Технология лекарственных форм. Том 1-2 (1991 год)

Драже (франц. Dragae) - твердая дозированная лекарственная форма для внутреннего применения, получаемая путем многократного наслаивания лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы (крупинки).

Драже имеют правильную шаровидную форму. Масса их колеблется в пределах от 0,1 до 0,5 г. В виде драже можно выпускать трудно таблетируемые лекарственные вещества. Драже позволяет скрыть неприятный вкус лекарственных веществ, уменьшить их раздражающее действие, предохранить от воздействия внешних факторов. Однако в этой лекарственной форме трудно обеспечить точность дозирования, распадаемость в требуемые сроки, быстрое высвобождение лекарственных веществ. Драже не рекомендуются детям. В связи с этим эта лекарственная форма не относится к числу перспективных.

Промышленное производство осуществляется в дражировочных котлах (обдукторах) различных конструкций, принцип работы которых описан в главе 9. При этом применяются те же стадии технологического процесса, что и при покрытии таблеток дражировочными оболочками. Но в отличие от таблеток вся масса драже образуется путем наслаивания смеси лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы, которые получают с кондитерских фабрик. Гранулы просеивают через соответствующее сито с расчетом, чтобы в 1 г их содержалось около 40, загружают во вращающийся котел и производят последовательное наращивание до тех пор, пока не израсходуются все материалы. Затем некоторое время котел вращают без наращивания и получают драже с блестящей гладкой поверхностью. В качестве вспомогательных веществ применяют сахар, крахмал, пшеничную муку, магния карбонат основной, этилцеллюлозу, ацетилцеллюлозу, NаКМЦ, тальк, гидрогенизированные жиры, кислоту стеариновую, какао, шоколад, пищевые красители и лаки. Для защиты лекарственного вещества от действия желудочного сока драже покрывают оболочкой, при этом применяют те же вещества, что и при получении таблеток с покрытиями, растворимыми в кишечнике. Нередко им придают определенную окраску в зависимости от дозы или лекарственного вещества. Например, драже, содержащие 0,025 г пропазина, окрашивают в голубой цвет, а 0,05 г - в зеленый.

Контролируют качество по внешнему виду на основании осмотра 20 драже. Они должны быть правильной шарообразной формы, с ровной и гладкой поверхностью, массой не более 1,0 г±10%. Допустимые отклонения в содержании лекарственных веществ нормируются в частных фармакопейных статьях. Испытание распадаемости проводят ежегодно согласно фармакопейной статье «Таблетки» (приложение 3). Время распадания не должно превышать 30 мин. При необходимости проводят испытание на растворение, как указано в приложении 4 к статье «Таблетки».

Драже должны выпускаться в стеклянных или пластмассовых флаконах (банках) с навинчивающимися крышками, предохраняющими их от воздействия внешней среды и обеспечивающими стабильность в течение установленного срока годности.

Номенклатура драже включает свыше десяти наименований, чаще всего в такой форме выпускают витамины: например: «Ундевит», «Гексавит», «Ревит».

Драже «Ундевит» (Dragee «Undevitum»). Состав: ретинола ацетата 0,001 г (3300 ME), тиамина хлорида 0,002 г, рибофлавина 0,002 г, пири-доксина гидрохлорида 0,003 г, цианкобаламина 0,000002 г, никотинамида 0,05 г, рутина 0,01 г, токоферола ацетата 0,01 г, кислоты фолиевой 0,0005 г, кальция пантетоната 0,003 г, кислоты аскорбиновой 0,075 г.

Драже «Гексавит» (Dragee «Hexavitum»). Состав: ретинола ацетата 0,00172 г (5000 МЕ), тиамина хлорида 0,002 г, рибофлавина 0,002 г, никотинамида 0,015 г, пиридокснна гидрохлорида 0,002 г, кислоты аскорбиновой 0,07 г.

Выпускают в упаковке по 20, 40, 50 и 100 штук. Производят таблетки «Гексавит» того же состава, покрытые оболочкой.

Драже «Ревит» (Dragee «Revitum»). Состав: ретинола ацетата 0,00086 г (2500 ME), тиамина хлорида 0,001 г, рибофлавина 0,001 г, кислоты аскорбиновой 0,035 г.

Драже оранжевого цвета выпускают по 50 или 100 штук в банках оранжевого стекла. Производят таблетки «Ревит» того же состава, покрытые оболочкой.

Широкое применение находят драже аминазина, пропазина, диазолина.

Драже аминазина (Dragee Aminazini) по 0,025; 0,05 и 0,1 г выпускают в банках из темного стекла по 50 штук.

Драже пропазина (Dragee Propazini) выпускают по 0,025 и 0,05 г в банках из темного стекла по 50 штук. Аминазин и пропазин производятся в виде таблеток того же состава, покрытых оболочками.

Драже диазолина (Dragee Diazolini) по 0,05 и 0,1 г выпускают в банках из темного стекла по 20 и 50 штук.

10.2. ГРАНУЛЫ

Гранулы (от лат. Graula – зерно) - лекарственная форма для внутреннего применения в виде крупинок круглой, цилиндрической или неправильной формы, содержащих смесь лекарственных и вспомогательных веществ.

При помощи гранул можно совместить реагирующие между собой ингредиенты, скрыть их неприятный вкус, повысить устойчивость к воздействию влаги и других факторов внешней среды. Они, как правило, характеризуются хорошей распадаемостью и биологической доступностью, их легко проглотить. Это дает возможность применять их в педиатрической практике.

При производстве гранул и покрытии их оболочками используются процессы, принятые в таблетиро-вании и применяются те же вспомогательные вещества.

В качестве примера приводим состав и технологию гранул уродана.

Уродан (Urodanum). Состав: пиперазина 2,5 части, гексаметилентетрамина 8 частей, лития бен-зоата 2 части, натрия бензоата 2,5 части, динатрия фосфата обезвоженного 10 частей, натрия гидрокарбоната и кислоты виннокаменной по 37,5 частей.

Все ингредиенты предварительно высушивают, просеивают через сито с отверстиями 0,6 мм, добавляют и смешивают в следующем порядке: лития бензоат, натрия бензоат, пиперазин - 10 мин; гексаметилен-тетрамин - 15 мин; динатрия фосфат - 20 мин, натрия гидрокарбонат и кислоту виннокаменную - 25 мин. После анализа к смеси добавляют 30 частей по объему 96% этанола до получения однородной пластической массы, которую гранулируют и высушивают при температуре 70-80°С до полного исчезновения запаха этанола. Расфасовывают во флаконы по 100,0 г.

Контроль качества проводят согласно общей статье «Гранулы» и частным статьям. Они должны быть однородны по окраске, размеру, определяемому с помощью сита (0,2-3,0 мм), отклонение в размере частиц не должно превышать 75%. Для определения содержания лекарственных веществ берут навеску не менее 1,0 г растертых гранул, допустимое отклонение - ±10% (если нет других указаний в частных статьях). Определение распадаемости проводят из па-вески 0,5 г, согласно фармакопейной статье «Таблетки» (приложение 3) с использованием сетки с размером отверстий 0,5 мм. Время, в течение которого таблетки распадаются, должно быть указано в частных статьях.

При отсутствии таковых оно должно составлять не более 15 мин. При необходимости приводят испытание на растворение в соответствии со статьей «Таблетки» (приложение 4).

Гранулы должны выпускаться в полиэтиленовых пакетах, стеклянных банках с навинчивающимися пластмассовыми крышками, предохраняющими от внешних воздействий и обеспечивающими стабильность в течение установленного срока годности. В домашних условиях препараты дозируют ложками, стаканчиками. Некоторые препараты выпускают в пакетах с разовой дозой.

Гранулы хранятся в сухом, и если необходимо, прохладном, защищенном от света месте.

Номенклатура включает гранулы нескольких наименований. Помимо уродана, описанного выше, широкое применение нашли гранулы плантаглюцида, глицерофосфата, ретинола ацетата, оразы, «Флакарбин», этазол-натрия для детей.

Гранулы плантаглюцида (Granulae Planta-glucidi) выпускаются во флаконах по 50,0 г.

Гранулы глицерофосфата (Granulae Glycerophosphates) выпускают в полиэтиленовых пакетах по 100,0 г и для одноразового приема.

Гранулы ретинола ацетата (Granulae Reti-noli acetatis) по 300 000 ME или 500 000 ME в 1,0 г.¹

Гранулы оразы (Granulae Orazi) выпускают по 100,0 г во флаконе.

Гранулы «Флакарбин» (Granulae „Flacarbi-num»)-по 35,0 и 100,0 г в стеклянных банках.

Гранулы этазол-натрия для детей (Granulae Aethazoli-natrii pro infantibus) - no 60,0 г во флаконах; перед приемом растворяют в свежекипяченной воде при +30-40°С, уровень воды доводят до метки 100 мл.

1. Что представляют собой драже и i ранулы как лекарственные формы? Оцените их перспективность. Дайте определение.

2. Из чего состоит процесс получения драже и гранул?

3. Какие вспомогательные вещества применяются в производстве драже и гранул?

4. По каким показателям контролируется качество драже и гранул?

5. Назовите препараты, выпускаемые в виде драже и rpaiiwi.

Глава 11
КАПСУЛЫ (CAPSULAE). МИКРОКАПСУЛЫ (MICROCAPSULE)

11.1. КАПСУЛЫ

Капсулы (от лат. capsula - футляр, оболочка, коробочка) - дозированная лекарственная форма, состоящая из лекарственного средства, заключенного в оболочку. Чаще они предназначаются для приема внутрь, реже для ректального, вагинального и других способов введения. За последние годы эта лекарственная форма получила широкое распространение, что объясняется рядом ее особенностей: точность дозирования, лекарственные вещества защищены от воздействия света, воздуха, влаги, в некоторых случаях исключается их неприятный вкус и запах. Капсулы имеют хороший внешний вид и легко проглатываются, способны быстро набухать, растворяться и всасываться в желудочно-кишечном тракте, характеризуются высокой биологической доступностью. Производство их почти полностью механизировано или автоматизировано. Недостатки капсул связаны с гигроскопичностью желатина, из которого в основном производят оболочки.

Различают два типа капсул: твердые с крышечками (capsulae durae operculatae, от лат. operculum - крышка) и мягкие, с цельной оболочкой (capsulae molles).

Твердые капсулы предназначены для дозирования сыпучих порошкообразных и гранулированных веществ. Они имеют форму цилиндра с полусферическими концами и состоят из двух частей: корпуса и крышечки; обе части должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров, иногда за счет специальных канав и выступов для обеспечения «замка», В зависимости от средней вместимости их выпускают восьми размеров от «ООО» (наибольшего) до «5» (наименьшего).

Номер	000	00	0	1	2	3	4	5
Средняя вместимость капсулы, мл	1,37	0,95	0,68	0,50	0,37	0,30	0,21	0,13

Мягкие капсулы обычно имеют сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую форму с полусферическими концами и бывают различных размеров, вместимостью до 1,5 мл, со швом или без шва. В них капсулируют жидкие и пастообразные лекарственные вещества. Капсулы вместимостью 0,1-0,2 мл, наполненные маслянистыми жидкостями, называют иногда «жемчужины» или перлы (perlae gelatinosae), а с удлиненной шейкой - тубатины (tubatinae), из которых легко выдавить содержимое, отрезав кончик шейки (предназначаются для детей).

Виды желатиновых капсул представлены на рис. 11.1. Качество капсул во многом определяется пленкообразователями, которых в настоящее время насчитывается свыше 50: желатин, зеин, жиры, парафин, МЦ, ЭЦ, полиэтилен, нейлон, ПВХ и др. Основным сырьем для получения капсул является желатин.

11.2. ПОЛУЧЕНИЕ ЖЕЛАТИНА

Использование желатина (от лат. gelare - застывать) при изготовлении капсул основано на способности его водных растворов при охлаждении образовывать твердый гель. Его получают из различного коллагепсодержащего сырья, главным образом костей, хрящей, сухожилий крупного рогатого скота и кожи свиней, применяя 2 способа: кислотный и щелочной. Таким образом полученный продукт при кислой обработке известен как желатин типа «А», при щелочной - типа «Б», различаются они изоэлектрическими точками (при значении рН 7,0-9,0 и 4,7-5,0). В нашей стране применяют желатин типа «Б», хотя наиболее перспективным является желатин типа «А», при котором получается раствор с более высокой прочностью и вязкостью.

В зависимости от сырья и способа получения физико-химические свойства желатина меняются. По внешнему виду он представляет собой бесцветные или слегка желтоватые, просвечивающиеся гибкие листочки или мелкие пластинки без вкуса и запаха. Поскольку желатин является продуктом частичного гидролиза коллагена, в основе его белковой молекулы лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами, главными из которых являются глицин, пролин, оксипролин, аргинин, лизин, кислота глутаминовая и другие. Он не является однородным веществом и представляет собой систему до 25 различных фракций, различающихся по вязкости, и двух модификаций: α-золь-форма и β-гель-форма. Макромолекула желатина в обычных условиях имеет форму палочкообразной винтовой спирали, витки которой скрепляются водородными связями. При повышении температуры водородные связи разрушаются, и спираль свертывается в беспорядочный клубок. Переход α ↔β - явление обратимое и происходит при изменениях температуры, значения рН среды, растворителя, ионной силы раствора. Спиральная форма молекул, существующая при температуре 20-25°С, обусловливает структурную вязкость и застудневание растворов. С повышением температуры до 35-40°С растворы приобретают свойства ньютоновской жидкости.

Утвержден ГОСТ 23058-78 «Желатин. Сырье для медицинской промышленности», в котором представлены наиболее важные показатели.

11.3. ПРОИЗВОДСТВО ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ

Производство капсул состоит из следующих основных стадий: приготовление желатиновой массы, получение оболочек - формирование капсул, их наполнение, покрытие капсул оболочками, контроль качества.

В процессе изготовления капсул отдельные стадии могут совмещаться.

11.3.1. Приготовление желатиновой массы

Желатиновая масса во многом определяет качество капсул. Главными составными частями массы являются желатин, глицерин и вода в разных количествах в зависимости от вида капсул. Для твердых капсул масса содержит небольшое количество глицерина (до 0,3%), для мягких - его количество увеличивается до 20-25%. В состав массы могут входить различные вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению, такие как пластификаторы, красители, ароматизирующие вещества, консерванты. Применяют в качестве пластификаторов: сорбит, полиэтиленсорбит (3-15%) с оксиэтиленом (4- 40%), гексантропол и др. В качестве красителей используют: титана двуоксид (белый цвет), аморант кислый, эритрозин (красный), тартразин. (желтый), индиготин (синий). Для обеспечения антимикробной устойчивости оболочек в состав массы вводят консерванты: калия метабисульфит (до 0,2%), кислоту бензойную и натрия бензоат (0,05-0,1%), кислоту салициловую (до 0,12%), нипагин и нипазол в соотношении 7:3 (0,1-0,5%).

Желатиновую массу готовят в чугунно-эмалиро-ванном реакторе с паровой рубашкой, снабженном якорной мешалкой (25-30 об/мин), автоматическим регулятором температуры, воздушным краном и подводкой вакуума. Для получения устойчивой в отношении бактерий и плесени массы инвентарь и производственные помещения подвергают 2 раза в месяц дезинфекции, а аппараты после каждой загрузки пропаривают острым паром в течение 1 ч.

В зависимости от вида капсул, свойств капсулируе-мых препаратов определяется состав и метод получения желатиновой массы: 1) с набуханием желатина; 2) без набухания.

1) Желатин в реакторе заливают водой (температура 15-18°С) на 1,5-2 ч, затем расплавляют его при температуре 45-75°С (в зависимости от концентрации желатина) при перемешивании в течение 1 ч, далее добавляют консерванты и другие необходимые вспомогательные вещества, продолжая перемешивание еще 30 мин. Затем отключают обогрев и мешалку, оставляют массу в реакторе на 1,5-2 ч с подключением вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха. Приготовленную массу передают в термостат и выдерживают при температуре 50 или 60°С (в зависимости от концентрации желатина) для стабилизации 2,5-3 ч. Перед началом капсулирова-ния контролируют величину вязкости. Такая техпология связана с высокой концентрацией желатина и применяется обычно для получения капсул методом штампования.

2) В воде, нагретой в реакторе до 70-75^0, растворяют последовательно консерванты и пластификаторы и загружают желатин при выключенной мешалке. Приготовленную массу выдерживают в термостате для стабилизации 2,5-3 ч при температуре 45-50°С. Процесс капсулирования проходит в условиях термостатирования при постоянной температуре.

11.3.2. Получение оболочек - формирование капсул

Существуют 3 метода получения желатиновых капсул: «погружение», капельный, прессование (штампование).

Метод «погружения» состоит в гом, что в термо-статируемую емкость с подготовленной желатиновой массой погружают металлические формы-штифты (оливы), разной величины и формы, укрепленные на раме, которые поднимают с одновременным вращением для равномерного распределения на них массы и проводят по конвейеру через кондиционированные сушилки. Образовавшиеся капсулы подрезают, снимают их половинки - корпус и крышечку и затем комплектуют.

При получении мягких капсул желатиновую оболочку охлаждают, снимают с форм, наполняют масляными растворами или суспензиями лекарственных веществ и запаивают. Все эти процессы механизированы и осуществляются на капсульных машинах различного типа, которые отличаются формой рам держателей со штифтами, их количеством, механизмами устройства.

На Московском заводе «Мосмедпрепараты» им. Л.Я.Карпова изготовление твердых капсул производится на полуавтомате фирмы «Colton», состоящем из следующих основных частей: сосуда из желатиновой массы в термостатируемом кожухе, погружающего механизма с формами-штифтами, сушильной установки, автоматического узла для подрезания, снятия и комплектования капсул.

Цилиндрические формы-штифты на раме-держателе плавно погружаются при помощи автоматического устройства в желатиновую массу и, вращаясь вокруг своей оси, поднимаются и пролодят несколько стадий сушки, сначала при температуре воздуха 26-27°С и относительной влажности 45-50%, затем при температуре 18°С и относительной влажности 70-75%. Из сушильной установки рамы попарно (одна с донышками, другая с крышечками) подаются в автоматический узел, где оболочки капсулы подрезаются ротационным ножом, снимаются механическими лапками и подаются в соединительный блок, где происходит комплектование капсул. Формы-штифты очищаются, смазываются растительными или минеральными маслами, цикл повторяется, продолжительность его составляет 45-47 мин. Полученные пустые капсулы с крышечками наполняются лекарственными веществами на специальных автоматах или поступают в аптеки пустыми, а там заполняются нужными веществами.

Капельный метод получения желатиновых капсул основан на одновременном образовании желатиновой оболочки и заполнении ее дозой лекарственного вещества. Полностью автоматизированный процесс впервые предложен голландской фирмой «Globex», его принцип представлен на рис. 11.2.

Маслообразный препарат из резервуара (1) с автоматическим поддержанием температуры поступает в дозирующее устройство (3), откуда выталкивается одновременно с расплавленной желатиновой массой (2) в жихлерный узел (4), где происходит формирование капель. С помощью пульсатора (5) капли отрываются и поступают в охладитель (7), представляющий циркуляционную систему для формирования, охлаждения и перемещения капсул, которые в готовом виде поступают в сосуд, заполненный охлажденным (+4°С) маслом оливковым или парафином жидким (8). Подача охлажденного масла к пульсатору и охладителю происходит с помощью системы насосов (6). Капсулы промывают и сушат в специальной камере.

Метод характеризуется высокой производительностью (28-100 тыс/ч), точностью дозирования лекарственного вещества (±3%), гигиеничностью, прочностью, выпуском капсул хорошего внешнего вида.

Недостатки метода связаны с возможностью применения капсулируемых веществ с плотностью и вязкостью, близких к маслу. Поэтому капельный метод применяется главным образом для капсулирования жидких веществ: витаминов A, D, Е, К, раствора нитроглицерина и др.

Метод прессования (штампования) заключается в получении желатиновой ленты (фольги), из которой штампуют капсулы, используя несколько типов машин.

На машинах типа KS₄ (ФРГ) желатиновую ленту, полученную из желатнно-глицериновой массы, отвердевшую и высушенную, помещают на нижнюю часть матрицы, внутрь которой поступает горячая вода (45-55°С). Лента слегка расплавляется и заполняет углубления матрицы (рис. 11.3), в которое поступает лекарственное вещество. Сверху накладывают вторую желатиновую лент у и накрывают верхней матрицей. Обе матрицы соединяют и помещают под пресс, где вырезают капсулы со швом по периметру. Машины малопроизводительны и в настоящее время заменяются другими.

Рис. 11.2. Процесс получения капсул капельным методом на машинах.

Американский инженер Р. И. Шерер предложил горизонтальный капсульный пресс заменить двумя противоположно вращающимнмся барабанами, снабженными рядами винторезных матриц (рис. 11.4). Две непрерывные желатиновые ленты накладываются на вращающиеся барабаны с противоположных концов, по мере того как винторезные формы совмещаются, производится наполнение капсул жидкими или пастообразными лекарственными веществами, через клинообразное устройство образовавшиеся капсулы вырезаются и выталкиваются в охлаждающие емкости. Эти машины высокопроизводительны (до 20 тыс/ч) и отличаются высокой точностью дозирования (±1%).

Рис. 11.3. Процесс получения капсул методом прессования.

В настоящее время внедрены автоматы следующих поколений. На Горьковском химико-фармацевтическом заводе для получения мягких желатиновых капсул действует автоматическая линия SS-1 фирмы „Leiner» (Англия). Процесс получения капсул на линии представлен на рис. 11.5.

Желатиновая масса из термостата (1), имеющего нагревательный элемент (3) с терморегулятором и циферблатным термометром (2), самотеком поступает по двум обогреваемым шлангам (4) в правый и левый распределительные бункеры (5) с нагревательными элементами (6) и затворами (7). Режим работы нагревательных элементов задается на пульте управления. Высота зазора для выливания массы на барабаны желатинизации (8) регулируется подъемом или опусканием зазора (7) и в зависимости от этого получают желатиновые ленты определенной толщины. Барабаны желатинизации (8) охлаждаются воздухом, поступающим от кондиционера (1J). Температура и относительная влажность воздуха регулируются задающим устройством (12) и контролируются термометром (9), скорость движения-заслонкой (10). Желатиновая масса выливается на охлажденный вращающийся барабан, застывает на нем в виде ленты, которая поступает на узел (13) для нанесения на обе ее стороны парафина жидкого (для лучшего скольжения). Каландровыми валками (21) желатиновые ленты протягиваются между инъекционным сегментом (17) и двумя вращающимися навстречу друг другу штамповочными валками (14). Инъекционный сегмент (17) имеет нагревательные элементы (18), режим работы которых задается на пульте управления. На цилиндрических штамповочных валках (14) помещены матрицы (15) с выступом (16). При прохождении между нагретым инъекционным сегментом (17) и валками (14) ленты нагреваются. При подаче лекарственного вещества из питательного бункера (19) с помощью дозаторного насоса (20) ленты вдавливаются в матрицы (15), одновременно под давлением выступов (16) получают половинки капсулы, которые склеиваются между собой горизонтальным швом. Форма капсулы определяется конфигурацией матрицы (15). Капсулы промывают изопропиловым спиртом и сушат сначала в барабанной сушилке при температуре 24°С и относительной влажности 20-35%, а затем в тоннельной сушилке в течение 12-18 ч до содержания влаги не более 10%.

Рис. 11.4. Процесс получения капсул на машинах с вращающимися барабанами.

1 - поршневое устройство; 2 - желатиновые ленты; 3 - вращающиеся барабаны; 4 - клинообразное устройство.

Рис. 11.5. Процесс получения капсул роторно-матрнчным методом.

11.3.3. Наполнение капсул

Для наполнения твердых разъемных желатиновых капсул используют автоматы различных фирм, отличающиеся производительностью (от 20 до 150 тыс/ч) и точностью дозирования 2-5%. В зависимости от текучести и зернистости фасуемого лекарственного вещества автоматы строятся со шнековыми, тарелочными, поршневыми, вакуумными или вибрационными дозаторами. В автоматах MG-2 (Италия) закрытые капсулы засыпают в бункер, из которого они поступают в блок питания и ориентации, имеющий 20 питательных трубок, расположенных по окружности. Ориентированные капсулы (донышко вниз, крышечка вверх) передаются в блок наполнителя, где они с помощью вакуума открываются, наполняются лекарственным веществом, закрываются и заклеиваются, а затем передаются для очистки снаружи от лекарственных веществ и полировки. Схема наполнения капсул представлена на рис. 11.6.

11.3.4. Покрытие капсул оболочками

В связи с расширением ассортимента лекарственных веществ, выпускаемых в капсулах, нередко встает вопрос о покрытии их специальными оболочками с целью локализации действия в кишечнике, защиты от кислой среды желудочного сока, а также предохранения слизистой желудка от раздражения. Имеется несколько способов получения капсул, растворимых в кишечнике: химическая модификация желатина для изготовления капсул (например, обработка формальдегидом); покрытие готовой желатиновой оболочки дополнительной с заданными свойствами (ацетилфта-лилцеллюлозой); введение в желатиновую оболочку веществ, устойчивых к желудочному соку (5-10% щелочной соли ацетилфталилцеллюлозы). Нередко используют пленочные покрытия для герметичности, влагоустойчивости, придания хорошего внешнего вида. С этой целью применяют ацетилированные моногли-цериды, поливинилацетат, кислоту стеариновую и др.

Рис. 11.6. Процесс заполнения капсул лекарственным веществом.

11.3.5. Контроль качества

При оценке качества капсул определяют среднюю массу, однородность дозирования, распадаемость, растворение.

При определении средней массы взвешивают 20 невскрытых капсул для определения их средней массы, затем - каждую отдельно и сравнивают с ней. Отклонение не должно превышать ±10%. Осторожно вскрывают те же 20 капсул, удаляют полностью все содержимое и взвешивают каждую оболочку. Для мягких капсул с жидким или пастообразным содержанием оболочку перед взвешиванием промывают эфиром или другим подходящим растворителем с последующим его удалением на воздухе. Определяют среднюю массу содержимого и, если нет других указаний в частных статьях, ее отклонение от содержимого каждой капсулы не должно превышать ±10%. В 2 капсулах допускается отклонение до ±25%. Если более 2, но не более 6 капсул имеют отклонения от средней массы в пределах 10-25%, то определяют содержание каждой из них и среднюю массу 60 капсул, взяв 40 дополнительно к первоначальному количеству. Не более 6 капсул из 60 могут иметь отклонения от средней массы более ±10% и не должно быть ни одной капсулы, имеющей отклонение более ±25%. Содержимое 20 или 60 капсул используют для количественного определения лекарственных веществ и других показателей, приведенных в частных статьях.

Определение однородности дозирования при содержании в капсуле 0,05 г и менее лекарственного вещества, испытание проводят согласно статье «Таблетки , если нет других указаний в частных статьях.

Определение распадаемости и растворения проводят согласно статье «Таблетки». Если нет других указаний в частных статьях, капсулы должны распадаться или растворяться в желудочно-кишечном тракте не дольше 20 мин. Серия считается удовлетворительной при растворении в воде не менее 75% действующего вещества (от содержания в лекарственной форме) за 45 мин, при перемешивании со скоростью 100 об/мин.

Упаковка должна быть плотно закрыта, предохранять от воздействия влаги.

Хранение - в условиях, обеспечивающих стабильность в течение установленного срока годности. Как правило, капсулы хранят в сухом, прохладном месте.

Номенклатура лекарственных средств, производимых отечественной промышленностью в виде капсул, ежегодно расширяется и включает свыше 20 наименований: левомицетин, линкомицин, оксоциллин, масло касторовое, экстракт папоротника мужского, раствор витамина А масляный, раствор витамина Е масляный, олиметин, бальзам Шостаковского (винилин), валидол, раствор нитроглицерина и др. Приведем несколько примеров.

Капсулы левомицетнна (Capsulae Laevo-mycetini) по 0,25 г выпускают в упаковке по 10 или 16 штук.

Капсулы линкомицина гидрохлорида (Capsulae Lincomycini hydrochloridi) по 0,25 г, выпускают в упаковке по 10 или 20 штук.

11.4. МИКРОКАПСУЛЫ

Микрокапсулы - мельчайшие частицы твердого, жидкого или газообразного вещества, покрытые оболочкой из полимерного или другого подходящего материала. Микрокапсулирование - технологический процесс упаковки этих частичек в индивидуальную оболочку.

Микрокапсулы имеют размеры от I до 500 мкм, содержание действующих веществ в них составляет от 15 до 99%. Частицы менее 1 мкм (нанокапсулы) предназначаются для парентерального введения.

Форма микрокапсул определяется агрегатным состоянием содержимого и методом получения: жидкие и газообразные лекарственные вещества придают шаровидную форму, твердые - овальную или неправильную геометрическую форму.

Микрокапсулированию подвергают целый ряд лекарственных веществ, в том числе витамины, ферменты, антибиотики, сердечно-сосудистые, снотворные, диагностические средства, которые затем выпускают в виде различных лекарственных форм: порошков, таблеток, капсул, суспензий, эмульсий и др. Основными целями этого процесса являются: маскировка вкуса и запаха лекарственных веществ, предохранение их от воздействия внешних факторов, предотвращение несовместимости, возможность выпуска жидких или газообразных веществ в удобной готовой лекарственной форме. Микрокапсулирование позволяет получить препараты с направленным действием и регулируемой скоростью выделения лекарственного вещества, что достигается нанесением оболочек, которым в зависимости от назначения, физико-химических показателей капсулируемого вещества можно придать необходимые свойства. В качестве материалов для оболочек, хорошо прилипающих к капсулируемому веществу, обеспечивающих герметичность, эластичность, определенную проницаемость, прочность и стабильность при хранении, используют большое количество натуральных и синтетических полимеров. Это водорастворимые соединения: желатин, гуммиарабик, крахмал, ПВП, К.МЦ, спирт поливиниловый. Из водонераство-римых соединений используют каучук, силиконы, этил-целлюлоза, ацетатцеллюлоза, полиэтилен, полипропилен, полиметакрилат, полиамид. Применяют также воски и липиды: парафин, спермацет, воск пчелиный, кислота стеариновая, кислота пальмитиновая. Из спиртов используют цетиловый, стеариловый, лаури-ловый. Применяют также и энтеросолюбильные соединения: шеллак, зеин, ацетофталат-, ацетобутират-, ацетосукцинат целлюлозы.

11.4.1. Методы микрокапсулирования

Их можно разделить на три основные группы: физические, физико-химические и химические.

Физические методы основаны на механическом нанесении оболочек на частицы лекарственного вещества. К физическим методам относятся: дражирование, распыление, диспергирование, напыление в псевдоожиженном слое.

Наиболее простым является метод дражирования, при котором однородные фракции кристаллов во вращающемся дражировальном котле покрываются раствором пленкообразователя. Толщина оболочки микрокапсул зависит от природы и концентрации пленкообразователя, скорости пульверизации раствора и температуры.

Рис. 11.7. Принцип работы системы для получения микрокапсул методом напыления в псевдоожиженном слое.

Метод распыления используется при получении микрокапсул с твердым ядром и жировой оболочкой. Ядра лекарственного вещества суспендируют в растворе или расплаве жирового компонента и распыляют в распылительной сушилке. При этом частицы лекарственного вещества покрываются жидкими оболочками, которые затвердевают в результате испарения растворителя или охлаждения.

Микрокапсулы с твердым или жидким ядром лекарственного вещества часто получают методом диспергирования жидкости. Раствор пленкообразователя с диспергированным лекарственным веществом в виде капель или тонкой струи подается в сосуд с несмеши-вающейся жидкостью (часто масло). Раствор с помощью мешалки диспергируется на мелкие капельки, которые охлаждаются, затвердевают, их отделяют от масла, промывают и сушат.

Широко используют методы напыления в псевдоожиженном слое (рис. 11.7). Лекарственное вещество растворяют или эмульгируют при нагревании в смесителях в водном растворе пленкообразователя (1) и (2). Нагретую жидкость насосом (3) подают в распылительное устройство (4) и распыляют в камере (6) под действием сжатого воздуха или газа, поступающего из ресивера (5). В нижней части камеры находится псевдоожиженный слой порошка, который создается потоком воздуха, подаваемого под решетку (9). Отработанный воздух из камеры отводится через патрубок (7). Капельки жидкости, попадая в псевдоожиженный слой порошка, постепенно затвердевают и удаляются из камеры. В камере устанавливается горизонтальная мешалка с электронагревателем для более интенсивного перемешивания порошка, который подается из питающего бачка (8) насосом (9). Полученные микрокапсулы имеют правильную сферическую форму и одинаковый размер, который зависит от вязкости и поверхностного натяжения распыляемого раствора и характеристик применяемого устройства. В настоящее время имеется ряд усовершенствованных аппаратов, например, в которых кристаллы лекарственного вещества интенсивно перемешиваются во всем объеме аппарата и на них распыляется раствор пленкообразователя. При этом происходит моментальное отложение последнего на кристаллах и одновременное испарение растворителя.

Физико-химические методы основаны на разделении фаз, они позволяют заключить в оболочку вещество в любом агрегатном состоянии и получить микрокапсулы разными по размеру и свойствам пленок (толщина, пористость, эластичность и др.). Лекарственные вещества диспергируют в растворе или расплаве пленкообразователя. При изменении какого-либо параметра дисперсной системы (температура, состав, значение рН, введение химических добавок) добиваются образования мельчайших капелек - коацерватов (от лат. coacervare - сгребать в кучу) вокруг частиц диспергируемого вещества в виде «ожерелья». Коацерваты сливают. После затвердения отделяют получившиеся микрокапсулы от дисперсионной среды.

В настоящее время коацервацию рассматривают как процесс расслоения двух фаз, обогащенной и обедненной молекулами растворенного вещества. Фаза, более богатая растворенным веществом, выделяется в виде коацервата. Коацервация из раствора сопровождается сближением, концентрированием молекул в меньшем объеме, потерей ими воды и переходом в осадок. В зависимости от химического состава и характера сил взаимодействия между веществами она может быть простой и сложной. Простые коацер-ваты образуются при обезвоживании гидрофильных коллоидов, что приводит к снижению их растворимости. Например, капсулнруемое вещество (масла или растворенные в них вещества) эмульгируют при нагревании (50°С) в растворе желатина, добиваясь при этом размера капель в эмульсии 2-5 мкм. При постоянном перемешивании добавляют 20% водный раствор натрия сульфата. Дегидратирующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию желатина, образуя гетерогенную жидкую систему, состоящую из обогащенной и обедненной фаз. В частности, в 3% растворе желатина 2,02% его будет находиться в ко-ацерватном слое и 0,98% - в равновесной жидкости. С понижением температуры микрокапли коацервата концентрируются вокруг капель масла, образуя вначале «ожерелье», а затем покрывают их сплошной тонкой оболочкой, для застудневания которых смесь выливают в холодный раствор натрия сульфата (19°С). Микрокапсулы отфильтровывают, промывают. После чего они затвердевают при 37% воздействии водного раствора формалина или 25% глутарового раствора.

В настоящее время успешно применяют метод сложной коацервации, основанный на взаимодействии между положительными и отрицательными зарядами двух полимеров. Сложные коацерваты могут быть одно-, двух- и трехкомплексные. В однокомплексных коацерватах оба полимера относятся к одной и той же группе химических соединений и несут равное количество положительных и отрицательных зарядов, т. е. являются амфионами. Положительные заряды одного амфиона притягиваются к противоположному и наоборот.

В двух комплексных коацерватах оба полимера несут противоположные заряды: положительные макро-ионы - макрокатионы или отрицательные - макроанионы, Коацерваты возникают при взаимодействии двух противоположно заряженных ионов.

При образовании трехкомплексиых коацерватов участвуют амфион (макрокатион или макроанион) и микроион (катион или анион).

Для получения коацерватов используют и целый ряд других методов: испарение легколетучего растворителя в жидкой среде; затвердение пленкообразующего материала при охлаждении в жидкой среде и др.

Химические методы основаны на образовании оболочек вокруг ядер микрокапсулируемого вещества в результате полимеризации или поликонденсации пленкообразующих компонентов. Реакция идет на поверхности раздела двух фаз при определенных количественных соотношениях капсулируемого вещества и материала оболочки при определенных концентрациях полимера в растворе. Материал оболочки должен легко адсорбироваться на поверхности диспергированных частичек. Химические методы применяются для микро-капсулирования как твердых, так и жидких веществ. Размеры микрокапсул можно изменять в широком диапазоне, с содержанием капсулировапного вещества до 99%

В зависимости от целей, технологических возможностей, свойств капсулируемых веществ и полимерных материалов выбирают метод микрокапсулирования

1. Данте характеристику капсул и микрокапсул.

2. Какие виды капсул выпускает фармацевтическая промышленность?

3. Какими способами получают желатиновые капсулы'

4. Перечислите основные с годни технологического процесса получения жслатинозыч капсул Дайте анализ фактогюи. влияющих на качество капсул

5. Каковы принципы работы машин для получении капсул методами погружения, капельным и прессования

6. Какие требования предъявляет ГФ XI к капсулам и по каким показателям проводится контроль качества?

7. Перечислите лекарственные средстве!, выпускаемые о твердых и мягкич кппс^их

8. В чем состоит процесс мнкршелпеулнровання? Охпр^ктсрнз \ йте ociioBitLic методы микрокапеулпрованнн

9. Каковы перспективы развития производства к а;; суд н микро-капсул?

Глава 12
РАСТВОРЫ (SOLUTIONES)

Растворы - это жидкие гомогенные системы, состоящие из растворителя и одного или нескольких компонентов, распределенных в нем в виде ионов или молекул.

12.1. КЛАССИФИКАЦИЯ РАСТВОРОВ

Растворы отличаются большим разнообразием свойств, состава, способов получения и назначения. Их изготавливают в основном на фармацевтических производствах Всесоюзного объединения «Союзфарма-ция». Отдельные растворы, технология которых предусматривает проведение химических реакций, получают на химико-фармацевтических заводах Министерства медицинской промышленности СССР (например, жидкость Бурова и др.).

Растворы имеют ряд преимуществ перед другими лекарственными формами, так как лекарственные вещества, находящиеся в виде ионов и молекул, быстрее всасываются в желудочно-кишечном тракте. Недостатками растворов являются большой объем, возможность гидролитических и микробиологических процессов, вызывающих быстрое разрушение готового продукта. Знания технологии растворов важны при изготовлении почти всех других лекарственных форм, где они являются полупродуктами или вспомогательными компонентами.

В зависимости от применяемого растворителя все многообразие растворов можно подразделить на следующие группы: водные (solutiones» aquosae seu liquo-res); спиртовые (solutiones spirituosae); глицериновые (solutiones glycerinatae); масляные (solutiones oleosae seu olea medicata); ароматные воды (aquae aromati-cae; aquae medicinales); сиропы (sirupt).

12.2. ТЕХНОЛОГИЯ РАСТВОРОВ

Получение растворов состоит из следующих стадий: подготовка или получение лекарственных веществ и растворителя, растворение, очистка раствора от механических включении, стандартизация, фасовка и упаковка.

Подготовка лекарственного вещества и растворителя включает такие операции как отвешивание, отмеривание по объему, измельчение, просеивание, фильтрование или процеживание некоторых растворителей, получение воды дистиллированной, этанола заданной концентрации. В технологии некоторых веществ используют химические реакции, например при получении алюминия ацетата основного и свинца ацетата основного. Участок подготовки оснащается дистилляторами, мерниками, мельницами, ситами, весами и т. д. Далее осуществляется стадия растворения.

12.3. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ РАСТВОРЕНИЯ

Растворение - диффузионно-кинетический процесс, протекающий при соприкосновении растворяемого вещества с растворителем. В фармацевтической практике растворы получают'из твердых, порошкообразных, жидких и газообразных веществ. Как правило, получение растворов из жидких веществ протекает без особых трудностей как их простое смешивание. Растворение же твердых веществ, особенно медленно- и труднорастворимых является сложным и трудоемким процессом. При растворении можно выделить условно следующие стадии:

1) контактирование поверхности твердого тела с растворителем, сопровождающееся смачиванием, адсорбцией и проникновением растворителя в микропоры частиц твердого тела;

2) взаимодействие молекул растворителя со слоями вещества на поверхности раздела фаз, сопровождающееся сольватацией молекул или ионов и их отрывом;

3) переход сольватированных молекул или ионов в жидкую фазу;

4) выравнивание концентраций во всех слоях растворителя.

Длительность 1 и 4 стадии зависит преимущественно от скорости диффузионных процессов, 2 и 3 часто протекают мгновенно или достаточно быстро и имеют кинетический характер, (механизм химических реакций). Из этого следует, что в основном скорость растворения зависит от диффузионных процессов.

Впервые диффузионный механизм растворения описан А.Н.Шукаревым в 1896 г. в виде уравнения, на основании которого скорость процесса зависит от разности концентраций и поверхности раздела фаз. Современная теория исходит из представления о том, что могут протекать как диффузионные, так и межфазные химические процессы. Эта теория развита в трудах советских ученых. Исходным положением диффузионно-кинетической теории следует считать наличие пограничного диффузионного слоя и его влияния на изменение скорости процесса, кинетика которого описывается следующим уравнением:

dC	= (	γD	) · S · (C_o – C_t)ⁿ
dt		D +σγ

где dC/dt - количество вещества, растворяющегося в единицу времени (скорость растворения), кг/с; D - коэффициент диффузии; γ - коэффициент скорости межфазного процесса; σ - эффективная толщина пограничного диффузионного слоя, м; S - площадь поверхности твердой фазы, м²; С_о - концентрация насыщенного раствора, кг/м³; C_t - концентрация раствора в данный момент времени, кг/м'⁴; п - порядок реакции растворения, который в воде почти для всех лекарственных веществ равен единице (кинетическая область растворения).

Константа скорости растворения K_v при постоянном объеме жидкой фазы определяется выражением

В зависимости от соотношения диффузионных и кинетических (межфазных) механизмов возможны три основных типа растворения: диффузионный γ > D/σ; K_v→ D/σ ; кинетический γ < D/σ; K_v→ γ ; и диффузионно-кинетический, когда значения коэффициента скоростей межфазного и диффузионных процессов являются сопоставимыми.

В производстве растворение желательно проводить, ускоряя диффузию за счет перемешивания жид-кон фазы. Однако для медленно- и труднорастворимых веществ межфазный процесс имеет место даже при интенсивном перемешивании.

Смачивание твердого тела зависит от полярности растворителя и поверхности, свойства которой могут изменяться за счет адсорбции воздуха, влаги или примесей, ее пористости и шероховатости, наличия дефектов кристаллической решетки и микротрещин. Для увеличения смачиваемости целесообразно измельчение проводить в среде растворителя, предупреждающего адсорбцию, например воздуха, или добавляя поверхностно-активные вещества. Молекулы или ионы твердой фазы и растворителя взаимодействуют, образуя соответствующие сольваты или их ассоциаты. Близкие по свойствам и структуре растворимые системы, например соединения гомологического ряда или изомеры, между собой почти не взаимодействуют, их свойства сохраняются, изменяется только концентрация веществ в растворе и иногда - агрегатное состояние. Однако чаще между растворителем и поверхностными молекулами твердых тел образуются водородные связи, происходит междипольное взаимодействие. Это приводит к образованию сольватов, ассоциированных комплексов с разной степенью устойчивости и диссоциации комплексов и молекул на ионы. В таких растворах вещество и растворитель находятся в измененном состоянии по сравнению с исходным.

Согласно молекулярно-кинетической теории гидратации при растворении веществ, дающих частицы с достаточно высокой плотностью заряда (ионы Li⁺, Са⁺⁺, Mg⁺⁺, F^- и др.), молекулы растворителя, находящиеся вокруг этих частиц, притягиваются, их подвижность уменьшается, реже происходит обмен с другими молекулами. Это явление получило название положительной гидратации. Некоторые ионы, такие как К⁺, Na⁺, Rb⁺, Cs⁺, Br^-, J^-, Cl^-, как бы отталкивают молекулы растворителя, что вызывает увеличение обмена между ними по сравнению с чистым растворителем, возрастает их неупорядоченность, происходит отрицательная гидратация, для которой характерен только определенный диапазон температур. При достижении предельных температур отрицательная гидратация переходит в положительную. Так, для ионов Na⁺, Cs⁺, Cl^-, J^-эти температуры соответственно равны +11°С, 89°С, 27°С, 75°С. Это объясняется тем, что с повышением вышеуказанной температуры преобладает тепловое движение молекул растворителя. Многообразие взаимодействий так велико, что до настоящего времени нет единой теории растворов.

Современные представления о процессе растворения позволяют уже сейчас на научной основе трактовать закономерности в изменении биологической доступности и терапевтической активности лекарственных веществ в растворах в зависимости от диэлектрической проницаемости, наличия постоянных и индуцированных дипольных моментов, поляризуемости ионов и молекул растворенного вещества. В технологии растворов становится понятной роль выбора среды, добавок электролита, высокомолекулярных соединений, ПАВ и т. д.

При растворении разрушаются связи между молекулами или ионами в растворяемом веществе и растворителе, что связано с затратой энергии. Одновременно с этим начинается процесс комплексообразо-вания, т. е. возникают новые связи между молекулами и ионами, образуются сольваты. Процесс сопровождается выделением энергии. Общее энергетическое изменение в системе может быть положительным или отрицательным. Так, при растворении этанола, многих щелочей, кислот и других веществ в воде выделяется тепло, поэтому дополнительное нагревание приводит к уменьшению растворимости и, наоборот, при поглощении тепла, нагревание увеличивает растворимость. Иногда растворение сопровождается изменением суммарного объема (явлением контракции). Это происходит при смешивании метанола, этанола, глицерина и других спиртов с водой.

Очевидно, что данным процессом можно управлять, варьируя различными технологическими факторами. Так, для увеличения скорости растворения можно изменять температурный режим, увеличивать разность концентраций, уменьшать вязкость и толщину пограничного диффузионного слоя путем изменения гидродинамических условий, измельчать исходное вещество, увеличивая поверхность контакта с растворителем. Для реализации этих возможностей технологический процесс ведут в реакторах, имеющих рубашку для обогрева паром или охлаждения системы рассолом, и перемешивающее устройство. Перемешивание позволяет перемещать слои жидкости в реакторе, увеличивая разность концентраций и заменяя молекулярную диффузию в жидкой среде на конвективный и турбулентный массоперенос. Интенсивное перемешивание уменьшает толщину диффузионного пограничного слоя.

В условиях гетерогенного массообмена жидкость обтекает частицы твердой фазы разными способами. Прямое обтекание происходит, когда жидкость перемещается между неподвижными частицами твердой фазы. Его скорость зависит от скорости движения жидкости. Гравитационное обтекание возникает при падении частиц твердой фазы в движущейся жидкости. Естественная циркуляция осуществляется за счет разности плотностей жидкости и твердой фазы. Инерционное обтекание происходит под действием сил инерции в тех случаях, когда поток или струя жидкости меняет свое направление, а твердые частицы, движущиеся в этой жидкости с определенной скоростью под действием инерции, не могут изменить направление движения. Скорость обтекания частиц в этом способе будет самой большой, а толщина диффузионного пограничного слоя у частиц твердой фазы - минимальной.

В реальных условиях массообмен происходит с участием нескольких способов обтекания, наиболее благоприятные условия создаются при гравитационном и инерционном. Гидродинамический режим процесса связан не только со способом обтекания, но и со скоростью потока жидкости. При ламинарном движении скорость конвективной диффузии увеличивается только в направлении движения потока и зависит от молекулярной вязкости. При турбулентном (вихревом) потоке массоперенос может осуществляться даже в поперечном направлении и скорость массопереноса не зависит от молекулярной вязкости. Интенсивный массоперенос способствует быстрому завершению растворения.

12.4. ПЕРЕМЕШИВАНИЕ. ТИПЫ МЕШАЛОК

Перемешивание в жидкой среде осуществляется следующими способами: механическим с помощью мешалок различной конструкции; пневматическим - сжатым воздухом или инертным газом с пульсацией или без нее; гравитационным; перемешиванием в трубопроводе; акустическим (ультразвуковым); циркуляционным.

Наиболее распространенным является механическое перемешивание с помощью мешалок различной конструкции. Они различаются в зависимости от скорости вращения на тихоходные (0,2-1,3 об/с) и быстроходные (2-30 об/с). Рабочей частью их являются лопасти различной формы, которые крепятся на валу и приводятся во вращательное движение от электродвигателя через передаточные механизмы (ременные, зубчатые, шестереночные и т. д.). По устройству лопастей различают мешалки лопастные, пропеллерные, турбинные и др.

Лопастные мешалки состоят из двух или большего числа лопастей, расположенных перпендикулярно или наклонно к оси вала. Скорость конца лопасти составляет 1-5 м/с, поэтому перемешиваются только слои, находящиеся в непосредственной близости от лопастей, создавая ламинарные, радиальные потоки жидкости. Они применяются для перемешиваемых жидкостей с малой вязкостью. Для увеличения объема перемешиваемых слоев создаются многорядные (многоярусные) мешалки, когда на одном валу крепится несколько лопастей на разной высоте. Для увеличения осевых потоков лопасти делают наклонными. К лопастным относятся мешалки специального назначения: якорные, рамные и планетарные.

Якорные мешалки имеют форму, соответствующую внутренней поверхности реактора. Их диаметр близок к внутреннему диаметру аппарата. Они служат для перемешивания вязких жидкостей. При вращении лопасти постоянно очищают стенки и дно аппарата. Скорость вращения in) небольшая и составляет 1,3 об/с.

Рамные мешалки как и якорные прочны и предназначены для вязких жидкостей. Состоят из нескольких лопастей, соединенных в виде рамы для перемешивания широких по всей толщине аппарата слоев жидкости (п = 1,3 об/с).

Планетарные мешалки состоят из центральной и боковых, связанных с главной системой зубчатых передач. Боковые мешалки вращаются вместе с центральной, а также имеют собственное вращение - вокруг своей оси. Обеспечивают равномерное перемешнвание вязких и густых жидкостей во всех слоях аппарата.

Пропеллерные мешалки, принцип работы которых представлен на рис. 12.1, имеют винтообразно изогнутые лопасти - угол наклона по длине от 45° у ступицы вала до 20» на конце лопасти. Поэтому разные участки лопасги под разным углом встречают жидкость и создают интенсивные осевые вертикальные потоки, что приводит к захвату всех ее слоев и обеспечивает перемешивание во всем объеме аппарата. Скорость вращения для вязких, жидкостей составляет 2-8 об/с, для подвижных - 3-30 об/с.

Турбинные мешалки могут быть открытого и закрытого типа с плоскими и наклонными лопастями. Они создают преимущественно радиальные и осевые потоки жидкости, обеспечивая интенсивное перемешивание во всем объеме (п = 2 - 30 об/с). Круговое (тангенциальное) движение жидкости постепенно начинает преобладать, образуя «воронку» и может наступить момент, когда скорость вращения мешалки будет равна скорости кругового движения жидкости. В этом случае эффективность перемешивания будет сведена к минимуму. Поэтому скорость вращения мешалок не должна превышать минимального значения.

где R - радиус сосуда, м; п - расстояние от поверхности жидкости до верхнего края сосуда, м.

Для уменьшения этих явлений на стенках аппаратов укрепляются неподвижные перегородки или мешалка помещается в специальный диффузор.

Перемешивание с помощью сжатого воздуха или инертного газа (пневматическое) применяется _ для агрессивных сред и получения инъекционных растворов в атмосфере инертного газа. Для интенсификации перемешивания используются пульсаторы, которые подают воздух или газ в виде пульсирующего потока. Сжатый воздух или инертный газ подается под давлением до 2 атм по перфорированной трубе - барбо-теру.

Перемешивание, основанное на различной плотности растворителя и раствора (гравитационное). Оно осуществляется самопроизвольно, например растворение йода и канифоли в этаноле. Растворяемое вещество помещают в сетку или тканевые мешки в верхних слоях растворителя. Образующийся более «тяжелый» раствор опускается на дно, а чистый растворитель поднимается вверх и омывает вещество. Возникают циркулирующие потоки с разной концентрацией, растворение при этом значительно ускоряется.

Перемешивание в трубопроводе обычно проводят в Y-образном устройстве. По двум трубам подают две жидкости, которые попадают в третью - смеситель, где за счет большой скорости потоков и турбулентного, вихреобразного движения происходит их перемешивание.

Перемешивание с помощью генераторов ультразвука (акустическое). Оно достигается с применением магнитострикционных или гидродинамических типов жидкостных свистков и роторно-пульсационного аппарата РПА (рис. 12.2). В этом случае за счет кавитаций, механического воздействия измельчается твердая фаза, что значительно ускоряет процесс растворения.

Перемешивание перекачиванием жидкости (циркуляционное). Оно осуществляется с помощью насоса из емкости и возвращением в нее через разбрызгивающее устройство. Циркуляцию внутри сосуда можно создать подачей пара в жидкость через сопло, при этом одновременно производя нагревание.

12.5. РАЗДЕЛЕНИЕ ЖИДКИХ ГЕТЕРОГЕННЫХ СИСТЕМ

Основными следует считать отстаивание, фильтрование, центрифугирование. Выбор способа и условий разделения связан со свойствами исходных дисперсных систем - взвесей, эмульсий и пен. При этом определяющими являются: удельная поверхность частиц или капелек и связанная с ней дисперсность, вязкость, плотность дисперсионных сред, величина поверхностного натяжения. При обработке взвесей, которые в зависимости от размера частиц делят на гру-бодисперсные (более 1,0 мм), средне- (0,1 - 1,0 мм), тонко- (0,01-0,1 мм) и очень тонкодисперсные (менее 0,01 мм), важны свойства образующего осадка: полидисперсность и форма частиц, пористость, возможность агрегации.

12.5.1. Отстаивание

Отстаивание жидких гетерогенных систем - разделение под действием сил тяжести. Процесс прост в исполнении, не требует сложной аппаратуры и больших энергетических затрат.

Движущей силой процесса является разность плотностей твердой фазы и дисперсионной среды. Частицы с большим диаметром осаждаются быстрее. Разделение этим способом зависит от характера движения твердых частиц в ламинарном или турбулентном режиме.

Увеличение вязкости и нешарообразная форма частиц понижают скорость отстаивания. В суспензиях с большой концентрацией твердой фазы следует учитывать физико-химические взаимодействия между частицами фазы друг с другом и с дисперсионной средой, которые могут приводить к укрупнению частиц или к образованию у них одноименных зарядов, что вызывает в первом случае ускорение процесса, а во втором - может сформировать трудноразделяемые и седиментацнонно устойчивые системы.

Отстаивание проводят в отстойниках или седимеп-таторах периодического, полунепрерывного (рис. 12.3) или непрерывного действия.

Отстойники периодического действия - это емкости, имеющие краны для слива осветленной жидкости на разной высоте. После отстаивания открывают краны, начиная с верхнего, и сливают прозрачную жидкость. Отстаивание можно производить и в обычных емкостях без крана, в этом случае используется сифон или отсасывание с помощью шланга, соединенного с монтежю.

Рис. 12.3. Устройство отстойников периодического и полунепрерывного действия

В отстойниках полунепрерывного действия непрерывно подается взвесь и сливается осветленная жидкость, а осадок удаляется периодически. За счет увеличения диаметра раструба скорость движения жидкости в нем уменьшается и частицы по инерции оседают на дне. Жидкость в виде ламинарного потока со скоростью меньшей, чем скорость оседания частиц поднимается вверх, не увлекая их за собой.

В отстойниках непрерывного действия взвесь подается в центральную часть аппарата непрерывно, осадок с помощью скребка выводится через штуцер в нижней части отстойника. Осветленная жидкость через кольцеобразный желоб, расположенный в верхней части аппарата, постоянно сливается. Производительность отстойников рассчитывается по следующей формуле.

где V - производительность отстойника,м³/с; W_S - скорость отстаивания,м/с; F - площадь отстаивания,м².

Повышение производительности в основном достигается за счет увеличения площади отстаивания.

Недостатками процесса являются малая производительность и длительность. Полнота разделения не достигается и осадок обычно содержит до 40-70% жидкости.

12.5.2. Фильтрование

Фильтрование - это процесс разделения неоднородных систем: взвесей и аэрозолей с помощью пористых перегородок (фильтров), В данном разделе рассматриваются только закономерности процесса разделения взвесей. Жидкость контактирует с поверхностью фильтра и под действием разности давлений жидкая среда проходит через поры и собирается в виде фильтрата, а твердые частицы задерживаются. В зависимости от свойств перегородки и взвесей различают задерживание частиц в глубине или на поверхности фильтрующего материала.

Процесс задерживания частиц в глубине сопровождается механическим задерживанием твердых частиц суспензии в толще капиллярно-пористого материала перегородки, а также за счет адсорбции и электрокинетического взаимодействия, что постепенно приводит к закупориванию пор. Этот способ целесообразно применять для малоконцентрлрованных взвесей (менее 1%).

Задерживание частиц на поверхности. Процесс происходит с образованием осадка на поверхности перегородки, который является дополнительным фильтрующим слоем и постепенно увеличивает общее гидравлическое сопротивление продвижению жидкости. Роль перегородки в этом случае состоит в механическом задерживании частиц. Используется для фильтрования взвесей с содержанием твердой фазы более 1%.

С целью увеличения поверхности адсорбции и электрокинетического взаимодействия при фильтровании добавляют вспомогательные вещества в количестве 0,1-0,5, а иногда и до 2%. В качестве таких материалов используют кизельгур, уголь активированный, порошок целлюлозы, перлит, глину белую, кристаллы кальция сульфата.

Фильтрующие перегородки должны отвечать следующим требованиям: задерживать частицы требуемых размеров; обладать химической устойчивостью; иметь достаточную механическую прочность; обеспечивать минимальное гидродинамическое сопротивление; не изменять физико-химических свойств фильтрата; обеспечивать возможность регенерации; быть доступными и дешевыми. Их выбор обусловливается химическими свойствами фильтруемой взвеси - растворяющей способностью жидкой фазы, летучестью, вязкостью, значением рН среды; концентрацией и дисперсностью твердой фазы; требованиями к качеству фильтрата; масштабами производства и т. д.

По структуре фильтрующие перегородки делят на две группы: 1) сжимающиеся и гибкие (перегородки), поры которых могут изменять размеры и форму. Это в основном тканевые фильтры. Для уменьшения деформации их обычно укладывают па прочные перегородки, используя несколько слоев пред-фильтров. На деформацию пор и капилляров существенное влияние оказывают пульсация давления, создаваемая насосами, или изменяющаяся толщина слоя фильтруемой жидкости. Поэтому в условиях с сжимаемыми фильтрами стремятся уменьшить пульсации ресивером или монтежю; 2) несжимающиеся перегородки изготавливают в виде плит, дисков, пластин, патронов, цилиндрических пучков трубок. Получают их методом спекания или отжига однородных зерен силикатной смеси стеклянных, фарфоровых порошков с добавками 'связующих веществ и пластификаторов. В эту группу входят металлокера-мические и керамические фильтры, фильтры из пористой нержавеющей стали.

В зависимости от структуры и свойств материалы, из которых делают фильтры, делят на следующие группы: ткани из натурального хлопчатобумажного волокна, состоящего на 95% из целлюлозы; бельтинг, полотно, холст, саржа, марля и др. Они устойчивы к нейтральным, слабокислым (до 1,5% растворов кислот) и слабощелочным растворам (до 10% растворов щелочей), выдерживают температуру до 100°С, образуют фильтры с размерами пор от 2,9 до 55 мкм. Шерстяные ткани - различные виды сукна. Они устойчивы в 15-20% растворах кислот, но легко разрушаются щелочами. Синтетические ткани из полихлорвинилового, полиамидного, лавсанового и тефлоного волокна. Ткани из неорганического волокна - стекловолокно, пропитанное смолами или клеем БФ-2, БФ-6, асбестовые и металлические. Нетканные фильтры - фильтровальная бумага марки АФБ-1к с порами от 8 до 12 мкм, АФБ-5 с порами от 5 до 7 мкм, БФМ - с порами от 5 до 10 мкм. Они выдерживают температуру до 150°С. В эту группу входят также фильтры из перхлорвинила ФПП-20С, из фторсодержащих волокон Ф-42, фильтры из пористой нержавеющей стали марки ПНС-5 в виде ленты с порами от 7 до 13 мкм, нержавеющей стали марки ФНС с размерами пор 3-8 мкм. Используются в качестве фильтров намывные или наносные слои из кизельгура № 1 (мелкий) и № 2 (крупнозернистый), порошок фильтроперлита, целлюлозы, бумаги, асбеста, глины белой, угля активированного и др.

Фильтрующие материалы перед употреблением необходимо обязательно промыть для полного удаления растворимых веществ, твердых частиц или волокон.

Для установления общих закономерностей процесса фильтрования приводится основное уравнение фильтрования.

dV	=	ΔP
Fdτ	=	μ(R_ос + R_ф.п)

где dV/ Fdτ - скорость фильтрования,м/с; V – объем фильтрата,м³; F - поверхность фильтрования,м²; τ - время фильтрования, с; ΔP - разность давлений, Н/м²; μ - вязкость жидкой фазы суспензии, Нс/м²; R_oc - сопротивление слоя осадка, м^-1'; R_ф.п - сопротивление фильтровальной перегородки, м^-1.

Как видно из уравнения, скорость фильтрования в каждый данный момент при ламинарном потоке пропорциональна перепаду давлений и обратно пропорциональна вязкости жидкости и гидравлическому сопротивлению перегородки и осадка. При режиме фильтрования на несжимаемой перегородке с образованием несжимаемого осадка сопротивление его слоя и скорость фильтрования с течением времени уменьшаются постоянно по мере увеличения толщины слоя осадка. При закупоривании пор интенсивно возрастает сопротивление фильтра и быстро и значительно понижается скорость фильтрования. Если для закупоривания одной поры требуется несколько частиц, скорость фильтрования понижается постепенно.

Зная эти закономерности, можно сохранить заданную скорость процесса уменьшением толщины слоя осадка своевременным проведением регенерации или заменой фильтрующей перегородки, повышением перепада давлений. Качество фильтрата повышают повторным фильтрованием через тот же фильтр с осадком или процесс ведут дополнительно через слой вспомо-' гательных веществ.

Таким образом, фильтрование может проходить при постоянном или переменном давлении и скорости.

Различают фильтры, работающие под давлением столба жидкости, а также работающие под вакуумом, и фильтры, работающие под давлением.

Фильтры, работающие под давлением столба жидкости, могут работать в двух режимах:. 1) давление создается жидкостью, которая непосредственно находится на фильтрующей перегородке. Это - фильтрующие воронки, стеклянные фильтры, фильтры-мешки. Их производительность невелика, высота слоя жидкости постоянно меняется; 2) фильтруемая жидкость подается из напорного бака в регулятор ее уровня, высота которого поддерживается постоянной.

Рис. 12.4. Устройство установки для фильтрования с помощью нутч-фильтра.

Рис. 12.5. Устройство установки для фильтрования с помощью друк-фильтра и монтежю.

Фильтры, работающие под вакуумом - нутч-фильтры (рис. 12.4), состоят из толстостенного цилиндрического сосуда из фаянса или керамики, внутренняя часть которого разделена перфорированной перегородкои, с укрепленной на ней несколькими слоями фильтровальной бумаги и бельтинга. В верхнюю часть фильтра заливается взвесь, фильтрат собирается па дне нижней части. Вакуум создается под перегородкой, за счет вакуумной линии, соединенной через ресивер с вакуумным насосом. Назначение ресивера - сглаживать пульсации насоса и предупреждать переброс в него капельной фазы.

Рис. 12.6. Устройство рамы и плиты фильтр-пресса.

Фильтры, работающие под давлением - друк-фильтры (рис. 12.5), представляют цилиндрическую емкость с перфорированной перегородкой в нижней части (с укрепленным на ней фильтрующим материалом), на которую подается взвесь под давлением сверху с помощью сжатого воздуха или инертного газа. Для подачи жидкости на фильтр используется монтежю. Это вертикальный резервуар из химически стойкого материала, в который заливается раствор самотеком или с помощью вакуума, а затем продавливается сжатым воздухом. Монтежю снабжается мановакуумметром, имеет трубу для заполнения и продавливания жидкости и краны для подключения вакуумной линии. Перепад давлений здесь значительно выше, чем на нутч-фильтрах и может составлять от 2 до 12 атм. Фильтры просты по устройству, имеют высокую производительность, позволяют фильтровать вязкие, легколетучие и с большим удельным сопротивлением осадка жидкости. Недостатком является то, что для выгрузки осадка необходимо снимать верхнюю часть фильтра и собирать его вручную.

Рамный фильтр-пресс (рис. 12.6) состоит из ряда чередующихся рам и плит, между которыми помещаются пластины фильтрующего материала. Герметизация между ними обеспечивается резиновыми прокладками. Плиты выполняют роль подпорки для фильтрующей ткани и имеют дренажные каналы для слива фильтрата. Рамы и плиты имеют отверстия, которые расположены так, что при сборке фильтра они образуют каналы для подачи раствора на каждую перегородку, слива фильтрата, подачи и отвода промывной жидкости с целью регенерации фильтра. Это достигается удалением осадка потоком промывной жидкости, подаваемым с противоположной стороны фильтрующей перегородки. Применяются при фильтровании растворов с небольшим количеством осадка, таких как экстракционные препараты, растворы и др. Кроме присущих друк-фильтрам преимуществ, они отличаются высокой производительностью за счет разности давлений от 2 до 15 атм, большой поверхностью фильтрования, простотой и удобством эксплуатации.

12.5.3. Центрифугирование

Центрифугирование - разделение гетерогенных систем под действием сил центробежного поля. Центробежное поле создается в центрифугах за счет вращения разделяемой жидкости в роторе, который крепится на горизонтальном или вертикальном валу и приводится во вращение электродвигателем с помощью передаточного механизма. По принципу действия различают центрифуги фильтрующие и отстойные (рис. 12.7). Последние имеют сплошной ротор, центробежное поле которого ускоряет процесс отстаивания взвеси на его внутренних стенках. Скорость отстаивания при центрифугировании значительно выше скорости отстаивания под действием силы тяжести. В фильтрующих центрифугах ротор перфорирован, внутри него укрепляется фильтрующий материал и под действием центробежной силы происходит фильтрование.

Рис. 12.7. Центрифуги фильтрующего (а) и отстойного (б) действия.

Важной характеристикой работы центрифуг является фактор разделения. Это безразмерная величина, обозначающая отношение скоростей движения твердых тел в жидкости в центробежном и гравитационном полях.

где Fr - фактор разделения; W - угловая скорость вращения ротора центрифуги, 1/с; R - радиус ротора центрифуги, м; g - ускорение свободного падения, м/c².

По величине фактора разделения центрифуги делят на две группы: 1) нормальные Fr < 3500 (ротор имеет диаметр больше 200 мм и скорость вращения составляет 700-1500 об/мин); 2) сверхцентрифуги Fr > 3500 (узкий трубчатый ротор диаметром 40-200 мм, скорость вращения от 5000 до 45000 об/мин).

По способу выгрузки различают центрифуги с ручным удалением осадка, с помощью ножей, шнеков и выталкивающих или пульсирующих поршней. В центрифугах периодического действия по мере накопления осадка ротор останавливают для выгрузки осадка или прекращают подачу раствора, уменьшают скорость вращения ротора и с помощью ножей снимают осадок и вновь включают заданную скорость ротора, продолжая процесс разделения. В центрифугах непрерывного действия постоянно осуществляются подача раствора и выгрузка разделенных продуктов.

Центрифугирование отличается от других способов разделения тем, что после формирования осадка, последний можно промыть и под действием центробежного отжима удалить из него значительную часть жидкости. После разделения в осадке остается минимальное (от 1 до 50%) количество удерживаемой жидкости. В фильтрующих центрифугах, кроме отжима, происходит и некоторое высушивание осадка циркулирующим в роторе воздухом.

12.6. ОСОБЕННОСТИ ТЕХНОЛОГИИ РАСТВОРОВ

Водные растворы. Неустойчивы при хранении, так как возможен гидролиз, микробная контаминация, окисление и т. д. Поэтому их получают, как правило, на непродолжительный срок. В настоящее время в фармакопеях установлены нормы загрязненности микроорганизмами - не более 1000 микроорганизмов в 1 мл раствора при полном отсутствии патогенной микрофлоры.

Важно для расфасовки использовать флаконы из химически стойкого стекла марки НС-1, НС-2, чтобы не происходило его выщелачивания. За рубежом водные растворы для увеличения сроков хранения выпускают стерильными во флаконах или ампулах.

В водных растворах можно регулировать терапевтический эффект за счет изменения степени диссоциации и сольватации лекарственных веществ добавлением электролитов, ПАВ, изменением значения рН и вязкости.

Растворы на этаноле. Получают их в отдельных помещениях с соблюдением правил работы с огне- и взрывоопасными веществами. Растворение проводят в герметически закрывающихся реакторах, без нагревания. Фильтруют через друк-фильтры, так как при использовании вакуумных происходит закипание и большие потери этанола. Важным показателем качества является концентрация этанола в готовом растворе.

Масляные растворы. Масла подвержены гидролизу под действием липаз при наличии даже следов влаги и катализаторов, например солей тяжелых металлов, в результате которого образуются свободные жирные кислоты, окисляющиеся до высокореакционных гидро-пероксидов, пероксидов и свободных радикалов. Это может изменить свойства масла как растворителя и привести к взаимодействию с действующими веществами с образованием токсичных продуктов. Поэтому важными показателями качества масла и раствора являются кислотные, йодные и перекисные числа.

При получении глицериновых и масляных растворов процессы растворения и фильтрования проводят при нагревании.

12.7 СТАНДАРТИЗАЦИЯ РАСТВОРОВ

Основной показатель качества растворов-количественное содержание действующего вещества, При несоответствии концентраций раствора требуемой следует рассчитать необходимое количество растворителя или концентрированного раствора.

Разведение по массе выполняется по следующим формулам:

где а, b, с - концентрация раствора по массе: а - концентрированного (укрепителя); b -требуемого и с - слабого (разбавителя);%; Х₁, Х₂, т - масса раствора с концентрацией: Х₁ - с; Х₂ – b; т - а, г.

Разведение по объему рассчитывается по следующим формулам:

где а, b, с - концентрация раствора по объему: а - концентрированного (укрепителя); b - требуемого и с -слабого (разбавителя),%; Х₁, Х₂, v - объем раствора с концентрацией: Х₁ - с; Х₂ - b; v - а, мл.

Разведение по плотности ведется по формулам:

где ρ₁, ρ₂, ρ₃ - плотность раствора: ρ₁ - концентрированного, ρ₂ - требуемого и ρ₃ - слабого, г/мл; v, X₁, Х₂ - объем раствора с плотностью: v - p₁; Х₁ - ρ₂; X₂ - ρ₃, мл.

Кроме действующих веществ, определяются: значение рН, показатель преломления, плотность, цветность, мутность и допустимые пределы примесей. В растворах на этаноле дополнительно определяется его содержание по фармакопейным методикам, так как оно влияет на стабильность и образование осадка при хранении. В сиропах сахарных определяют содержание сахара, так как только в концентрации 64% он обладает бактериостатическим действием.

В качестве примера приводим технологию раствора алюминия ацетата основного.

Раствор алюминия ацетата основного (Solutio Aluminii subacetatis 7,6-9,2%, плотность 1,044-1,048). Его получают при химическом взаимодействии веществ в две стадии. На первой стадии^синтезируют алюминия гидроксид из квасцов алюмокалиевых и кальция карбоната; или квасцов алюмокалиевых и натрия карбоната; или алюминия сульфата и кальция карбоната; а также алюминия сульфата и натрия карбоната. На второй стадии алюминия гидроксид промывают от электролитов и обрабатывают 30% раствором кислоты уксусной. Его так-де получают и электрохимическим способом, который основан на обобщенной реакции:

Анодом служит листовой алюминий марки А-1, электролитом - 8% раствор кислоты уксусной. Этим способом получается более чистый раствор, его плотность равна 1,040 - 1,046.

Номенклатура растворов включает свыше 20 наименований: водные растворы для наружного применения (алюминия ацетата основного, свинца ацетата основного, пергидроля, водорода пероксида, аммиака, формальдегида); водные растворы для внутреннего применения (кальция хлорида, калия хлорида); масляные растворы для наружного применения (камфоры, ментола, натрия уснината с 2% анестезина); масляные растворы для внутреннего применения (эргокальци-феррола, ретинола ацетата); спиртовые растворы для наружного применения (кислоты борной, бриллиантовой зелени, йода, камфоры, метиленового синего, кислоты салициловой); глицериновые растворы для наружного применения (кислоты борной, натрия тетрабората, ихтиола, фенола, Люголя).

12.8. СИРОПЫ (SIRUPI)

Сиропы - это концентрированные, густые водные растворы сахара с лекарственными веществами, экстрактами, настойками, плодово-ягодными соками или без них. Сиропы без лекарственных веществ применяют как корригирующие средства для исправления вкуса, запаха и цвета. Они входят в некоторые составы в качестве склеивающих, загустителей и являются основой для изготовления лекарственных сиропов. К этой группе относятся: простой сироп сахарный, плодово-ягодные, например малиновый и вишневый.

Сироп сахарный (Sirupus simpiicis). Готовится в реакторах с паровой рубашкой и якорной мешалкой. На 64 кг сахара рафинированного с 99,9% сахарозы в пересчете на сухое вещество берется 36 литров воды дистиллированной. Растворение проводят добавлением сахара частями к кипящей воде при постоянном перемешивании мешалкой. После полного растворения сахара сироп доводят дважды до кипения по 10 мин каждое. Образующуюся пену (продукт коагуляции белков, слизей и других примесей) удаляют. Общее время изготовления не должно превышать одного часа, чтобы предотвратить инверсию и карамелизацию сахара. Фильтруют в горячем состоянии. Концентрация сахара должна быть 60-64% по массе. В таком растворе достаточно высокое осмотическое давление и микроорганизмы в нем быстро обезвоживаются. Сиропы с содержанием сахара ниже 60% не обладают бактериостатическим действием и подвергаются бродильным процессам. Концентрация более 64% вызывает кристаллизацию при охлаждении _v и хранении. Готовый продукт должен быть бесцветным, прозрачным, без запаха, густой консистенции, нейтральной реакции, с плотностью 1,301 -1,313, показателем преломления 1,451 - 1,454. Проверяется цветность, отсутствие патоки, инвертных Сахаров, хлоридов, сульфатов, кальция и тяжелых металлов. Упаковывают сиропы в стерильные флаконы, наполненные доверху, и плотно закупоривают пробками. Хранят в прохладном, защищенном от света месте. Для предотвращения инверсии предложен способ получения сиропа без нагревания методом перколирования. В этом случае сироп получают бесцветным и без инвертного сахара.

Сироп вишневый (Sirupus Cerasi), сироп малиновый (Sirupus Rubi idaei). Их готовят на сиропе сахарном с добавлением экстрактов вишневого или малинового высшего качества. 94 части сиропа сахарного смешивают с 4 частями соответствующего экстракта. Получение сиропов из плодово-ягодных соков осуществляется пищевой промышленностью.

В состав лекарственных сиропов входят витамины, антибиотики, антигистаминные, противорвотные, противокашлевые средства, экстракты и настойки из лекарственного растительного сырья.

Сироп солодковый (Sirupus Glycyrrhizae). Получают смешением 86 частей нагретого сиропа сахарного с 4 частями экстракта густого корня солодки. После охлаждения в полученный раствор добавляют 10 частей 90% этанола в качестве консерванта, так как экстракт густой уменьшает концентрацию сахара ниже оптимальной.

Сироп алтейный (Sirupus Althaeae). Получают растворением 2 частей экстракта сухого корня алтея в 98 частях нагретого сиропа сахарного. Это густая, желтоватого цвета жидкость, сладкого вкуса, со слабым своеобразным запахом, плотность составляет 1,322 -1,327. Применяется как отхаркивающее и противовоспалительное средство.

Сироп из плодов шиповника (Sirupus ex iructibus Rosae). В реакторе с паровой рубашкой и якорной мешалкой при нагревании до 90°С получают водный раствор сахара с кислотой лимонной или виннокаменной и перемешивают в течение 30-40 мин. За это время 30% сахара инвертируется и эти продукты выполняют роль стабилизатора кислоты аскорбиновой. Полученный раствор фильтруют и порциями смешивают в смесителе с концентратом шиповника и экстрактами из ягод рябины (красной и черноплодной), калины, боярышника, клюквы и др. Препарат представляет собой красновато-коричневую густую жидкость, со сладким привкусом и запахом плодов шиповника, плотность-1,37. В 1 мл содержится не менее 4 мг кислоты аскорбиновой и 50% сахара. Хранение при температуре не выше 12°С в сухом защищенном от света месте. Применяется при гиповитаминозе С у детей.

Витаминизированный сироп из плодов шиповника (Sirupus ex fructibus Rosae vitaminisatus). Содержит в 1 мл 30 мг кислоты аскорбиновой Хранение при температуре не выше 15°С.

Сироп алоэ с железом (Sirupus Aloe cum ferro). Сироп из сока алоэ смешивают со свежеприготовленным раствором железа дихлорида с содержанием 20% железа в соотношении 881 часть : к 100 частям добавляют 15 частей разведенной кислоты хлористоводородной и 4 части кислоты лимонной и перемешивают. Получается сиропообразная мутноватая жидкость от светло-оранжевого до бурого цвета с металлическим привкусом, плотность составляет 1,28-1,33. Содержание железа трихлорида должно быть не более 0,002%. Хранение в прохладном месте. Применяется при гипохромных анемиях.

Пертуссин (Pertussinum). В реакторе с мешалкой в 82 частях сиропа сахарного растворяют 1 часть калия или натрия бромида. Затем добавляют смесь 12 частей экстракта жидкого чабреца или тимиана и 5 частей 96% этанола, перемешивают 15 мин и оставляют для отстаивания на 24 ч. Осадок отфильтровывают и фасуют. Пертуссин - темно-бурая жидкость с ароматным запахом и сладким вкусом, плотность - 1,22-1,27. Хранится в прохладном месте. Применяется как отхаркивающее и смягчающее кашель средство при бронхитах и других заболеваниях верхних дыхательных путей.

Холосас (Cholosasum). Измельченные плоды шиповника экстрагируют водой в батарее из пяти экстракторов. Экстракт фильтруют, подвергают ферментационному брожению, вновь фильтруют. Упаривают до определенной консистенции, в аппарат подают сахар, после его растворения, смесь вновь сгущают до густой консистенции, фильтруют в нагретом состоянии под давлением и расфасовывают. Получают жидкость сиропообразной консистенции, темно-коричневого цвета, кисло-сладкого вкуса, своеобразного запаха.

Органических кислот в пересчете на яблочную должно быть не менее 1,85%. Применяется внутрь при холецистите и гепатите.

Кроме сахарозы, в отдельных случаях корригирующий эффект достигается 70% водным раствором сорбита, ксилита и других веществ, но в этом случае необходимо такой раствор загустить, добавляя натрия альгинат, МЦ и другие ВМС, и использовать консерванты, например смесь нипагина и нипазола.

12.9. АРОМАТНЫЕ ВОДЫ (AQUAE AROMATICAE)

Ароматные воды - это водноспиртовые растворы или водные микрогетерогенные системы, содержащие эфирные масла. Основное их назначение - исправлять вкус и запах некоторых лекарственных препаратов, особенно в детской практике. Кроме этого, они обладают и собственной терапевтической активностью, например, слабым антисептическим, слюногенным и другими действиями. Готовят диспергированием эфирного масла в воде, перегонкой свежего или высушенного эфиромасличного сырья с водяным паром. Ароматные воды, полученные из одного и того же сырья разными методами, неравноценны. В конденсат переходят все вещества, перегоняемые с водяным паром, имеющиеся в растении, а не только в эфирном масле.

Ароматные воды, получаемые перегонкой с водяным паром. Для повышения выхода в растительное сырье иногда добавляется этанол, проводится предварительное настаивание с водой или водно-этаноль-ной смесью.

Основа перегонки с водяным паром двух взаимно несмешивающихся жидкостей заключается в следующем. По закону Дальтона общее давление смеси паров равно сумме парциальных давлений каждого компонента: Р = Р_в + Р_м где Р_в - парциальное давление воды, Р_м- парциальное давление эфирного масла. Общее давление смеси, следовательно, будет равно атмосферному еще до достижения температуры кипения воды.

Для вычисления массовых количеств компонентов в смеси паров пользуются формулой:

g_B	=	М_B· Р_B
g_M	=	М_M· Р_M

где g_B - масса паров воды, г; g_M - масса паров эфирного масла, г; М_B, М_M - относительные молекулярные массы воды и масла, г; Р_B, Р_M - парциальные давления воды и масла, Н/м³

Как видно из формулы, массовые количества воды и масла в паровой смеси относятся как произведение их парциального давления на молекулярную массу Практические расчеты несколько отличаются от теоретических, так как формула не учитывает диффузионные процессы внутри сырья и связь эфирного масла с тугоплавкими нелетучими гидрофобными веществами, например воском и липидами.

Для получения перегонкой с водяным паром используется перегонный куб с паровой рубашкой, бар-ботером, холодильником и сборником дистиллята. Сухое или предварительно настоенное сырье загружается на ложное дно со слоем полотна. Пар подается в паровую рубашку для прогрева корпуса и сырья, затем в барботер и подключается охлаждение для холодильника - конденсатора. Смесь паров масла и воды конденсируется и поступает в приемник.

Вода кориандра спиртовая (Aqua Coriandri spirituosa) готовится следующим образом 1 часть измельченных плодов кориандра настаивается на смеси 1 части этанола и 10 частей воды в течение 12 ч, переносится в перегонный куб и отгоняется с водяным паром Получают 10 частей отгона. Готовый продукт представляет собой бесцветную прозрачную или слегка опалесцирующую жидкость с запахом кориандра, пряного вкуса, плотность 0,950-0,980, соотношение 1:2000. Применяется как корригирующее средство.

Ароматные воды, получаемые растворением. Растирают в ступке I часть эфирного масла с 10 частями талька. Массу переносят во флакон и энергично встряхивают с нагретой до температуры 50-60°С водой. Тальк способствует тонкому диспергированию масла, взбалтывание в нагретой воде позволяет получить достаточно устойчивую микрогетерогенную систему. Жидкость охлаждают и фильтруют через смоченный водой фильтр, для предотвращения адсорбции эфирного масла на фильтре. Растворением получают воду мятную и укропную в соотношении 1:1000. Хранят ароматные воды в доверху заполненных флаконах в прохладном месте. Срок хранения их ограничен, так как возможно поражение микроорганизмами, помутнение, выпадение осадков, появление мути и хлопьев, изменение вкуса и запаха.

1. Какова классификация растворов. Опишите особенности технологии растворов в зависимости от используемых растворителей.

2. Перечислите факторы, с помощью которых можно ускорить растворение.

3. Какие стадии можно выделить при растворении и как ускорить процессы, входящие в эти стадии?

4. Назовите способы перемешивания и типы мешалок.

5. Перечислите типы центрифуг и отстойников, объясните принципы их работы.

6. Каковы требования к фильтрующим материалам, их обоснование?

7. Как осуществляется стандартизация растворов? Показатели качества.

8. Каковы способы получения сиропов и ароматных вод?

Технология лекарственных форм. Том 1-2 (1991 год) - часть 12

Глава 10
ДРАЖЕ (DRAGAE). ГРАНУЛЫ (GRANULAE)

10.1. ДРАЖЕ