Своевременное распознавание и правильная квалификация депрессивных расстройств приобретают в аспекте помощи больным реальный смысл лишь в сочетании с эффективной терапией, соответствующей по интенсивности и длительности основным параметрам аффективной патологии (тяжести, структуре и др.).

Вместе с тем, как показывают данные ряда обзорных исследований, лишь менее чем половине депрессивных больных, получающих помощь в общемедицинской сети, назначается адекватное в плане выбора препаратов, необходимых доз и длительности медикаментозного воздействия лечение [Simon G. E., Ludman E., 2000].

Терапия депрессивных состояний в медицинских учреждениях общего типа требует комплексного подхода и проводится интернистом при участии психиатра, а нередко и психотерапевта. Как и в психиатрической практике, ведущим методом лечения депрессий в поликлиниках и больницах общемедицинской сети является психофармакотерапия.

Обобщение (мета-анализ) результатов работ, объединяющих 28 рандомизированных исследований, включающих в общей сложности 5940 больных [Mulrow С. D. et al., 2000], свидетельствует о достаточно больших возможностях этого метода купирования депрессий в общемедицинской практике (рис. 5). Положительные сдвиги — от улучшения с редукцией 50 % психопатологических расстройств) до полного выздоровления наблюдается у 63 % больных, получавших антидепрессанты последних генераций, и у 60 %, лечившихся традиционными тимоаналептиками (трициклические производные).

1 Для сравнения: доля респондеров на плацебо-терапии не превышает 35 %. Доля больных, прервавших терапию в связи с побочными эффектами среди лечившихся трициклическими антидепрессантами составляет 19-21 % [Montgomery S. А., 1994; Boyer W. F., 1996] и существенно выше, чем среди получавших препараты последних поколений — 14,9 % [Montgomery S. A. et al., 1994].

Эффективность терапии антидепрессантами (доли респондеров и нон-респондеров при терапии антидепрессантами различных классов) [Mulrow C. D., 2000]

Эффективная терапия депрессий невозможна без знания не только спектра психотропной активности тимоаналептиков (антидепрессантов), но и клинических свойств медикаментов, относящихся ко всем основным классам психотропных средств.

Классификация психофармакологических препаратов

Приводимая в табл. 7 классификация психотропных средств основана на их химической структуре и включает препараты, соответствующие потребностям клинической практики медицинских учреждений.

Как видно из табл. 7, психотропные средства разделяют на 6 классов:

• антипсихотики (нейролептики);

• анксиолитики (транквилизаторы);

• антидепрессанты (тимоаналептики);

• ноотропы и вещества с ноотропным компонентом действия;

• стимуляторы;

• нормотимики (средства для лечения биполярного расстройства).

Таблица 7. Классификация психофармакологических препаратов

Антипсихотики (нейролептики) независимо от особенностей химической структуры и механизма действия обнаруживают сходные клинические свойства:

• снижают психомоторную активность,

• снимают психомоторное возбуждение,

• оказывают антипсихотическое действие.

Препараты этого класса занимают центральное место в терапии психозов различной этиологии. В общемедицинской сети (психосоматическое отделение многопрофильной больницы) нейролептики используются чаще для:

• купирования соматогенных психозов (делирий, галлюциноз, аменция);

• лечения нозогенных реакций:

— параноических (бред «приписанной болезни», сутяжные, сенситивные реакции),

— гипоманиакальных («эйфорическая псевдодеменция»);

• лечения хронического болевого расстройства (идиопатические алгии).

В небольших дозах в сочетании с другими психотропными средствами нейролептики можно применять при лечении депрессий с преобладанием как позитивной (депрессивной гиперестезии, тревоги, ажитации, бредовых идей греховности, «нечистой совести», суицидальных тенденций), так и негативной эффективности (апатии, ангедонии, дисфории).

Как одно из средств комбинированной терапии нейролептики используются при лечении тревожно-фобических, обсессивно-компульсивных, диссоциативных, соматоформных, а также личностных расстройств. «Точкой приложения» нейролептической терапии при личностных расстройствах являются симптомы взрывчатости, брутальности, аномалий влечений, склонности к формированию сверхценных идей, параноических и сутяжных реакций.

Нейролептикам свойственно нежелательное нейротропное и соматотропное действие, проявляющееся в экстрапирамидных, вегетососудистых, эндокринных, гематологических и других нарушениях. Подробно влияние средств этого класса на соматические функции представлено в табл. 8.

Анксиолитики (транквилизаторы) — психофармакологические средства, купирующие тревогу, эмоциональную напряженность, страх непсихотического происхождения, нарушения сна1. Показания к применению транквилизаторов охватывают весь спектр тревожно-фобических и обсессивно-компульсивных расстройств.

Транквилизаторы находят широкое применение в общемедицинской практике. Препараты этого класса показаны в первую очередь:

• при соматоформных расстройствах в форме органных неврозов:

— кардио- и ангионеврозы,

— синдром гипервентиляции,

— синдром «раздраженного желудка», «раздраженной толстой кишки» и др.;

• при преобладании в клинической картине алгий, конверсионных

и вегетативных проявлений. В качестве дополнительного средства они используются:

• при психосоматических заболеваниях:

— эмоциогенная стенокардия,

— психогенно провоцированные приступы бронхиальной астмы или обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;

• при неврологических заболеваниях (дегенеративных, сосудистых, нейроинфекционных, травматических и др.), протекающих с подкорковыми синдромами и преобладанием двигательных расстройств:

— повышение мышечного тонуса,

— тремор,

— акатизия;

• при соматической патологии:

— синусовая тахикардия при органических поражениях сердечнососудистой системы;

• в анестезиологии и реаниматологии.

Влияние транквилизаторов на соматические функции представлено в табл. 9.

В клинике аффективных расстройств транквилизаторы (в комбинации с антидепрессантами) эффективны при неглубоких тревожных, истерических, деперсонализационных, соматизированных и ипохондрических депрессиях, а также при смешанных состояниях.

К наиболее частым нежелательным аффектам транквилизаторов относятся явления «поведенческой токсичности» [Stowcks P. E., 1994]:

• вялость,

• сонливость в дневные часы,

• миорелаксация,

• нарушения внимания и координации движений.

Антидепрессанты — лекарственные средства, нормализующие патологически измененный гипотимический (депрессивный) аффект, способствующие редукции обусловленных депрессией когнитивных, двигательных и соматовегетативных проявлений. Препараты этого класса эффективны также при тревожно-фобических и обсессивно-компульсивных расстройствах.

Некоторые антидепрессанты повышают порог болевой чувствительности и в связи с этим:

• используются при лечении алгий (головные боли напряжения и др.).

• оказывают профилактическое действие при мигрени и вегетативных кризах у лиц без признаков отчетливых аффективных расстройств.

Спектр психотропной активности антидепрессанте в рассматривается отдельно.

Ноотропы — препараты, положительно влияющие на познавательные функции, стимулирующие обучение, усиливающие процессы запоминания, повышающие устойчивость мозга к различным неблагоприятным факторам, в частности к гипоксии (церебропротекторное действие) и экстремальным нагрузкам. Препараты этого класса эффективны при:

• астенических состояниях;

• психоорганическом синдроме различного генеза;

• умственной отсталости;

• психической патологии, наблюдающейся в гериатрической практике;

• неврастении.

Ноотропы используются также при ряде неврологических и соматических заболеваний:

• органических заболеваниях ЦНС;

• острой или резидуальной органической церебральной недостаточности;

• в период реконвалесценции после тяжелых инфекционных заболеваний и интоксикаций.

В составе комбинированной терапии в сочетании с антидепрессантами ноотропы применяются при депрессиях с преобладанием негативной эффективности (астенические, адинамические депрессии).

Нежелательные эффекты ноотропов ограничиваются незначительным понижением порога судорожной готовности и транзиторными нарушениями сна.

Психостимуляторы — психотропные средства, повышающие уровень бодрствования, стимулирующие психическую и физическую деятельность, временно повышающие умственную и физическую работоспособность и выносливость, уменьшающие чувство усталости и сонливость. Препараты этого класса эффективны:

• при преходящих астенических состояниях;

• при неглубоких когнитивных расстройствах, сопровождающихся дефицитом внимания;

• при лечении депрессий (в комбинации с антидепрессантами).

Широкого применения в клинической практике учреждений общей медицинской сети не находят.

Применение психостимуляторов сопряжено с рядом нежелательных эффектов (психомоторное возбуждение, бессонница), они противопоказаны при ряде таких соматических заболеваний, как:

— гипертоническая болезнь,

— ишемическая болезнь сердца,

— нарушения функции щитовидной железы и др.

Нормотимики — средства, регулирующие аффективные проявления и оказывающие профилактическое действие при биполярных аффективных расстройствах. Профилактическое лечение, как правило, проводится в специализированных психиатрических учреждениях.

Дифференциация психотропных средств, применяемых в общемедицинской и специализированной психиатрической сети

Психотропных средств, «идеальных для всех случаев жизни не существует» [Ereshefsky L. et al, 1996,1997]. Требования к психофармакологическим препаратам для использования в общемедицинской сети существенно отличаются от предъявляемых к медикаментам тех же фармакологических классов (нейролептиков, транквилизаторов, антидепрессантов, ноотропов), применяемым в специализированных психиатрических учреждениях.

Выделение в отдельную группу психотропных средств, предпочтительных для применения в общемедицинской сети, можно обосновать следующими аргументами.

• Структура психических нарушений, подлежащих терапии в условиях общемедицинской практики (преимущественно легкие, относительно нестойкие расстройства невротического и/или циклотимического уровня), существенно отличается от болезненных проявлений (как правило, хронически протекающие расстройства более тяжелых психопатологических регистров вплоть до психотических) у пациентов, получающих специализированную помощь в психиатрических диспансерах и больницах.

• Психические нарушения, наблюдающиеся у больных в общемедицинской сети, нередко выступают в коморбидности с соматическими заболеваниями, что в свою очередь, связано с необходимостью модификации психофармакологической терапии.

• Лечение психических расстройств в общемедицинской сети чаще проводят врачи общей практики (либо самостоятельно, либо при консультативной помощи психиатра), не обладающие достаточными знаниями в области клинической психиатрии и навыками применения психотропных средств.

Соответственно выделяют психотропные средства первого и второго ряда.

В число препаратов первого ряда включены медикаменты, в наибольшей мере соответствующие требованиям общемедицинской сети. Это минимальная выраженность нежелательных нейротропных и соматотропных эффектов, которые могли бы нарушить функции внутренних органов, а также центральной нервной системы и/или привести к усугублению соматической и психической патологии, ограниченность признаков поведенческой токсичности, в акушерской практике — минимальный тератогенный эффект, не препятствующий проведению психофармакотерапии в период беременности, низкая вероятность нежелательных взаимодействий с соматотропными препаратами, безопасность при передозировке, простота использования (возможность назначения фиксированной дозы препарата или минимальная потребность в ее титрации).

К препаратам второго ряда отнесены психотропные средства, показанные для применения в специализированных психиатрических медицинских учреждениях1. Медикаменты этого ряда должны давать выраженный психотропный эффект (антипсихотический, тимоаналептический, анксиолитический и др.), несмотря на повышающийся при этом риск побочного (как нейротропного, так и соматотропного) действия, а также неблагоприятных последствий интеракции с соматотропными средствами.

С большой осторожностью должны применяться у соматических больных, в особенности у лиц пожилого и старческого возраста, в связи с опасностью возникновения спутанности (делириозные состояния, протекающие с нарушением сознания, дезориентировкой во времени, пространстве и собственном состоянии, изменениями цикла сон — бодрствование, расстройствами внимания и памяти, вспышками психомоторного возбуждения, иллюзорно-галлюцинаторными феноменами) следующие препараты второго ряда:

• трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин);

• ингибиторы МАО;

• антипсихотики (производные фенотиазина — хлорпромазин, галоперидол, клозапин).

Появление признаков спутанности возможно при парентеральном введении производных бензодиазепина. Вероятность возникновения спутанности значительно увеличивается у лиц, злоупотребляющих алкоголем и наркотиками, а также при проведении комбинированной терапии, включающей как психотропные, так и некоторые соматотропные средства [Медведев А. В., 1999].

Необходимо подчеркнуть актуальность своевременного распознавания состояния спутанности. При ошибочной диагностике нередко предпринимаются попытки купирования симптомов психомоторного возбуждения и галлюцинаторных расстройств путем форсирования психотропного воздействия (увеличение доз психофармакологических препаратов и т. п.), что чревато значительным ухудшением состояния.

Манифестация даже кратковременных (чаще всего ночных) эпизодов спутанности — показание либо для полного прекращения (с проведением соответствующих дезинтоксикационных мероприятий), либо для модификации психофармакологической терапии (снижение доз, лечение препаратами первого ряда).

Психотропные средства первого и второго ряда, в свою очередь, подразделяются на классы.

К препаратам первого ряда класса антипсихотиков относятся атипичные нейролептики — рисперидон (рисполепт), оланзапин (зипрекса), кветиапин (сероквель) и бензамиды (сульпирид, тиаприд), а также некоторые производные фенотиазина (промазин, перфеназин, тиоридазин), тиоксантена (флупентиксол, хлорпротиксен). Некоторые из перечисленных нейролептиков применяются в терапии соматической патологии. Сульпирид (эглонил) используют при патологии ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, болезнь Крона и болезнь «оперированного желудка») [Шатенштейн А. А., 1994]; перфеназин (этаперазин) обладает антиэметическими свойствами [Райский В. А., 1988].

К препаратам первого ряда класса анксиолитиков (транквилизаторов) относятся все средства этого класса. Безопасность использования транквилизаторов в общемедицинской сети связана с большим разрывом между терапевтическими и летальными дозами, отсутствием неблагоприятных влияний на деятельность основных функциональных систем организма и интеракции с соматотропными препаратами. Нежелательные эффекты транквилизаторов (чаще это явления поведенческой токсичности — сонливость в дневные часы, нарушения внимания и др.) легко устранимы (перераспределение или снижение суточной дозы препарата).

Препараты класса транквилизаторов дают положительные соматотропные эффекты. Некоторые из производных бензодиазепина уменьшают риск тяжелых желудочковых аритмий и фибрилляции желудочков как при острой ишемии, так и при реперфузии миокарда [Смулевич А. Б, Козырев В. Н., Сыркин А. Л., 1998; Смулевич А. Б., Дробижев М. Ю., Иванов С. В., 1999]. Многие транквилизаторы, включая гидроксизин (атаракс), обладают выраженным антиэметическим свойством, распространяющимся даже на тяжелые, вызванные радиационной терапией или химиотерапией диспептические явления [Triozzi P. et at 1988]. Производные бензодиазепина уменьшают желудочную секрецию, а также снижают содержание в желудочном соке пепсина и соляной кислоты в результате как прямого антихолинергического, так и центрального седативного и вегетостабилизирующего эффекта [Дробижев М. Ю. и др., 1998; Ban Т. А., 1980].

К препаратам первого ряда класса ноотропов относятся все средства этого класса. Ноотропы не оказывают негативного влияния на функции внутренних органов, не обнаруживают признаков поведенческой токсичности, не вступают во взаимодействие с сомато-тропными препаратами, безопасны при передозировке; их применение может сопровождаться лишь незначительным снижением порога судорожной готовности и транзиторными нарушениями сна.

Ноотропы дают ряд положительных нейротропных и соматотропных эффектов, используются в реанимационной практике, при острой церебральной патологии (инсульты, коматозные состояния), мигрени и других алгических синдромах, при купировании ряда побочных эффектов психофармакотерапии и осложнений электросудорожной терапии.

В табл. 10 представлены отнесенные к препаратам первого и второго ряда транквилизаторы, антидепрессанты и нейролептики. Характеристика последних обсуждается отдельно.

Таблица 10

Психотропные средства первого и второго ряда

* Обладают преимущественно гипнотическими свойствами; ** отнесены к первому ряду условно на основе предварительных данных.

Методика психофармакотерапии депрессий

Ведущим методом лечения депрессий в поликлиниках и больницах общемедицинской сети, как уже говорилось выше, является психофармакотерапия [Смулевич А. Б., Дробижев М. Ю., 1998]. Наряду с медикаментами можно использовать фито- и психотерапию с элементами психокоррекции.

Проводимая совместно с лекарственным лечением психотерапия обычно симптоматическая, она помогает снизить тревожность, отвлечь внимание от ипохондрических опасений, придать личностный смысл лечебному процессу. Значительно реже, преимущественно при неглубоких психогенных (нозогенных) депрессиях, соучастие в их генезе неразрешенных интрапсихических конфликтов и недостаточность психологических средств их переработки позволяет использовать психотерапию как патогенетический метод лечения.

Однако основное место в арсенале лечебных воздействий принадлежит антидепрессантам. Как показало специально проведенное нами исследование [Смулевич А. Б. и др., 1999], большинство больных с депрессиями в многопрофильном стационаре общего типа нуждаются в лечении тимоаналептиками. Пациенты, которым показаны антидепрессанты, составляют 21,2 % всех госпитализированных. В зависимости от клинических проявлений аффективных расстройств (особенно при резистентных депрессиях, когда монотерапия антидепрессантами не дает результатов), можно использовать и препараты других психофармакологических классов.

Необходимо также помнить, что в условиях общемедицинской сети следует назначать минимум психотропных средств (1-2 препарата). Это связано с возможной интеракцией психотропных средств, не всегда известной врачу общей практики, а также с вероятностью побочных эффектов. Одно- или двукратный прием медикаментов, не нарушающий существенным образом распорядка дня пациентов и не препятствующий профессиональной деятельности, наиболее целесообразен в лечебных учреждениях общего типа и особенно в амбулаторных условиях.

Эффективность терапии зависит не только от свойств препарата (спектр психотропной активности), но и от способа его введения, дозы, режима приема и таких, казалось бы, менее очевидных факторов, как отношение больного и его родственников к проводимому лечению.

При подборе лекарств необходимо учитывать прошлый опыт больного (при эпизодах психических расстройств в анамнезе), а также сведения об особенностях реакции на терапию его близких родственников в случае, если они лечились психотропными средствами.

На выбор антидепрессантов существенное влияние оказывает соматическое состояние пациента, наличие заболеваний внутренних органов. Нейрохимические механизмы, на которые воздействуют антидепрессанты, обладают инертностью, в связи с этим тимолептический эффект в ряде случаев развивается постепенно. Это обстоятельство необходимо иметь в виду и не прерывать терапию, если ее результат не проявляется в первые же дни. Вместе с тем, при отсутствии эффекта на протяжении 1-2 недель неизбежно возникает вопрос о модификации лечения.

При достижении желаемого эффекта суточные дозы препарата снижают постепенно: резкое снижение доз или отмена препарата может спровоцировать синдром отмены, ухудшение как психического, так и соматического состояния. В ряде случаев даже при полной редукции аффективных расстройств необходимо продолжать лечение. При циркулярных (рекуррентных) депрессиях (с учетом тяжести, длительности и кратности депрессивного эпизода), дистимиях, а также затяжных депрессивных состояниях другого генеза для профилактики обострений показан длительный (2-6 месяцев и более) прием психотропных средств в поддерживающих дозах.

При выборе методики лечения в каждом отдельно взятом случае необходимо опираться на приводимые ниже критерии.

Критерии выбора антидепрессантов

Общие (свойства препарата)

* Спектр психотропной активности

* Эффективность при предыдущих депрессивных эпизодах у пациента или его близких родственников

* Удобство титрации доз

Индивидуальные

* Возраст пациента

* Толерантность (индивидуальная чувствительность) к психофармакологическим препаратам

* Соматическое состояние

* Предпочтения пациента

Общую схему дозирования обычно определяет период полувыведения препарата (время, в течение которого из организма выводится половина принятой дозы препарата). Однако индивидуальные особенности пациента вносят серьезные поправки в схему терапии, поэтому порядок приема препаратов может не совпадать у разных больных и меняться в ходе лечения одного и того же больного.

Подбор адекватной дозы тимоаналептиков остается одним из наиболее сложных вопросов терапии депрессий. Рекомендации, содержащиеся на этот счет в инструкциях по применению того или иного средства, дают лишь самые общие сведения о «терапевтическом окне», основанные на усредненных данных, полученных в процессе клинических испытаний. При этом не учитывается ни индивидуальная чувствительность, ни возможность коморбидной патологии внутренних органов, определяющей соматическое состояние пациента. В общей практике, особенно при сочетании аффективной и соматической патологии, суточные дозы антидепрессантов должны быть ниже используемых в психиатрии.

При необходимости увеличения суточной дозы препарата ее повышение (титрация) проводится постепенно при тщательном контроле изменений как в психической, так и в соматической сфере.

Систематика антидепрессантов

Антидепрессанты (как и другие психотропные средства) подразделяются на препараты, предпочтительно применяемые в общемедицинской и специализированной психиатрической сети.

К антидепрессантам первого ряда относятся современные антидепрессанты, сочетающие мягкий тимоаналептический эффект с хорошей переносимостью. В эту группу включаются препараты различной химической структуры, разработанные с учетом современных представлений о патогенезе депрессивных расстройств. К их числу относятся:

• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС):

— флуоксетин (прозак, профлузак),

— сертралин (золофт),

— пароксетин (паксил),

— флувоксамин (феварин),

— циталопрам (ципрамил);

• некоторые представители селективных блокаторов обратного захвата норадреналина (СБОЗН):

— миансерин (леривон);

• эквипотенциальные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН):

— венлафаксин (эффексор),

— милнаципран (иксел);

• норадренергические специфические серотонинергические антидепрессанты (НССА):

— миртазапин (ремерон);

• обратимые ингибиторы моноаминоксидазы типа А (ОИМАО-А):

— перл индол (пиразидол),

— моклобемид (аурорикс);

• селективные стимуляторы обратного захвата серотонина (ССОЗС):

— тианептин (коаксил),

• адеметионин (гептрал).

Общие положительные свойства рассматриваемых препаратов подчеркиваются в литературе и верифицированы клиническими исследованиями, проведенными в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН. К числу таких свойств, обеспечивающих антидепрессантам первого ряда успешное применение в общемедицинской практике, наряду с достаточно выраженным тимоаналептическим действием1 относится прежде всего отсутствие тяжелых побочных эффектов, ухудшающих соматическое состояние или угрожающих жизни больных, а также ограниченный спектр сопровождающих терапию нежелательных побочных явлений. Препараты первого ряда не оказывают существенного влияния на соматическое и неврологическое состояние, не нарушают существенным образом деятельность внутренних органов и систем организма.

Важным с точки зрения использования в общемедицинской практике качеством антидепрессантов первого ряда является также минимум терапевтически значимых нежелательных взаимодействий с сомато-тропными средствами (схемы 3 и 4).

Соответственно антидепрессанты первого ряда (в отличие от препаратов второго ряда — см. ниже) безопасны для пациентов с сердечно-сосудистой патологией (ИБС, артериальная гипертензия, кардиомиопатии, миокардиты, приобретенные пороки сердца и др.), страдающих легочными заболеваниями (острый и хронический бронхит, пневмонии), заболеваниями крови (анемии различного генеза), их можно применять при мочекаменной болезни, гломерулонефритах, в том числе осложненных почечной недостаточностью, сахарном диабете, заболеваниях щитовидной железы, глаукоме, аденоме предстательной железы, а также физически ослабленным людям и лицам пожилого возраста.

Существенным преимуществом антидепрессантов первого ряда является и отсутствие (или минимальная выраженность) в отличие от антидепрессантов второго ряда такого значимого для соматического состояния, качества жизни и самооценки больных депрессиями

Основные неблагоприятные сочетания ССОЗС с соматотропными препаратами в сравнении с ТЦА [Psychotropic Drug Directory, 1997; Mocquard M. T. et al., 1999]

Основные неблагоприятные сочетания СИОЗС с соматотропными препаратами в сравнении с ТЦА [Psychotropic Drug Directory, 1997]

побочного эффекта, как увеличение массы тела, что наглядно показано на рис. 6.

Изменения массы тела (в условных единицах: 0,5; -1; 1 и далее) при длительном лечении антидепрессантами [Psychotropic Drug Directory, 1997; Guelfi J. D. et al., 1992]

Отчетливые преимущества в плане минимизации риска тератогенных эффектов, как это показано ниже, обнаруживаются при применении антидепрессантов первого ряда в период беременности (стратегия лечения в подобных случаях изложена отдельно, см. с. 175 — «Антидепрессанты при беременности и лактации»).

К достоинствам психотропных средств этого ряда относится также возможность назначения в фиксированных суточных дозах (СИОЗС, ССОЗС) либо минимальная потребность в титрации (СИОЗН).

Иначе обстоит дело с влиянием антидепрессантов на сексуальные функции (табл. 11). Соответствующие нарушения могут возникать в процессе терапии у значительного (по некоторым данным, в 45 % случаев [Baton R. et at., 1993]) числа пациентов. Некоторые препараты группы ССОЗС — тианептин (коаксил), а также из группы СИОЗСиН — ремерон не оказывают нежелательного действия на сексуальную сферу. По данным отдельных авторов [Loo H. et al., 1988; Guelfi J. D. et al., 1992], в процессе терапии тианептином возможно даже повышение полового влечения. Вместе с тем применение антидепрессантов из числа СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и др.) вызывает ряд нежелательных явлений со стороны сексуальной сферы — ослабление эрекции, отставленная эякуляция, частичная или полная аноргазмия. Негативные влияния на сексуальные функции зависят от дозы и обычно возникают не в первые дни, а на более поздних этапах лечения. Сочетанное применение в этих случаях антидепрессантов и транквилизаторов может усугубить ситуацию.

Таблица 11. Сексуальные дисфункции при лечении психотропными средствами [Guelfi J. D., 1992; Psychotropic Drug Directory, 1997]

«•» — наличие дисфункции; «-» — отсутствие дисфункции.

При нерезко выраженных сексуальных нарушениях у некоторых больных можно ожидать спонтанной ремиссии. Однако в большинстве случаев требуются активные мероприятия. Наиболее существенные из них: снижение доз антидепрессантов до минимально эффективных и смена антидепрессантов — назначение препаратов с другим механизмом действия: ССОЗС — тианептин (коаксил), ОИМАО-А — перлиндол (пиразидол), СИОЗН — миансерин (леривон) и др.

Иногда эффективны перерывы в терапии: периодически назначаемые 1-2 «выходных дня» от лекарств, но при такой тактике необходимо учитывать возможность экзацербации симптомов депрессии. Используются также дополнительные фармакологические средства, корригирующие сексуальные дисфункции.

К антидепрессантам второго ряда относятся:

• ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО):

— ипрониазид,

— ниаламид,

— фенелзин2;

• тимоаналептики трициклической структуры (ТЦА):

— амитриптилин,

— имипрамин (мелипрамин),

— кломипрамин (анафранил),

— доксепин (синекван);

• отдельные представители СИОЗН:

— мапротилин (лудиомил).

Препараты этого ряда обладают высокой психотропной активностью. Тимоаналептики трициклической структуры можно рассматривать как наиболее хорошо исследованные и надежные средства терапии тяжелых депрессий и аффективных расстройств средней тяжести.

Вместе с тем использование этих средств больными общемедицинской сети сопряжено с рядом затруднений. Среди них:

• выраженность побочных эффектов,

• высокий риск нежелательной интеракции с соматотропными средствами (включая (3-блокаторы и блокаторы гистаминовых рецепторов, сердечные гликозиды, антиаритмические средства, антикоагулянты, производные метилксантена),

• тератогенный эффект.

Клинические эффекты антидепрессантов

Антидепрессанты применяются при широком круге аффективных расстройств, наблюдающихся в общемедицинской сети — при нозогенных, соматогенных, невротических, реактивных, эндогенных депрессиях и дистимиях. Выбор препаратов зависит в первую очередь от типологической структуры депрессий (схема 5).

Систематика антидепрессантов в соответствии с типологией депрессивных расстройств

Лечение при типичных депрессиях

При типичных (витальных) депрессиях, психопатологические симптомокомплексы которых исчерпываются проявлениями позитивной эффективности, используется общее тимоаналептическое действие антидепрессантов, которым обладают все препараты этого класса. Как показано на рис. 7, на котором представлены данные сравнительного мета-анализа эффективности антидепрессантов различных групп, можно видеть, что линия тренда, объединяющая доли респондеров в каждой из тестируемых групп антидепрессантов, находится примерно на одном уровне и не обнаруживает существенных достоверных различий. Выбор психотропных средств в этих случаях зависит в первую очередь от тяжести состояния.

Положительный результат в процессе купирования аффективных расстройств большой выраженности (тяжелые депрессии) можно прогнозировать при применении антидепрессантов три- и гетероциклической структуры (имипрамин, кломипрамин, амитриптилин, мапротилин). Как показал опыт, накопленный в клинике по изучению пограничных состояний и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН, совпадающий с данными ряда европейских клиник [Kasper S., 1997; Anderson I. M., 2000] (схема б), купирование остро возникших депрессивных эпизодов (подавленность с чувством безнадежности и суицидальными мыслями (или тенденциями), тревога, достигающая степени ажитации, либо двигательное торможение с явлениями депрессивного ступора) проводится с помощью таких препаратов, как имипрамин, кломипрамин, амитриптилин и мапротилин, при необходимости вводимых парентерально (внутримышечно, внутривенно. капельно — см. с. 161: «Альтернативные способы введения психотропных средств»). В подтверждение более высокой эффективности ТЦА (и прежде всего амитриптилина) сравнительно с СИОЗС при терапии депрессий, требующих в связи с их тяжестью (меланхолический уровень расстройства, высокий риск суицидального поведения) госпитализации, приводятся данные мета-анализа, обобщающего материалы 102 исследований (свыше 10000 больных) [Anderson I. M., 2000].

Сопоставление эффективности антидепрессантов различных групп при витальных депрессиях: данные мета-анализа; n — число исследований. Разность между суммарными долями респондеров на тестируемую группу антидепрессантов и тимолептиками сравнения, % [Depression Guideline Panel. Depression in Primary Care, 1993]

Критерии выбора антидепрессантов при типичной депрессии [Kasper S., 1997; Смулевич А. Б. и др., 2001]

Трициклические (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин) и гетероциклические (мапротилин) антидепрессанты наряду с тимоаналептическим обнаруживают и выраженное ноцицептивное (противоалгическое) действие, способствуя редукции острых и хронических болей различной этиологии [Fishbain D., 2000]. Соответственно препараты этой группы эффективны при депрессиях с явлениями фибромиалгии, а также при сочетании депрессии с болями в рамках соматической и/или неврологической патологии (невралгии, пояснично-крестцовый радикулит, артралгии). Использование ТЦА при терапии депрессий у онкологических больных снижает потребность в наркотических анальгетиках.

При легких депрессиях и депрессиях средней тяжести (тоска, сниженная самооценка, соматизированные и другие расстройства, выраженность которых варьирует в соответствии с патологическим циркадным ритмом — ранние пробуждения с пиком плохого самочувствия, приходящимся на утренние часы) применяются,(см. схемы 5 и 6) психотропные средства первого ряда (СИОЗС, ССОЗС, СИОЗСиН и др.), обладающие элективным действием (стимулирующим либо седативным). Выбор того или иного антидепрессанта в этих случаях производится с учетом возможных побочных эффектов, коморбидной соматической патологии, предпочтительной чувствительности к антидепрессантам, обнаружившейся в период лечения предшествующих депрессивных эпизодов, а также у других членов семьи. Эти препараты с успехом используют как при рекуррентных, так и при затяжных депрессиях.

Лечение атипичных депрессий

Лечение атипичных депрессий, формирующихся как путем акцентуации одной из облигатных составляющих аффективного синдрома — тревожная, ипохондрическая, самоистязающая депрессии, так и путем видоизменения психопатологических проявлений собственно гипотимии — апатическая, адинамическая, астеническая, анестетическая, деперсонализационная, депрессия с отчуждением соматочувственных влечений (см. соответственно депрессии типов bi и А, разд. III, с. 41-46) требует более дифференцированного подхода, учитывающего избирательную психотропную активность (элективный клинический эффект) антидепрессантов (см. схемы 5 и 6).

Атипичные депрессии типа Б₁

При атипичных депрессиях типа Б₁ протекающих с преобладанием тревожных, ипохондрических и других расстройств показаны препараты с элективной анксиолитической активностью.

Пиразидол — оригинальный отечественный препарат тетрациклической структуры (синтезирован во ВНИИХФИ М. Д. Машковским и Н. И. Андреевой в 1975 г.) показан при аффективных расстройствах с явлениями соматизированной тревоги, вегетативных, соматизированных депрессиях, а также при гипотимических состояниях с преобладанием анксиозных и фобических расстройств. Назначение препарата в суточных дозах 100-200 мг, как правило, не сопровождается побочными эффектами.

Широкое применение находит тианептин (коаксил) — антидепрессант новой генерации, по химической структуре относящийся к атипичным трициклическим тимоаналептикам. Механизм действия препарата уникален: тианептин не блокирует, а напротив, стимулирует обратный захват серотонина. В отличие от традиционных ТЦА, тианептин обладает селективностью: не оказывает клинически значимого влияния на рецепторы a1- и a2-адренергические, дофаминовые, серотониновые, имипраминовые, глютаминовые, бензодиазепиновые, мускариновые, гистаминовые, кальциевые каналы, что обеспечивает особенно благоприятную переносимость и безопасность препарата. Тианептин назначается в средних дозах 25-37,5 мг/сут.

В результате систематического анализа эффективности тианептина, проведенного в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН и в межклиническом психосоматическом отделении ММА им. И. М. Сеченова, установлено, что препарат обладает широким спектром клинической активности (сочетание антидепрессивного, анксиолитического и рединамизирующего действия). Установлено также, что тианептин может применяться при коморбидности аффективных расстройств с тяжелыми соматическими заболеваниями.

По выраженности антидепрессивного действия при легких и умеренных депрессиях, которые преимущественно встречаются в общемедицинской практике, тианептин не уступает эталонным антидепрессантам. Эффективность тианептина при депрессивных состояниях с выраженными соматовегетативными, астеническими, алгическими и конверсионными расстройствами превышает 70 %. При этом длительная терапия приводит к снижению частоты обострений (до 6 % через б месяцев) и рецидивов депрессии (до 12 % через 18 месяцев) [Dale-гу 1 et al, 1997]. Одновременно проявляется характерная особенность действия тианептина — противотревожный анксиолитический эффект, отличающийся от сходных свойств стандартных ТЦА. Применение тианептина способствует быстрой — на протяжении первых же недель — редукции как психической, так и соматической тревоги. Если при использовании ТЦА купирование сопутствующей депрессии тревожной симптоматики сопровождается выраженными явлениями поведенческой токсичности (сонливость, психическая и двигательная заторможенность, нарушения внимания и пр.), то терапия тианептином приводит к редукции тревожных расстройств без побочных эффектов, а ее результаты клинически сопоставимы с действием транквилизаторов.

Тианептин безопасен при терапии депрессий у больных сердечнососудистой патологией [Дробижев М. Ю. и др., 1998]; эндокринологической (сахарный диабет) [Анциферов М. Б., Захарчук Т. А., 2001], дерматологической (псориаз, экзема) [Дороженок И. Ю., Белоусова Т. А., 2001]. Препарат практически не влияет на артериальное давление, число сердечных сокращений, не вызывает клинически значимой ортостатической гипотензии, не изменяет уровень сахара в крови, гематологические показатели.

Терапевтическое действие тианептина при аффективных расстройствах, сочетающихся с функциональными (синдром раздраженной толстой кишки) и органическими нарушениями ЖКТ, сказывается в первые же дни лечения и неуклонно нарастает на протяжении всего курса лечения [Смулевич А. Б. и др., 1999]. Параллельно тимоаналептическому обнаруживается и соматотропный эффект, проявляющийся в первую очередь редукцией вегетативных дисфункций и абдоминалгий. О безопасности тианептина свидетельствуют данные R. Malka с соавт. (1992), с успехом применявших препарат при тревожных депрессиях у больных с циррозом печени и гепатоцеллюлярной недостаточностью.

Тианептин эффективен и безопасен при депрессиях позднего возраста [Андрусенко М. П. и др., 1999] и, в частности, у женщин в период менопаузы [Chaby L et al., 1993].

Положительные результаты при лечении тревожных депрессий наблюдаются при применении СИОЗС. Это новая группа психотропных средств, тормозящих обратное проникновение серотонина из синаптической щели внутрь пресинаптического нейрона.

При сходстве механизма действия препараты группы СИОЗС дифференцируются по химической структуре и фармакокинетическим показателям, с чем, по-видимому, частично могут быть связаны различия клинических эффектов. Быстрой редукции как депрессивного, так и тревожного аффекта, сопровождающихся беспокойством, дисфорией и нарушениями сна, способствуют такие СИОЗС, как сертралин (золофт), флувоксамин (феварин), пароксетин (паксил).

Антидепрессанты группы СИОЗС эффективны при дистимиях (в рамках длительной, способствующей восстановлению витальных функций и улучшающей качество жизни, терапии [Ravindran A. V., 1999]), а также при невротических, циркулярных, реактивных и нозогенных депрессиях, при посттравматическом стрессовом расстройстве, органических поражениях ЦНС, соматических заболеваниях, при аффективных симптомокомплексах, возникающих в послеродовом периоде, а также в рамках синдрома предменструального дисфорического расстройства [Freeman E. W. et al., 2000].

Флуоксетин, а также другие препараты этой группы (пароксетин, сертралин, флувоксамин) применяются у ВИЧ-инфицированных. При хорошей переносимости эти медикаменты обнаруживают высокую эффективность при депрессиях, формирующихся на разных этапах заболевания. Доля респондеров при лечении флуоксетином депрессий, коморбидных ВИЧ-инфекции, по данным различных авторов, колеблется от 74 до 100 % [Penzak S. R. et at 2000].

Препараты этой группы значительно расширяют возможности терапии депрессий, коморбидных с соматическими (особенно сердечнососудистыми) заболеваниями, протекающими с нарушениями проводимости миокарда и явлениями ортостатической гипотензии.

Некоторые депрессии, протекающие с преобладанием анксиозных расстройств (особенно соматизированной тревоги), обнаруживают чувствительность не к серотонинергическим, но к норадренергическим антидепрессантам СБОЗН: миансерин (леривон), а также к НССА: миртазапин (ремерон), блокирующим пресинаптические а-ауто- и гетерорецепторы, а также серотонинергические (5НТ2 и 5НТз) рецепторы. Эти препараты уже в первые дни терапии купируют нарушения сна; наряду с этим редуцируются признаки ажитации и соматизированные расстройства [Мосолов С. Н., 1995]. Селективный блокатор обратного захвата норадреналина миансерин (леривон) по спектру психотропной активности относится к «малым» антидепрессантам [Мосолов С. Н., 1995]. Благодаря мягкому тимоаналептическому эффекту и удобству дозирования (назначается 1 раз в сутки, чаще перед сном, в дозах 15-60 мг) может применяться в амбулаторной практике (маскированные, соматизированные депрессии, инволюционная истерия с дисфорической симптоматикой — приливами, чувством жара, головными болями). Исследование миансерина, проведенное в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств [Смулевич А. Б. и др., 1997], а также данные других авторов свидетельствуют о возможности применения препарата для лечения депрессий у больных с соматической патологией (ИБС, гипертензия и др.), при функциональных расстройствах ЖКТ, протекающих с болями и другими неприятными ощущениями в абдоминальной области [Tanum Y., Malt U. F., 1996]. Миансерин не влияет на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, в период терапии не отмечается значимых нежелательных взаимодействий с широким кругом соматотропных средств.

Миртазапин (ремерон) эффективен при депрессиях, протекающих с явлениями как генерализованной, так и соматизированной тревоги, при коморбидности аффективных расстройств с ТФР (панические атаки) [Carpenter L L et al, 1999]. Миртазапин используется при комбинированной терапии аффективных расстройствах, резистентных к психофармакологическим средствам [Carpenter L L. et al, 1999], а также в сочетании с другими антидепрессантами в качестве препарата, назначаемого в вечернее время и на ночь, купирующего нарушения, наблюдающиеся во всех фазах сна (затрудненное засыпание, прерывистый сон, раннее пробуждение). Препарат в отличие от СИОЗС способствует повышению массы тела и соответственно показан при депрессиях, протекающих с отчуждением витальных влечений в виде депрессивной анорексии.

Депрессии типа А

В случаях доминирования в клинической картине атипичной депрессии проявлений негативной эффективности — энергических расстройств, признаков утраты жизненного тонуса и психической активности, сознания невозможности концентрации внимания, обедненности воображения (см. разд. III, с. 41: депрессии типа А) — показаны СИОЗС: флуоксетин (прозак, продел, портал, профлузак) и циталопрам (ципрамил), являющиеся препаратами выбора при апатической и энергической депрессии, протекающей с явлениями ангедонии и психической анестезии [Бовин Р. Я. и др., 1992; Мосолов С. Н., 1995].

Флуоксетин эффективен при атипичных депрессиях, сопровождающихся падением физической энергии, достигающим иногда степени «паралича активности», когнитивными расстройствами (рассредоточенность, замедление течения мыслительных процессов, нарушения памяти), гиперсомнией, повышением аппетита [McGrath P. J. et al., 2000]1.

Широкое применение находит флуоксетин при затяжных депрессивных фазах, а также при поддерживающей терапии; ни низкие дозы препарата, используемые в этих случаях, ни даже длящийся в течение нескольких дней перерыв в лечении не приводят к экзацербации эффективных расстройств. Это связывают со свойственным флуоксетину длительным периодом полувыведения [Michel son D. et al, 2000].

Циталопрам рассматривается как новый стандарт селективности СИОЗС, что связано с фактическим отсутствием влияния препарата и его метаболитов на норадренергические и дофаминергические нейротрансмиттерные системы. Препарат эффективен при легких депрессиях и депрессиях умеренной тяжести с явлениями угнетенности, нарушением вовлеченности в события окружающей жизни, снижением побуждений к деятельности, заторможенностью, признаками психической анестезии и депрессивной деперсонализации [Дубницкая Э. Б., Андрющенко А. В., 1999а].

При выраженных аффективных расстройствах, а также при депрессиях с признаками резистентности к психофармакотерапии циталопрам назначается в сочетании с антидепрессантами других групп.

Наряду с тимолептическим, циталопрам обладает и соматотропным эффектом — обнаруживает антиноцицептивное действие при невропатиях диабетического происхождения [Дубницкая Э. Б., Андрющенко А. В., 1999а].

Показания к применению флуоксетина и циталопрам а расширяются за счет аффективных расстройств позднего возраста, в том числе сосудистых, постинсультных депрессий с преобладанием астении, растерянностью, насильственным плачем. Применение СИОЗС на протяжении первого года после инсульта достаточно безопасно и в 60-70 % случаев сопровождается редукцией аффективных расстройств [Wiart L et al, 2000].

Флуоксетин и циталопрам назначают в суточных дозах 20-40 мг. У лиц пожилого возраста необходимо очень медленно титровать дозу, причем эффективными могут оказаться вдвое меньшие, чем у лиц зрелого возраста, суточные количества препарата.

Существенные психофармакологические эффекты при воздействии на аффективные расстройства преимущественно энергического полюса обнаруживают антидепрессанты с двойным механизмом действия СИОЗСиН: милнаципран (иксел) и венлафаксин (эффексор).

В соответствии с результатами исследования, проведенного в клиническом отделе по изучению пограничных состояний и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН, совпадающими с данными других клинических центров (материалы мультицентрового исследования) [Аведисова А. С. и др., 2000] милнаципран (в дозах 50-150 мг/сут), обладая сбалансированным действием, наиболее эффективен при депрессиях с преобладанием астенических и адинамических расстройств. В процессе терапии редуцируются явления заторможенности, нарушения концентрации внимания, исчезают жалобы на потерю энергии, безразличие, усталость. Милнаципран в связи с отсутствием взаимодействия с другими рецепторными системами обладает благоприятным фармакологическим профилем, обеспечивая хорошую переносимость [Robert Ph., 2001]. Соответственно препарат может применяться при депрессиях, коморбидных с соматическими заболеваниями, а также у лиц пожилого возраста: милнаципран не обнаруживает существенного влияния на АД и показатели сердечного ритма [Leonard В., 2001].

Положительный эффект при лечении аффективных расстройств с преобладанием апатии, заторможенности и анергии наблюдается и при применении селективных ИМАО. В частности, это селективный ОИМАО-А моклобемид (аурорикс), отличающийся от традиционных ИМАО меньшей токсичностью. Клиническое действие препарата в дозе 300 мг/сут (для терапии резистентных депрессий используются значительно большие дозы — 450-600 мг/сут) обнаруживается на протяжении первых недель лечения. Наряду с характерным для ИМАО влиянием на негативную эффективность моклобемид эффективен при затяжных соматизированных депрессиях [Дробижев М. Ю. и др., 1993; Андрющенко А. В., Колесников Д. Б., 1998].

Депрессии типа Б2

Терапия атипичных депрессий, формирующихся путем присоединения психопатологических проявлений неэффективных регистров — депрессия с навязчивостями, с бредом, истерическая депрессия (см. разд. III, с. 47: депрессии типа Ба), требует использования комбинированных стратегий, выбор которых строится с учетом коморбидных соотношений собственно аффективных проявлений с расстройствами других регистров. Подробно этот аспект излагается ниже (см. с. 167, «Комбинированная психофармакотерапия»).

Алгоритмы терапии депрессий и проблема поддерживающей терапии

Лечение депрессий — сложный процесс, основные этапы которого: выбор психотропного средства и определение длительности его применения; смена препарата, переход к комбинированной терапии и другие определяются констелляцией ряда клинических факторов. Наиболее существенные из них:

• тяжесть аффективных расстройств;

• психопатологическая характеристика депрессий (преобладание явлений позитивной, либо негативной эффективности);

• ассоциация в структуру депрессий расстройств других психопатологических регистров;

• динамика психопатологических проявлений, связанная с применением психотропных средств — обратное развитие симптоматики (частичная или полная ремиссия, неизменность проявлений, ухудшение состояния);

• толерантность к психотропным средствам (высокая — низкая);

• явления поведенческой токсичности;

• побочные эффекты и осложнения;

• явления лекарственной зависимости.

Одним из существенных критериев, определяющих выбор психотропных средств, является тяжесть депрессии. Влияние выраженности аффективных расстройств на выбор психофармакологических препаратов рассмотрено выше.

Как показано на схеме 7, при тяжелых депрессиях препаратами выбора являются тимоаналептики трициклической и/или гетероциклической структуры (имипрамин-мелипрамин, кломипрамин-анафранил, амитриптилин, мапротилин- лудиомил и др.), т. е. антидепрессанты второго ряда. Такая предпочтительность определяется возможностью проведения интенсивной терапии путем парентерального (внутримышечного и/или капельного внутривенного) введения психотропных средств. К парентеральному введению медикаментов приходится прибегать чаще всего уже на первых этапах терапии. При этом нередко наряду с антидепрессантами используются и психотропные средства других классов. Как правило, терапия тяжелых депрессий проводится в условиях специализированных психоневрологических учреждений.

Алгоритм терапии депрессии

При наличии противопоказаний, отсутствии эффекта в связи с резистентностью или выявлением побочного действия, препятствующего продолжению назначенного курса, показаны антидепрессанты первого ряда (СИОЗС, ССОЗС, НССА и др.).

Иная стратегия используется при лечении умеренно выраженных и легких депрессий. В этих случаях терапию начинают с назначения антидепрессантов первого ряда (СИОЗС, ССОЗС, НССА, ОИМАО-А, СБОЗН). Лишь при отсутствии эффекта переходят к три- или гетероциклическим антидепрессантам. Лечение может проводиться не только в психиатрических больницах и диспансерах, но и в учреждениях общемедицинской сети. Алгоритм терапии таких депрессий представлен на схеме 7.

Лечение проводится в несколько этапов.

Первый этап

На первом этапе назначается один из антидепрессантов первого ряда. Чаще всего используются серотонинергические антидепрессанты СИОЗС — флуоксетин, пароксетин, ципрамил и др. или ССОЗС тианептин. При отсутствии результатов или незначительном эффекте (от 29 до 46 % больных депрессиями не обнаруживают признаков редукции аффективной симптоматики, т. е. оказываются нон-респондерами либо относятся к минимальным или частичным респондерам) наиболее популярной стратегией «следующего шага» [Fredman S. J. et al, 2000] является повышение дозы медикамента до максимальной. Наряду с этим предпринимаются попытки усиления психотропного воздействия за счет присоединения ноотропов, стимуляторов и других средств.

Второй этап

Если лечение, проводившееся на этапе монотерапии, не завершается редукцией аффективных расстройств и наступлением ремиссии, показана смена препарата. Выбор нового антидепрессанта происходит в пределах психотропных средств со сходным механизмом действия (например, оставаясь в пределах СИОЗС, врач может заменить флуоксетин на циталопрам). Однако более перспективный подход — обратиться к антидепрессантам с иным механизмом действия: замена СИОЗС на СИОЗСиН (милнаципран), СБОЗН (миансерин), НССА (миртазапин) или ОИМАО-А (пиразидол, моклобемид и т. д.).

Третий этап

При отсутствии положительных результатов показан переход от первых двух этапов, на которых применяется монотерапия, к третьему этапу (комбинированная терапия), предусматривающему сочетанное применение психотропных средств.

Проблемы, связанные с комбинированной терапией, требуют специального рассмотрения и будут обсуждены отдельно (см. с. 167).

Здесь же следует подчеркнуть, что одновременное применение психотропных средств преследует различные цели. Одна из них — терапия сложных психопатологических образований, включающих наряду с аффективными и расстройства других регистров — обсессивно-фобические, соматоформные, личностные и др. (см. разд. III, с. 41: «Атипичные депрессии»).

Другой важной целью назначения комбинированной терапии является преодоление резистентности, обнаружившейся на предшествующем этапе лечения депрессии. При этом алгоритм комбинированной терапии, применяемый для решения обеих задач, совпадает (см. схему 7). В первую очередь используется совместное применение двух антидепрессантов. В этой ситуации в одних случаях для получения терапевтического эффекта достаточным оказывается комбинация антидепрессантов первого ряда (СИОЗС + ССОЗС; СИОЗС + СИОЗСиН и т. д.). Так, при присоединении к флуоксетину (20 мг/сут) миансерина (60 мг/сут), обладающего седативным и анксиолитическим действием, позволяет преодолеть резистентность к терапии флуоксетином, причем усиление побочных эффектов при таком сочетании препаратов не наблюдается [Ferreri M. et al., 2001]. В других случаях приходится сочетать антидепрессанты первого ряда с трициклическими производными.

При отсутствии эффекта используется сочетание антидепрессантов с транквилизаторами или нейролептиками (антидепрессанты первого ряда, три циклические производные в комбинации с производными бензодиазепина, атипичными нейролептиками)1. R. C. Shelton с соавт. (2001) расценивает последнюю комбинацию (в частности, сочетание флуоксетина с оланзапином) как новую стратегию терапии резистентных депрессий, существенно повышающую долю респондеров.

Четвертый этап

Этот этап — электросудорожная терапия — проводится при тяжелых депрессиях, резидентных к психотропным средствам. Возможность проведения ЭСТ должна рассматриваться в случаях ажитированных депрессии или депрессивного ступора, при состояниях со стойкими суицидальными тенденциями, при упорном отказе от еды.

Вопрос о временных интервалах, определяющих переход от одного этапа терапии к другому, остается открытым. Длительность применения медикамента, достаточная для того, чтобы утвердиться во мнении о его неэффективности, устанавливается различными авторами в широких пределах — от 2 до 8 недель [Морозова М. А., 2000; Fred-man S. J. et al, 2000].

Однако по большей части такие рекомендации основываются на данных клинического эксперимента, отражающего программу изучения новых психотропных средств. Реальная же клиническая ситуация вынуждает врача при выборе тактики терапии принимать во внимание целый ряд практических соображений: ограниченность сроков госпитализации, что особенно актуально в условиях общемедицинской сети; тяжесть состояния, требующая неотложной помощи; связанное с углублением депрессии утяжеление соматического заболевания и др. Все эти обстоятельства нередко обусловливают необходимость форсировать тимоаналептическую терапию, а, следовательно, по возможности сокращать сроки перехода от средних суточных доз препарата к максимальным и/или смены медикаментов, а также назначения комбинированной терапии.

Курс лечения, как правило, не завершается купированием депрессивного эпизода. В большинстве случаев возникает необходимость в поддерживающей терапии, так как преждевременное прекращение приема психотропных средств в 50 % случаев завершается на протяжении ближайших 4-6 месяцев рецидивом депрессий. При этом возможность рецидива возрастает по мере реккурентного течения заболевания. Риск повторения депрессии увеличивается на 16 % с каждой последующей фазой [Solomon D. A. et al., 2000].

Поддерживающая терапия снижает этот риск, способствует увеличению продолжительности ремиссий и показана в первую очередь при наличии трех и более депрессивных фаз в анамнезе, двух и более депрессивных фаз за последние 5 лет, а также в случаях затяжного течения депрессии. Поддерживающая терапия должна продолжаться не менее 4-9 месяцев.

Однако, как об этом свидетельствуют катамнестические исследования, даже в процессе поддерживающей терапии возможны обострения — «прорывы депрессии» (depressive breakthrough [Nierenberg A. A, Alpert 0. Е., 2000]). В этих случаях возможно использование трех приведенных выше терапевтических стратегий — повышение поддерживающих доз до максимальных, смена антидепрессанта, сочетание антидепрессантов с другими психотропными средствами.

Альтернативные способы введения психотропных средств

Способы введения психофармакологических препаратов определяются как психическим, так и соматическим состоянием больного.

Поскольку аффективные расстройства и коморбидные психические нарушения в общемедицинской сети ограничиваются обычно психопатологическими проявлениями пограничного уровня, психотропные средства в этих условиях назначаются в большинстве случаев внутрь — в таблетках, драже, капсулах, каплях.

Следует, однако, учитывать, что, хотя пероральный прием психо-тропных средств наиболее удобен, относительно безопасен и экономичен, альтернативные методы введения могут иметь и определенные преимущества. Действительно, при назначении препарата внутрь требуется активное участие больного в соблюдении терапевтического режима (частота приема, дозы лекарств и т. д.). Кроме того, при этом способе введения величины абсорбции непостоянны и зачастую зависят от многих факторов. Среди них — прием пищи; одновременный прием других препаратов, усиливающих перистальтику или разрушение препарата в кишечнике; задержка препарата в пищеводе при приеме его в положении лежа с небольшим количеством воды. В результате даже в портальную систему, а затем и в системное кровообращение поступает лишь какая-то часть лекарства, принятого внутрь (например, для галоперидола эта доля составляет 60 % [Tesar G. et al, 1985].

Важно также помнить, что при приеме психотропного средства внутрь может включаться механизм «кишечно-печеночной циркуляции» лекарства, не только способствующий накоплению препарата в организме пациента, но и повышающий риск развития побочных эффектов. Реализация этого механизма связана с тем, что лекарственное вещество, попадая в печень, образует конъюгаты (например, с глюкуроновой кислотой) и в таком виде экскретируется с желчью в просвет кишечника. Будучи ионизированным соединением, этот конъюгат в кишечнике подвергается разрушающему действию ферментов и бактерий. При этом происходит высвобождение препарата. Затем лекарственное вещество вновь всасывается (реабсорбируется) через слизистую кишечника и опять попадает в печень, где описанный цикл повторяется. Естественно, что при таких повторных циркуляциях лекарственное вещество каждый раз метаболизируется лишь частично и выводится постепенно с фекалиями.

В качестве альтернативных чаще всего выступают инъекционные формы психотропных средств. Препараты вводятся внутримышечно, внутривенно струйно или капельно. В некоторых случаях используются сублингвальный или ректальный пути введения (табл. 12).

В форме инъекций применяются препараты большинства психофармакологических классов:

• антидепрессанты (трициклические и гетероциклические производные — имипрамин, кломипрамин, амитриптилин, мапротилин);

• анксиолитики (производные бензодиазепина — диазепам, хлорпротиксен);

• антипсихотики (производные бутирофенона — галоперидол, производные фенотиазина — хлорпромазин, трифлуоперазин);

• атипичные нейролептики (клозапин, сульпирид и др.);

• ноотропы (пирацетам).

Психотропные препараты в формах, применяемых при альтернативном введении

* Используются преимущественно за рубежом.

Для сублингвального введения, как правило, подходят неионизированные, растворимые в липидах медикаментозные формы. Среди психотропных средств, используемых для сублингвального введения,— производные бензодиазепина: алпразолам, лоразепам. Как показали результаты ряда фармакокинетических исследований, фармакологические показатели (показатель максимальной концентрации в плазме крови и др.) производных бензодиазепина при сублингвальном введении эквивалентны таковым при пероральном введении.

Ректальным путем вводятся хлорпромазин, диазепам.

Среди психических нарушений, обусловливающих необходимость парентерального введения психотропных средств, на первом месте — тяжелые аффективные расстройства. При остром, нередко наблюдающемся при органических заболеваниях ЦНС, симптоматических и послеоперационных психозах дебюте аффективных нарушений с тревогой и двигательным беспокойством, в случаях депрессий с выраженным угнетением и суицидальными мыслями, а также при аффективных фазах и дистимиях, резистентных к терапии, показано парентеральное (внутривенное струйное, капельное; внутримышечное) введение антидепрессантов.

Инъекционные формы лекарств, преимущественно внутривенные капельные вливания, обеспечивающие более быстрый и мощный психотропный эффект, используются при депрессивных фазах, дистимиях и невротических депрессиях, обнаруживающих признаки резистентности к психофармакотерапии, осуществляемой перорально вводимыми медикаментами.

Внутривенные капельные вливания проводятся ежедневно в течение 10-15 дней (с перерывом после 6-го или 7-го вливания). Психо-тропные средства вводятся на 0,9 % изотоническом растворе (400 мл) со скоростью 30-50 капель/мин в течение 1-1,5 часов.

В ряду антидепрессантов используются трициклические (имипрамин, амитриптилин, кломипрамин), а также гетероциклические (мапротилин) производные. Начальные дозы антидепрессантов — 25 мг (для амитриптилина — 20 мг). При необходимости количество вводимого препарата может быть увеличено (при хорошей переносимости) до 150 мг, а в отдельных случаях даже до 200 мг.

Для усиления психотропного эффекта наряду с антидепрессантами в той же капельнице вводят при тревожных депрессиях производные бензодиазепина — диазепам — 10-30 мг или атипичный нейролептик — сульпирид (100-300 мг), а при депрессиях с бредом возможна комбинация трициклических антидепрессантов с галоперидолом (2,5-5-10 мг). Преобладание в клинической картине явлений негативной эффективности (апатическая, астеническая депрессия) является показанием для сочетания антидепрессантов с ноотропами (пирацетам 1000-3000 мг).

Такие методики терапии используют преимущественно в специализированных психиатрических клиниках; при проведении интенсивной психофармакотерапии в стационарах общего типа она осуществляется при обязательном участии психиатра.

При депрессиях, сопровождающихся нарастающей к вечеру тревогой и стойкими нарушениями сна, ночные дозы лекарств (трициклические антидепрессанты, диазепам и др.) могут вводиться внутримышечно.

Соматическая патология, препятствующая пероральному применению психотропных средств, весьма многообразна и обусловливает необходимость альтернативных способов введения препаратов [Thompson D., Dimartini F., 1999]. К ней относятся ургентные состояния (например, острая дыхательная недостаточность и шок, перитонит), требующие интубации трахеи, искусственной вентиляции легких, воздержания от приема пищи, заболевания полости рта и пищевода (химические или термические ожоги, стоматит, лучевой эзофагит), челюстно-лицевая патология (травмы, переломы и т. д.), бульбарные расстройства, затрудняющие функции глотания (инсульт и др.).

Необходимость в альтернативном введении психофармакологических препаратов может возникнуть при заболеваниях ЖКТ (язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, синдром Меллори-Вейса, ангиодисплазии желудка и тонкой кишки, острый панкреатит, желчнокаменная болезнь, токсические поражения печени, болезнь Крона, псевдомембранозный колит), сопровождающихся кровотечением, парезом желудка, холестазом, холедохолитиазом, кишечной непроходимостью, синдромом нарушенного всасывания; при некоторых инфекционных заболеваниях (пищевые токсикоинфекции) и интоксикациях (противоопухолевая терапия), протекающих с тошнотой, рвотой, диареей.

В отличие от перорального способа приема при внутривенном введении 100 % препарата попадает в системное Кровообращение, достигает тканей и рецепторов. При этом терапевтический эффект достигается значительно быстрее. Этот способ введения позволяет точно дозировать поступление лекарства в организм пациента, облегчает введение больших объемов активных веществ, в том числе и раздражающих слизистую при пероральном приеме. Вместе с тем такой способ введения непригоден для масляных или нерастворимых в воде лекарств (гидроксизин, нейролептки-пролонги). Следует также учитывать, что при инъекциях препаратов (антидепрессанты трициклической структуры, некоторые нейролептики) возможно развитие побочных эффектов. В частности, при внутривенном назначении галоперидола в единичных случаях отмечено увеличение интервала QT и аритмия Torsades de Pointes [Metzger E., Friedman R., 1993]. Соответственно рекомендуется перед назначением препарата оценить факторы риска (злоупотребление алкоголем или сердечные заболевания [Settle E., Ayd F. J., 1993], а в дальнейшем сопровождать лечение мониторингом функций сердца (включающим, по крайней мере, базовую электрокардиографию с регистрацией QT и QT_C интервалов и с последующим пересмотром результатов на фоне лечения галоперидолом).

Во многом сходные преимущества обнаруживаются и при внутримышечном назначении препаратов. Для этого способа введения характерно быстрое поглощение медикаментозного средства за счет облегченной биодоступности. Кроме того, при этом удается избежать метаболизма «первого прохода» через печень1. Вместе с тем этот способ введения противопоказан для пациентов с ухудшенным кровоснабжением мускулатуры (сердечная недостаточность). Более того, ежедневные внутримышечные инъекция трициклических антидепрессантов или антипсихотиков могут также быть нежелательны из-за местного раздражающего действия препаратов, ведущего к развитию некрозов ткани или абсцессам.

Сублингвальный способ приема также ассоциируется с высокой степенью абсорбции лекарства и значительной концентрацией препарата в крови, поскольку большая часть лекарства, всасываемого в полости рта, минуя печень, не метаболизируется в ней, а также не разрушается секретами ЖКТ и не связывается пищей. Способствует быстрой абсорбции и избыток подъязычных капилляров, их близость к слизистому слою. Этот способ введения может быть особенно эффективен для неионизированных, в значительной степени растворимых в липидах медикаментозных средствах (алпразолам, лоразепам) [Ishizaki J. et al., 1997], которые могут диффундировать через слизистые мембраны при физиологическом рН (рН = 7,4). Вместе с тем рассматриваемым способом нельзя принимать лекарства с неприятным вкусом и/или запахом, раздражающие слизистую оболочку, быстро разрушающиеся в полости рта. Невозможен сублингвальный прием и у пациентов с тяжелой тошнотой или поражением полости рта.

Ректальный способ введения (хлорпромазин, амитриптилин, диазепам) используется крайне редко, что связано с нерегулярной и неполной абсорбцией лекарств. Кроме того, для введения препарата в клизме необходим специальный раствор, с увеличением объемов которого возрастает биодоступность препарата [Jantzen J. P., Diehl P., 1991].

Комбинированная психофармакотерапия

Депрессивные состояния, особенно атипичные, стертые формы, могут образовывать коморбидные связи с другими психопатологическими образованиями. Такие сочетания обычно выступают в рамках смешанных состояний в результате присоединения аффективных расстройств противоположного (маниакального) полюса. Возможно также перекрывание депрессивных симптомокомплексов с психопатологическими проявлениями других рядов. В общемедицинской сети такие коморбидные соотношения чаще всего реализуются путем присоединения (или обострения в связи с манифестацией аффективной фазы) к депрессивным обсессивно-фобических (панические атаки, ипохондрические фобии, навязчивости повторного контроля и т. д.), сомато-формных (соматовегетативные симптомокомплексы, алгии), ипохондрических (невротическая ипохондрия) расстройств, а также конверсионных (истерических) проявлений.

Значительно реже в практике врача широкого профиля встречаются депрессии с бредом. Аффективно-бредовые состояния относятся к расстройствам более тяжелых регистров и обычно лечатся в специализированных психоневрологических учреждениях.

Коморбидная психическая патология в картине депрессий в ряде случаев требует комбинированной терапии, поскольку спектр действия того или иного антидепрессанта может оказаться недостаточным для купирования всех проявлений сложного аффективного синдрома. При лечении в учреждениях общемедицинской сети наиболее приемлемыми и безопасными комбинациями психотропных средств представляются сочетания антидепрессант + анксиолитик и антидепрессант + ноотроп. Реже используется комбинация антидепрессант + анитипсихотик. Применяются преимущественно нейролептики первого ряда и среди них — атипичные нейролептики, не дающие экстрапирамидных и других тяжелых побочных эффектов.

Так, при смешанных состояниях, когда депрессия протекает с преобладанием тревоги и раздражительности (депрессивная или тревожная мания), наряду с антидепрессантами (тианептин, сертралин, пароксетин и др.) чаще всего используются транквилизаторы — производные бензодиазепина (феназепам, диазепам, хлордиазепоксид и др.), назначаемые внутрь в дозах, не превышающих средние. В этих случаях производные бензодиазепина обеспечивают сравнительно быструю редукцию тревожного и дисфорического аффекта, сопутствующих собственно депрессивному, что обеспечивает комплексное терапевтическое воздействие. При выраженном психомоторном беспокойстве показано парентеральное введение транквилизаторов (если психопатологические расстройства приобретают форму ажитированной депрессии, можно вводить ТЦА совместно с бензодиазепинами внутривенно капельно).

По данным ряда авторов [Nutt D. et al, 1997], при одновременном назначении а нти депрессанте в (СИОЗС, ТЦА) и бензодиазепинов эффективность терапии повышается в результате взаимного потенцирования психотропной активности препаратов обоих психофармакологических классов.

При депрессиях с явлениями идеаторного возбуждения (депрессия со скачкой идей) целесообразно сочетание антидепрессантов с атипичными нейролептиками (сульпирид, рисперидон, оланзапин).

Комбинированная терапия депрессий с преобладанием негативной эффективности (апатические, адинамические депрессии) предполагает сочетанное применение антидепрессантов с ноотропами, а также с атипичными нейролептиками.

Необходимость в сочетанием применении психотропных средств может возникнуть при лечении астенических депрессий. Вялость и сонливость в дневные часы нередко сочетаются при этом типе аффективных расстройств с инсомнией (трудности засыпания, поверхностный, прерывистый сон). В этих случаях наряду с препаратами активизирующего действия (СИОЗС и др.) в вечернее время можно использовать транквилизаторы, обладающие гипнотическими свойствами (бромазепам, феназепам и др.). Положительный эффект достигается также при присоединении антидепрессантов, купирующих явления астенической гиперестезии и улучшающих ночной сон: ССОЗС — тианептин (коаксил), СИОЗС — флувоксамин (феварин) и др.

Выбор препаратов при коморбидности собственно аффективных проявлений с симптомокомплексами других психопатологических рядов, в частности, с обсессивно-фобическими расстройствами (ОФР), как это показано в табл. 13, во многом определяется взаимодействием составляющих депрессивного синдрома [Дубницкая Э. Б., Андрющенко А. В., 1999б].

Таблица 13. Психофармакотерапия депрессий с обсессивно-фобическими расстройствами в соответствии с типом коморбидности

Коморбидные соотношения в этих случаях подразделяются на три типа:

• поглощающий,

• синергичный,

• автономный.

При поглощающем типе обсессивно-фобические расстройства (навязчивые идеи самообвинения, фобии контрастного содержания, представляющие проекцию идей греховности,— страх убить ребенка или другого ближайшего родственника) являются составной частью гипотимии, выступают в качестве производных от депрессии, «вторичных» симптомокомплексов. Поскольку обсессивно-фобические расстройства при этом типе коморбидности полностью «поглощены» депрессией, необходимости в расширении психо-тропной активности за пределы возможностей тимоаналептиков не возникает. Лечение проводится в режиме монотерапии антидепрессантами. Собственно тимолептический (тимоаналептический) эффект обеспечивает редукцию как гипотимии, так и ОФР.

Синергичный тип коморбидности с обсессивно-фобическими расстройствами отражает присоединение к депрессии (или обострение в период очередной фазы) относительно независимых (аффект-доминантных) расстройств, обнаруживающих аффинитет к аффективным расстройствам фобий. Речь идет прежде всего об ипохондрических фобиях (панические атаки с кардио-, инсульте-, танатофобией), определяющих содержательный комплекс ипохондрических и тревожных депрессий. В соответствии с усложнением клинической картины обсессивно-фобическими расстройствами, образующими с депрессией общие симптомы, комбинированная терапия, обеспечивающая комплексный эффект (т. е. редукцию обеих составляющих синдрома), ограничивается присоединением к антидепрессантам элективного (седативного) действия транквилизаторов (алпразолам, лоразепам, феназепам и др.), как правило, эффективных при тревожных опасениях ипохондрического содержания.

При коморбидности автономного типа взаимодействие реализуется в пределах аффективных и полностью независимых от них обсессивных симптомокомплексов. Прежде всего это фобии экстракорпоральной угрозы (мизофобия; страх проникновения в организм патогенных веществ — ядов, стекла, металлической пыли и пр.; нозофобия — страх заражения опасными инфекциями, включая СПИД; агорафобия и др.). Фобии этого типа аффект-индифферентны и обнаруживают аффинитет не к аффективным расстройствам, а к навязчивостям (система защитных ритуалов при нозофобии, агорафобии и страхе проникновения патогенных веществ; навязчивости повторного контроля при мизофобии). Формирующийся таким путем сложный обсессивно-фобический комплекс не образует общих симптомов с аффективными расстройствами и соответственно резистентен к антидепрессантам. Комбинированная терапия при коморбидности этого типа предусматривает сочетание антидепрессанте в не только с транквилизаторами (парентеральное, в том числе внутривенное капельное введение диазепама; алпразолам или лоразепам), но и с антипсихотиками (сульпирид, тиаприд, хлорпротиксен, рисперидон, оланзапин и др.). Ее эффект проявляется «расщеплением» (сплиттинг) синдрома с отчетливой редукцией гипотимии и снижением аффективной заряженности ОФР.

В контексте комбинированной терапии необходимо остановиться на аффективно-бредовых состояниях. Хотя купирование таких расстройств в период наибольшей остроты проводится в большинстве случаев в психиатрическом стационаре, стертые аффект-доминантные формы лечатся в амбулаторных условиях.

Терапия аффективных расстройств, включающих депрессивный бред (паранойя совести, бред греховности, самообвинения) проводится антидепрессантами (амитриптилин, мапротилин, флуоксетин и др.) в сочетании с атипичными нейролептиками (сульпирид, тиаприд, рисполепт, оланзапин). При лечении депрессий с бредом воображения или интерпретативным бредом наряду с антидепрессантами используются традиционные антипсихотики (хлорпромазин, трифлуоперазин, галоперидол).

При совместном применении психотропных средств необходимо учитывать не только положительные клинические эффекты, но и возможность неблагоприятного фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия. Нежелательные эффекты (побочные, токсические) могут быть связаны с влиянием одного из препаратов на абсорбцию, выведение, метаболизм и биотрансформацию другого.

Побочные эффекты антидепрессантов

Один из основных аргументов в пользу применения антидепрессантов первого ряда при лечении аффективных расстройств в общемедицинской практике — минимальная (по сравнению с препаратами второго ряда) выраженность побочных эффектов.

Различия осложнений тимоаналептической терапии отчетливо выступают при сопоставлении основных проявлений нежелательного действия представителей антидепрессантов первого ряда (СИОЗС, ССОЗС) и ТЦА, что наглядно демонстрируют данные, приведенные в табл. 14.

Тем не менее полностью исключить осложнения даже при использовании психотропных средств щадящего действия невозможно. Наибольшая вероятность развития побочных эффектов психофармакотерапии возникает у пациентов с соматическими заболеваниями, а также у лиц пожилого возраста, обнаруживающих повышенную чувствительность к психотропным средствам; у этих контингентов даже при осторожной титрации доз помимо основного тимоаналептического эффекта может проявляться и побочное действие.

К основным побочным эффектам антидепрессантов относятся анти-холинергические нарушения центральной и вегетативной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, осложнения со стороны органов кроветворения, обменно-эндокринные нарушения (изменения массы тела, дисфункции половой сферы, аллергические реакции).

Побочные эффекты чаще появляются на начальных этапах лечения (в первые 2 недели) и сохраняются иногда на протяжении 3-4 недель терапии, а затем подвергаются обратному развитию. При более стойких и в то же время выраженных нарушениях показано снижение доз, а при необходимости — прекращение терапии.

Лечение тианептином (ССОЗС) сопровождается минимумом нежелательных эффектов. Побочное действие препарата чаще всего ограничивается жалобами на сухость во рту, тошноту, сонливость в течение дня. Лишь в некоторых случаях наблюдаются также явления преходящей ортостатической гипотензии, головокружения, головные боли, кожные аллергические реакции. Среди побочных эффектов СИОЗС чаще всего наблюдаются:

— тошнота,

— сухость во рту,

— снижение аппетита,

— рвота,

— диарея,

— запоры.

Наряду с этим возможны нежелательные явления со стороны вегетативной и центральной нервной системы:

— головокружение,

— головные боли (циталопрам),

— бессонница,

— усиление (или появление) тревоги,

— нервозность,

— чувство внутреннего напряжения.

Последние появляются в первые недели лечения либо при повышении доз.

Наблюдаются преходящие экстрапирамидные расстройства в форме тремора. Что касается других нарушений (паркинсонизм, акатизия, дискинезии), то, судя по данным ряда публикаций, их фиксируют лишь в отдельных случаях. Применение флуоксетина и пароксетина может сопровождаться повышенной кровоточивостью и даже кровотечениями.

При терапии СИОЗС возможны нейротоксические реакции (серото-ниновый синдром), затрагивающие ЖКТ и нервную систему (колики в животе, метеоризм, жидкий стул, тошнота, рвота; тремор, дизартрия, мышечный гипертонус, гиперрефлексия, миоклонические подергивания, атаксия). В более тяжелых случаях присоединяются гипертермия, спутанность, симптомы дезориентировки [Малин Д. И., 2000].

Тяжелые осложнения чаще возникают в процессе лекарственного взаимодействия при сочетанном применении:

— СИОЗС и ИМАО,

— СИОЗС и ОИМАО-А (моклобемид),

— ТЦА (анафранил) и ОИМАО-А.

Наряду с побочным действием большое значение (особенно в условиях общемедицинской сети), имеют эффекты антидепрессантов, связанные с передозировкой. Риск преднамеренного приема большого количества лекарств с суицидальными целями создает преимущества в плане безопасности антидепрессантам первого ряда. Об этом свидетельствуют сравнительные данные по безопасности некоторых антидепрессантов первого и второго ряда, представленные в табл. 15.

На безопасность препаратов первого ряда указывают данные С. Las-mier с соавт. (1991) применительно к тианептину. Прием больших доз этого препарата (от 12 до 60 таблеток) (обобщено 12 случаев применения тианептина с суицидальной целью) не приводит к летальному исходу и не сопровождается существенными (по сравнению с нормой) отклонениями клинических и электрокардиологических показателей сердечно-сосудистой системы.

Таблица 15. Безопасность антидепрессантов [по данным R. Priest, D. Baldwin, 1994]

При передозировке милнаципрана (иксел) наблюдается рвота, явления гипервентиляции, тахикардия. Однако даже прием чрезмерно высоких суточных количеств препарата (1900-2800 мг) не приводит к тяжелым осложнениям и завершается полным выздоровлением [Montgomery S. A. et at, 1996].

Прием миртазапина (ремерон) в чрезмерных дозах (до 315 мг — 4 наблюдения) сопровождается лишь транзиторной сомнолентностью без нарушения функций дыхательной и сердечно-сосудистой системы [Montgomery S. А., 1995].

Антидепрессанты в период беременности и лактации

Выбор между необходимостью фармакотерапии, с одной стороны, и предотвращением риска для здоровья плода или новорожденного (опасность формирования врожденных пороков развития, пре- и неонатальных осложнений и т. д.) — с другой, требуется от врача при депрессиях, манифестирующих либо обостряющихся в период беременности.

При решении такой альтернативы (пропорция пользы для матери и потенциального риска для ребенка) учитывается ряд обстоятельств, в том числе и возможность негативного влияния на развитие плода тяжелого психического состояния матери в период беременности.

Психотропные средства беременным назначают при крайней необходимости по строгим клиническим показаниям:

— при выраженных аффективных проявлениях с тревогой, ажитацией, расстройствами сна и аппетита, усугубляющих соматическое состояние беременных и рожениц;

— при суицидальных мыслях и тенденциях.

Однако в некоторых случаях, например при незапланированной беременности, прием антидепрессантов осуществляется по неведению — страдающая депрессией женщина, еще не зная о беременности, может продолжать прием психотропных средств и подвергаться их действию.

Проникая через плаценту или с молоком матери, психотропные препараты могут оказать неблагоприятное воздействие на плод или новорожденного. Микросомальные ферменты печени плода обладают меньшей активностью и находятся в более низкой по сравнению с печенью взрослых концентрации, что продлевает и усиливает действие лекарственных веществ. В пренатальном периоде гематоэнцефалический барьер еще не полностью сформировался и незрелая ЦНС в целом более чувствительна к действию препаратов. На этапе эмбриогенеза, как и в раннем постнатальном (неонатальном) периоде онтогенеза, развитие этих жизненно важных структур не завершено, что может способствовать усилению токсического действия психотропных средств как на плод, так и на новорожденного. Подобное воздействие включает потенциально обратимые, зависящие от дозы эффекты, способные усиливаться вследствие того, что системы метаболизма еще окончательно не сформировались. Постоянный прием препаратов беременной может привести к лекарственной зависимости плода и в конечном счете к синдрому отмены у новорожденного [Выборных Д. Э., 1996].

В период лактации прием антидепрессантов в связи с возможностью перечисленных выше неонатальных осложнений также крайне нежелателен. Следует убедить мать, что в этой ситуации более целесообразно вскармливание донорским молоком или искусственными смесями.

Дифференциация антидепрессантов в соответствии со степенью риска развития токсических эффектов для грудных детей, вскармливающихся матерью, принимающей психотропные средства этого класса, приведена в табл. 16.

Таблица 16. Риск развития токсических эффектов у детей при вскармливании грудным молоком матери, принимающей антидепрессанты [по Psychotropic Drug Directory, 1997]

При решении вопроса о использовании антидепрессантов в период беременности необходимо учитывать данные о риске тератогенных эффектов антидепрессантов. По материалам, полученным на лабораторных животных, и результатам некоторых весьма ограниченных клинических наблюдений нельзя полностью исключить тератогенное действие антидепрессантов.

Выделяют 3 класса тератогенности психотропных препаратов: класс А — тератогенность у животных отсутствует, нет исследований риска тератогенности у людей либо тератогенность у животных установлена, но отсутствует у людей;

класс Б — тератогенность у животных установлена, нет исследований риска тератогенности у людей либо нет исследований риска тератогенности как у животных, так и у людей;

класс В — тератогенность доказана, но преимущества, связанные с назначением препаратов, иногда превышают риск (например, в ситуации угрозы для жизни).

Распределение препаратов по классам тератогенности представлено в табл. 17. Данные приведены для I триместра беременности.

Таблица 17. Распределение психотропных препаратов по классам тератогенности [Becker H. et al, 1989; Psychotropic Drug Directory, 1997]

* В связи с отсутствием данных о тератогенности у людей не рекомендуется к применению во время беременности.

В этом аспекте при лечении беременных и кормящих матерей следует в первую очередь отказаться от препаратов группы необратимых ИМАО.

Приведенные данные показывают, что риск тератогенного эффекта минимален при применении препаратов класса А. К нему относятся СИОЗС: флуоксетин (прозак), сертралин (золофт) и циталопрам (ципрамил), при введении которых ни в эксперименте, ни в клинической практике тератогенный эффект не обнаружен. Результаты мета-анализа, объединяющие большой объем информации, свидетельствуют о безопасности флуоксетина для внутриутробного развития плода. Соответственно факт экспозиции флуоксетином не требует прекращения психофармакологической терапии или прерывания беременности [Addis A., Koren G., 2000]. В некоторых сообщениях, однако, указывается, что у женщин, получавших флуоксетин и ТЦА, чаще, чем в контрольной группе (6,8 %), отмечались самопроизвольные аборты (13,5 и 12,2 % соответственно) [Stokes P. S., Holtz А., 1997].

По предварительным данным катамнестического наблюдения длительностью 12 месяцев за детьми, матери которых в период беременности или кормления грудью принимали СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, сертралин), каких-либо неблагоприятных влияний на развитие ребенка не зарегистрировано [Stowe Z. N., 1995; Winn, 1995; Stowe Z. N., Nemeroff С. В., 1996; Yoshida K. et al., 1997; Piontek C. M., 2001].

Введение препаратов класса Б: мелипрамина-имипрамина, анафранила-кломипрамина, доксепина-синеквана в экспериментах на животных в дозах, многократно превышающих используемые в клинической практике, может сопровождаться тератогенным эффектом. Вместе с тем на клиническом уровне каких-либо убедительных данных о повышенном риске дефектов эмбрионального развития плода в связи с применением в период беременности указанных препаратов в настоящее время нет [Puzynski S., 1988]. Вместе с тем использование ТЦА, отнесенных к классу В, т. е. к препаратам с доказанной тератогенностью (амитриптилин, нортриптилин), требует особой осмотрительности (оправданно лишь в экстремальных, опасных для жизни пациентки ситуациях) в связи с угрозой нарушений развития плода.

Большое значение для успешной терапии имеет раннее выявление депрессий, манифестирующих в период беременности. Благодаря этому удается провести щадящую психофармакотерапию — купирование аффективных расстройств на еще не развернутой стадии с помощью невысоких доз медикаментов непродолжительными курсами. Использование психотропных средств в таких случаях является и профилактикой послеродовых депрессий.

Фитотерапия при депрессиях

Лечение лекарственными травами (фитотерапия), имеющее многовековую традицию1, находит широкое применение и в современной медицине.

По расчетам ВОЗ [Farnworth N. R. et al, 1985] до 80 % населения планеты предпочитают лечиться лекарственными средствами природного происхождения. Однако эти цифры не могут быть экстраполированы на контингент больных депрессиями.

Показания к фитотерапии при лечении аффективных расстройств в общемедицинской сети ограничены узким кругом субсиндромальных проявлений. Эффект лекарственных трав обнаруживается при превалировании в клинической картине лишь отдельных, преходящих симптомов гипотимии (лабильность настроения, утренняя вялость, слезливость, раздражительность, расстройства сна и/или аппетита), не складывающихся в устойчивый депрессивный синдром. Положительные результаты наблюдаются при стертых соматизированных депрессиях с минимальной выраженностью подавленности, проявляющихся либо телесными симптомами (ощущения мышечного напряжения, слабости, стягивания в области головы и лица на фоне сниженного настроения), либо сенестезиями (ощущение нечеткости восприятия окружающего, мелькания мушек перед глазами, неустойчивости походки и др.).

Кроме того, фитотерапия может включаться в лечебные стратегии, дополняющие психофармакотерапию. В клинической практике такое положение складывается при плохой переносимости психотропных средств у лиц преклонного возраста, при коморбидных депрессии тяжелых соматических заболеваниях или церебральной органической недостаточности, а также при индивидуальной сверхчувствительности к воздействию психофармакологических препаратов.

Препараты растительного происхождения, обнаруживающие психо-тропные эффекты, подразделяются на седативные и стимулирующие [Семке В. Я, 1999].

При гипотимических состояниях, протекающих с явлениями раздражительности и нарушениями сна, показаны средства седативного спектра (галеновые препараты валерианы, пустырника, боярышника, хмеля, пиона, пассифлоры, вереска, душицы).

В случаях преобладания в клинической картине астенических и энергических расстройств предпочтительны лекарственные травы со стимулирующим эффектом (настойка лимонника, женьшеня, мордовник, стеркулия, ромашка, экстракты элеутерококка, родиолы розовой). В отдельную группу выделяют фитоантидепрессанты [Гиндикин В. Я., 1996; Weiss R. F., 1988], к которым относятся левзея, аралия, заманиха и др. Среди фитоанти депрессанте в необходимо в первую очередь выделить экстракт травы зверобоя, а также препараты, включающие это растительное средство (деприм, ново-пассит). Речь идет о современных стандартизованных лекарственных средствах с надежным действием и дозировкой.

В частности, антидепрессивные и стимулирующие свойства травы зверобоя (Hypericum perforatum — зверобой продырявленный) и одного из его основных активных веществ — гиперицина позволили создать современный фитопрепарат деприм. При минимальном риске осложнений деприм эффективен при таких гипотимических проявлениях, как подавленность, тревожность, нарушения сна.

Как показало исследование, проведенное в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ PANIH, многокомпонентный препарат ново-пассит1 эффективен при легких астенических и тревожных депрессиях у женщин инволюционного возраста [Дубницкая Э. Б., 2001]. У 62 % больных регистрируется редукция эмоционально-гиперестетических проявлений астении (повышенная раздражительность, аффективная лабильность, тревожные опасения). Параллельно наблюдается улучшение сна и аппетита. При этом послабление соматизированных психопатологических расстройств, происходит синхронно: исчезают жалобы на сухость во рту, диспепсические явления, восстанавливается аппетит; больные «перестают замечать» сердцебиения, головные боли, повышенное потоотделение, чувство тяжести в конечностях. По мере улучшения сна редуцируются и симптомы, относимые к феноменам психической тревоги (беспокойство, напряженность, раздражительность). Улучшение сна сопровождается и обратным развитием препятствующих засыпанию тревожных опасений, чувства слабости и утомляемости и сонливости днем. Полученные данные согласуются с приводимой в других исследованиях [Лазебник Л. Б., Кузнецов 0.0., 1999; Морозов Д. П., 1999] информацией.

Препараты растительного происхождения отличает хорошая переносимость препарата, отсутствие нежелательных взаимодействий с соматотропными средствами и признаков зависимости.