содержание   ..  1  2  3  4  ..

2.2. Токсикокинетика

     Четырьмя главными факторами, описывающими взаимодействие организма с токсичными 

веществами, являются абсорбция, распределение, метаболизм и выведение. Взаимодействие 

между этими свойствами схематически показаны на рис.15.

     При  рассмотрении в кинетике токсичного воздействия, эти факторы часто 

анализировались в моделях, целью которых являлось дать возможность лучшей экстраполяции 

результатов среди видов, доз и химических соединений (смесей). Первые разработанные 

концепции, связанные с терапевтическими веществами, создают основу для 

фармакокинетического и токсико-кинетического моделирования. Множество примеров, 

встречающихся в литературе, касаются  терапевтических лекарств, но легко могут быть 

отнесены к токсичным веществам. Действительно, избежание токсичных эффектов 

лекарственной передозировки является важным аспектом фармакокинетики.

     Изучение ферментативной  кинетики в биохимических реакциях обеспечило полезную 

умозрительную основу возможности удаления токсичных веществ. Выражение Михаэлиса-

Мэнтона [2] устанавливает связь первоначального темпа или скорости реакции (v) фермента 

(Е), производимого продукт (P) и концентрации субстрата [S] для простой биохимической 

реакции [1], как показано ниже.

  Vmax - максимальная скорость образования продукта. KM - мера сродства фермента к 

субстрату.

     [1]              E+S-->ES-->EP-->E+P

     [2]              v/Vmax=[S]/(Km+[S])

Эти константы характеризуют внутренние свойства фермента. Из этих формул следует, что, 

когда [S] много больше, чем Km, то v приблизительно  равно Vmax. Это означает, что 

ферменты производят продукты с максимальной скоростью, когда концентрация субстрата 

велика (фермент, так сказать, насыщен). Это имеет интуитивный характер. С другой 

стороны, заметим, что, если [S] меньше KM, то v=(Vmax/KM)[S]. В этом режиме скорость 

реакции пропорциональна концентрации субстрата. Это также имеет

Рис. 15. Распределение токсинов

смысл, когда фермент находится в большом избытке. Эти соотношения показаны на рис. 16, 

который также иллюстрирует, что скорость реакции равна половине максимальной, когда 

концентрации субстрата равна Km.

 Рис. 16   Ферметативная кинетика Михаэлиса-Ментена. 

Гиперболическое взаимодействие между скоростью ферментативной реакции и 

концентрацией субстрата (М), описываемое ферментативной кинетикой Михаэлиса-Ментена. 

КМ – концентрация субстрата (М), при которой скорость реакции равна 0,5 Vmax 

      Исключение токсичных веществ из организма может включать в себя  некоторое 

количество процессов, а не только единственную  биохимическую реакцию. Вопреки 

возможным, лежащим в основе, сложностям, скорость выведения обычно может быть описана 

кинетикой Михаэлиса-Мэнтона. Простейший случай, названный «нулевым порядком», 

соответствует режиму с высокой концентрацией, когда происходит насыщение ферментами 

метаболизма, и другие процессы удаления также работают с наивысшей скоростью. При этом 

условии, выведение является постоянной величиной, как функция, зависящая от времени. 

Таким образом, график концентрации в крови линеен все время. Часто встречающимся 

примером является этанол, который имеет максимальную скорость выведения, приблизительно 

равную 10мл/час. Как показано в таблице 3, выведение 50 мл этанола из человеческой 

кровеносной системы занимает около 5 часов. Таким образом, человек, который быстро 

выпьет два глотка крепкого спиртного напитка и затем по глотку каждые 2 часа, будет 

оставаться в умеренном интоксикационном состоянии. Отмечается, что 50 мл алкоголя 

распределяется по всему организму, создавая уровень в крови порядка 1 мг/мл (или 0,1%), 

при этом вождение транспорта является опасным.

Табл. 3. Выведение этанола, обладающего нулевым порядком в кинетике

       Большинство токсичных и фармацевтических веществ выводится со скоростью, которая 

пропорциональна их количеству в крови. Так называемый  «первый порядок» соответствует 

состоянию, описанному выше, в котором ферменты метаболизма  находятся в избытке и 

образование продуктов лимитируется наличием субстрата. Отношение между концентрацией 

субстрата  и временем (t) может быть описано математически с помощью простого 

дифференциального выражения      dC/dt = - keC. Это выражение можно записать в виде: 

dC/C = - kedt, которое после интегрирования дает: C = C0exp(-Ket). Это отношение может 

быть представлено графически в логарифмических координатах, давая линейную зависимость 

между пролагорифмированной концентрацией vs и временем (logC = logC0-ket).  Отмечено, 

что при выведении этанола может получаться прямая линия на линейном графике  и 

выпуклая - на полулогарифмическом.

     В первом порядке выведения постоянная доля вещества удаляется через единицу 

времени, позволяя делать измерения в половинном времени (аналог радиактивному 

полураспаду). Период полувыведения может быть определен при исследовании подходящего 

полулогарифмического графика концентрации от времени. Отметим, что неверно 

1/2 в нулевом или других порядках процесса выведения, кроме первогорассматривать  

порядка. Иногда графики логарифмированной концентрации от времени не линейны при 

высоких концентрациях, но со временем становятся таковыми. Последний участок дуги затем 

1/2.становится поддающимся для анализа  

     Способ введения может значительно влиять на кинетику распространения и выведения 

соединений. Многие лекарства вводятся в кровеносную систему внутривенными инъекциями и 

вливаниями. Инъекция обеспечивает дозу, которая распространяется через  кровь в течение 

нескольких секунд, что является мгновенным для достижения наших целей. Для сравнения, 

оральный прием обеспечивает более медленное попадание вещества  в кровеносную систему, 

так как сначала он должен абсорбироваться через пищеварительный тракт. Различия в 

кинетике проиллюстрированы на рис. 16.

Рис. 16.  Концентрация лекарства в плазме после внесения различными путями одинаковой концентрации.

      Оральное введение может также понизить эффективность дозы, доставленной в 

кровеносную систему в случае, если вещество значительно инактивировано первой стадией 

метаболизма в печени. Вещества, введенные в мышечную ткань, часто абсорбируются в 

кровеносную систему с низкой скоростью, в зависимости от их растворимости, которая 

может оказаться быстрее, чем при оральном введении, как показано на рис. 15., или 

медленнее. Ингаляционное введение газообразных веществ быстрее обеспечивает их 

попадание в кровеносную систему и помогает избежать первой стадии метаболизма. Кожное 

нанесение применимо для веществ, для которых медленное и равномерное введение является 

преимущественным. На сегодняшний день появилось большое количество лекарств в виде 

кожных повязок. Для токсичных веществ наиболее уместными способами введения, конечно, 

являются оральный, ингаляционный и кожный.

      Скорость абсорбции и распределения в организме является важным фактором в 

достижении фармакологической эффективности лекарств в определенных тканях. 

Соответствующая фармацевтическая  терапия может быть проиллюстрирована на рис. 17, где 

лекарства, о которых идет речь, принимались орально и достигали минимально эффективной 

концентрации (МЭК) в крови за 8-9 часов. В данном случае приема, как показано, не 

достигается критическая минимальная концентрация токсинов (МКТ). Для лекарств, которые 

принимаются в течение долгого времени, периодическое введение соответственной дозы 

будет достигать терапевтического уровня, но не токсичного. На рис. 17 показана 

зависимость концентрации в крови от времени для гипотетического лекарства, принимаемого 

периодическими дозами. Отмечено, что лекарство накапливается в организме до тех пор, 

пока удаляемая доля не становится равной вводимой дозе во временной  интервале. 

Отмечено, что наиболее часто повторяющийся интервал изменяется меньше. Если двойная 

доза вводится в двойном интервале, то изменения уровней  в крови между максимальной и 

минимальной концентрацией будут удвоены; однако, передозировки для части интервала 

возможно избежать. Если очень важно поддержать постоянный уровень в крови (минимальная 

концентрация токсинов близка к минимально эффективной концентрации), то может быть 

использовано влияние лекарств путем внутривенного введения. Устранение значительного 

отставания времени достигается постоянством состояния, это может быть названо «дозой 

насыщения».

  Рис. 17. Зависимость концентрации лекарства в крови от времени

Ее можно сосчитать из объема распределения (Vd) для лекарства и желаемой концентрации в 

плазме крови (Cp), что показывает, какое количество лекарства может быть введено путем 

инъекции (напомним, что Vd=доза/Cp).

      Многочисленные фармацевтические и токсичные вещества (например, этанол) без труда 

распространяются по организму, который можно рассматривать как изолированную систему. С 

другой стороны, многие вещества накапливаются в определенных органах или тканях. Для 

таких веществ удобно, может быть, смоделировать организм, в котором содержатся две 

системы с концентрациями С1 и С2, как показано ниже.

Доза --> Центральная система С1 --> Периферическая система С2

     Центральная система обычно состоит из крови и органов, с которыми быстро 

уравновешивается вещество на том же уровне, что и в крови. Периферическая система 

состоит из тканей, в которых концентрируется вещество или, где уравновешивание 

происходит медленно. Это обычно жировые ткани для липидо-растворимых веществ, костная 

ткань для стронция или ткани щитовидной железы для йода. После внутривенной дозы 

вещества, концентрация в центральной системе падает быстрее, нежели после инъекции. 

Концентрация в периферической системе растет и может превышать концентрацию в 

центральной системе. Затем вещество выводится с одинаковой скоростью из обеих систем. 

Для веществ, которые накапливаются, выведение обычно лимитируется скоростью, с которой 

вещество перераспределяется из периферической в центральную систему. Отмечено, что 

фактическая кривая концентрации в крови в зависимости от времени может быть принята как 

1/2, чемпроцесс первого порядка выведения (распределения) с более коротким   в 

более поздних процессах первого порядка, которые могут доминировать в результате 

перераспределения.

     Главной целью моделирования является помощь в прогнозировании фармакологических и 

токсических эффектов. Сюда также включено обеспечение большей точности и 

систематичности. Заложенные в основе физиологические модели более непонятны. В 

различных моделях системы различаются (например, система для бензола включает легкие 

для выделения) и потоки жидкости приспосабливаются к важным особенностям процесса для 

каждого вещества. Ключевой особенностью таких моделей является включение разделительных 

коэффициентов, которые обеспечивают приспособление для различающихся способностей 

задерживания веществ каждой системой. В принципе, эти модели могут позволять 

экстраполяцию эффектов от одной начальной дозы до другой или от одного вида к другому. 

Важность разделительных коэффициентов можно увидеть на рис. 18. Отмечается, что 

вдыхаемые газы с большими разделительными коэффициентами кровь/воздух хорошо 

аккумулируются в крови. Более того, вещества, имеющие высокий коэффициент, например, 

жировая ткань/кровь хуже аккумулируются в крови, т.к. требуется больше времени, чтобы 

их концентрация стала максимальной. 

 Рис. 18.  Эффект разделительного коэффициента на  концентрацию в крови у крыс.

      Уровень изучаемого вещества в крови в зависимости от времени часто является 

критерием, по которому судят об успешности модели. Уровень вещества в крови является 

наиболее доступным для измерения, но реальной целью часто являются другие ткани или 

молекулярный рецептор где-нибудь еще. Остается актуальным, что уровень вещества в крови 

будет пропорционален уровню в какой-нибудь данной ткани. Вдобавок, уровень в ткани 

затем будет пропорционален концентрации доступной клеткам-мишеням или рецепторам. Если 

вещество подвергается метаболизму, частично лимитирующего его стабильность, то ситуация 

более сложная. Но, в принципе, в этом случае можно применить ту же линию рассуждений, 

учитывая скорость и  метаболические процессы, распространение, время жизни и 

разделительный коэффициент. В итоге можно было бы предсказывать концентрацию дозы 

основного токсина в конкретной ситуации, затем провести межвидовую экстраполяцию

содержание   ..  1  2  3  4  ..