Цитогенетика эмбрионального развития - часть 24

Цитогенетика эмбрионального развития человека

188

Собственные исследования анализа хромосомного набора спермато-

зоидов от пациента с Робертсоновской транслокацией 45,XY,der(13;14) 

позволяют также отметить преобладание чередующегося типа сегрега-

ции хромосом, при этом частота несбалансированных сперматозоидов 

составила 8,77

 

%, а частота сбалансированных сперматозоидов почти 

в 2 раза превышала частоту сперматозоидов с нормальным кариотипом 

(40,35  и  26,31

 

%  соответственно)  [185].  Аналогичные  выводы  были 

сделаны и другими авторами при анализе сперматозоидов от пациента 

с центрическим слиянием хромосом der(13;14) [685] и анализа карио-

типов новорожденных от отцов с Робертсоновскими транслокациями 

[266]. Тем не менее, механизмы презиготического отбора гамет в поль-

зу  сбалансированных  сперматозоидов,  несущих  der(13;14),  остаются 

неясными.

Важной  особенностью  поведения  Робертсоновских  транслокаций 

в сперматогенезе является ассоциация тривалента с половым бивален-

том XY, которая часто наблюдается на стадии пахитены у носителей 

der(13;14), а также у носителей других Робертсоновских транслокаций, 

в которые вовлечены акроцентрические хромосомы группы G [796]. 

При этом следует отметить, что нередко такая устойчивая ассоциация 

приводит к блоку мейоза на стадии пахитены и сопровождается выра-

женными нарушениями сперматогенеза [56].

Как и при реципрокных транслокациях, частота возникновения не-

сбалансированных гамет оказывается существенно выше частоты не-

сбалансированных кариотипов у потомков (ранних эмбрионов, плодов 

или новорожденных) [266, 347].

В нашем исследовании при кариотипировании плодов, у которых 

один  их  родителей  был  носителем  Робертсоновской  транслокации, 

в 70

 

%  установлен  сбалансированный,  в  7  случаях —  нормальный  и 

в 6 — несбалансированный кариотип (табл. 6.1).

Интерес  представляет  сравнительный  анализ  роли  различных 

Робертсоновских  транслокаций  в  возникновении  анеуплоидии  у  по-

томства.  Как  известно,  большинство  Робертсоновских  транслокаций 

у человека (74

 

%) затрагивают хромосомы 13 и 14 [796]. В структуре 

обращаемости на пренатальную диагностику лидерами оказываются 

носители der(13;14) и der(14;21) [267]. Из супружеских пар с Роберт-

соновскими транслокациями, по нашим данным, они составили 12 и 9 

соответственно (табл. 6.2).

189

Глава 6. 

Факторы, влияющие на частоту хромосомных аномалий

Тип транс-

локации

Носитель

Собственные результаты

По [266]

Кариотип плода

Кариотип плода

Число 

случаев

Hор-

мальный

Сбаланси-

рованный

Несба-

лансиро-

ванный

Число 

случа-

ев

Несба-

лансиро-

ванный

13q13q

Неиз-

вестно

1

0

0

1

–

–

13q14q

Мать

8

0

8

0

157

0

Отец

4

0

4

0

73

0

Неиз-

вестно

3

0

3

0

–

–

13q15q

Мать

1

1

0

0

–

–

13q21q

Мать

1

0

1

0

20

2

Отец

–

–

–

–

11

0

13q22q

Мать

1

1

0

0

–

–

Отец

2

0

1

1

–

–

14q21q

Мать

7

2

3

2

137

21

Отец

2

2

0

0

51

0

Неиз-

вестно

2

1

0

1

–

–

14q22q

Мать

2

0

2

0

–

–

Отец

1

1

0

0

–

–

15q21q

Мать

2

1

1

0

9

1

Отец

–

–

–

–

5

0

15q22q

Мать

–

–

–

–

–

–

Отец

1

0

1

0

–

–

21q21q

Неиз-

вестно

1

0

0

1

–

–

21q22q

Мать

1

1

0

0

19

3

Отец

–

–

–

–

30

0

 Всего

40

10

24

6

512

27

Таблица 6.2. Результаты пренатальной диагностики в семьях носителей Робертсо-

новских транслокаций

Цитогенетика эмбрионального развития человека

190

Любопытно,  что  der(13;14)  наследуется  независимо  от  родитель-

ского  происхождения  и  обнаруживается  только  в  сбалансированном 

кариотипе (табл. 6.2). В то же время, наследование t(14;21) от матери 

нередко сопровождается трисомией 21, тогда как при отцовском носи-

тельстве t(14;21) случаи несбалансированного кариотипа у потомства 

не  зарегистрированы  (табл. 6.2).  Полученные  данные  хорошо  соот-

ветствуют обобщенным результатам других исследований [267, 347].

Обращает на себя внимание явное преобладание в потомстве но-

сителей плодов с Робертсоновскими транслокациями над плодами 

с нормальным кариотипом (табл. 6.2). При этом наследование про-

дуктов  центрического  слияния  происходит  чаще,  когда  носитель-

ницей  перестройки  является  мать  [347].  Является  ли  это  случай-

ным или отражает какие-то имманентные особенности сегрегации 

транслоцированных  хромосом  в  женском  мейозе,  как  ранее  было 

показано в экспериментах на лабораторных мышах-носителях Ро-

бертсоновских  транслокаций  [54],  остается  неизвестным  и  заслу-

живает дальнейшего изучения.

На  основе  общей  частоты  несбалансированных  гамет,  специфич-

ности хромосом, вовлеченных в центрические слияния, можно рассчи-

тать риск рождения жизнеспособных детей с несбалансированным ка-

риотипом. Поскольку у мужчин-носителей транслокаций 13;14, 14;21, 

21;22 дисомия по хромосомам 13 и 21 составляет примерно 1/3 от всех 

несбалансированных сперматозоидов (максимальная частота 26,5

 

%), 

теоретический риск рождения ребенка с трисомией 13 или 21 состав-

ляет 0–10

 

% [451]. Если транслокация 14;21 присутствует у матери, то 

вероятность рождения ребенка с трисомией 21 возрастает и оценива-

ется в 10–15

 

% [267].

В случае центрического слияния гомологичных хромосом прогнозы 

намного более мрачные. Теоретически Робертсоновские транслокации 

возможны для всех 5 акроцентрических аутосом групп D и G. Однако 

более распространенными являются транслокации 21;21 и реже 13;13 

и 22;22. Риск рождения детей с трисомией 21, 13 и 22 при соответс-

твующих  транслокациях  будет  оцениваться  в  100

 

%.  Такая  ситуация 

объясняется образованием только двух типов гамет: 1) несущих транс-

локацию и, следовательно, дисомных по аберрантным хромосомам; 2) 

нуллисомных по этим хромосомам (рис. 6.5). Образующиеся в резуль-

тате оплодотворения таких гамет зиготы с моносомией по любой из 

191

Глава 6. 

Факторы, влияющие на частоту хромосомных аномалий

 

 

 

 

21 

 

21 

21 

der(21;21) 

 

 

        

 

трисомия 21 

моносомия 21 

гаметы  

зиготы  

 

 

Рис. 6.5. Схема образования гамет у носителя Робертсоновской транслокации меж-

ду гомологичными хромосомами (или изохромосомами по длинным плечам акроцент-

рических хромосом групп D и G) и варианты зигот после оплодотворения нормаль-

ными гаметами 

хромосом групп D и G, а также с трисомией 14 и 15 при транслокациях 

14;14 и 15;15 оказываются нежизнеспособны [125, 187].

Одной  из  возможных  причин  несоответствия  теоретически  ожида-

емого  и  реального  числа  анеуплоидии  в  потомстве  гетерозигот  по  Ро-

бертсоновским  транслокациям  может  быть  однородительская  дисомия 

(ОРД) — присутствие в кариотипе плода двух продуктов мейоза одной 

хромосомы от одного из родителей и отсутствие нормального гомолога 

от другого (cм. раздел 3.2.5). В настоящее время ОРД рассматривается в 

качестве одного из важных факторов патологии постнатального развития, 

связанной с дисбалансом импринтированных генов — болезни имприн-

тинга [121]. Постзиготическая коррекция числа хромосом путем элими-

нации непарного гомолога на ранних стадиях дробления представляется 

весьма вероятным механизмом ОРД у таких эмбрионов. Поэтому наличие 

Цитогенетика эмбрионального развития человека

192

Робертсоновской транслокации в кариотипе плода особенно в сочетании 

с мозаицизмом хромосом в плаценте следует рассматривать как важный 

аргумент в пользу необходимости исключения ОРД у плода (см. главу 9).

Таким образом, вероятность несбалансированного кариотипа у пло-

да/ребенка у носителей Робертсоновских транслокаций ниже теорети-

чески ожидаемой и определяется спецификой хромосом, вовлеченных 

в центрическое слияние. Робертсоновские транслокации не вызывают 

других аномалий кариотипа и, как правило, не приводят к дисбалансу 

хромосом, не вовлеченных в центрическое слияние. Наличие Роберт-

соновской транслокации у плода в сочетании с ограниченным плацен-

той мозаицизмом хромосом указывает на возможность однородитель-

ской дисомии, которая может явиться причиной серьезных нарушений 

на постнатальных стадиях развития.

6.2.3. инверсии

Парацентрические инверсии, не изменяющие морфологию хромо-

сомы, представляют собой тип структурных аберраций, которые, как 

правило, не поддаются идентификации стандартными цитогенетиче-

скими  методами.  Носители  парацентрических  инверсий  регистриру-

ются только при наличии несбалансированных форм у новорожденных 

с пороками развития. Поскольку хромосомные перестройки, приводя-

щие к дисбалансу генетического материала, как правило, летальны на 

самых ранних стадиях эмбриогенеза, частота их носителей в популя-

ции оценивается как крайне низкая [589].

Перицентрические инверсии, сопровождающиеся морфологиче скими 

изменениями хромосом, представлены в популяции человека достаточно 

широко и исследованы более детально. Перицентрические инверсии, осо-

бенно крупных хромосом, драматически влияют на фертильность (12

 

% 

носителей инверсий бесплодны), тогда как фертильность у гетерозигот по 

парацентрическим инверсиям, как правило, не нарушена [451].

Причиной  таких  различий  являются  особенности  поведения 

аберрантных хромосом в гаметогенезе. Известно, что конъюгация 

хромосом в профазе мейоза при наличии инверсий происходит с об-

разованием петли (рис. 6.6). Предполагается, что локализация точек 

разрыва  в  R-сегментах  не  препятствует  образованию  инверсионной 

петли и рекомбинации, в то время как их локализация в G-сегментах 

или сочетание разрывов в G

 + 

- и G

-

-блоках затрудняют гомологичную 

193

Глава 6. 

Факторы, влияющие на частоту хромосомных аномалий

Рис.  6.6. Нарушение  конъюгации  хромосом  у  гетерозиготы  по  перицентриче ской 

(слева)  и  парацентрической  (справа)  инверсии.  Кроссинговер  в  инверсионной  петле 

(отмечен крестом) приводит к образованию аберрантных хромосом [187]

рекомбинацию и могут приводить к гетеросинапсису [241]. Исследова-

ния синаптонемного комплекса [437] и хромосомного набора сперма-

тозоидов [451] у мужчин-носителей инверсий показали, что характер 

рекомбинации зависит не только от локализации точек разрыва, но и от 

размеров инверсионной петли. Так, инверсия протяженностью менее 

30

 

% хромосомы приводит к полному подавлению рекомбинации меж-

ду гомологичными хромосомами. В случаях, когда инвертированный 

участок занимает более 50

 

% длины хромосомы, рекомбинация проис-

ходит с частотой 11–30

 

%. Если у носителей протяженной инверсии за-

регистрирована высокая (25–30

 

%) частота несбалансированных спер-

матозоидов, то у гетерозигот по короткому инвертированному сегмен-

ту несбалансированных сперматозоидов вообще не обнаружено [784]. 

Показано также, что у мужчин с нормальной репродуктивной функ-

цией соотношение сперматозоидов с инвертированной и нормальной 

хромосомой  фактически  не  отличается  от  1:1  [451].  Эти  результаты 

принципиально  важны  для  пренатальной  диагностики  при  наличии 

инверсии в кариотипе родителей.

Цитогенетика эмбрионального развития человека

194

По нашим данным, в 8 семьях с инверсиями аутосом 2 (2 семьи), 7, 

10 (3 семьи), 12 и 16 (табл. 6.1) в 5 случаях кариотип у плода оказался 

нормальным и в 3 — сбалансированным с унаследованной инверсией. 

Интересно  отметить,  что,  при  относительной  редкости  пренатально 

выявленных  несбалансированных  кариотипов  у  носителей  инверсий 

(1,7

 

%) [347], у новорожденных с множественными пороками развития 

их частота оказывается более высокой [267].

Что  касается  инверсий  гетерохроматиновых  районов  хромосом 

1, 9 и 16, то вопрос о том, являются ли они действительно структур-

ными перестройками, или же их следует рассматривать как варианты 

нормального  полиморфизма,  решен  в  пользу  последнего.  Согласно 

Международной номенклатуре хромосом [510] вместо традиционной 

аббревиатуры inv эти варианты хромосом предложено обозначать как 

1ph, 9ph и 16ph. Следует отметить, что еще до этого предложения осо-

бенности локализации прицентромерного гетерохроматинового райо-

на на коротких плечах хромосом 1, 9 и 16, равно как и хромосомы 19, 

рассматривались как полиморфные [64] или «физиологические» [158] 

варианты нормального кариотипа. Многие исследователи придержи-

ваются мнения о структурной и функциональной нейтральности ин-

версий прицентромерных гетерохроматиновых районов [117]. Между 

тем, данные некоторых авторов [2] не позволяют полностью исклю-

чить негативную роль 9ph в сегрегации мейотических хромосом и ее 

связь с привычным невынашиванием. В связи с отсутствием единой 

точки  зрения  о  роли  этих  хромосомных  вариантов  в  формировании 

анеуплоидных гамет, и, следовательно, о целесообразности пренаталь-

ной диагностики при их наличии, уместно уделить этому вопросу осо-

бое внимание.

Известно,  что  наиболее  часто  в  популяции  (1–3

 

%)  представлен 

полиморфизм прицентромерного гетерохроматина хромосомы 9 — ва-

рианты  9ph  и  реже  9phqh.  Среди  носителей  варианта  9ph  женщины 

встречаются в 1,7 раза чаще, чем мужчины [900].

Согласно нашим данным, такой полиморфизм был зарегистрирован 

у 130 плодов. В 34 случаях носителем 9ph являлась мать, в 29 — отец, 

в одном случае — оба родителя и в 66 родительская принадлежность 

осталась  неизвестной  (табл. 6.1).  При  пренатальном  кариотипиро-

вании  установлено  преимущественное  наследование  хромосомы  с 

инверсией гетерохроматинового района независимо от родительско-

195

Глава 6. 

Факторы, влияющие на частоту хромосомных аномалий

го происхождения (45 случаев из 63). В случае, когда носителями 

являлись оба родителя, плод унаследовал вариант 9ph от матери и 

нормальный  гомолог  хромосомы  9  от  отца.  Несбалансированный 

кариотип (Тс18 — 2 случая, Тс22, 47,ХХХ и 47,XXY) был установ-

лен у 5 плодов (табл. 6.1), причем хромосомный дисбаланс во всех 

случаях сочетался с наличием 9ph. Таким образом, частота плодов с 

несбалансированным кариотипом в группе носителей 9ph оказалась 

достаточно высокой — 5 из 130 (3,8

 

%), что пятикратно превышает 

частоту  геномных  мутаций  в  группе  низкого  риска  хромосомных 

болезней у плода (0,75

 

%).

Аналогичная  ситуация  наблюдается  и  при  анализе  анамнести-

ческих данных — частота детей с хромосомными болезнями у ро-

дителей-носителей  9ph  оказалась  в  5  раз  выше,  чем  в  популяции 

(табл. 6.3).  Частота  спонтанных  абортов  и  рождение  детей  с  мно-

жественными пороками развития у носителей 9ph Cанкт-Петербур-

га были сопоставимы с таковыми у гетерозигот по реципрокным и 

Робертсоновским транслокациям (табл. 6.3). Таким образом, наши 

данные свидетельствуют против нейтральности инверсии прицент-

ромерного гетерохроматина хромосомы 9. Они, скорее, показывают, 

что вариант 9ph может влиять на нерасхождение хромосом, а также 

увеличивать вероятность спонтанного прерывания беременности и 

рождения детей с множественными пороками развития. Эти выводы 

хорошо согласуются с результатами крупномасштабных популяци-

онных исследований в Японии [900]. Патогенетические механизмы 

этого явления остаются неизвестными. Предположение о межхро-

мосомном эффекте, т. е. о влиянии 9ph на поведение других хромо-

сом в мейозе и митозе, отчасти подтверждается при исследовании 

Хромосомная 

аберрация

Всего в 

группе

Спонтанные 

аборты

Ребенок 

с хромосомной 

болезнью

Ребенок с 

множественными 

пороками развития

Реципрокные 

транслокации

46

16 (37,78 %)

2 (4,34 %)

6 (13,04 %)

Робертсоновские 

транслокации

40

9 (22,5 %)

11 (27,5 %)

3 (7,5 %)

9ph

131

17 (22,27 %)

6 (4,58 %)

13 (9,92 %)

Таблица 6.3. Частота хромосомного дисбаланса и акушерской патологии у пациентов-

носителей структурных аберраций хромосом (согласно анамнестическим данным)