содержание   .. 29  30  31  ..

Глава 22

Лекарственная токсидермия

Введение

Лекарственные токсидермии наблюдаются у 2—3% госпитализированных больных и составляют 19% всех осложнений медикаментозного лечения. Лекарственные токсидермии нередки и в амбулаторной практике; для многих широко распространенных препаратов частота возникновениятоксидермии превышает 1 %. Побочное действие лекарственных средств чаще всего проявляется сыпью или легким зудом, которые исчезают вскоре после отмены препарата. Однако встречаются и тяжелые, угрожающие жизни осложнения. Предсказать их наступление, как правило, невозможно. Токсидермии возникают как при системном, так и при местном использовании препаратов, способны имитировать практически все кожные болезни и в большей части случаев обусловлены иммунными механизмами. При внезапном появлении симметричных высыпаний в первую очередь надозаподозрить лекарственную токсидермию.

Классификация и механизмы развития

Иммунные

Аллергические реакции немедленного типа (тип I). Опосредуются IgE. Антиген — лекарственное средство (пенициллины). Взаимодействие препарата с IgE приводит к выбросу гистами-на, простагландинов и других веществ из тучных клеток. Проявления: крапивница, отек Квинке, отеквнутренних органов, снижение АД (анафилактический шок). Эти реакции чаще возникают при в/в введении препаратов.

Цитотоксические аллергические реакции (тип II). Лекарственное средство — антиген — фиксировано на клеточной мембране. Существует несколько механизмов повреждения клеток. Первый — комплементопосредо-ванная цитотоксичность. Связывание препарата (пенициллины; цефалоспорины; препараты, содержащие сульфонамидную группу; рифампицин) с цитотоксическим антителом приводит к активации комплемента и лизису тромбоцитов и лейкоцитов. Второй механизм — антителозависимая клеточная цитотоксичность либо активация фагоцитоза. Иммунные комплексыиз препарата (хинин; хинидин; салициламид; изониа- зид; хлорпромазин; препараты, содержащие сульфонамидную группу) и антитела активируют лизис клеток или их фагоцитоз. (К препаратам, содержащим сульфонамидную группу, относятся: сульфаниламиды, производные сульфанилмочевины, тиазидные диуретики, фуросемид и ингибиторы кар-боангидразы.)

Иммунокомплексные аллергические реакции (тип III). Лекарственное средство — антиген — в кровотоке образует иммунные комплексы с антителами. Антитела — обычно IgG, реже IgM. Иммунные комплексы откладываются в стенках мелких сосудов, активируют комплемент и миграциюнейтрофилов. Таков патогенез сывороточной болезни. Латентный период реакции — 5—7 сут. Проявления: вас-кулит, крапивница, артрит, нефрит, альвео-лит, гемолитическая анемия, тромбоцито-пения, агранулоцитоз. Аллергические реакции замедленного типа (тип IV). Опосредуются Т-лимфоцитами. Антиген — лекарственное средство. Сенсибилизированные лимфоциты после связывания с антигеном высвобождают цитокины, запускающие воспалительную реакцию. По этому механизму развивается лекарственная сыпь.

Характерные клинические проявления аллергических реакций на лекарственные средства

Неиммунные

Неиммунные механизмы лекарственных токсидермий.

•  Наследственная  недостаточность  ферментов (идиосинкразия в узком смысле слова).

•  Кумуляция (например, меланоз при лечении препаратами золота или амиодаро-ном).

•  Местное раздражающее действие препарата.

•  Индивидуальная непереносимость препарата (идиосинкразия в широком смысле слова).

•  Комбинированное действие препарата и ультрафиолетового излучения (фототоксические реакции).

•  Другие, пока неизвестные, механизмы. Комбинированное действие препарата и ультрафиолетового излучения кроме неиммунных фототоксических реакций вызывает иммунные фотоаллергические реакции (см. с. 254).

Принципы диагностики

•  Исключают все другие причины сыпи, в частности инфекционные. Сделать это не всегда просто: сыпь при вирусной инфекции бывает неотличима от сыпи, вызванной каким-либо препаратом, назначенным для лечения этой инфекции.

•  Оценивают время, которое прошло от начала лечения препаратом до появления симптомов.

•  Оценивают состояние после отмены препарата (есть ли улучшение).

•  Выясняют, отмечались ли ранее подобные реакции на данный препарат.

•  Оценивают состояние при повторном назначении препарата.

Диагноз

Диагноз обычно ставят на основании кли- нической картины. Тип аллергической реакции (но не вызвавший ее препарат) можно установить с помощью биопсии пораженной кожи. Кожные пробы и радиоал-лергосорбентный тест позволяют выявить аллерген, вызвавший аллергическую реакциюнемедленного типа. Чаще всего такие реакции вызывают пенициллины.

Признаки угрожающих жизни лекарственных токсидермий

Клиническая картина Кожа и слизистые

•  Сливная эритема.

•  Отек лица или его центральной части.

•  Боль.

•  Пальпируемая пурпура.

•  Некроз кожи.

•  Пузыри, отслойка эпидермиса.

•  Симптом Никольского (отслойка эпидермиса при легком надавливании на кожу).

•  Эрозии слизистых.

•  Крапивница.

•  Отек языка. Общее состояние

•  Высокая лихорадка (температура > 40°С).

•  Увеличенные лимфоузлы.

•  Артралгия, артрит.

•  Одышка, свистящее дыхание.

•  Артериальная гипотония.

Анализ крови

Общий. Эозинофилия (> 1000 мюг¹). Лим-фоцитоз, атипичные лимфоциты. Биохимический. Изменение биохимических показателей функции печени.

Roujeau J.C., Stern R.S. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N. Engl. J. Med., 1994, 331:1272.

Лекарственная сыпь

Лекарственная сыпь — результат аллергической реакции на препарат, введенный парентерально или принятый внутрь. Характерны пятнисто-папулезные высыпания, напоминающие коревую сыпь; общее состояние меняется незначительно.

Синонимы: eraptio medicamentosa, кореподобная лекарственная сыпь, пятнисто-папулезная лекарственная сыпь, токсическая экзантема.

Эпидемиология и этиология

Частота

Самый частый вид лекарственной токси-дермии.

Возраст

У детей встречается реже.

Этиология

Риск возникновения сыпи считают высоким (3—5%) при лечении пенициллинами, карбамазепином, аллопуринолом, препаратами золота (10—20%), средним — при лечении сульфаниламидами, пероральными сахаропонижающими средствами (производными сульфанилмочевины), диуретиками (тиазидными, фуросемидом, ингибиторами карбоангидразы), НПВС, гидантоинами (фе-нитоином), изониазидом, хлорамфениколом, эритромицином, стрептомицином, низким (1% и менее) — при лечении барбитуратами, бензодиазепинами, фенотиазинами, тет-рациклинами.

Анамнез

Инфекционный мононуклеоз и цитомегаловирусная инфекция

Почти у всех больных инфекционным мо-нонуклеозом (возбудитель — вирус Эпштей-на—Барр) и цитомегаловирусной инфекцией при назначении ампициллина и амокси-циллина возникает лекарственная сыпь.

ВИЧ-инфекция

У 50—60% ВИЧ-инфицированных при лечении препаратами, содержащими сульфо-намидную группу (например, тримето-прим/сульфаметоксазол), возникает сыпь.

Лекарственные средства

Ампициллин и амоксициллин чаще оказывают побочное действие на фоне лечения аллопуринолом.

Сенсибилизация

Если у больного какой-либо препарат раньше вызывал сыпь, то при повторном назначении этого препарата скорее всего она возникнет снова. Примерно у 10% больных с аллергией к пенициллинам цефалоспорины вызывают сыпь, обусловленную перекрестной сенсибилизацией. У 20% больных, сенсибилизированных к какому-либо препарату, содержащему сульфонамидную группу, возникает перекрестная сенсибилизация к другим таким препаратам.

Начало

•  Ранняя реакция: у сенсибилизированных больных сыпь возникает через 2—3 сут после начала лечения.

•  Поздняя реакция: у несенсибилизирован-ных больных сыпь чаще всего возникает на 9-е сутки. Она может появиться как во время лечения, так и после его окончания (в любое время с 1 -х по 21 -е сутки от начала лечения). Реакция на пенициллин иногда наблюдается через 2 нед и более после его отмены.

Жалобы

Зуд, возможна лихорадка.

Физикальное исследование

Основные физиологические показатели

Может быть повышена температура тела.

Кожа

Элементы сыпи. Пятна или папулы диаметром от нескольких миллиметров до 1 см (рис. 22-1). Иногда геморрагическая сыпь на голенях и стопах, а при сопутствующей тромбоцитопении — пальпируемая пурпура (как при геморрагическом васкулите). Возможно развитие эксфолиативной эрит-родермии, особенно если препарат не отменен. Исчезая, сыпь оставляет после себя шелушение. Иногда — полиморфная экссуда-тивная эритема.

Цвет. Ярко-красный. По мере разрешения — коричневатый или лиловый оттенок. Расположение. Пятна и папулы часто сливаются. Высыпания симметричные (рис. 22-1). Локализация. Почти всегда — туловище и конечности (рис. 22-1), иногда — ладони и подошвы. В кожных складках(подмышечные впадины, паховая область, под молочными железами) элементы сыпи сливают-

Рисунок 22-1. Лекарственная сыпь при лечении ампициллином. Симметричная ярко-красная пятнисто-папулезная сыпь покрывает все тело. На спине и конечностях элементы сыпи сливаются ся. На стриях, как правило, сыпь особенно яркая. Лицо, соски, околососковые кружки и послеоперационные рубцы обычно не поражены. У детей возможно изолированное поражение лица и конечностей. При лечении ампициллином сыпь обычно возникает на локтях, коленях и туловище, а затем распространяется по всему телу.

Слизистые

Иногда — высыпания на слизистой щек.

Реакции на отдельные лекарственные средства

Ампициллин, амоксициллин. Сыпь возникает почти у всех больных инфекционным мо-нонуклеозом и цитомегаловирусной инфекцией (первичная инфекция, протекающая с мононуклеозоподобным синдромом). НПВС. Частота реакций: 1—3%. Локализация: туловище, места сдавления кожи. Возникновение: через 1—2 нед после начала лечения.

Барбитураты. Сыпь: пятнистая, пятнисто-папулезная, скарлатиноподобная. Локализация: лицо, туловище. Возникновение: через несколько суток после начала лечения. Возможна перекрестная сенсибилизация к другим барбитуратам. Нитрофурантоин. Общее состояние: лихорадка, эозинофилия, отек легких, боль в груди, одышка. Возникновение: через 2 нед после начала лечения, у сенсибилизированных больных — через несколько часов. Гидантоины (фенитоин). Сыпь: пятнистая сыпь или сливная эритема. Локализация: лицо, затем туловище и конечности (см. «Лекарственная болезнь», с. 592). Возникновение: через 2 нед после начала лечения. Общее состояние: лихорадка, эозинофилия, отек лица, увеличение лимфоузлов (гистологическая картина иногда напоминает лимфому). Изониазид. Сыпь: кореподобная, возможно развитие эксфолиативной эритродермии. Общее состояние: лихорадка, гепатит. Бензодиазепины. Частота реакций: очень низкая. Возникновение: через несколько суток после начала лечения. При повторном назначении сыпь появляется не всегда. Фенотиазины. Локализация: лицо, затем туловище (в основном спина) и конечности. Возникновение: через 1—3 нед после началалечения. Характерен периорбитальный отек. При повторном назначении сыпь появляется не всегда. Как правило, имеется перекрестная сенсибилизация. Карбамазепин. Сыпь: распространенная эри- тема, возможна эритродермия. Локализация: сначала лицо, затем сыпь быстро распространяется надругие участки. Иногда — только открытые участки тела. Возникновение: через 2 нед после начала лечения. Характерен отек лица. Препараты, содержащие сульфонамидную группу. Частота реакций: среди ВИЧ-инфицированных — 50—60%. Сыпь: кореподобная; иногда возникает полиморфнаяэкссудативная эритема.

Аллопуринол. Частота реакций: 5%. Сыпь: кореподобная. Локализация: сначала лицо, затем сыпь быстро распространяется на другие участки. Возникновение: через 2—3 нед после начала лечения. Характерны отек лица и системный васкулит (обычно с поражением почечных сосудов). Сыпьнередко исчезает еще до отмены препарата. Препараты золота. Частота реакций: 10—20% (чем выше доза, тем чаще возникает сыпь). Сыпь: распространенная эритема; впоследствии — эксфолиативная эритродермия; бул-лезная или геморрагическая сыпь; высыпания, напоминающие красный плоскийлишай или розовый лишай.

Другие органы

Симптомы заболеваний, по поводу которых назначен препарат.

Дифференциальный диагноз

Сыпь

Вирусные инфекции, вторичный сифилис, атипичные формы розового лишая, аллергический контактный дерматит.

Дополнительные исследования

Общий анализ крови Возможна эозинофилия.

Патоморфология кожи

Периваскулярная лимфоцитарная и эози-нофильная инфильтрация.

Диагноз

Обычно достаточно анамнеза и клинической картины. При необходимости проводят биопсию кожи.

Патогенез

Точно не известен. Вероятно, в основе лежит аллергическая реакция замедленного типа. При инфекционном мононуклеозе и цитомегаловирусной инфекции, по-видимому, задействованы неиммунные механизмы.

Течение и прогноз

После отмены препарата сыпь постепенно исчезает, хотя в первые несколько суток возможно ухудшение. Иногда сыпь проходит сама еще до отмены препарата. При повторном назначении того же препарата сыпь почти всегда возникает вновь. Если сыпь возникла при лечении пенициллином, при повторном назначении препарата ее может не быть. После отмены ампициллина сыпь сохраняется 3—5 сут. Кореподобная сыпь может быть первым проявлением синдрома Лайелла, синдрома Стивенса—Джонсона, лекарственной болезни, сывороточной болезни.

Лечение и профилактика

Основная задача — выявить и отменить препарат, вызвавший сыпь. Повторно назначать такое лекарственное средство нельзя, несмотря на то, что сыпи при этом может и не быть.

Показания к отмене препарата

Крапивница (опасность анафилактического шока), отек лица, образование пузырей, поражение слизистых, изъязвления, распространенная геморрагическая сыпь, пальпи- руемая пурпура, лихорадка, увеличение лимфоузлов.

Симптоматическое лечение

Для утоления зуда назначают Н, -блокаторы внутрь.

Кортикостероиды

Сильнодействующие препараты для наружного применения. Ускоряют разрешение сыпи. Особенно эффективны, если из-за постоянного расчесывания токсидермия осложнилась диффузным нейродермитом. Препараты для приема внутрь и в/в введения. Обычно не нужны, если вызвавший сыпь препарат отменен. Назначают только в тяжелых случаях, когда сыпь держится, несмотря на отмену препарата. Если отменить или заменить вызвавший сыпь препарат невозможно, назначают кортикостероиды в/в или внутрь.

Профилактика

Больному нужно рассказать, что у него повышенная чувствительность к определенному препарату и, возможно, к другим препаратам той же группы. Больному рекомендуют всегда иметь при себе список противопоказанных лекарственных средств (карточка в бумажнике или опознавательныйбраслет).

Крапивница, отек Квинке и анафилактический шок

В развитии лекарственной крапивницы и отека Квинке могут участвовать несколько механизмов. Крапивница проявляется волдырями, которые быстро появляются и быстро исчезают, отек Квинке — обширным отеком кожи и подкожной клетчатки. Иногда крапивница и отек Квинкесопровождаются дыхательной недостаточностью, артериальной гипотонией, анафилактическим шоком.

Эпидемиология и этиология

Классификация и механизмы развития Иммунные (аллергические реакции)

•  Аллергические реакции немедленного типа. Опосредованы IgE. Возникают на антибиотики (особенно — пенициллины) и на рентгеноконтрастные средства.

•  Иммунокомплексные аллергические реакции. Иммунные комплексы активируют комплемент с образованием фрагментов СЗа и С5а, вызывающих дегрануляцию тучных клеток. Наблюдаются при сывороточной болезни, переливании цельной крови, введении иммуноглобулинов, пе-нициллинов.

Неиммунные (псевдоаллергические или анафи-лактоидные реакции)

•  НПВС. Частично или полностью подавляют активность циклооксигеназы, участвующей в синтезе простагландинов. Помимо крапивницы и отека Квинке вызывают риносинусит и бронхиальную астму.

•  Рентгеноконтрастные средства. Подавляющее большинство реакций на рентгеноконтрастные средства — анафилакто-идные; изредка бывают аллергические реакции.

•  Ингибиторы АПФ. Ингибиторы АПФ у 0,1—0,2% больных вызывают быстро нарастающий отек слизистой носа, глотки, гортани, голосовых складок, губ, слизистой рта и языка. Эта реакция почти всегда возникает в первую неделю лечения, обычно через несколько часов после первой дозы. Отек, по-видимому, обусловлен нарушением метаболизма кининов. Его степень не зависит от дозы препарата. У больных, которые находятся на гемодиализе с использованием высокопроницаемых мембран, риск побочного действия ингибиторов АПФ значительно выше (до 35%), что обусловленоускоренным синтезом брадикинина.

•  Антагонисты кальция. При лечении ни-федипином у 10—30% больных возникают отеки голеней и стоп, обусловленные, по-видимому, дилатацией артериол и капилляров, а не задержкой жидкости в организме.

• Лекарственные средства, высвобождающие гистамин. См. «Препараты, вызывающие крапивницу, отек Квинке и анафилактический шок».

Препараты, вызывающие крапивницу, отек Квинке и анафилактический шок Антибиотики и другие антимикробные средства. Пенициллины: ампициллин, амоксицил-лин, диклоксациллин, мезлоциллин, бен-зилпенициллин, феноксиметилпенициллин, тикарциллин. Цефалоспорины, в том числе третьего поколения. Препараты, содержащие сульфонамидную группу. Антиаритмические средства. Амиодарон, про-каинамид.

Иммуномодуляторы, вакцины. Антилимфоци-тарный иммуноглобулин, левамизол, лошадиная сыворотка.

Цитостатики. Аспарагиназа, блеомицин, цис-платин, даунорубицин, фторурацил, прокар-базин, тиоТЭФ.

Ингибиторы АПФ. Каптоприл, эналаприл, ли-зиноприл.

Антагонисты кальция. Нифедипин, дилтиазем, верапамил.

Лекарственные средства, высвобождающие гистамин. Средства, действующие на ЦНС (пе-тидин, атропин, морфин, кодеин, папаверин, пропанидид, альфаксолон); миорелак-санты (тубокурарина хлорид, суксаметония хлорид); симпатомиметики (амфетамины, тирамин); гипотензивные средства(гидра-лазин, толазолин, триметафана камсилат); антимикробные средства (пентамидин, про-памидин, стилбамидин, хинин, ванкоми-цин); рентгеноконтрастные средства.

Частота

Пенициллины вызывают отек Квинке у 1 из 10 000 больных, причем у 1—5 из 100 000 — со смертельным исходом. При первом приеме ингибиторов АПФ отек Квинке развивается у 2—10 из 10 000 больных.

Рисунок 22-2. Крапивница и отек Квинке при лечении пенициллином. На лице, шее и туловище — крупные волдыри, вокруг глаз — отек Квинке

Анамнез

Время от назначения препарата до появления высыпаний Аллергические реакции немедленного типа. Сенсибилизация обычно развивается в течение 7—14 сут; крапивница может возникнуть как во время лечения, так и после отмены препарата. У сенсибилизированныхбольных крапивница появляется через несколько минут или часов.

Иммунокомплексные аллергические реакции. Сенсибилизация развивается обычно в течение 7—10 сут (до 28 сут). У сенсибилизированных больных аллергическая реакция проявляется через 12—36 ч после начала лечения.

НПВС. Реакция развивается через 20—30 мин (до 4 ч) после введения препарата.

Реакции на применение препарата в прошлом

Если ранее у больного была анафилактоид-ная реакция на рентгеноконтрастный препарат, вероятность ее повторения — 25—35%.

Течение

Высыпания держатся несколько часов.

Жалобы

Зуд, жжение ладоней, стоп, слуховых проходов. При отеке слизистой дыхательных путей — одышка, удушье. Артралгия.

Общее состояние

При аллергических реакциях немедленного типа: приливы, внезапная слабость, зевота, головная боль, головокружение, онемение языка, чиханье, бронхоспазм, давящая боль за грудиной, сердцебиение, тошнота, рвота, схваткообразные боли в животе, понос.

Физикальное исследование

Кожа

Элементы сыпи

•  Крупные волдыри (рис. 22-2), которые возникают и разрешаются за несколько часов, самостоятельно или под действием лекарственных средств. Могут появиться вновь на том же месте.

•  Отек Квинке: обширный отек кожи и подкожной клетчатки (рис. 22-2 и 22-3). Часто — поражение лица, значительное увеличение век, губ, языка.

Цвет. Розовый. У крупных элементов — светлый центр и красный ободок по периферии (рис. 22-2). При отеке Квинке цвет кожи может быть не изменен. Форма. Овальная, дугообразная, кольцевидная, полициклическая, линейная, мишене-видная.

Расположение. Элементам свойственен периферический рост и разрешение в центре. Иногда они сливаются между собой и образуют причудливые узоры. Время. Высыпания скоротечны. Держатся всего несколько часов. Локализация. Поражен один участок или вся кожа. Отек Квинке: лицо, наружные половые органы, другие участки тела.

Слизистые

Отек верхних дыхательных путей вплоть до обструкции.

Другие органы

Аллергические реакции немедленного типа. Артериальная гипотония. Бронхоспазм, отек гортани.

Дифференциальный диагноз

Зудящие красные волдыри Аллергический контактный дерматит, вызванный растениями рода сумах; эризипе-лоид; укусы насекомых.

Дополнительные исследования

Патоморфология кожи Отек дермы и подкожной клетчатки, дила-тация венул, дегрануляция тучных клеток, слабая периваскулярная инфильтрация.

Исследование комплемента

При сывороточной болезни уровень компонентов комплемента снижен.

УЗИ

Показано при боли в животе, позволяет быстро выявить отек слизистой кишечника.

Диагноз

Обычно достаточно анамнеза и клинической картины. При необходимости проводят биопсию кожи.

Патогенез

Аллергические реакции немедленного типа: взаимодействие антигена с IgE-антите-лами, фиксированными на поверхности ба-зофилов и тучных клеток, приводит к активации этих клеток и выбросу гистамина, лей-котриенов и простагландинов. Эти вещества увеличивают проницаемость венули вызывают освобождение биологически активных веществ из других клеток. У сенсибилизированных больных даже небольшая доза лекарственного средства может вызвать тяжелую аллергическую реакцию (анафилактический шок), особенно при парентеральном введении. Крапивница бываетнемедленной или отсроченной — в зависимости от того, присутствовали ли IgE-антите-ла до введения препарата или их образование началось после начала лечения.

Иммунокомплексные аллергические реакции: иммунные комплексы активируют комплемент с образованием фрагментов СЗа и С5а, вызывающих дегрануляцию тучных клеток.

Реакции на салицилаты, по-видимому, обусловлены нарушениями метаболизма арахидоновой кислоты.

Течение и прогноз

Лекарственная крапивница и отек Квинке обычно сохраняются несколько часов или суток (реже — недель) после отмены препарата.

Лечение и профилактика

Необходимо выявить препарат, вызвавший аллергическую реакцию, и немедленно его отменить.

Профилактика

Сенсибилизированные больные. Больному рекомендуют всегда иметь при себе список препаратов, вызывающих аллергическую реакцию (карточка в бумажнике или опознавательный браслет).

Рентгеноконтрастные средства. Препарат, вызывавший ранее побочную реакцию, стараются не использовать. Если без него обойтись нельзя, за 30—60 мин до исследования назначают Н,-блокатор и преднизон в дозе 1 мг/кг.

Рисунок 22-3. Отек ног при лечении нифедипином. После увеличения дозы нифедипи-на отекли стопы, лодыжки и голени. Причина — повышение проницаемости сосудов. Виден след, оставленный резинками носков; при надавливании на отечный участок образуетсяямка

Лечение тяжелой крапивницы и анафилактического шока

Поддерживают проходимость дыхательных путей и устанавливают венозный катетер. Может потребоваться искусственная вентиляция легких и инфузионная терапия. Адреналин. Назначают по 0,3—0,5 мл (в разведении 1:1000) п/к каждые 15—20 мин.

Средства с антигистаминной активностью. Н,-бло-каторы, Н₂-блокаторы или их сочетание. Кортикостероиды

•  При тяжелом состоянии назначают в/в гидрокортизон или метилпреднизолон.

•  Преднизон, 70 мг/сут внутрь, с последующим снижением дозы на 5—10 мг/сут в течение 1—2 нед.

Лекарственная болезнь

Лекарственная болезнь — это тяжелая системная побочная реакция на лекарственное средство, обусловленная идиосинкразией. Характеризуется сыпью, лихорадкой, часто — гепатитом, артралгией, увеличением лимфоузлов и изменением картины крови.

Эпидемиология и этиология

Возраст Любой.

Раса

Реакции на противосудорожные средства чаще бывают у негров.

Этиология

Чаще всего — противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) и препараты, содержащие сульфонамидную группу. Реже — аллопуринол, препараты золота, дапсон, сорбинил.

Анамнез

Начало

Через 2—6 нед после начала лечения, позже большинства других лекарственных токси-дермий.

Продромальный период

Лихорадка, сыпь.

Общее состояние

Лихорадка.

Физикальное исследование

Основные физиологические показатели

Возможно повышение температуры тела.

Кожа

Элементы сыпи. Сначала — пятнисто-папулезная сыпь (рис. 22-4). В дальнейшем может развиться эксфолиативная эритродер-мия, особенно если препарат не отменен. По мере разрешения сыпи — шелушение или отслойка эпидермиса. Цвет. Ярко-красный. По мере разрешения сыпи —коричневатый или лиловый оттенок.

Расположение. Беспорядочно расположенные пятна и папулы, которые постепенно сливаются. Высыпания симметричные. Локализация. Почти всегда — туловище и конечности. Иногда возникает генерализованная сыпь.

Слизистые

Бывают высыпания на слизистой рта.

Другие органы

Лимфоузлы. Обычно увеличены вследствие гиперплазии лимфоидной ткани. Внутренние органы. Поражение сердца, легких, щитовидной железы, печени, головного мозга.

Дифференциальный диагноз

Ранние стадии

Вирусные инфекции (корь, краснуха); лекарственная сыпь; другие болезни, сопровождающиеся кореподобной сыпью. Поздние стадии

Сывороточная болезнь, лекарственный вас-кулит, геморрагический васкулит, криогло-булинемия, инфекционные васкулиты, кол-лагенозы.

Сыпь плюс увеличенные лимфоузлы Краснуха, цитомегаловирусная инфекция (первичная инфекция), инфекционный мо-нонуклеоз (первичная инфекция).

Дополнительные исследования

Общий анализ крови

Эозинофилия (у 30% больных), атипичные мононуклеары.

Биохимический анализ крови

Характерные для гепатита изменения биохимических показателей функции печени.

Патоморфология

Кожа. Периваскулярная лимфоцитарная и эозинофильная инфильтрация. Лимфоузлы. Доброкачественная гиперплазия лимфоидной ткани. В редких случаях — пролиферация атипичных лимфоцитов. Почки. Интерстициальный нефрит.

Диагноз

Клиническая картина и гистологическое исследование пораженных органов.

Патогенез

Генетически обусловленное медленное окисление (ароматическое гидроксилирование) противосудорожных средств; медленное аце-тилирование препаратов, содержащих сульфонамидную группу; повышенная чувствительность лейкоцитов к гидроксиламиновым метаболитам дапсона.

Рисунок 22-4. Лекарственная болезнь, вызванная фенитоином. Симметричная ярко-красная сыпь, элементы которой местами сливаются. Кроме того, у больного увеличены лимфоузлы

Течение и прогноз

Побочное действие противосудорожных средств проявляется отеком лица, эксфо-лиативной эритродермией, появлением пузырей или геморрагической сыпи, лихорадкой, увеличением лимфоузлов, эозинофи-лией, артритом и гепатитом, который развивается спустя 2 нед после начала лечения и значительно ухудшает прогноз. Изредка наблюдаются смертельные исходы, например вследствие эозинофильного миокардита.

После отмены препарата сыпь и гепатит могут сохраняться еще несколько недель. У больных, получающих кортикостероиды, по мере снижения их дозы возможен рецидив. Гиперплазия лимфоидной ткани обычно исчезает после отмены препарата, однако в редких случаях возможно развитиелимфомы.

Лечение и профилактика

Выявляют препарат, вызвавший лекарственную болезнь, и отменяют его.

Симптоматическое лечение

Для утоления зуда назначают Н, -блокаторы внутрь.

Кортикостероиды

Наружное применение. Кортикостероиды максимальной силы действия уменьшают зуд, но обычно не влияют на общее состояние больного. Их применяют 2 раза в сутки. Прием внутрь. Преднизон в дозе 0,5 мг/кг/сут и выше быстро приводит к улучшению состояния и восстановлениюлабораторных показателей.

Последующее медикаментозное лечение

Из-за повышенной чувствительности к другим противосудорожным средствам, содержащим ароматическую группу, следует крайне осторожно выбирать препарат для дальнейшего лечения.

Профилактика

Больному нужно рассказать о том, что у него повышенная чувствительность к определенному препарату и, возможно, к другим препаратам той же группы. Препарат, вызвавший лекарственную болезнь, повторно назначать нельзя. Больному рекомендуют всегда иметь при себе списокпротивопоказанных препаратов (карточка в бумажнике или опознавательный браслет).

Фиксированная токсидермия

Фиксированная токсидермия — реакция на прием лекарственного средства, которая возникает все время на одном и том же месте. Она проявляется однотипными одиночными (реже — множественными) бляшками, пузырями или эрозиями. В отличие от контактного дерматита фиксированнаятоксидермия возникает после приема препарата внутрь.

Эпидемиология и этиология

Возраст

У детей встречается редко. Этиология

Лекарственные средства

•  Фенолфталеин.

•  Антимикробные средства:

— тетрациклины (тетрациклин, миноцик-лин);

— сульфаниламиды (в том числе — не всасывающиеся из ЖКТ); возможна перекрестная сенсибилизация к перо-ральным сахаропонижающим средствам (производным сульфанилмочеви-ны) и диуретикам, содержащим суль-фонамидную группу (ингибиторам кар-боангидразы, фуросемиду, тиазидным диуретикам);

— метронидазол;

— нистатин.

•  НПВС:

— салицилаты;

— фенилбутазон;

— другие.

•  Фенацетин (снят с производства).

•  Снотворные средства:

— барбитураты (в том числе комбинированные препараты, например буталби-тал/аспирин);

— метаквалон;

— глутетимид.

•  Пероральные контрацептивы.

•  Хинин (в том числе содержащийся в газированных напитках), хинидин.

•  Другие препараты, в том числе широко распространенные.

Продукты: горох, бобы, чечевица. Пищевые красители, содержащиеся в продуктах и лекарственных средствах.

Анамнез

Лекарственные средства

Больные обычно жалуются на однотипные высыпания, которые появляются на одном и том же месте. При лекарственной токси-дермии, как правило, выявить причинно-следственную связь несложно: головная боль —> болеутоляющее средство (анальгетик с барбитуратом) -> сыпь; запор -> слабительное, содержащее фенолфталеин, -> сыпь; простуда -> таблетки желтого цвета (безрецептурные препараты, содержащие краситель тартразин) -> сыпь. При пищевой токсидермии диагноз поставить сложнее: многие продукты питания и напитки содержат одни и те же пищевые добавки и красители (тартразин, фенолфталеин, хинин и т. д.).

Жалобы

Возможны зуд, жжение, болезненность (при изъязвлении), но чаще всего жалоб нет. Во время ремиссий — послевоспалительная гиперпигментация.

Начало

У сенсибилизированного больного высыпания появляются через 30 мин — 8ч после приема препарата.

Течение

Высыпания держатся во время приема препарата и исчезают через несколько суток или недель после его отмены.

Физикальное исследование

Кожа

Элементы сыпи. Сначала — четко очерченное круглое или овальное пятно (рис. 22-5), возникающее через несколько часов после приема препарата. Обычно появляется одно пятно (рис. 22-6), изредка — множественные пятна (рис. 22-7). Диаметр — от нескольких миллиметров до 10—20 см. Через несколько часов развивается отек, формируется бляшка. В последующем возможно образование пузыря и эрозии. Цвет. Сначала ярко-красный, затем — темно-красный, фиолетовый. После заживления — гиперпигментация, коричневое пятно с фиолетовым оттенком. Пальпация. Эрозииболезненны, особенно на слизистой рта и половых органов (рис. 22-5 и 22-6).

Расположение. Как правило, единичный элемент. Если элементов несколько, они расположены беспорядочно. При множествен-

Рисунок 22-5. Фиксированная токсидермия после приема фенолфталеина. Темно-красная бляшка на запястье, эрозии на головке полового члена и мошонке. Поражена также слизистая рта. Это четвертый по счету случай возникновения сыпи после приема слабительного, содержащегофенолфталеин

Рисунок 22-6. Фиксированная токсидермия после приема фенилбутазона. В паховой складке — большая овальная красная бляшка, в центре которой формируется пузырь ных элементах картина напоминает синдром Лайелла (рис. 22-7).

Локализация. Любая; чаще всего — половые органы. На лице — вокруг рта и глаз.

Слизистые

Слизистая рта и мочеиспускательного канала, конъюнктивы. Клиническая картина при этом напоминает герпес. Уретрит, конъюнктивит.

Дифференциальный диагноз

Одиночная эрозия на половых органах Рецидив герпеса. Множественные эрозии

Синдром Стивенса—Джонсона и синдром Лайелла.

Эрозии на слизистой рта Афтозный стоматит, первичный герпес (герпетический стоматит), полиморфная экс-судативная эритема.

Дополнительные исследования

Аппликационные пробы Препарат наносят на кожу в месте, где обычно появляются высыпания. У 30% больных при этом возникает воспалительная реакция.

Патоморфология кожи Картина напоминает полиморфную экссу-дативную эритему: некроз отдельных кера-тиноцитов, вакуолизация базального слоя эпидермиса, отек дермы, периваскулярные и интерстициальные инфильтраты из лимфоцитов и гистиоцитов с примесью эози-нофилов. Субэпидермальные везикулы и пузыри, покрышка которых образована нек-ротизированным эпидермисом. Во время ремиссии: выраженное недержание пигмента

(исчезновение меланина из эпидермиса и поглощение его гистиоцитами); в верхних слоях дермы — гистиоциты, нагруженные меланином.

Диагноз

Достаточно клинической картины. Диагноз можно подтвердить повторным назначением препарата, но делают это лишь в крайнем случае.

Патогенез

Неизвестен.

Течение и прогноз

Высыпания исчезают в течение нескольких недель после отмены препарата. Через несколько часов после приема одной дозы препарата возникает рецидив.

Лечение и профилактика

Лечение

Выявляют препарат, вызвавший фиксированную токсидермию, и отменяют его. На ранних стадиях, если нет эрозий, используют мази с сильнодействующими кортико-стероидами. Эрозии обрабатывают сульфа-диазином серебра или бацитрацином и накладывают повязку. Лечение продолжают до эпителизации. Послевоспалительная гиперпигментация нередко сохраняется годами и не поддается лечению гидрохиноном.

Профилактика

Препарат, вызвавший фиксированную токсидермию, больше не назначают. Возможна перекрестная сенсибилизация к препаратам, содержащим сульфонамидную группу.

Рисунок 22-7. Фиксированная токсидермия после приема тетрациклина. Множественные сливающиеся лилово-красные пятна овальной формы. На месте некоторых из них впоследствии образовались пузыри. Внешне картина напоминает синдром Лайелла

Синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла

Синдромы Стивенса—Джонсона и Лайелла характеризуются обширным поражением кожи и слизистых. Они проявляются эритемой и болезненностью с последующей отслойкой поверхностных слоев кожи и слизистых. Из-за поражения многих внутренних органов возможен смертельныйисход. Оба синдрома относятся к самым тяжелым формам лекарственной токсидермии, но могут быть обусловлены и другими причинами.

Синонимы: синдром Лайелла — токсический эпидермальный некролиз, токсический острый эпидермолиз; синдром Стивенса—Джонсона — дерматостоматит Бадера, злокачественная экссудативная эритема.

Эпидемиология и этиология

Возраст

Любой; чаще болеют люди старше 40 лет.

Пол

Мужчины и женщины болеют одинаково часто.

Частота

Синдром Стивенса—Джонсона: 1,2—6 случаев на 1 000 000 в год. Синдром Лайелла: 0,4—1,2 случая на 1 000 000 в год.

Факторы риска

Системная красная волчанка, наличие ал-леля HLA-B12, ВИЧ-инфекция.

Этиология

•  Синдром Стивенса—Джонсона: 50% случаев обусловлены лекарственными средствами, нередко причину выявить не удается.

•  Синдром Лайелла: установлено, что 80% случаев обусловлены лекарственными средствами, а у 5% больных синдром развивается в отсутствие медикаментозного лечения. Другие причины: химические соединения, микоплазменная пневмония, вирусные инфекции, вакцинация.

Препараты, вызывающие синдромы Стивенса— Джонсона и Лайелла

•  Чаще всего: сульфаниламиды (сульфадок-син, сульфадиазин, сульфасалазин, три-метоприм/сульфаметоксазол); аллопури-нол, гидантоины (фенитоин), карбамазе-пин, фенилбутазон, пироксикам, хлорме-занон, тиоацетазон, аминопенициллины (ампициллин и амоксициллин).

•  Другие: цефалоспорины, фторхинолоны, ванкомицин, рифампицин, этамбутол, фенбуфен, теноксикам, тиапрофеновая кислота, диклофенак, сулиндак, ибупро-фен, кетопрофен, напроксен, тиабенда-зол.

Определения

Четких определений синдромов Стивенса— Джонсона и Лайелла до сих пор нет. Большинство считают синдром Стивенса—Джонсона тяжелой формой полиморфной экссу-дативной эритемы, а синдром Лайелла — наиболее тяжелым вариантом синдрома Стивенса—Джонсона. Оба синдромамогут начинаться с эритемы-радужки (то есть с появления мишеневидных элементов сыпи), однако у половины больных с синдромом Лайелла сразу развивается распространенная эритема, которая быстро переходит в некроз и отслойку эпидермиса.

Синдром Стивенса—Джонсона. Отслойка эпидермиса на 10% поверхности тела и менее. Сочетание признаков обоих синдромов. Отслойка эпидермиса на 10—30% поверхности тела. Синдром Лайелла. Отслойка эпидермиса на 30% поверхности тела и более.

Анамнез

Время от назначения препарата до появления высыпаний

От 1 до 3 нед (при повторном назначении препарата — меньше, чем при первом).

Продромальный период Лихорадка, гриппоподобный синдром (слабость, головная боль, боль в мышцах) за 1—3 сут до высыпаний. Легкая или умеренная болезненность кожи, жжение или зуд конъюнктив.

Жалобы

•  Поражение кожи: боль, жжение, повышенная чувствительность, парестезии.

•  Поражение слизистых: болезненные эрозии слизистой рта.

Общее состояние

Боль при глотании, отказ от еды, светобоязнь, болезненное мочеиспускание, тревожность.

Рисунок 22-8. Синдром Стивенса—Джонсона. Генерализованная сыпь: сначала ее элементы напоминали мишень, в последующем они слились, стали ярко-красными, образовались пузыри. У этого больного выявлено тяжелое поражение слизистых и трахеобронхит

Лекарственные средства

В первую очередь следует заподозрить препарат, назначенный последним.

Физикальное исследование

Кожа Элементы сыпи

•  Продромальный период. Пятнисто-папулезная (кореподобная) сыпь, полиморфная экссудативная эритема, распространенная эритема.

•  Ранние стадии. Участки некротизирован-ного эпидермиса сначала выглядят как пятна с «гофрированной» поверхностью, впоследствии они увеличиваются и сливаются (рис. 22-8 и 22-9).

•  Поздние стадии. Образование вялых пузырей и отслойка эпидермиса большими пластами (рис. 22-8 и 22-9). Симптом Никольского: легкое надавливание пальцем на кожу сбоку от пузыря приводит к увеличению его площади. При травмах нек-ротизированный эпидермис отслаиваетсяполностью, обнажая красную мокнущую поверхность дермы.

•  Выздоровление. Восстановление эпидермиса начинается через несколько суток и заканчивается через 3 нед. Участки, подверженные давлению и прилежащие к естественным отверстиям тела, заживают дольше. Некротизированный, но не отслоившийся сразу эпидермис слущивает-ся целымипластами, особенно на ладонях и подошвах. Возможен онихолиз.

Цвет. Сначала — розовый, ярко-красный (рис. 22-9), позже — темно-красный, багровый (рис. 22-8). Лишенная эпидермиса поверхность красная и блестящая (рис .22-10). Пальпация. Болезненность, даже на ранних стадиях.

Локализация. Эритема сначала возникает на лице и конечностях; через несколько часов или суток становится сливной. Отслойка эпидермиса может быть генерализованной, с обнажением больших участков дермы, как при ожоге II степени. Особенно страдают участки кожи, подверженныедавлению. Волосистая часть головы, ладони и подошвы либо не поражены, либо страдают в меньшей степени. Синдром Стивенса—Джонсона: преимущественное поражение туловища и лица. Синдром Лайелла: генерализованное поражение (рис. 22-10).

Слизистые

У 90% больных — эритема и болезненные эрозии губ, слизистой щек, конъюнктив, кожи и слизистых половых органов и пе-рианальной области.

Глаза. У 85% больных — гиперемия конъюнктив, пленчатый конъюнктивит, образование спаек между веками и конъюнктивой, кератит, эрозии роговицы.

Осложнения

Кожа. Рубцы, дисхромия, приобретенные не-воклеточные невусы, нарушение роста ногтей.

Глаза. Из-за недостатка муцина в слезной жидкости состояние напоминает синдром Шегрена. Заворот века, трихиаз, ороговение эпителия, разрастание сосудов конъюнктив и роговицы, симблефарон (сращение конъюнктивы века с конъюнктивой глазного яблока), точечный кератит, рубцы роговицы, светобоязнь, резь в глазах, ухудшение зрения, слепота. Осложнения встречаются часто. Половые органы. Фимоз, синехии влагалища.

Другие органы

Лихорадка (при синдроме Лайелла — всегда высокая, температура выше 38°С). Тревожность. Выраженный болевой синдром. Острая почечная недостаточность (острый ка-нальцевый некроз), изъязвление слизистой трахеи, бронхов, ЖКТ.

Дифференциальный диагноз

Ранние стадии

Пятнисто-папулезная или пустулезная лекарственная сыпь, полиморфная экссудативная эритема, скарлатина, фототоксическая реакция, токсический шок, реакция «трансплантат против хозяина». Поздние стадии

Полиморфная экссудативная эритема (характерны мишеневидные элементы сыпи — эритема-радужка, в основном на конечностях), реакция «трансплантат против хозяина» (иногда напоминает синдром Лайелла, но слизистые поражены в меньшей степени), термический ожог, фототоксическаяреакция, синдром ошпаренной кожи (обычно болеют дети младшего возраста, редко — взрослые), эксфолиативная эритродермия, фиксированная токсидермия.

Дополнительные исследования

Общий анализ крови

Анемия, лимфопения, изредка эозинофи-лия. Нейтропения — плохой прогностический признак.

Рисунок 22-9. Синдром Лайелла. Генерализованная сыпь: отдельные элементы, напоминающие мишень, постепенно сливаются, появляются везикулы. Над ключицами видны пузыри. Остальные симптомы: эрозии слизистых рта, носа и влагалища, конъюнктивит, отслойка ногтей и выпадениеволос

Патоморфология кожи

Ранние стадии. Вакуолизация и некроз кера-тиноцитов базального слоя, некроз отдельных клеток в толще эпидермиса. Поздние стадии. Некроз всех слоев эпидермиса. Образование щели над базальной мембраной и отслойка эпидермиса. Воспалительная инфильтрация дермы незначительна илиотсутствует. Иммунофлюоресцент-ное окрашивание применяют для исключения других заболеваний, сопровождающихся образованием пузырей.

Диагноз

Клиническая картина, подтвержденная результатами биопсии кожи.

Патогенез

Неизвестен. По-видимому, важную роль играют иммунные механизмы, в частности ци-тотоксическое действие лимфоцитов на клетки эпидермиса. Наблюдается инфильтрация эпидермиса активированными лимфоцитами (в основном Т-супрессорами — CD8) и макрофагами. Активированныелимфоциты и кератиноциты выделяют цитоки-ны, которые вызывают гибель клеток, лихорадку и недомогание.

Течение и прогноз

Как правило, заболевание прогрессирует в течение 1—3 сут. Далее течение во многом сходно с течением ожоговой болезни. Прогноз зависит от распространенности некроза. Чем больше площадь поражения (отслойки эпидермиса), тем выше потери жидкости через кожу и тем сильнееэлектролитные нарушения. Часто развиваются прере-нальная почечная недостаточность, бактериальные инфекции и сепсис. Другие осложнения: кахексия (из-за усиленного катаболизма) и диффузная интерстициальная пневмония. Летальность при синдроме Лай-елла достигает 30% (в основномумирают пожилые), при синдроме Стивенса—Джонсона — менее 5%. Причины смерти: сепсис, желудочно-кишечное кровотечение, водно-электролитные нарушения.

У перенесших синдром Стивенса—Джонсона или синдром Лайелла повторное назначение того же препарата нередко вызывает рецидив. Реакция развивается быстрее (через несколько часов или суток) и по тяжести значительно превышает первую.

Лечение и профилактика

Лечение

•  Крайне важно быстро выявить и отменить препарат, вызвавший токсидермию.

•  Лечение проводят в ожоговом отделении или в отделении реанимации.

•  Инфузионная терапия: потери воды и электролитов возмещают так же, как при термических ожогах III степени.

•  Эффективность кортикостероидов (в/в или внутрь) пока не изучена. Скорее всего, они не влияют на прогноз. По мнению некоторых специалистов, назначение больших доз кортикостероидов на ранних стадиях болезни значительно улучшает состояние.

•  Сообщалось об эффективности в/в ин-фузии пентоксифиллина на ранних стадиях заболевания (механизм действия препарата в данном случае абсолютно неясен).

•  На конъюнктивы накладывают эритромициновую мазь.

•  При поражении ротоглотки регулярно отсасывают содержимое трахеи для профилактики аспирационной пневмонии.

•  Полностью некротизированную кожу удаляют.

•  Выявляют и лечат инфекционные осложнения, в том числе сепсис (первые симптомы — лихорадка, артериальная гипотония, нарушения сознания).

Профилактика

Больному нужно рассказать, что у него повышенная чувствительность к определенному препарату и, возможно, к другим препаратам той же группы. Повторно назначать такое лекарственное средство ни в коем случае нельзя. Рекомендуют носить опознавательный браслет.

Рисунок 22-10. Синдром Лайелла. Генерализованная пятнистая сыпь сопровождается образованием пузырей, некрозом и отслойкой эпидермиса. При малейшем надавливании эпидермис слущивается пластами (симптом Никольского). Оголенная дерма быстро изъязвляется. Причинойзаболевания послужил триметоприм/сульфаметоксазол

•(ГЪНУ' 'У'У /-«г,

Лекарственные дисхромии

Лекарственные средства довольно часто вызывают изменение окраски кожи, то есть дис-хромию. Причиной служит отложение в коже эндогенных или экзогенных пигментов. Основное последствие — косметический дефект.

Этиология

Дисхромию кожи и слизистых вызывают следующие препараты.

•  Антиаритмические средства: амиодарон.

•  Противомалярийные средства: хлорохин, мепакрин, хинин.

•  Антимикробные средства: миноциклин, клофазимин, зидовудин.

•  Противосудорожные средства: гидантои-ны (фенитоин).

•  Цитостатики: блеомицин, циклофосфа-мид, доксорубицин, даунорубицин, бу-сульфан, фторурацил, дактиномицин.

•  Тяжелые металлы: серебро, золото, ртуть.

•  Гормональные  средства:  пероральные контрацептивы (эстроген/прогестаген), кортикотропин.

•  Психотропные средства: хлорпромазин.

Патогенез

•  Отложение меланина: кортикотропин, фенитоин, пероральные контрацептивы (эстроген/прогестаген) .

•  Отложение гемосидерина: миноциклин.

•  Отложение экзогенных пигментов: миноциклин (откладывается метаболит препарата).

РЕАКЦИИ НА ОТДЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Амиодарон

Частота. После 4 мес лечения амиодароном, если его суммарная доза превышает 40 г, у 75% больных повышается чувствительность к солнечному свету. После 20 мес лечения амиодароном, если его суммарная доза превышает 160 г, у 8% больных возникает дис-хромия. Чаще болеют люди сосветочувствительностью кожи I и II типов. Пигмент. Пигмент, подобный липофусцину, накапливается в гистиоцитах дермы и в эн-дотелиальных клетках. Механизм. Фотосенсибилизация. Цвет кожи. Сначала — темно-красный, затем — серо-синий (рис. 22-11); поражены открытые участки (лицо, руки). Изредка — эритема, как при фототоксических реакциях. Другие побочные эффекты. Пневмосклероз, пневмонит, гепатотоксическое действие, нарушение функции щитовидной железы, ней-ропатия, миопатия.

Течение. Фотосенсибилизация исчезает лишь через 12—24 мес после отмены амиодарона, что обусловлено крайне медленным вымыванием препарата из лизосомальных мембран. Описан случай исчезновения дисхромии через 33 мес после отмены амиодарона.

Миноциклин

Начало. Дисхромия возникает после того, как суммарная доза препарата превысит 50 г (иногда — при меньшей дозе). Пигмент. Коричневый пигмент, содержащий железо (но не меланин), накапливается в гистиоцитах дермы.

Цвет кожи. Серо-синий, серый (рис. 22-12). Гиперпигментация точечная или сплошная. Локализация. Разгибательная поверхность ног, лодыжки, тыльная поверхность стоп; лицо, особенно вокруг глаз; рубцы после травм (ушибов, ссадин) и воспалительных процессов (например, угрей); твердоенебо, зубы; ногти.

Другие побочные эффекты. Отложение пигмента во внутренних органах — в костях, хрящах, щитовидной железе. Течение. Дисхромия постепенно исчезает в течение нескольких месяцев после отмены препарата.

Клофазимин

Цвет кожи. От розового до черного, обычно красновато-коричневый. Локализация. Открытые участки тела; конъюнктивы. Характерна красная окраска пота, мочи, кала. Подкожная жировая клетчатка оранжевого цвета.

Зидовудин

Цвет кожи. Коричневый. Локализация. Губы, слизистая рта — коричневые пятна; ногти — продольные коричневые полосы.

Противомалярийные средства (хлорохин, гидроксихлорохин, мепакрин)

Частота. Заболевает 25% принимающих противомалярийные средства дольше 4 мес.

Рисунок 22-11. Дисхромия при лечении амиодароном. Кожа лица и других открытых участков тела окрашена в серый цвет из-за отложения пигмента, подобного липофусцину, в эндотелиальных клетках и гистиоцитах дермы. Дисхромия обратима, но до полного выздоровления может пройтицелый год

Цвет кожи. Коричневый, серо-коричневый, темно-синий — из-за отложения меланина, гемосидерина и комплексов, содержащих мепакрин. Мепакрин: желтый, желто-зеленый.

Локализация. Голени, лицо, задняя поверхность шеи, твердое небо (гиперпигментация простирается до мягкого неба, видна отчетливая граница); ногтевые ложа; иногда — роговица, сетчатка. Мепакрин: кожа и склеры (картина напоминает желтуху); желто-зеленое свечение ногтевого ложа при осмотре под лампой Вуда. Течение. Дисхромия исчезает через несколько месяцев после отмены препарата. Мепакрин: дисхромия нередко исчезает даже на фоне приема препарата (спустя 2—6 мес).

Фенитоин

Частота. Заболевание возникает после 1 года лечения (суммарная доза препарата должна быть достаточно высокой). Цвет кожи. Отдельные коричневые пятна на открытых участках тела (картина напоминает хлоазму).

Пигмент. Меланин. Блеомицин

Механизм. Неизвестен. Цвет кожи. Желто-коричневый, коричневый, черный.

Локализация. Чаще всего — спина, локти, кожа над мелкими суставами; ногти. К накоплению меланина в эпидермисе приводит даже легкая воспалительная реакция (например, на месте расчесов появляются параллельные гиперпигментированные полосы, напоминающие шрамы от ударовхлыстом).

Циклофосфамид

Цвет кожи. Коричневый. Отдельные пятна или сплошная гиперпигментация. Локализация. Локти; ладони (прокрашены ладонные складки — как при первичной над-почечниковой недостаточности).

Бусульфан

Частота. Заболевает 5% принимающих препарат. Цвет кожи. Цвет загара — такой же, как при первичной надпочечниковой недостаточности.

Локализация. Лицо, подмышечные впадины, грудь, живот, слизистая рта.

Кортикотропин

Цвет кожи. Цвет загара — такой же, как при первичной надпочечниковой недостаточности. Гиперпигментация слизистой рта. Механизм. Первые 13 аминокислот АКТГ идентичны сс-меланоцитостимулирующе-му гормону.

Пероральные контрацептивы

Дисхромию кожи, вызываемую перораль-ными контрацептивами, называют хлоазмой. Механизм. Хлоазму вызывают эстрогены (эндогенные или экзогенные) в сочетании с прогестероном. Она возникает при беременности и приеме пероральных контрацептивов. Кожа становится еще болеетемной под действием солнечного света. Цвет кожи. Желто-коричневый, коричневый. Локализация. Лицо, особенно лоб, щеки, вокруг рта; реже — белая линия живота, соски, околососковые кружки, вульва. Течение. Хлоазма нередко сохраняется после отмены препарата (см. с. 308).

Хлорпромазин и другие фенотиазины

Частота. Дисхромия возникает при длительном лечении (более 6 мес) высокими дозами (выше 500 мг/сут). Механизм. Фототоксическая реакция. Цвет кожи. Серый, серо-синий, коричневатый.

Локализация. Открытые участки тела (подбородок, щеки).

Течение. После отмены препарата дисхромия постепенно исчезает.

Серебро

Дисхромию кожи, вызываемую препаратами серебра, называют аргирозом.

Источник. Капли в нос с нитратом серебра; мазь с сульфадиазином серебра. Пигмент. Сульфид серебра (нитрат серебра на свету превращается в сульфид, как на фотопленке). Цвет кожи. Серо-синий. Локализация. В первую очередь — открытые участки тела: лицо, тыльная поверхность кистей, ногти (см. рис. 18-4), конъюнктивы. Иногда поражена вся кожа.

Золото

Дисхромию кожи, вызываемую препаратами золота, называют хризиазом. Источник. Препараты золота для лечения ревматоидного артрита.

Частота. Хризиаз возникает у 5—25% больных; при лечении высокими дозами — быстро, при лечении низкими дозами — спустя несколько месяцев. Цвет кожи. От серо-синего до фиолетового. Локализация. Открытые участки тела; склеры.

Течение. Дисхромия сохраняется долгое время после отмены препарата.

Железо

Источник. В/м инъекции препаратов железа, частые переливания крови. Цвет кожи. Коричневый или серо-синий. Локализация. Поражение всей кожи; локальная гиперпигментация в местах в/м инъекций.

Каротин

Дисхромию кожи, вызываемую каротином, называют каротинодермией (или аурантиа-зом).

Источник. Овощи, содержащие в большом количестве (З-каротин; таблетки бетакаро-тина.

Цвет кожи. Желто-оранжевый. Локализация. Дисхромия наиболее выражена на ладонях и подошвах.

Рисунок 22-12. Дисхромия при лечении миноциклином. Серо-синяя точечная пигментация на голенях и тыльной поверхности стоп. Окраска обусловлена отложением коричневого железосодержащего пигмента

&У).Ж

fif'j /w:/,>;e>n,,»vs>«N-<\.o

Варфариновый некроз

Это одно из самых редких осложнений антикоагулянтной терапии. Возникает, как правило, на третьи—пятые сутки после начала приема варфарина. Некротизированный участок фиолетового цвета отчетливо выделяется на фоне здоровой кожи.

Эпидемиология и этиология

Частота

У 1 из 10 000 больных, принимающих вар-фарин.

Возраст

Средний и пожилой.

Пол

Женщины, особенно страдающие ожирением, болеют намного чаще мужчин.

Этиология

Непрямые антикоагулянты: варфарин и другие производные кумарина, производные индандиона.

Факторы риска

Высокая начальная доза, ожирение, женский пол. Наиболее высок риск при наследственном дефиците протеина С (противо-свертывающего фактора), а также при дефиците протеина S и антитромбина III.

Анамнез

Латентный период

3—5 сут после начала лечения варфарином.

Жалобы

Обусловлены показаниями к назначению варфарина: тромбозом вен, мерцательной аритмией, тромбоэмболией легочной артерии.

Физикальное исследование

Кожа

Элементы сыпи. Петехии, экхимозы, геморрагический инфаркт, обширный некроз. Ранние стадии: большая плотная бляшка. Поздние стадии: бляшка быстро превращается в четко очерченный участок некроза фиолетового или черного цвета (рис. 22-13). Напораженной коже иногда возникают пузыри с геморрагическим содержимым и обширные эрозии. Если не проведена хирургическая обработка и трансплантация кожи, образуется глубокая язва и струп. Цвет. Ранние стадии: красный. Поздние стадии: лиловый, фиолетовый, иссиня-черный. Пальпация. Пораженные участки уплотнены и болезненны.

Форма. Обычно напоминает географическую карту.

Расположение. Один, реже — два элемента (например, на обеих молочных железах). Локализация. Участки с развитой подкожной клетчаткой: молочные железы, ягодицы, живот, бедра, икры. На кистях и стопах не бывает.

Другие органы

Симптомы заболевания, по поводу которого назначен варфарин. Ожирение.

Дифференциальный диагноз

Некроз кожи

Гепариновый некроз, ДВС-синдром (молниеносная пурпура), гематомы и экхимозы при передозировке антикоагулянтов, гнилостные инфекции мягких тканей, васку-лит, некроз кожи после инфузии вазопрес-сина (очень редко), укус паука бурого отшельника.

Гепариновый некроз. Некроз кожи, развивающийся при лечении гепарином, обусловлен образованием белых тромбов в артериях и венах (гепариновой тромбоцитопени-ей). Страдают обычно дистальные отделы конечностей (рис. 22-14) и внутренние органы. Лабораторные данные: уровни фибриногена и продуктов деградации фибрина обычно в норме, часто — тромбоцитопения.

Дополнительные исследования

Патоморфология кожи

Некроз эпидермиса, тромбоз и окклюзия большинства сосудов, слабо выраженная воспалительная реакция.

Коагулограмма

Обычно существенных изменений нет. Некроз кожи может быть обусловлен наследственным или приобретенным дефицитом протеина С.

Диагноз

Достаточно клинической картины.

Патогенез

Идиосинкразическая реакция. При наследственном дефиците протеина С варфарин снижает уровень этого противосвертываю-

Рисунок 22-13. Варфариновый некроз. Кожа обеих молочных желез некротизирована и имеет темно-фиолетовый цвет. Вокруг — эритема. Инфаркт кожи произошел на пятые сутки приема варфарина щего фактора быстрее и в большей степени, чем уровень витамин-К-зависимыхфакторов свертывания. Это приводит к временной гиперкоагуляции и образованию тромбов.

Течение и прогноз

Возможно самостоятельное заживление очага посредством образования грануляционной ткани, но в тяжелых случаях необходимо хирургическое вмешательство. У ослабленных пожилых больных обширный некроз кожи может угрожать жизни. При повторномназначении варфарина развивается аналогичная реакция.

Лечение и профилактика

Ранние стадии

Ранняя диагностика имеет решающее значение.

•  Отменяют варфарин.

•  Назначают препараты витамина К.

•  Если необходимо продолжение антикоа-гулянтной терапии, переходят на гепарин.

•  При дефиците протеина С вводят концентрат протеина С, очищенный путем иммуноаффинной хроматографии с применением моноклональных антител.

Поздние стадии

•  Принципы лечения — как при ожоге III степени.

•  Некрэктомия.

•  Трансплантация кожи.

Профилактика

Больному нужно объяснить, что варфарин и другие непрямые антикоагулянты ему противопоказаны: повторный прием варфарина вызовет такой же побочный эффект. Рекомендуют всегда иметь при себе список противопоказанных лекарственных средств (карточкав бумажнике или опознавательный браслет).

Рисунок 22-14. Гепариновый некроз. Геморрагический инфаркт кожи в месте инъекции гепарина. Границы очага поражения неправильные, но выражены очень четко

содержание   .. 29  30  31  ..