболеваний сусцептибельные гены до сих пор не идентифицированы. Поэтому если человек обращается к консультанту с целью узнать степень риска для себя самого или для своего ребенка, то в ответ нужно ограничиться приведением данных о возможном повторении заболевания, взятых из работ по изучению семьи (см. табл. 10.2). Помимо соблюдения недирективной установки при генетическом консультировании консультант в таких случаях должен еще указать на то, что лечить эти заболевания можно, а в будущем лечение станет еще более эффективным.

- Консультирование при расстройствах, для которых известны модулирующие риск гены. Наиболее яркий пример психических расстройств для этой консультационной ситуации — деменция при болезни Альцгеймера. Apo-E4-аллель ассоциируется с наступлением спорадических и семейных случаев деменции Альцгеймера. Следовательно, носители этого аллеля имеют повышенный риск — в среднем в 2-4 раза у гетерозигот и еще больше — у гомозигот. Но точные значения относительного риска зависят от возраста и могут быть неопределенными. При консультировании необходимо напомнить, что все сведения об относительном риске представляют собой вероятностные высказывания. Вдобавок информация о генотипе в Apo-E-локусе никак не связана с терапевтическими последствиями, поскольку в настоящее время у нас нет эффективных профилактических и терапевтических мер. Поэтому здесь будет уместно сказать человеку, обратившемуся в консультацию, об этой неопределенности и предложить ему подумать, имеет ли для него смысл точно знать статус риска относительно Apo-E-локуса. Иногда в этой ситуации можно даже отказать в сведениях о Apo-E-генотипе, сославшись на невозможность лечения этого расстройства (Förstl, Czech, Sattel & Geiger-Kabisch, 1994). Но все-таки до этого лучше не доводить, так как подобный отказ нарушает первоочередной принцип автономии индивида, обратившегося за советом (Chapman, 1990).

- Консультирование при расстройствах, для которых известны каузальные гены. В эту категорию попадает, во-первых, большое число относительно редких форм нарушения умственного развития, а также дегенеративные расстройства, начинающиеся в зрелом возрасте (прежде всего болезнь Хантингтона и названные выше формы моногенно обусловленных деменций при болезни Альцгеймера с ранним началом заболевания). При этих обстоятельствах возможна предиктивная диагностика, которая позволяет определить статус риска. При этом особенное значение имеют два варианта консультирования.

а) Пренатальная диагностика желательна главным образом при известной или предполагаемой семейной отягощенности в плане нарушений умственного развития (например, синдром ломкой Х-хромосомы); основная установка при этом — долговременный прогноз при условии оптимальной терапии, который следует сообщить родителям, не сбиваясь на директивный тон.

б) Предиктивная диагностика при заболеваниях, начинающихся в среднем возрасте, причем с практической точки зрения особенно важны нейродегенеративные заболевания, для которых в настоящее время мы не располагаем эффективной терапией (в первую очередь болезнь Хантингтона). В консультацию обращаются чаще всего здоровые люди с семейной отягощенностью. Например, если речь идет о доминантно переданной болезни Хантингтона, сегодня у нас есть возможность установить с помощью методов молекулярно-генетической диагностики, является ли обратившийся в консультацию носителем гена болезни. Если человек оказывается носителем гена заболевания, которое в настоящее время не лечится, то это влечет за собой столь серьезные последствия для дальнейшей судьбы, что здесь, как правило, нельзя обойтись без психосоциальной поддержки, которая должна предварять и сопровождать процесс консультирования, не прекращаясь и после него. Поэтому в большинстве центров, дающих генетическую консультацию по поводу болезни Хантингтона, мало просто иметь возможность оказания соответствующей психотерапевтической помощи — ее следует активно предоставлять пробандам, приступая к генетическим диагностическим мероприятиям.

6. Литература

Andrews, G., Stewart, G., Allen, R. & Henderson, A. S. (1990). The genetics of six neurotic disorders: a twin study. Journal of Äff'ective Disorders, 19, 23-29.

Begleiter, H. & Kissin, B. (Eds.). (1995). The genetics of alcoholism. New York: Oxford University Press.

Benjamin, C. M., Adam, S., Wiggins, S. Theilmann, J. L, Copley, T.T., Bloch, M., Squitieri, F., McKelling, W., Cox, S., Brown, S. A. et al. (1994). Proceed with carc: direct predictive testing for Huntington disease. American Journal of Human Genetics, 55, 606-617.

Bertelsen, A., Harvald, B. & Hauge, M. (1977). A Danish twin study of manic-depressive disorders. British Journal of Psychiatry, 130, 330-351.

Chapman, M. A. (1990). Invited editorial: Predictive testing for adult-onset genetic disease: ethical and legal implications of the use of linkage analysis for Huntington disease. American Journal of Medical Genetics, 47, 1-3.

Cloninger, C. R., Svrakic, D. M. & Przybeck, T. R. (1993). A psychobiological model of temperament and character. Archives of General Psychiatry, 50, 975-990.

Corder, E. H., Saunders, A. M., Risch, N. J., Strittmatter, W. J., Schmechel, D. E., Gaskell, P. C, Rimmler, J. B., Locke, P. A., Conneally, P. M., Schmader, K. E., Small, G. W., Roses, A. D., Haines, J. L. & Pericak Vance, M. A. (1994). Protective effect of apolipoproteine E type 2 allele for late onset Alzheimer's disease. Nature Genetics, 7, 180-183.

Coryell, W. & Zimmerman, M. (1988). The heritability of schizophrenia and schizoaffective disorder. Archives of General Psychiatry, 45, 323-327.

Eaves, L. J., Eysenck, H. J. & Martin, N. G. (1989). Genes, culture and personality. An empirical approach. London: Academic Press.

Farmer, A. E., McGuffin, P. & Gottesman, I. I. (1987). Twin concordance for DSM-III schizophrenia: scrutinising the validity of the definition. Archives of General Psychiatry, 44, 634-641.

Förstl, H., Czech, C., Sattel, H., Geiger-Kabisch, C. (1994). Apolipoprotein E und Alzheimer-Demenz. Nervenarzt, 65, 780-786.

Franke, P., Maier, W., Hain, C. & Klingler, T. (1992). The Wisconsin Card Sorting Test: an indicator of vulnerability to schizophrenia? Schizophrenia Research, 6, 243-249.

Fyer, A. J., Mannuzza, S., Gallops, M. S., Martin, L. Y., Aaronson, C., Gorman, J. M., Liebowitz, M. R & Klein, D. F. (1990). Familial transmission of simple phobias and fears. Archives of General Psychiatry, 47, 252-256.

Fyer, A. J., Mannuzza, S., Chapman, T. F., Liebowitz, M. R. & Klein, D. F. (1993). A direct interview family study of social phobia. Archives of General Psychiatry, 50, 286-293.

Gershon, E. S., DeLisi, L. E., Hamovit, J., Nurnberger, J. I., Maxwell, M. E., Schreiber, J., Dauphinais, D., Dingman, C. W. & Guroff, J. J. (1988). A controlled family study of chronic psychoses. Schizophrenia and schizoaffective psychoses. Archives of General Psychiatry, 45, 328-336.

Greenberg, D. A. (1993). Linkage analysis of «necessary» disease loci versus «susceptibility» loci. American Journal of Human Genetics, 52, 135-143.

Kendler, K. S. (1993). Twin studies of psychiatric illness: current status and future directions. Archives of General Psychiatry, 50, 905-915.

Kendler, K. S. & Diehl, S. R. (1993): The genetics of schizophrenia: a current, genetic-epidemiologic perspective. Schizophrenia Bulletin, 19, 261-285.

Kendler, K. S., Heath, A. C, Neale, M. C, Kessler, R. C. & Eaves, L. J. (1992a). A population-based twin study of alcoholism in women. Journal of the American Medical Association, 268, 1877-1882.

Kendler, K. S., Neale, M. C., Kessler, R. C, Heath, A. C. & Eaves, L. J. (1992b). The genetic epidemiology of phobias in women: the interrelationship of agoraphobia, social phobia, situational phobia, and simple phobia. Archives of General Psychiatry, 49, 273-281.

Kendler, K. S., Neale, M. C., Kessler, R. C, Heath, A. C. & Eaves, L. J. (1992c). Generalized anxiety disorder in women: a population-based twin study. Archives of General Psychiatry, 49, 267-272.

Kendler, K. S., Neale, M. C, Kessler, R. C, Heath, A. C & Eaves, L. J. (1992 d). A population-based twin study of major depression im women. The impact of varying definitions of illness. Archives of General Psychiatry, 49, 257-266.

Kendler, K. S., Neale, M. C., Kessler, R. C, Heath, A. C. & Eaves, L. J. (1993a). Panic disorder in women: a population-based twin study. Psychological Medicine, 23, 397-406.

Kendler, K. S., Kessler, R. C., Neale, M. C., Heath, A. C. & Eaves, L. J. (1993b). The prediction of major depression in women: toward an integrated etiologic model. American Journal of Psychiatry, 150, 1139-1148.

Kendler, K. S., McGuire, M., Gruenberg, A. M., O'Hare, A., Spellman, M. & Walsh, D. (1993c). The Roscommon family study. I. Methods, diagnosis of probands and risk of schizophrenia in relatives. Archives of General Psychiatry, 50, 527-540.

Kendler, K. S., McGuire, M., Gruenberg, A. M., O'Hare, A., Spellman, M. & Walsh, D. (1993d): The Roscommon family study. IV. Affective illness, anxiety disorders, and alcoholism in relatives. Archives of General Psychiatry, 50, 952-960.

Khoury, M. J., Beaty, T. H. & Cohen, B. H. (1993). Fundamentals of genetic epidemiology. Monographs in epidemiology and biostatistics (vol. 19). New York: Oxford University Press.

Kringlen, E. (1976). Twins - still our best method. Schizophrenia Bulletin, 2, 429-433.

Loehlin, J. C. (1992). Genes and environment in personality development. Newbury Park: Sage.

Maier, W. (1995). Mechanismen der familiären Übertragung von Alkoholabhängigkeit und Alkoholabusus. Zeitschrift für Klinische Psychologie, 24, 147-158.

Maier, W. & Heun, R. (1997). Genetik gerontopsychiatrischer Erkrankungen am Beispiel der Alzheimer- Demenz. In H. Förstl (Hrsg.), Lehrbuch der Gerontopsychiatrie (S. 16-30). Stuttgart: Enke.

Maier, W. & Lichtermann, D. (1993). Die familiäre Häufung affektiver Erkrankungen. Eine Übersicht über neuere familiengenetische Arbeiten. Nervenheilkunde, 12, 34-40.

Maier, W., Lichtermann, D., Minges, J., Hallmayer, J., Heun, R., Benkert, O. & Levinson, D. F. (1993a). Continuity and discontinuity of affective disorders and schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 50, 871-883.

Maier, W., Minges, J. & Lichtermann, D. (1993b). Alcoholism and panic disorder: co-occurrence and co-transmission in families. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 243, 205-211.

Maier, W. & Philipp, M. (1993). Reliabilität und Validität der Subtypisierung und Schweregradmessung depressiver Syndrome. Monographien aus dem Gesamtgebiete der Psychiatrie (Bd. 72). Berlin: Springer.

Maier, W. & Propping, P. (1991). Die familiäre Häufung psychischer Störungen und die Konsequenzen für die psychiatrische Diagnostik. Nervenarzt, 62, 398-407.

McGue, M. & Gottesman, I. I. (1991). The genetic epidemiology of schizophrenia and the design of linkage studies. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 240, 174-181.

McGue, M., Pickens, R. W. & Sviskis, D. S. (1992). Sex and age effects on the inheritance of alcohol problems: a twin study. Journal of Abnormal Psychology, 101, 3-17.

McGuffin, P., Farmer, A. E., Gottesman, I. I., Murray, R. M. & Reveley, A. M. (1984). Twin concordance for operationally defined schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 41, 541-545.

McGuffin, P., Katz, R. & Rutherford, J. (1991). Nature, nurture and depression: a twin study. Psychological Medicine, 21, 329-335.

Noyes, R., Crowe, R. R., Harris, E. L., Hamra, B. J., McChesney, C. M. & Chaudhry, D. R. (1986). Relationship between panic disorder and agoraphobia: a family study. Archives of General Psychiatry, 43, 227-232.

Noyes, R., Clarkson, C., Crowe, R. R., Yates, W. R. & McChesney, C. M. (1987). A family study of generalized anxiety disorder. American Journal of Psychiatry, 144, 1019-1024.

Onstad, S., Skre, I., Torgersen, S. & Kringlen, E. (1991). Twin concordance for DSM-III-R schizophrenia. Acta Psychiatrica Scandinavica, 83, 395-402.

Parnas, J., Cannon, T. D., Jacobsen, B., Schulsinger, H., Schulsinger, F. & Mednick, S. A. (1993). Lifetime DSM-III-R diagnostic outcomes in the offspring of Schizophrenic mothers. Results from the Copenhagen high-risk-study. Archives of General Psychiatry, 50, 707-714.

Pickens, R. W., Sviskis, D. S., McGue, M., Lykken, D. T., Heston, L L. & Clayton, P. J. (1991). Heterogeneity in the inheritance of alcoholism: a study of male and female twins. Archives of General Psychiatry, 48, 19-28.

Plomin, R. (1994). Genetics and experience. The interplay between nature and nurture. Oakes: Sage.

Propping, P. (1989). Psychiatrische Genetik. Befunde und Konzepte. Berlin: Springer.

Propping, P., Nöthen, M. M., Körner, J., Rietschel, M. & Maier, W. (1994). Genetische Assoziationsstudien bei psychiatrischen Erkrankungen. Nervenarzt, 65, 725-740.

Rice, J., Reich, T., Andreasen, N. C, Endicott, J., Van Eerdewegh, M., Fishman, R., Hirschfeld, R. M. A. & Klerman, G. L. (1987). The familial transmission of bipolar illness. Archives of General Psychiatry, 44, 441-447.

Risch, N. & Botstein, D. (1996). A manic depressive history. Nature Genetics, 12, 351-353.

Rousseau, F., Heitz, D., Tarleton, J., MacPherson, J., Malmgren, H., Dahl, N., Barnicoat, A., Mathew, C., Mornet, E., Tejada, I., Maddalena, A., Spiegel, R., Schinzel, A., Marcos, J. A. G., Schorderet, D. F., Schaap, T., Maccioni, L., Russo, S., Jacobs, P. A., Schwartz, C. & Mandel, J. L. (1994). A multicenter study on genotype-phenotype correlations in the fragile X syndrome, using direct diagnosis with probe StB 12.3: the first 2,253 cases. Amencan Journal of Human Genetics, 55, 225-237.

Schuckit, M. A. & Smith, T. L. (1996). An 8-year follow-up of 450 sons of alcoholic and control subjects. Archives of General Psychiatry, 53, 202-210.

Schwab, S. G., Albus, M., Hallmayer, J., Hönig, S., Borrmann, M., Lichtermann, D., Ebstein, R. P., Ackenheil, M., Lerer, B., Risch, N., Maier, W. & Wildenauer, D. B. (1995). Evaluation of a susceptibility gene for schizophrenia on chromosome 6p by multipoint affected sib-pair linkage analysis. Nature Genetics, 11, 325-321.

Sharpe, N. F. (1994). Psychological aspects of genetic counseling: a legal perspective. Amencan Journal of Medical Genetics, 50, 234-238.

Silverman J. M., Li, G., Zaccario, M. L., Smith, C. J., Schmeidler, J., Mohs, R. C. & Davis, K. L. (1994). Patterns of risk in first-degree relatives of patients with Alzheimers disease. Archives of General Psychiatry, 51, 577-586.

Straub, R. E., MacLean, C. J., Oneill, F. A., Burke, J., Murphy, B., Duke, F., Shinkwin, R., Webb, B. T., Zhang, J., Walsh, D. & Kendler, K. S. (1995). A potential vulnerability locus for schizophrenia on chromosome 6p24-22: evidence for genetic heterogeneity. Nature Genetics, 11, 287-293.

Torgersen, S. (1983). Genetic factors in anxiety disorders. Archives of General Psychiatry, 40, 1085-1089.

Torgersen, S. (1986). Genetic factors in moderately severe and mild affective disorders. Archives of General Psychiatry, 43, 222-226.

Weissman, M. M., Wickramaratne, P., Adams, P. B., Lish, J. D., Horwath, E., Charney, D., Woods, S. W., Leeman, E. & Frosch, E. (1993). The relationship between panic disorder and major depression. Archives of General Psychiatry, 50, 767-780.

Zerbin-Rüdin, E. (1990). Genetik: Ätiologie/Bedingungsanalyse. In U. Baumann & M. Perrez (Hrsg.), Lehrbuch Klinische Psychologie, Bd. 1: Grundlagen, Diagnostik, Ätiologie (S. 260-273). Bern: Huber.

Zerssen, D. V. (1996). Forschungen zur prämorbiden Persönlichkeit in der Psychiatrie der deutschsprachigen Länder: Die letzten drei Jahrzehnte. Forschritte der Neurologie-Psychiatrie, 64, 168-183.

содержание   ..  10  11  12   ..