содержание   ..  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  ..

Глава 24.

Образование и обезвреживание NH₃ в организме (биохимия)
 

В состоянии азотистого равновесия организм взрослого человека потребляет и выделяет около 15 г азота за сутки. Из экскретируемого с мочой азота на долю мочевины приходится 85%, креатинина – 5%, аммонийных солей – 3%, мочевой кислоты – 10%, другие формы – 3–6%. В образовании мочевины и аммонийных солей главную роль играет аммиак.

Основные источники NH₃:

1. трансдезаминирование аминокислот;

2. дезаминирование биогенных аминов;

3. распад пуриновых и пиримидиновых азотистых оснований;

4. окислительное дезаминирование аминокислот (преимущественно глутамата);

5. дезамидирование глутамина и аспарагина;

6. поступление аммиака из кишечника в портальнюю вену (образуется при гниении белков в кишечнике).

Аммиак является высокотоксичным соединением. Он легко всасывается из кишечника в портальную венозную кровь, где его уровень намного выше, чем в общем кровотоке. В норме печень быстро захватывает аммиак из портальной крови, поэтому кровь, покидающая печень, практически свободна от аммиака.

Именно поэтому в организме есть системы обезвреживания аммиака, в результате функционирования которых в крови поддерживается его низкая концентрация (около 0,05 ммоль/л). Условно выделяют местные (тканевые), в результате которых происходит временное связывание аммиака; и общие (конечное обезвреживание) пути обезвреживания NH₃, благодаря которым он выводится из организма.

Тканевое обезвреживание аммиака
 

Осуществляется в тканях (головной мозг, сетчатка, мышцы, печень, почки и др.) по трем основным путям:

1. Основной путь – это связывание NH₃ c глутаминовой кислотой с образованием глутамина (фермент глутаминсинтетаза);

Глутамат + NH₃ + ATФ → Глутамин + АДФ + Pн

2. Похожая реакция возможна и с аспарагиновой кислотой, но она является энергетически невыгодной, так как АТФ в ней распадается до АМФ и пирофосфата:

Аспартат+ATФ + NH₃ (Глутамин) → Аспарагин + AMФ + PPн + (Глутамат)

Восстановительное аминирование α-кетоглутарата. В мышечной ткани этот процесс приводит к образованию еще одной транспортной формы аммиака. При интенсивной мышечной работе выделяющийся аммиак связывается с α-кетоглутаратом под действием глутаматдегидрогеназы. Образуется глутамат, который вступает в переаминирование с пируватом (образующимся при гликолизе). Синтезируется аланин, который является транспортной формой NH₃, доставляемой кровью в печень, где он вступает в переаминирование с α-кетоглутаратом, в результате чего получаются пируват и глутамат. Глутаминовая кислота через аспартат (переаминирование со ЩУК) включает свою NH₂-группу в мочевину. Пируват используется в глюконеогенезе для синтеза глюкозы, которая затем транспортируется в мышцы. Этот механизм имеет важное значение для выведения аммиака из мышечной ткани и получил название глюкозо-аланинового цикла.

Общее (конечное) обезвреживание аммиака
 

Образование и выведение аммонийных солей. Роль глутаминазы.

В почках под действием глутаминазы происходит гидролиз глутамина с образованием аммиака. Этот процесс является одним из механизмов регуляции кислотно-щелочного равновесия в организме и сохранения важнейших катионов для поддержания осмотического давления. Глутаминаза почек значительно индуцируется при ацидозе, образующийся аммиак нейтрализует кислые продукты обмена и в виде аммонийных солей экскретируется с мочой. Эта реакция защищает организм от излишней потери ионов Na⁺ и К⁺, которые также могут использоваться для выведения анионов и утрачиваться. При алкалозе активность глутаминазы в почках ингибируется.

Синтез мочевины.

Печень – единственный орган, клетки которого содержат все ферменты синтеза мочевины и, следовательно, является единственным органом, где происходит ее образование.

В 40-х годах XX века немецкие ученые биохимики Г. Кребс и К. Гензелейт установили, что синтез мочевины представляет собой циклический процесс, состоящий из нескольких стадий, ключевым соединением которого является орнитин. Поэтому процесс синтеза мочевины получил название орнитиновый цикл, или цикл Кребса-Гензелейта.

Мочевина (карбамид) – полный амид угольной кислоты – содержит 2 атома азота. Источником одного из них является аммиак, который в печени связывается с диоксидом углерода с образованием карбамоилфосфата под действием карбамоилфосфатсинтетазы I с затратой 2 молекул АТФ. Карбамоилфосфат взаимодействует с орнитином при участии орнитинкарбамоилтрансферазы с образованием цитруллина. Он вступает в конденсацию с аспарагиновай кислотой с затратой АТФ, которая распадается до АМФ и пирофосфата. Аспартат – источник второго азота мочевины. Образуется аргининоянтарная кислота, которая аргининосукцинатлиазой ращепляется на аргинин и фумарат. Аргинин аргиназой разрушается на орнитин и мочевину, которая простой диффузией выходит из клеток в кровь и выделяется с мочой.

Фумарат является промежуточным продуктом ЦТК, и фумаразой превращается в малат, который окисляется малатдегидрогеназой в ЩУК. Она вступает в реакцию трансаминирования с глутаминовой кислотой и превращается в аспартат, который вновь используется в синтезе мочевины. Образовавшийся из глутамата α-кетоглутарат вступает в реакцию трансаминирования с любыми аминокислотами. Следовательно, азот аминогруппы сатома азота в мочевине через цепь превращений: АК→α-кетоглутарат→глутамат→ЩУК→аспартат.

Регуляция синтеза мочевины

Быстрая регуляция происходит на уровне карбамоилфосфатсинтетазы I. Этот фермент аллостерически регулируется N-ацетилглутаминовой кислотой, которая синтезируется внутри митохондрий из глутамата и ацетил-КоА.

Долговременная регуляция зависит от синтеза новых ферментов. Индукция синтеза определяется уровнем пищевого белка. Повышение поступления белков с пищей повышает синтез всех ферментов орнитинового цикла.

Нарушения синтеза и выведения мочевины

Гипераммониемия – повышение концентрации аммиака в крови. Интоксикация аммиаком лежит в основе развития печеночной комы. Одной из главных причин токсичности NH₃ на молекулярном уровне является его способность восстановительно аминировать α-кетоглутарат в глутамат. В результате происходит изъятие α-кетоглутаровой кислоты из ЦТК. Это может привести к замедлению регенерации оксалоацетата и, как следствие, к накоплению ацетил-КоА, а через него к кетонемии и ацидозу, а также к ослаблению потока протонов и электронов в ЦТД и снижению продукции АТФ.

Повышенная концентрация аммиака в организме приводит к активации глутаминсинтазы. При этом количество глутамата, который является нейромедиатором в ЦНС и предшественнком ГАМК, истощается. Если гиперамониемия не поддается лечению, то развиваются тяжелые нарушения психики.

Выделяют первичную (врожденную) и вторичную (приобретенную) гипераммониемию.

К настоящему времени описаны врожденные дефекты каждого фермента, участвующего в синтезе мочевины:

1. Гипреаммониемия I-го типа – дефект карбамоилфосфатсинтетазы I.

2. Гипреаммониемия II-го типа – дефект орнитинкарбамоилтрансферазы.

3. Цитруллинемия – отсутствует аргининосукцинатсинтаза.

4. Аргининосукцинатацидурия – дефект аргининосукцинатлиазы.

5. Гипераргининемия – дефект аргиназы.

6. Полная потеря активности хотя бы одного из ферментов орнитинового цикла мочевинообразования приводит в летальному исходу.

Вторичная (приобретенная) гипераммониемия. 
 

При заболеваниях печени (гепатиты) ее функции, в том числе и мочевинообразование снижается, что приводит к накоплению аммиака в организме, так как только в гепатоците присутствует весь набор ферментов для синтеза мочевины. При циррозе печени развиваются коллатерали между портальной веной и нижней полой веной, аммиак попадает в общий кровоток и вызывает интоксикацию, проявляющуюся поражением нервной системы. При усилении катаболических процессов (обширные травмы, опухоли, кахексия) – печень перегружается поступающим аммиаком, который не успевает превратится в мочевину.

Азотемия – повышенное накопление остаточного азота в крови. Остаточный азот крови – азот небелковых азотистых компонентов в сыворотке крови (мочевины, креатинина, креатина, мочевой кислоты, индикана, аминокислот, аммиака). Так как 85% его составляет азот мочевины, поэтому в клинике исследуют не суммарный остаточный азот, а уровень мочевины. Повышение уровня мочевины в крови называется уремия. Уровень мочевины в крови зависит от соотношения процессов ее синтеза и выведения из организма. Выделяют ретенционную и продукционную азотемию (уремию).

Ретенционная азотемия наступает в результате недостаточного выделения с мочой азотсодержащих продуктов (в основном мочевины) при их нормальном поступлении в кровяное русло. Ретенционная азотемия, в свою очередь, может быть почечной и внепочечной. При почечной ретенционной азотемии увеличение количества остаточного азота в крови происходит за счет ослабления экскреторной функции почек (острая и хроническая почечная недостаточность). Внепочечная ретенционная азотемия может возникнуть в результате тяжелой недостаточности кровообращения, снижения артериального давления и уменьшения почечного кровотока (при профузных кровотечениях, травматическом шоке, пороках сердца). Нередко внепочечная азотемия является результатом наличия препятствия оттоку мочи после ее образования в почке (камни и опухоли мочевого пузыря или мочевыводящих путей).

Продукционная азотемия возникает при избыточном поступлении азотсодержащих веществ в кровь, как следствие усиленного распада тканевых белков. Функция почек при этом, как правило, не нарушена.

содержание   ..  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  ..