содержание   ..  19  20  21  ..

Глава 26.

Обмен нуклеотидов (биохимия)
 

Практически все клетки организма способны к синтезу нуклеотидов (исключение составляют некоторые клетки крови). Другим источником этих молекул могут быть нуклеиновые кислоты собственных тканей и пищи, однако эти источники имеют лишь второстепенное, вспомогательное значение.

Пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды являются существенными компонентами клеток. Они или их производные выполняют различные функции:

1. Нуклеозидтрифосфаты (НТФ) используются в качестве субстратов синтеза ДНК и РНК, без которых невозможны образование белков и клеточная пролиферация.

2. Природа выбрала цикл АДФ-АТФ в качестве универсального механизма трансформации энергии окисления в энергию биосинтетических процессов. В некоторых биологических процессах и другие НТФ используются в качестве источника энергии.

3. Производные нуклеотидов служат донорами активных субстратов в синтезе гомо- и гетерополисахаридов, липидов и белков. Например: УДФ-глюкоза, УДФ-галактоза, ГДФ-манноза, УДФ-N-ацетилглюкозамин или ЦМФ-ацетилнейраминовая кислота принимают участие в синтезе гликогена и гликозаминогликанов; ЦДФ-холин – в синтезе фосфолипидов.

4. УДФ-глюкуроновая кислота, ФАФС, S-аденозилметионин – наиболее частые участники универсальной системы детоксикации, обеспечивающей последующее выведение ксенобиотиков (чужеродных веществ) и некоторых собственных метаболитов из организма.

5. АМФ входит в состав коферментов дегидрогеназ (НАД+, НАДФ+, ФАД, ФМН) и ацилирования (КоА).

6. С помощью циклических форм нуклеотидов (цАМФ, цГМФ) осуществляется передача в клетку сигналов гормонов, факторов роста, нейромедиаторов и некоторых других регуляторных молекул.

Биосинтез пуриновых нуклеотидов
 

В 40–50-х годах XX столетия при проведении опытов с мечеными изотопами удалось выяснить происхождение атомов пуринового ядра при синтезе пуринов de novo. Было установлено, что в формировании кольца принимают участие аминокислоты ( аспарагиновая, глициновая, глутаминовая) СО₂ и два одноуглеродных производных тетрагидрофолата: метенил-Н₄-фолат. Этим способом образуется основное количество пуриновых нуклеотидов, тогда как нуклеотиды, синтезирующиеся за счёт повторного использования азотистых оснований или нуклеозидов, составляют не более 10–20% общего фонда этих соединений.

Регуляция синтеза пуриновых нуклеотидов

Образование АМФ и ГМФ регулируется аллостерическими механизмами по принципу обратной связи (рис. 26.1). АМФ и ГМФ ингибируют активность ферментов синтеза фосфорибозиламина, а также, соответственно, активность аденилосукцинатсинтетазы и ИМФ-дегидрогеназы. При этом АТФ и ГТФ оказывают перекрестное активирующее влияние.

Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов
 

Фонд пиримидиновых нуклеотидов, подобно пуриновым нуклеотидам, в основном синтезируется из простых предшественников de novo, и только 10–20% от общего количества образуется по «запасным» путям из азотистых оснований или нуклеозидов.

В отличие от синтеза пуринов, где формирование гетероциклического основания осуществляется на остатке рибозо-5-фосфата, пиримидиновое кольцо синтезируется из простых предшественников: глутамина, СО₂ и аспарагиновой кислоты и затем связывается с рибозо-5-фосфатом, полученным от ФРДФ.

Процесс протекает в цитозоле клеток. Синтез ключевого пиримидинового нуклеотида – УМФ идёт с участием 3 ферментов, 2 из которых полифункциональны.

Распад нуклеиновых кислот в желудочно-кишечном тракте и тканях
 

Нуклеиновые кислоты поступают в организм с пищей главным образом в составе нуклеопротеинов и высвобождаются в результате действия протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта. Далее под действием дезоксирибонуклеазы и рибонуклеазы панкреатического сока нуклеиновые кислоты гидролизуются до нуклеотидов. Нуклеотиды под воздействием нуклеотидаз или фосфатаз распадаются до нуклеозидов, которые могут всасываться или гидролизоваться далее до азотистых оснований и пентоз.

В тканях нуклеиновые кислоты гидролизуются дезоксирибонуклеазами (ДНК-азы) и рибонуклеазами (РНК-азы) до нуклеотидов, которые под действием нуклеотидаз теряют остаток фосфора. Образующиеся нуклеозиды пуринового и пиримидинового ряда подвергаются дальнейшему катаболизму.

Нарушения обмена нуклеотидов
 

Ксантинурия

Ксантинурия – наследственная энзимопатия, связанная с дефектом ксантиноксидазы, что приводит к нарушению катаболизма пуринов до мочевой кислоты. В плазме крови и моче может наблюдаться 10-ти кратное снижение уровня мочевой кислоты, но увеличивается в 10 и более раз экскреция ксантина и гипоксантина. Основное клиническое проявление – образование ксантиновых конкрементов, величиной до нескольких миллиметров, коричневого цвета, сравнительно мягкой консистенции. Постепенно может развиться патология почек.

Оротацидурия

Оротацидурия – наследственное заболевание связанное с утратой двух ферментов пути синтеза пиримидинов – оротат-фосфорибозилтрансферазы и оротидиндекарбоксилазы (I тип) или только отсутствием оротидиндекарбоксилазы (II тип). В детском возрасте для больных характерны отставание в развитии, мегалобластическая анемия, оротовая ацидурия, подверженность инфекциям. Организм испытывает «пиримидиновый голод». С мочой при заболевании I типа может выделяться до 1,5 г в сутки оротовой кислоты, что в 1000 раз превышает норму. Вместе с тем, заболевание легко поддается лечению уридином.

Подагра

Мочевая кислота, являясь конечным продуктом распада пуринов, выделяется из организма с мочой. При усиленном образовании мочевой кислоты в тканях организма развивается гиперурикемия. Это состояние может быть вызвано наследственными дефектами обмена пуринов, например, нарушением реутилизации пуриновых азотистых оснований (синдром Леша-Наийхана), а также наблюдается при заболеваниях крови, почек, отравлениях свинцом и других состояниях. Гиперурикемия часто приводит к развитию подагры. Это заболевание характеризуется отложением кристаллов солей мочевой кислоты (уратов) в суставах(преимущественно плюснефалангового большого пальца) и вокруг них, в мягких тканях, местах прикрепления связок, сухожилий. Постепенно развивается полиартрит и появляются подагрические узлы. Хронический подагрический артрит приводит к деформации сустава. При отложении кристаллов в почках развивается мочекаменная болезнь. Подагрой страдают 0,3% – 1,7% взрослого населения. Мужчины болеют в 20 раз чаще женщин. Для лечения подагры используют аллопуринол – структурный аналог гипоксантина. Аллопуринол блокирует ксантиноксидазу и уменьшает образование мочевой кислоты.

содержание   ..  19  20  21  ..