содержание .. 9 10 11 12 ..

Цитогенетика эмбрионального развития - часть 11

Цитогенетика эмбрионального развития человека

и быстро элиминируются) с удвоенной материнской или отцов-

ской хромосомой.

Мейотический мозаицизм

●

возникает вследствие утраты лиш-

ней хромосомы из трисомной зиготы, возникшей вследствие

ошибочной сегрегации хромосом в мейозе. При этом форми-

руется диплоидный клон клеток и сохраняется клон клеток

с трисомией.

Размеры анеуплоидного клона клеток и его локализация в тканях

эмбриона зависят от того, на какой стадии развития произошло нерас-

хождение хромосом, какова жизнеспособность и пролиферативные по-

тенции клона клеток с аномальным кариотипом.

Мозаичные варианты триплоидии возникают сходным образом при

дроблении полиплоидной зиготы. Подробнее механизмы возникнове-

ния мозаичных форм геномных мутаций рассмотрены в обзоре [90].

Нерасхождение хромосом чаще происходит в клетках, дающих на-

чало провизорным органам (хорион, плацента). Именно в этих орга-

нах формируются и длительное время сохраняются клоны с трисоми-

ей, тогда как в клетках самого эмбриона обнаруживается нормальный

диплоидный кариотип. Такой ограниченный плацентой мозаицизм

(ОПМ) относительно часто встречается при кариотипировании за-

родышей с целью пренатальной диагностики (2

% всех диагностик).

Учитывая большую практическую значимость ОПМ, мы вернемся

к его более подробному рассмотрению в главе 7.

3.2.5. однородительская дисомия

В случае мейотического варианта мозаицизма (см. выше) возмож-

на потеря единственной хромосомы одного родителя при сохранении

двух гомологов от другого, то есть однородительская дисомия (ОРД).

Если при этом гамета, привнесшая лишнюю хромосому в зиготу,

возникла в результате ошибок сегрегации хромосом в 1-м делении

мейоза, то сохранившиеся в зародыше гомологи одного родителя будут

генетически различны (отсюда — гетерологичная ОРД).

Однако, если нерасхождение произошло во 2-м мейотическом де-

лении, то оба гомолога будут генетически тождественны (изодисомия).

Изодисомия возникает также и в случае аномальной сегрегации хро-

мосом при первых делениях дробления зиготы (постзиготический

Глава 3.

Механизмы возникновения геномных и хромосомных мутаций

митотический мозаицизм). Ошибки сегрегации лишней хромосомы

могут иметь место уже при первом делении дробления. В этом слу-

чае ОРД будет представлена во всех клетках зародыша, то есть будет

истинной (полной) ОРД. Подробнее механизмы возникновения у плода

ОРД, которая в большинстве случаев сопровождается плацентарным

мозаицизмом, рассмотрены в главе 7.

3.3. Механизмы возникновения

хромосомных мутаций

В подавляющем большинстве случаев структурные хромосомные

мутации передаются потомству одним из родителей, в кариотипе ко-

торого присутствует сбалансированная хромосомная перестройка, то

есть являются частью сегрегационного генетического груза. Наличие

в кариотипе родителей сбалансированных хромосомных перестроек

(транслокации, инверсии) неминуемо сопряжено с нарушениями сег-

регации соответствующих хромосом в мейозе, следствием чего явля-

ется закономерное возникновение генетически несбалансированных

гамет и, соответственно, появление зародышей с делециями и дупли-

кациями соответствующих сегментов аберрантных хромосом. Часто-

та возникновения генетически неполноценных гамет зависит от типа

хромосомных перестроек, пола носителя и некоторых других факто-

ров, более подробно рассмотренных в главах 4 и 6.

Значительно реже структурные аберрации возникают de novo

в гаметогенезе, либо в клетках зародыша (мутационный генетический

груз). В последнем случае они могут быть представлены мозаичной

формой.

Основным механизмом возникновения структурной перестройки лю-

бого типа является наличие разрывов в одной или нескольких хромосомах

с последующим воссоединением образовавшихся фрагментов.

Разрывы могут возникать в интерфазном ядре как до, так и пос-

ле репликации ДНК. В результате разрыва, возникшего до репликации

(в периоде G1), поврежденными оказываются обе хроматиды метафазной

хромосомы (хромосомный, или изохроматидный, разрыв), в фазе S или

после репликации — только одна хроматида (хроматидный разрыв).

Единичный хромосомный разрыв, не затрагивающий центроме-

ры, приводит к появлению делетированной хромосомы и фрагмента,

Цитогенетика эмбрионального развития человека

который, будучи ацентрическим (лишенным центромеры), обычно

утрачивается в следующем делении клетки. При наличии двух точек

разрыва происходит либо восстановление (репарация) целостности

хромосомы, либо образование различных типов перестроек, как внут-

рихромосомных (если разрывы локализованы в одной хромосоме), так

и межхромосомных (при наличии разрывов в разных, гомологичных и

негомологичных, хромосомах).

При воссоединении точек разрыва, локализованных в одной хро-

мосоме, может происходить утрата участка хромосомы — делеция

(рис. 3.3). Следует отметить, что наличие двух точек разрыва необ-

ходимо при образовании интерстициальной делеции, то есть утраты

внутреннего сегмента. Для образования концевой, или терминальной,

делеции (утраты дистального участка хромосомы) достаточно одного

разрыва.

Воссоединение двух точек разрыва в той же хромосоме может

происходить с разворотом «вырезанного» участка на 180° (инверсии)

(рис. 3.4).

Рис. 3.3. Образование

интерстициальной де-

леции del(5)(q14~q23)

Рис. 3.4. Образование инверсии: слева — пара-

центрическая инверсия inv(7)(q31q33), справа

— перицентрическая инверсия inv(7)(p12q21)

der(7)

der(5)

Глава 3.

Механизмы возникновения геномных и хромосомных мутаций

Рис. 3.5. Образование инсерции der(16) вследствие межхромосомной перестройки.

Хромосома-«реципиент» — прямая инсерция dir ins(16;14)(q22;q21q23). Второй про-

дукт перестройки (хромосома-«донор») — del(14)(q21q23)

Для образования инсерции (встраивание между точками разрыва

участка другой хромосомы) необходимо наличие трех разрывов —

один разрыв на хромосоме-«реципиенте» и два других — для обра-

зования участка-«донора». Инсерция может осложняться инверсией

«донорского» участка (рис. 3.5).

При образовании дупликации воссоединение точек разрыва сопро-

вождается удвоением какого-либо участка хромосомы. Если удвоенные

участки располагаются последовательно, то такая дупликация называется

тандемной, если с разворотом на 180° — инвертированной (рис. 3.6).

Рис.3.6. Образование дупликации. Слева — тандемная дупликация dup(17)(q21q23),

справа — инвертированная дупликация dup(17)(q23q21)

der(17)

der(16)

der(14)

Цитогенетика эмбрионального развития человека

Рис. 3.7. Образование кольцевой хромосомы и сценарии ее судьбы в зависимости

от особенностей репликации [187]. При нормальной репликации (a) образуется

2 моноцентрических кольца (r); при одном обмене (или нечетном числе обменов) между

сестринскими хроматидами (б) — большое дицентрическое (dicr) кольцо; при двух

обменах (или их четном числе) (в) — 2 «сцепленных» моноцентрических кольца. Отдельные

моноцентрические хромосомы сегрегируют в дочерние клетки без затруднений.

Дицентрические и сцепленные моноцентрические кольца в анафазе обычно разрушаются

и либо утрачиваются, либо видоизменяются в зависимости от вариантов воссоединения

новых точек разрыва и репликации в следующем клеточном цикле

а)

б)

в)

Если утрачиваются оба теломерных участка одной хромосомы, то

воссоединение открытых концов сопровождается образованием коль-

ца. Судьба кольцевой хромосомы может быть различна (рис. 3.7).

Глава 3.

Механизмы возникновения геномных и хромосомных мутаций

Рис. 3.8. Образование реципрокной транслокации t(15;16)(q22;q22)(15pter→15q22::16q22→

16qter;16pter→16q22::15q22→15qter)

Если разрывы затрагивают разные хромосомы, то обмен фрагмен-

тами возможен двояким образом (рис. 3.8, 3.9). В случае сохранения

центромеры в каждой из перестроенных хромосом, их сегрегация в

митозе происходит без каких-либо затруднений (рис. 3.8). Однако воз-

можно образование двух ацентрических фрагментов и дицентрической

хромосомы, судьба которой определяется особенностями поведения в

анафазе (рис. 3.9).

Рис. 3.9. Образование дицентрической хромосомы dic(16;17)(p13.1;p11.2) и ацентрическо-

го фрагмента

der(16)

der(15)

ace

der(16; 17)

Цитогенетика эмбрионального развития человека

а)

б)

Рис. 3.10. Образование изохромосомы путем изохроматидного разрыва (а) или попереч-

ного деления центромеры (б)

Для объяснения возникновения изохромосом можно предположить

два механизма (рис. 3.10).

Первый механизм — удвоение плеча одной хромосомы (длин-

●

ного или короткого) вследствие аномального (поперечного)

разделения центромеры.

Второй механизм предполагает образование изохроматидного раз-

●

рыва в прицентромерном районе, в результате которого возникают

два центрических фрагмента, с последующим восстановлением

двуплечей хромосомы из одного плеча и утратой второго плеча.

В определенном смысле изохромосома представляет собой гигант-

скую инвертированную дупликацию размером с целое плечо и делецию

другого плеча. Возникающие вследствие этих внутрихромосомных

перестроек изохромосомы являются истинными, так как оба плеча ге-

нетически идентичны. Именно этот способ образования изохромосомы

считается наиболее распространенным.

В случае межхромосомной перестройки, то есть обмена между

идентичными плечами гомологичных хромосом в центромерном райо-

не (или разрыва в центромерах двух гомологичных хромосом с вос-

соединением двух одинаковых плеч по типу центрического слияния)

возникает хромосома, которая морфологически не отличается от изо-

хромосомы, однако ее плечи не являются генетически идентичными

(рис. 3.11).

i(17)(p10)

i(17)(q10)

ace

idic(17)(p10)

Глава 3.

Механизмы возникновения геномных и хромосомных мутаций

Рис. 3.11. Обмен одноименными плечами гомологичных хромосом в районе центромеры. Об-

разующиеся продукты транслокации морфологически не отличаются от изохромосомы

Большинство изохромосом оказываются дицентриче скими, однако

функции кинетохора выполняет лишь одна центромера, тогда как вторая

оказывается репрессированной.

Образование изохромосом может быть результатом митотической ре-

комбинации, но чаще происходит в гаметогенезе и затрагивает Х-хромо-

сому. Если аберрантная Х-хромосома имеет отцовское происхождение,

то единственным механизмом ее возникновения может быть слияние

генетически идентичных сестринских хроматид. Если изохромосома

Х имеет материнское происхождение, то в ее формировании могут

принимать участие как одна, так и две Х-хромосомы. В первом слу-

чае механизм образования изохромосомы сходен с таковым в спермато-

генезе, во втором случае нельзя исключить транслокацию или хрома-

тидный обмен между гомологичными хромосомами.

Сложности в определении механизма образования аберрации пред-

ставляют и аутосомные изохромосомы. Установить природу аберрации

(изохромосома или межхромосомный обмен) принципиально возможно

молекулярными методами с использованием высокополиморфных

маркеров. Истинная изохромосома будет гомозиготна по всем локусам

обоих плеч, тогда как гетерозиготность будет свидетельствовать о во-

влечении двух хромосом в образование изохромосомы.

der(17)

содержание .. 9 10 11 12 ..