Антибактериальная терапия при деструктивных заболеваниях органов брюшной полости
При любом деструктивном поражении органов брюшной полости роль адекватной, своевременно начатой антибактериальной терапии трудно переоценить. Не заменяя, а лишь дополняя хирургическое лечение, эффективная антибиотикоте-рапия способна предотвратить генерализацию инфекции, развитие синдрома полиорганной недостаточности и септического шока.
41.1. Противомикробные средства для системного использования
Аминогликозиды (амикацин, ген-тамицин, канамицин, нетимицин, сизомицин, спектиномицин, стрептомицин, тобрамицин) имеют широкий спектр действия, вызывают стаз и уничтожают многие грампо-ложительные и особенно грамотри-цательные бактерии. В относительно малых концентрациях они вызывают бактериостаз, в больших — оказывают бактерицидное действие. Отдельные препараты этой группы различаются по активности, спектру и длительности действия. Все анти-биотики-аминогликозиды обладают нефротоксичностью и особенно ототоксичностью (кохлеарной и вестибулярной).
Б е т а-л а к т а м ы. К бета-лак-тамам относится большая группа антибиотиков, молекула которых содержит лактамное кольцо (пени-циллины, цефалоспорины, карбапе-немы, монобактамы и др.), а также ингибиторы бета-лактамаз.
Карбапенемы (имипенем, пенем, меропенем, унипенем и др.) имеют широкий спектр
антимикробной активности, включающий многие грампозитивные и грамнегативные аэробы и анаэробы.
Монобактамы (азтреонам) действуют в основном на грамнегативные аэробы. Пенициллины. В группу пеницил-линов входят природные соединения, продуцируемые различными видами плесневого гриба Penicil-lium, и ряд полусинтетических (аз-лоциллин,
амоксициллин, ампицил-лин, бензилпенициллин, карбени-циллин, пенамециллин, пиперацил-лин, сульфамициллин и др.).
Различают 4 генерации пе-нициллинов:
1-я — природные (продуцируемые различными видами плесневого гриба Penicillium) — бензил- пенициллин, бициллины;
2-я — полусинтетические, действующие преимущественно на грампозитивные бактерии и некоторые грамотрицательные дикок-ки — оксациллин, клоксациллин и др.;
3-я — активные в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий
ампициллин, амоксициллин, амоксиклав, карбенициллин и др.;
4-я — влияющая главным образом на грамотрицательную флору (уреидопенициллины) — азло- циллин, мезоциллин.
Пенициллины оказывают бактерицидное действие на микроорганизмы, находящиеся в фазе роста. В отношении вирусов, микобакте-рий туберкулеза, возбудителей аме-биаза, риккетсий, грибов, отдельных грамотрицательных микроорганизмов пенициллины неэффективны.
Цефалоспорины. Основными особенностями цефалоспоринов являются широкий спектр действия, высокая бактерицидность, большая по сравнению с пенициллинами резис-тентность по отношению к бета-
лактамазам (ферментам, продуцируемым микроорганизмами, гидроли-зующими бета- лактамное кольцо антибиотиков). По спектру антимикробной активности и чувствительности к бета-лактамазам различают цефалоспорины I, II, III и IV поколений. К цефалоспоринам I поколения (узкий спектр действия) относятся цефазолин, цефалотин, цефалексин и др.; цефалоспорины II поколения действуют на грампо-зитивные и некоторые грамнегатив-ные бактерии — цефуроксим, цефо-тиам, цефаклор и др.; цефалоспорины III поколения (широкий спектр действия) — цефотаксим, цефтриак-сон, цефтазидим, цефоперазон и др.; IV поколение
— цефметазол, цефпирон и др.
Все цефалоспорины обладают высокой химиотерапевтической активностью. Основной особенностью цефалоспоринов I поколения является их высокая антистафилококковая активность, в том числе против пенициллинобразующих (бета-лак-тамазообразующих), устойчивых к бензилпенициллину штаммов, в отношении всех видов стрептококков (за исключением энтерококков), гонококков. Цефалоспорины II поколения обладают также высокой антистафилококковой активностью, в том числе в отношении пеницилли- ноустойчивых штаммов. Они высокоэффективны в отношении клеб-сиелл, протеев, эшерихий. Цефалоспорины III поколения имеют более широкий спектр действия, чем цефалоспорины I и II поколений, и проявляют большую активность в отношении грамотрицательных бактерий. Цефалоспорины IV поколения имеют особые отличия. Подобно цефалоспоринам II и III поколений, они устойчивы не только к плазмидным бета-лактамазам грамотрицательных бактерий, но и к действию хромосомных бета-лакта-маз и в отличие от других цефалоспоринов проявляют высокую активность в отношении всех анаэ-
робных бактерий, а также бактероидов. В отношении грамположитель-ных микроорганизмов они несколько менее эффективны, чем цефалоспорины I поколения, и не превышают по активности действие цефалоспоринов III поколения на грам-отрицательные микроорганизмы. Цефалоспорины обладают бактерицидными свойствами и вызывают лизис клеток. Создан ряд комбинированных препаратов, содержащих пенициллины и цефалоспорины в сочетании с ингибиторами бета-лактамаз [Энциклопедия лекарств, 1999].
Гликопептиды. Представителем этой группы является высокоочищенный ванкомицин (эдицин, «Lek») — высокомолекулярный уг-леводсодержащий антибиотик, ин-гибирующий синтез клеточной стенки бактерий, действующий бактерицидно на большинство грампо- ложительных микроорганизмов: стафилококки, включая Staphylo-COCCLIS aureus и Staphylococcus epidermidis (в том числе метицил-линрезистентные штаммы); стрептококки (Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, S. agalactiae), энтерококки (E. taecalis) и Listeria spp., Co-rynebacterium, Clostridium spp. He существует перекрестной резистент-ности между
вагкомицином и другими антибиотиками.
Эдицин применяется для лечения особо тяжелых, угрожающих жизни инфекций, вызванных грамположи-тельными микроорганизмами, ре-зистентными к прочим антимикробным препаратам.
Основные показания к применению — сепсис, бактериальный эндокардит, пневмония, абсцесс легкого, менингит, инфекции кожи и мягких тканей. Стандартная доза эдицина для взрослых 500 мг. Вводят препарат медленно внутривенно каждые 6 ч или по 1 г каждые 12ч.
Монофторхинолоны. Абактал (пефлоксацин, «Lek») — синтетический противомикробный препарат группы монофторхиноло-нов. Действует бактерицидно, обладает широким спектром действия. Грамотрицательные бактерии чувствительны к пефлоксацину как на стадии деления, так и в стадии покоя, грамположительные — только на стадии деления.
Бактерициден для многих микроорганизмов, по-лирезистентных к антибиотикам. К нему чувствительны Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus mirabilis, Staphy-lococcus spp., слабочувствительны — Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.
Препарат имеет высокую скорость диффузии в ткани и жидкости организма.
Показания к применению: инфекции брюшной полости и гепатобилиарной системы, мочеполового тракта, ЛОР-органов, бактериальный эндокардит и др.
Средняя суточная доза для взрослых 800 мг, максимальная — 1200 мг. При перитоните и сепсисе показано внутривенное введение препарата. Содержимое одной ампулы (400 мг пефлоксацина) растворяют в 250 мл 5 % раствора глюкозы и вводят внутривенно капельно в течение 1 ч 2 раза в сутки.
Линкозамиды (линкоми-цин, клиндамицин) обладают бакте-риостатическими или бактерицидными свойствами в зависимости от концентрации в организме и чувствительности микроорганизмов. В терапевтических дозах действуют бактериостатически. Эффективны в отношении грамположительных микроорганизмов — стафилококков (в том числе устойчивых к другим антибиотикам), стрептококков, пневмококков, палочек дифтерии, некоторых анаэробов (в том числе возбудителей газовой гангрены и столбняка) и микоплазм, но не в отношении грамотрицательных бактерий, грибов и вирусов.
Макролиды. В эту группу входят природные антибиотики (эритромицин, олеандомицин, спи- рамицин и др.) и некоторые полу-
синтетические макролиды (роксит-ромицин, кларитромицин, азитро-мицин и др.). Основной особенностью полусинтетических макролидов являются улучшенные фармакологические свойства при высокой (широкого спектра) антибактериальной активности. Они хорошо всасываются и создают в крови и тканях длительно сохраняющуюся высокую концентрацию, что позволяет сократить число введений в сутки, уменьшить продолжительность курса, частоту и выраженность побочных явлений. Они высокоэффективны при инфекциях дыхательных путей, половых органов и мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей и при других инфекциях, вызванных грамположитель-ными и грамотрицательными микроорганизмами, многими анаэробами, атипичными бактериями.
Производные имидазола. К ним относятся некоторые соединения, обладающие антипротозой- ной и противомикробной активностью, а также значительное количество современных противогрибко-вых средств (клотримазол, кетоко-назол, миконазол и др.). Основным антипротозойным препаратом этой группы является метронидазол, широко применяемый для лечения трихомоноза, а также амебиаза и других протозойных заболеваний; к этой же группе относятся тинида-зол, нитазол и др. Метронидазол обладает также высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и Helicobacter pylori — инфекционного возбудителя, играющего определенную роль в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [Энциклопедия лекарств, 2000].
Эмпирическая антибактериальная терапия
Основанием для выбора первоначальной (не подтвержденной бактериологическими данными) анти-
микробной терапии служат данные о наличии при абдоминальной инфекции полимикробной флоры с участием E. сoli, других энтеробак-терий и анаэробных микроорганизмов, главным образом Bacteroides fragilis. Применяют либо комбинированную терапию (два и более препарата), либо монотерапию (один антибиотик).
Комбинированную терапию проводят при полимикробной этиологии процесса, распространенном перитоните, тяжелом сепсисе и септическом шоке, иммунодефиците, выделении мультирезистентных возбудителей, возникновении вторичных экстраабдоминальных очагов (нозо-комиальном инфицировании). Комбинированная терапия создает широкий спектр антимикробного действия, обеспечивает синергический эффект в отношении слабочувствительных микроорганизмов, тормозит развитие резистентности бактерий в процессе лечения и уменьшает риск рецидивов заболевания и суперинфекции.
Исходя из этих положений, во многих случаях абдоминальной хирургической инфекции используют комбинацию аминогли-козидов (амикацин, гентамицин, канамицин, нетимицин, сизоми-цин, спектиномицин, стрептомицин, тобрамицин), имеющих широкий спектр действия, вызывающих стаз и убивающих многие грамполо-жительные и особенно грамотрица-тельные бактерии, с бета-лактам-ным препаратом — пенициллинами, цефалоспоринами, карбапенемами, монобактамами и др. или дополняют лечение антианаэробным препаратом.
Примеры сочетания препаратов [Гельфанд Б.P. и др., 200O]:
аминогликозид + ампициллин/ оксациллин;
аминогликозид + пипераци-клин или азлоциллин;
аминогликозид + цефалоспо-рины I, II поколений;
аминогликозид + линкомицин;
аминогликозид + клиндамицин.
Комбинации 1, 3, 4 сочетают с антианаэробным препаратом ими-дазолового ряда.
Следует помнить, что все амино-гликозиды имеют выраженный неф-ротоксичный потенциал и могут усугублять явления почечной недостаточности. Резистентность госпитальных бактерий к аминогликози-дам возрастает с каждым годом. Аминогликозиды плохо проникают в воспаленные ткани, их активность снижается при ацидозе и низком PO2. При панкреонекрозе назначение аминогликозидных препаратов практически бесполезно.
Монотерапию в абдоминальной хирургии стали применять благодаря внедрению новых антибактериальных препаратов широкого спектра действия — защищенных антиси- негнойных пенициллинов — пипе-рациллина (тазобактам, тикарцил-лин), клавуланата; цефалоспоринов III поколения и карбапенемов — имипенем, циластатин, меропенем.
Клинические испытания [Гельфанд Б.P. и др., 2000] показали, что во многих ситуациях абдоминальной инфекции одного из этих препаратов либо комбинации с антианаэробным средством достаточно для клинической эффективности, даже более высокой, чем при использовании комбинации амино-гликозидов с другим антибиотиком. Так, при лечении абдоминального сепсиса при использовании пипера-циллина/тазобактама положительный клинический эффект получен у 80 % больных, цефепима в комбинации с метронидазолом — у 83 % больных, при использовании меро-пенема — у 85 % больных.
Следует подчеркнуть, что антибактериальная монотерапия снижает риск непрогнозируемого антагонизма антибиотиков, взаимодействия с другими лекарственными средствами и токсического повреждения органов. Высокая эффективность отмечена в случаях примене- ния имипенема/циластатина при инфекционных осложнениях пан-креонекроза.
Амоксиклав («Lek», «Акрихин») — отечественный препарат, представляющий собой комбинацию полусинтетического аминопе-нициллина амоксициллина и конкурентного необратимого ингибитора бета-лактамаз II—V типа — клавула-новой кислоты. Показан при эмпирической терапии полимикробных, в том числе смешанных аэробно-анаэробных инфекций. Препарат действует бактерицидно на широкий спектр возбудителей: грамполо-жительные, грамотрицательные, аэробные микроорганизмы, в том числе штаммы, которые приобрели устойчивость к бета-лактамным антибиотикам вследствие продукции бета-лактамаз.
Показания: инфекции брюшной полости, перитонит, сепсис, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, ЖКТ и мочевыводящих путей. С момента внедрения в клиническую практику амоксиклав занимает одно из ведущих мест в антимикробной терапии.
Одним из препаратов группы це-фалоспоринов III поколения, применяемых при монотерапии, является лендацин (цефтриаксон, «Lek»). Препарат оказывает бактерицидное действие, проявляет высокую устойчивость в отношении многих плазмидоопосредованных бета-лактамаз. Активен против штаммов, устойчивых к другим це-фалоспоринам. Обладает широким спектром действия
на грамположи-тельные, грамотрицательные и некоторые аэробные микроорганизмы.
Показания: инфекции брюшной полости (перитонит, холангит), сепсис, бактериальные менингит и эндокардит, раневые инфекции, инфекции верхних и нижних дыхательных путей.
Цефтриаксон действует синерги-чески с аминогликозидами, что имеет важное значение при лечении тяжелых инфекций.
Не следует применять в качестве средств эмпирической монотерапии внутрибрюшной инфекции цефало-спорины I поколения, пенициллин, клоксациллин, антистафилококковые пенициллины, ампициллин, эритромицин, ванкомицин, амино-гликозиды, азтреонам, полимиксин, цефуроксим, цефомандол, клинда-мицин, карбенициллин.
Этиотропная антибактериальная терапия
Этот вид терапии базируется на получении более точных, прежде всего микробиологических, данных, сопоставляемых с клинической симптоматикой. Микробиологическая диагностика при быстро протекающих инфекционных процессах сложна. Ложноотрицательные и ложноположительные результаты микробиологических исследований могут наблюдаться при недостаточной точности культуральных методов оценки антибиотикочувстви-тельности in vitro, ошибках при заборе материала и транспортировке его в лабораторию, бактерицидном действии препаратов. Тем не менее только микробиологические исследования являются основой для доказательства клинических испытаний эффективности различных антимикробных препаратов. Основной путь введения антибактериальных препаратов — парентеральный (внутримышечный или внутривенный). Энтеральный путь введения антибиотиков используют в дополнение к парентеральному. Это относится к режиму селективной деконтаминации кишечника, противогрибковым антибиотикам, производным имидазола.
При наиболее тяжелом состоянии больных, системной воспалительной реакции и септическом шоке прибегают преимущественно к
внутривенному введению антибиотиков, так как у этих больных значительно нарушено всасывание препаратов из мышц вследствие ухудшения перфузии тканей.
При антибактериальной терапии перитонита, возникающего в случаях деструкции органов брюшной полости, могут быть использованы следующие рекомендации.
Препараты выбора:
аминогликозид + полусинтетический пенициллин или линко-мицин + метронидазол;
Перитонит, развившийся вследствие деструктивного панкреатита. Препараты выбора: карбапенемы; цефалоспорины III поколения + метронидазол; цефеприм + метронидазол.
Альтернативный режим — фторхинолоны + метронидазол; тикарциллин/клавуланат; пиперацил-лин/тазобактам 4- аминогликозид.
Следует учитывать, что некоторые препараты могут оказывать отрицательное действие на функцию печени и почек. Это зависит от преимущественного пути выведения антибиотиков этими органами. Это особенно важно при проведении
антибактериальной терапии у больных с почечной и печеночной недостаточностью. Почками в основном выводятся из организма аминогликозиды, ванкомицин, пенициллин, тетрациклины (кроме доксицикли-на), триметоприм, фторхинолоны, хинолоны, цефалоспорины (кроме цефаперазона), меропенем, имипе-нем/циластатин, а печенью — диок- сициклин, клиндамицин, метронидазол, пефлоксацин, сульфанилами-ды, цефоперазон, хлорамфеникол и эритромицин. При дисфункции печени или почек следует уменьшить дозы
препаратов на 25—50 % или подобрать альтернативные режимы.
При назначении того или иного режима антибиотикотерапии следует строго соблюдать инструкции по каждому препарату: дозы, интервалы введения, клинические критерии эффективности или неэффективности проводимого лечения. Наиболее частые ошибки — использование заведомо низких доз препарата, наличие несанированного очага инфекции. Смена антибактериального препарата необходима при получении сведений о резистентности микрофлоры к антибиотику, отсутствии эффекта от терапии в течение 4 дней, полном исключении неадекватности хирургического лечения [Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Бурневич С.З. и др., 2000].
При неосложненных формах внутрибрюшной инфекции и эффективной антибактериальной терапии продолжительность последней не превышает 5—7 дней. При неэффективности от проводимой терапии следует прежде всего исключить возможные внутрибрюшные и другие альтернативные источники инфекции (пневмония, катетерный сепсис, уросепсис и др.).
Важно проанализировать правильность выбранной антибактериальной терапии, не исключая при этом возможности грибковой инфекции или суперинфекции. При тяжелом сепсисе, осложненном пневмоническим
очагом инфекции, при повторных операциях стойкий терапевтический эффект дает только продолжительная антибактериальная терапия (в течение 3—4 нед).
Об окончательной эффективности антибактериальной терапии можно судить по следующим клиническим симптомам:
стойкое снижение температуры тела до нормальных или субнормальных цифр, сохраняющееся не менее 2 сут;
Селективная деконтаминация ЖКТ — это способ профилактики внутригоспитального и эндогенного инфицирования больных. Суть метода заключается в назначении препаратов через назогастральный или назоинтестинальный зонд с целью устранения энтерогенного источника инфицирования — реинфициро-вания из просвета ЖКТ. Этот метод используют обычно у крайне тяжелобольных, когда риск распространения и инфицирования условно- патогенной флорой ЖКТ достаточно высок [Гельфанд Б.P. и др., 2000]. При этом учитывают, что возбудителями практически всех гнойно-септических осложнений у больных перитонитом является большое количество микроорганизмов аэробного спектра. Селективная элиминация этих бактерий с помощью антибактериальных препаратов по-
зволяет сохранить собственную анаэробную микрофлору кишечника, имеющую низкий патогенный потенциал. Низкая всасываемость из просвета ЖКТ является важным фактором эффективности воздействия на весь аэробный спектр микрофлоры кишечника.
Препараты вводят 4—6 раз в сутки через зонд. При этом ротовую полость и ротоглотку обрабатывают комплексными гелями или пастами. Препаратами выбора являются тоб- рамицин (гентамицин) — 320 мг/сут, полимиксин E (колистин) или M — 400 мг/сут, амфотерицин В — 2000 мг/сут. Альтернативой препаратам из этой группы аминогли-козидов может быть представитель группы фторхинолонов, а в качестве противогрибкового препарата
— флуконазол.
Деконтаминационный эффект в отношении «внегоспитальных» микроорганизмов достигается парентеральным введением цефотаксима (3 г/сут) в течение
4—7 сут. Кроме того, использование цефалоспори-нов позволяет предупредить колонизацию или инфицирование
«госпитальными» микроорганизмами. Длительность селективной деконта-минации ЖКТ варьирует до 7 сут и более, что определяется общей динамикой состояния больного и данными микробиологических исследований.
Грибковая инфекция
По данным национального исследования, проведенного в США, частота нозокомиальной грибковой инфекции с 1980 по 1990 гг. увеличилась в 2 раза. Почти 60 % грибковой инфекции
вызывают Candida spp., занимающая 4-е место среди всех возбудителей нозокомиальных инфекционных осложнений. Абдоминальная хирургическая инфекция и ее лечение антибиотиками широкого спектра — важные факторы, спо-
собствующие развитию абдоминального и системного кандидоза, сопровождающегося высокой летальностью. К этому следует добавить, что иммунодепрессивные состояния, вызванные основным заболеванием или сопутствующим диабетом, лечение кортикостероидами и иммунодепрессантами, повторные оперативные вмешательства, сплен-эктомия являются дополнительными факторами, которые могут привести к развитию абдоминального кандидоза. Наличие этих факторов служит показанием для профилактического применения флуко-назола в дозе 50—100 мг/сут. При абдоминальном абсцессе или перитоните кандидозной этиологии необходима длительная терапия (от 2 до 4 нед) фунгицидными препаратами — флуконазолом или амфотери-цином В.
Флуконазол (дифлюкан) обладает высокой активностью в отношении многих Candida spp. Возможность перорального или внутривенного пути введения препарата и его проникновение во все органы, включая цереброспинальную жидкость,
обеспечивают эффективное лечение при многих формах кандидоза. Профилактическая доза флуконазола 50—100 мг/сут, при генерализован-ном кандидозе — 200—400 мг/сут. При его применении возможны побочные эффекты (тошнота, рвота, головная боль и др.).
Амфотерицин В оказывает фунги-цидное действие на многие патогенные грибы, возбудителей системного и абдоминального микозов. Препарат противопоказан при выраженных нарушениях функции печени и почек, сахарном диабете, заболеваниях кроветворной системы и гиперчувствительности. Применение амфотерицина В может сопровождаться лихорадкой, тошнотой, рвотой, головной болью и другими побочными явлениями. Препарат несовместим с нефротоксическими антибиотиками. Для определения переносимости начальная доза для внутривенного введения — 100 мкг/кг массы тела. Средняя доза 250 мкг/кг. При необходимости возможно увеличение суточной дозы до