Технология лекарственных форм. Том 1-2 (1991 год) - часть 2

Гл ав а 4

ГОСУДАРСТВЕННОЕ НОРМИРОВАНИЕ

ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ПРЕПАРАТОВ

Вопросы нормирования качества имеют значение в любой отрасли производства. Установление правил проведения отдельных операций, норм качества и рас­хода сырьевых материалов, требований к готовому продукту не только способствует получению препара­тов высокого качества, но и уменьшает материальные потери, которые особенно возрастают при нарушении технологического режима. Лекарственные препара­ты — эт® своеобразные предметы потребления, особен­

ность которых состоит в том, что в них нуждаются больные люди. Поэтому требования, предъявляемые к лекарственным препаратам, особенно высоки, так как от их качества зависят не только сила лечебного эффекта, но и наличие побочного, нередко токсическо­го действия. Государственное нормирование производ­ства лекарственных препаратов представляет собой комплекс требований (узаконенных соответствующими документами) к качеству лекарственных средств, вспо­могательных веществ и материалов, технологическому процессу и лекарственным препаратам.

Регламентация качества лекарственных препаратов в России началась еще в XVIII в. Циркуляры по оцен­ке качества и руководства по изготовлению лекар­ственных препаратов с течением времени менялись. В настоящее время государственный контроль за производством лекарственных препаратов осуществля­ется во всех странах.

Необходимость государственного нормирования производства лекарственных препаратов связана так­же с невозможностью контроля их со стороны самих больных.

В нашей стране нормирование производства лекар­ственных препаратов проводится в основном по четы­рем направлениям:

1)   ограничение круга лиц, которым разрешается готовить лекарственные препараты (право на фарма­цевтическую работу ) ;

2)    нормирование состава прописей лекарственных препаратов;

3)    установление норм качества лекарственных и вспомогательных веществ, используемых для изготов­ления лекарственных препаратов;

4)    нормирование условий изготовления и техноло­гических процессов производства лекарственных пре­паратов.

4.1. ПРАВО НА ИЗГОТОВЛЕНИЕ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

В нашей стране право изготавливать лекарственные препараты имеют только лица с высшим и средним фармацевтическим образованием. В порядке исключе­ния при отсутствии фармацевтов на медицинском пункте лекарственные препараты могут изготовлять фельдшеры (но не медицинские сестры), при этом ис­пользуя только лекарственные вещества по специально­му списку. На основании приказа^[1] провизор-технолог обязан осуществлять проверку рецептов в отношении правильности написания и оформления, совместимости ингредиентов, разовых и суточных доз ядовитых и силь­нодействующих лекарственных средств. Провизор-тех­нолог также руководит работой фармацевтов при изго­товлении лекарственных препаратов и внутриаптечных заготовок, контролирует выполнение всех технологи­ческих требований. Он контролирует соблюдение сани­тарного режима в производственных помещениях, исправность и точность всех весоизмерительных прибо­ров в соответствии с требованиями.

Таким образом, на провизора-технолога возлага­ются большие и ответственные обязанности. За ошибки при изготовлении лекарственных препаратов, явив­шихся причиной отравления, фармацевты несут дис­циплинарную и уголовную ответственность.

4.2. НОРМИРОВАНИЕ СОСТАВА ПРОПИСИ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Состав лекарственных препаратов определяется со­ответствующими прописями. Прописи подразделяются на стандартные и нестандартные. Стандартные прописи создаются после проверки эффективности лечебного действия определенных лекарственных препаратов. Стандартные прописи принято делить на официнальные и мануальные. Официналышми (formulae officinales от лат. officina — мастерская, лаборатория) являются прописи, утвержденные государственными и законода­тельными органами: Государственным Фармакологи­ческим комитетом Минздрава СССР и Фармакопейным Комитетом при Управлении по внедрению новых лекар­ственных средств и медицинской техники Минздрава СССР. Официнальные прописи включены в фармакопей­ные статьи (ФС) и временные фармакопейные статьи (ВФС). Мануальные прописи (formulae manuales от лат. manus — рука) тоже стандартные, многократно проверенные. Они широко применяются на практике, но описание их приведено не в фармакопее, а в специаль­ных сборниках прописей лекарственных препаратов, называемых мануалами. Большинство мануальных про­писей имеют условные названия, часто связанные с фамилией врачей, впервые предложивших эти прописи. Так, например, к ним относятся прописи микстуры Бех­терева, капель Зеленина и многие другие.

Помимо стандартных, используются нестандартные (индивидуальные) прописи — рецепты, назначаемые врачом определенному больному. Они называются вря- чебными, или магистральными (formulae magistrates, от лат. magistr — мастер). Рецепт (от лат. recipe- ге — брать, принимать. Receptum — отглагольное су­ществительное — «взятое») — письменное предписание врача об изготовлении лекарственного препарата или отпуске готового препарата с указанием способа приме­нения (медицинское значение рецепта). Рецепт явля­ется указанием об изготовлении определенного лекар­ственного препарата. Помимо медицинского и техноло­гического значений, рецепт имеет хозяйственное и юри­дическое значение. Лица, выписывающие рецепты и готовящие по ним лекарственные препараты, несут юридическую ответственность.

Приказом Минздрава СССР «О мерах по дальней­шему совершенствованию лекарственного обеспечения населения и лечебно-профилактических учреждений» № 175 от 25.02.82 г. установлены правила выписывания рецептов. Согласно приказу, право выписывания ре­цептов предоставляется лицам с высшим медицинским образованием — врачам. Средний медицинский персо­нал не имеет права выписывать лекарственные препара­ты, содержащие ядовитые, наркотические и сильнодей­ствующие вещества. Исключение составляют фельдше­ры — заведующие самостоятельными медицинскими пунктами. Они могут выписывать перечисленные пре­параты по специальному списку в количествах, не пре­вышающих высших разовых доз на прием. Выписывание рецептов разрешено также зубным врачам и акушерам, но ядовитые и сильнодействующие вещества они могут назначать только в соответствии со своей специаль­ностью и согласно утвержденному Минздравом СССР списку.

Врач, а также фельдшер, акушерка, зубной врач несут личную ответственность за неправильно выписан­ный рецепт. Если рецепт не отвечает хотя бы одному из требований, то работник аптеки обязан связаться с лицом, выписавшим рецепт, уточнить название лекар­ственного средства, его дозировку, фармакологическую совместимость, после чего отпустить лекарственный препарат больному^[2]. В случае отсутствия в аптеке на­значенного вещества следует согласовать возможность его замены аналогом.

Все неправильно выписанные рецепты оставляют в аптеке, погашают штампом «рецепт недействителен» и регистрируют в специальном журнале с последующим сообщением о неправильно выписанных рецептах руко­водителю соответствующего лечебно-профилактическо- го учреждения.

Врачи при наличии соответствующих показаний обя­заны выдать больным рецепты, заверенные своей под­писью и личной печатью. Рецепты должны выписываться (с учетом оплаты лекарственного препарата и характе­ра действия входящих в их состав лекарственных ве­ществ) на бланках, отпечатанных типографским спо­собом, по формам, утвержденным настоящим приказом. Рецепты выписываются четко и разборчиво чернилами или шариковой ручкой с обязательным заполнением всех предусмотренных в бланке граф. Исправления в рецепте не допускаются.

Все лекарственные препараты, за исключением по­именованных в «Перечне лекарственных средств, разре­шенных к отпуску без рецепта врача», утвержденном настоящим приказом, должны отпускаться только по рецептам. Если в рецепте прописаны ядовитые, нарко­тические и сильнодействующие вещества в смеси с другими ингредиентами, то запрещается отпускать их вне состава изготовленного лекарственного препарата. В случае выписывания врачом ядовитого, наркотиче­ского или сильнодействующего вещества в дозе, пре­вышающей разовую без соответствующего оформления рецепта, фармацевт обязан отпустить это лекарствен­ное вещество в половине той дозы, которая установлена как высшая разовая.

Рецепты на лекарственные препараты, содержащие наркотические вещества, действительны в течение 5 дней, содержащие ядовитые вещества — 10 дней, все остальные — в течение 2 мес со дня выписки рецепта. В порядке исключения рецепты на глазные капли (рас­

твор пилокарпина гидрохлорида, физостигмина сали- цилата, прозерина и другие препараты, применяемые для лечения глаукомы, катаракты) возвращаются больному и лекарственные препараты по ним отпуска­ются в течение'1 года.

Рецепт состоит из следующих разделов и граф:

Inscriptio (от лат. inscribere — надписывать). В над­писи указывают наименование, адрес и телефон лечеб­ного учреждения, в котором был выписан рецепт. Код лечебно-профилактического учреждения печатается полностью или ставится штамп. На рецепте частнопрак­тикующего врача должны быть указаны его фамилия, домашний адрес и номер телефона. Эти сведения нужны провизору-технологу в случае необходимости уточнения дозировки, способа применения лекарственного пре­парата, возможности замены отсутствующих ингреди­ентов другими и т. п. Отмечается возрастная группа больного: взрослый, детский.

Nomen aegroti — фамилия и инициалы больного. В рецепте указывают фамилию и инициалы больного, для детей и лиц старше 60 лет — возраст-. Сведения о возрасте пациентов необходимы, так как на провизора- технолога возлагается обязанность контролировать правильность назначения врачом ядовитых и сильно- действующих лекарственных веществ.

Datum — дата выдачи рецепта (число, месяц, год).

Nomen medici — фамилия и инициалы врача. Врач обязан, помимо подписи в конце рецепта, разборчиво писать в начале рецепта свои фамилию и инициалы.

Invocatio — обращение (от лат. invocare — взывать, умолять). В рецепте эта часть представлена одним словом Recipe — возьми, которое обычно пишется со­кращенно: Rp.; Rec.; R. Это юридически характеризует предписание врача фармацевту и показывает, что дан­ный документ является рецептом и на него распростра­няются все законоположения о рецепте.

Designatio materiarum или Ordinatio — перечисле­ние на латинском языке лекарственных веществ, из которых готовят лекарственный препарат. При выписы­вании рецепта разрешается пользоваться только при­нятыми сокращениями (ГФ XI). В рецепте вещества выписывают по их химическим или условным названи­ям. При перечислении ингредиентов каждое вещество пишут на отдельной строке с прописной буквы. Если в рецепте обозначают раствор вещества, то для акцен-

тирования внимания существительное в середине строки также пишут с прописной буквы. Названия ингредиен­тов приводят в родительном падеже, так как они явля­ются определением по отношению к количеству ингре­диента. Количества твердых веществ указывают в граммах и их долях и обозначают арабскими цифрами в виде целых или смешанных чисел с десятичными дро­бями. При этом слово «грамм» опускают. Жидкие ле­карственные средства выписывают в миллилитрах, граммах и каплях.

В рецептах чаще выписывают несколько ингредиен­тов в определенной последовательности. Первым пишут главное лекарственное вещество — basis. На основании приказа Минздрава СССР № 175 от 25.02.82 г. названия наркотических и ядовитых лекарственных веществ пи­шут в начале рецепта, затем все остальные ингредиен­ты. Наркотические лекарственные средства для амбу­латорных больных должны выписываться только на специальных рецептурных бланках установленного образца (розового цвета) с приложением штампа, круг­лой печати лечебного учреждения и личной печати вра­ча. Врач имеет право завышать дозы ядовитых и силь­нодействующих лекарственных веществ. Но на основа­нии приказа Минздрава СССР № 175 от 25.02.82 г., вы­писывая ядовитое или сильнодействующее вещество в дозе, превышающей высшую разовую дозу, врач обязан написать дозу этого вещества прописью и поставить восклицательный знак. При несоблюдении врачом этого требования провизор-технолог обязан отпустить про­писанное ядовитое или сильнодействующее вещество в половине дозы, установленной как высшей разовой.

Затем прописывают лекарственные средства, содей­ствующие основному лекарственному веществу — adjuvans (дословный перевод — помогающее, содей­ствующее) . Далее может быть выписано вещество, исправляющее вкус или запах лекарственного вещест­ва — corrigens; такие вещества особенно важны в дет­ской практике.

Следующая группа ингредиентов рецепта — формо­образующие вещества — constituens (наполнитель). От этой группы веществ зависят не только масса, объем, агрегатное состояние лекарственной формы, но и био­логическая доступность лекарственного препарата, про­должительность лечебного эффекта и др. Иногда в ре­цепте врач не указывает вспомогательных веществ.

Выбор вспомогательных веществ или их количеств пре­доставляется сделать самому фармацевту.

Вспомогательные вещества должны быть подобраны таким образом, чтобы они, с одной стороны, были без­вредны для организма, а с другой — могли бы обеспе­чить максимальное лечебное действие лекарственных веществ (см. главу 5).

Praescriptio или subscriptio — предписание, подпись. После перечисления лекарственных веществ указывает­ся лекарственная форма, которая должна быть изго­товлена. Для обозначения лекарственной формы широ­ко используются принятые сокращения, например: М. f. (Misce fiat unguentum — смешай, чтобы полу­чилась мазь); М. f. pulv. D. t. d. N6 (Misce fiat pulvis Da tales doses N6 — смешай, чтобы получился поро­шок. Дай такие дозы числом 6) и т. п.

Signatura — сигнатура, обозначение. Начинается словами signa или signetur (обозначь, пусть будет обо­значено), которые сокращенно обозначаются одной буквой — S. Содержание сигнатуры предназначено для больного. В ней указывают, как следует применять ле­карственный препарат. Поэтому сигнатура пишется на русском языке или русском и национальном языках. В правилах выписывания рецептов запрещается ограни­чиваться в сигнатуре общими указаниями «Внутрен­нее», «Известно» и т. д. Способ применения следует писать подробно, с указанием дозы, частоты, а в необ­ходимых случаях и времени приема. Указания в сигна­туре дозировки лекарственных препаратов необходимы провизору-технологу для проверки правильности назна­чения доз сильнодействующих, ядовитых и наркоти­ческих веществ.

Subcriptio medici — личная подпись врача. Рецепт заканчивается личной подписью и печатью врача. Ре­цепт на наркотические вещества должен быть также подписан главным врачом и заверен круглой печатью лечебного учреждения. Эта последняя часть рецепта имеет юридическое значение. Подписывая рецепт, врач принимает на себя ответственность за правильность на­значения больному данного лекарственного препарата.

Рецепт, выписанный согласно приказу Минздрава СССР № 175, представлен на рис. 4.1.

Помимо отмеченного, в рецептах могут встречаться особые отметки врачей. Если состояние больного тяже­лое и требует быстрого оказания лекарственной помо-

 

 

 

 

 

Рецепт действителен в течение 10 д (ненужное зачеркнуть)

Рис. 4.1. Образец заполненного рецептурного бланка.

щи, то врач в правом верхнем углу рецепта делает надпись «cito» (скоро). По таким рецептагл лекарствен­ные препараты изготовляют немедленно и отпускают вне очереди.

Больным взамен рецептов при отпуске экстемпо­рально изготовленных лекарственных препаратов, со­держащих ядовитые, наркотические вещества, этанол, выдается сигнатура с желтой полоской в верхней части и надписью: «Сигнатура».

Рецепты, включащие несильнодействующие лекар­ственные вещества, возвращаются больным вместе с изготовленными препаратами.

ПАМЯТКА ВРАЧУ

-код лечебно-профилактического учреждения (печатает­ся типографским способом или ставится штамп);

-рецепт выписывается на латинском языке, разборчиво, четко, чернилами или шариковыми ручками, исправле­ния запрещаются;

—на одном бланке: одно лекарство, содержащее ядовитое или наркотическое вещество,или два-про- стые и сильнодействующие средства;

-разрешаются только принятые правилами сокращения обозначений;

-твердые и сыпучие вещества—в долях грамма (г) или г , жидкие—в миллилитрах, граммах и каплях;

-способ применения-на русском или русском и местно языках, точно; запрещается ограничиваться общими указаниями: „Внутреннее", „Известно⁴* и т.п.;

—подпись врача должна быть заверена его личной печатью;

 

 

Рис. 4.1 (продолжение).

В аптеках лечебно-профилактических учреждений лекарственные препараты готовят на основании требо­ваний, которые, как и рецепты, выписывают на латин­ском языке. Требования на лекарственные препараты, включающие ядовитые и наркотические вещества, а также этанол, выписывают на отдельных бланках с подписью руководителя отделения учреждения или его заместителя по лечебной работе, обязательно с указа­нием назначения лекарственного препарата.

4.3. НОРМИРОВАНИЕ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ

Качество лекарственных препаратов зависит от качества лекарственных средств, поэтому, осуществляя контроль их производства, государство устанавливает специальные нормы качества для лекарственных средств, в том числе и веществ (количественное содер­жание вещества, допустимое содержание примесей и т.д.). Примеси в лекарственные вещества могут по­падать при их синтезе, несовершенных методах очистки и др. Они в количествах, превышающих норму, могут оказывать на организм человека токсическое действие или влиять на стабильность лекарственных препаратов. Например, пирогенные вещества, находящиеся в глюко­зе в количестве выше тест-дозы, при использовании инъекционных растворов вызывают повышение темпе­ратуры тела, рвоту и другие явления.

Помимо токсического действия, примеси в лекар­ственных веществах могут оказывать влияние на ка­чество лекарственных препаратов. Например, наличие карбонат-ионов свыше допустимой нормы в натрии гидрокарбонате способствует образованию мути в растворах после их термической стерилизации. Введе­ние помутневших растворов в виде инъекций недо­пустимо ввиду последующих тяжелых осложнений.

Нормы качества лекарственных средств включены в фармакопею в виде ФС. ФС представляет собой норма­тивно-технический документ, устанавливающий требо­вания к качеству лекарственных средств или лекар­ственного растительного сырья и носит характер госу­дарственного стандарта. Другим нормативно-техниче­ским документом является ВФС — фармакопейная статья, утвержденная на ограниченный срок.

Слово «фармакопея» (Pharmacopoea от греч. pharmacon — лекарство и poieo — делать) дословно может быть переведено как «руководство по изготовле­нию лекарств». Первоначально фармакопеи действи­тельно представляли собой сборники лекарственных препаратов с описанием способа их изготовления. Однако с течением времени все большее внимание в фармакопеях уделяется описанию лекарственных ве­ществ и оценке их качества.

История фармакопей начинается с 840 г., когда в персидском городе Джонджабуре было узаконено со­
ставленное арабским врачом Сабур Ибн Сахелем (в не­которых источниках литературы известного под именем Сабур Ибн Заала и Сабур Ибн Саала) руководство по изготовлению лекарственных препаратов, названное им Крабадином (или Грабаддином).

В России фармакопеи начали создаваться с XVIII в. Первая русская общегосударственная фармакопея была издана в 1778 г. на латинском языке, принятом тогда для всех медицинских трудов. Через четыре года выпуск этой фармакопеи был повторен. I фармакопея на русском языке издана в 1866 г., II — в 1871 г., III — в 1880 г., IV — в 1891 г., V — в 1902 г., VI — в 1910 г.

Первая советская фармакопея издана в 1925 г. Это было VII издание фармакопеи. ГФ VIII была издана в 1946 г. и дополнения к ней в 1952 и 1955 гг. ГФ IX вышла в свет в 1961 г. В 1968 г. вступила в силу ГФ X. Прогресс отечественной науки позволил значи­тельно расширить и улучшить новую фармакопею. Содержание большинства статей обновлено. Исключе­ны из номенклатуры устаревшие лекарственные сред­ства, снятые с производства; увеличено количество статей об антибиотиках; впервые включены препараты радиоактивных изотопов. Значительно увеличилась номенклатура прописей таблеток и лекарственных препаратов в ампулах. В ГФ X был изменен порядок расположения статей. Статьи на лекарственные формы (таблетки, растворы в ампулах и др.) расположены непосредственно после статей на исходное лекарствен­ное вещество. После выхода ГФ X публиковались утвержденные Минздравом СССР фармакопейные статьи, имеющие юридическую силу, равную ГФ.

В 1987 г. вступила в силу ГФ XI. В отличие от предыдущих изданий ГФ XI издается в двух частях, состоящих из отдельных томов. В составлении ГФ XI принимали участие более 12 научно-исследовательских институтов и лабораторий.

ГФ XI выпуск I «Общие методы анализа» состоит из следующих разделов: «Введение», «Правила поль­зования фармакопейными статьями», «Единицы изме­рения и сокращения», «Физические, физико-химиче­ские и химические методы анализа», «Методы анализа лекарственного растительного сырья», «Алкоголеме­трические таблицы» и двух приложений.

Во «Введении» подчеркнуто, что «Государственная фармакопея» является сборником обязательных обще­
государственных стандартов и положений, нормирую­щих качества лекарственных средств и имеет законо­дательный характер. Требования фармакопеи, предъяв­ляемые к лекарственным средствам, являются обя­зательными для всех предприятий и учреждений СССР, изготавливающих, хранящих, контролирующих и применяющих лекарственные средства.

Выпуск I включает 54 статьи на физические, физи­ко-химические, химические методы анализа и методы анализа лекарственного растительного сырья. В фар­макопее много внимания уделено дальнейшему повы­шению качества лекарственных средств. Впервые вводится 9 статей на современные методы анализа. Из этих статей непосредственное значение для техно­логии лекарственных форм имеют «Измерение вязко­сти на ротационных вискозиметрах», «Растворимость» и др. В разделе «Правила пользования фармакопейны­ми статьями» даны указания, которыми надлежит руко­водствоваться при выборе температуры растворителей, способов обозначения концентрации растворов и др.

В разделе «Единицы измерения» отмечено, что в ГФ XI используются наименования и символы единиц измерения Международной системы единиц (СИ), принятой з 1960 г., и единицы, временно допускаемые к применению наряду с единицами СИ.

Выпуск 2 ГФ XI включает разделы: «Общие ме­тоды анализа», «Биологические методы контроля», «Методы контроля качества медицинских иммунобио­логических препаратов» и «Лекарственное раститель­ное сырье».

В первый раздел включено 40 статей, в основном общегрупповые статьи на лекарственные формы, из которых 6 представлены впервые: «Суспензии», «Аэро­золи», «Испытание на микробиологическую чистоту». Остальные статьи дополнены и переработаны с учетом современных достижений науки. Например, в статью «Стерилизация» впервые введены методы стерилиза­ции фильтрованием через мембранные и глубинные фильтры, а также радиационный метод стерилизации. В статью «Инъекции» введено определение инфузий, испытание на токсичность и пирогенность при объеме разовой дозы 10 мл и более. Статья «Мази» распро­страняется на собственно мази, пасты, кремы, гели и линименты, в статью введен микроскопический метод определения дисперсности твердой фазы в суспензион-

•

ных мазях. В статье «Суппозитории» предусмотрено нормирование массы суппозиториев для детей (от 0,5 до 1,5 г) и их размера, введен показатель «растворе­ние» для суппозиториев, изготовленных на гидро­фильных основах.

Раздел «Микробиологические методы исследования лекарственных средств» включает статью «Испытание на стерильность» (впервые введен метод мембранной фильтрации для веществ, обладающих антимикробным действием) . В -статье «Испытание на микробиологиче­скую чистоту» предусмотрено определение в несте­рильных лекарственных средствах общего числа бак­терий и грибов, а также выявление контаминирующей флоры — представителей кишечной палочки, наличие которых не допускается. Приведены пределы допусти­мой микробной контаминации в отношении бактерий и грибов.

Особый интерес и большое значение для техноло­гии имеют общие статьи на лекарственные формы, число которых составляет 16. В общих статьях приве­дены определение лекарственной формы, способы их изготовления, требования к ним и показатели качест­ва. В статьях перечислены вспомогательные вещества, которые может использовать фармацевт в случае от­сутствия указаний в рецепте (растворители, основы для мазей и суппозиториев и т. п., стабилизаторы для инъекционных растворов, эмульгаторы для эмульсий и т.д.). Даны рекомендации по введению лекарствен­ных веществ в лекарственную форму (необходимая их дисперсность, последовательность технологических операций и т.д.). Особое внимание обращено на тре­бования, предъявляемые к лекарственной форме: точность дозирования, допустимые отклонения в массе или объеме, прозрачность для растворов, стерильность для инъекционных растворов и т. п., что очень важно для технологического процесса и оценки качества лекарственных форм.

В некоторых случаях, когда не удается нормиро­вать качество лекарственной формы, в фармакопее конкретизирован процесс ее изготовления. Например, в статье «Настои и отвары», качество которых в усло­виях аптеки трудно оценить, приведены конкретные указания по их технологии: установлены условия экстрагирования лекарственного растительного сырья, стандартность сырья, его дисперсность и т. д.

у?

В разделе «Биологические методы контроля и ка­чества лекарственных средств» среди других статей особое значение имеют испытание на пирогенность и методы микробиологического контроля лекарственных средств, испытание на стерильность и микробную чис­тоту (общее количество микроорганизмов).

Почти во всех странах мира имеются государствен­ные фармакопеи. Они издаются также правительствен­ными органами и отражают достижения фармацевти­ческой науки данной страны. Так, изданы фармакопеи ГДР, ЧССР, Скандинавских стран и др. Ведущими являются фармакопеи Великобритании (1980), США (1985) и Японии (1982). В 1967 г. вышло в свет 2-е издание Международной фармакопеи (МФ II), кото­рая представляет собой сборник спецификаций, не имеющих законодательного характера. Они предла­гаются как справочные материалы для того, чтобы на такой же основе в любой стране могли быть разра­ботаны национальные спецификации. МФ II опублико­вана на английском, французском, испанском, русском языках.

В 1979 г. вышел в свет I том МФ III, в 1981 г. —

II   том, который в 1983 г. выпущен на русском языке. Он содержит 126 спецификаций (статей) наиболее широко применяемых лекарственных средств.

4.4. НОРМИРОВАНИЕ УСЛОВИЙ ИЗГОТОВЛЕНИЯ,

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПРОИЗВОДСТВА

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

В нашей стране лекарственные препараты изго­товляют в аптеках, на фармацевтических заводах и фармацевтических фабриках ПО «Фармация», условия работы которых и изготовление ими лекарственных препаратов регламентируются специальными прика­зами.

Положение об аптеке, ее организации, структуре, деятельности утверждено приказом Минздрава СССР №689 от 18.08.72 г. Отмечено, что основной задачей аптеки является обеспечение населения и лечебно­профилактических учреждений лекарственными препа­ратами и другими лечебными средствами. Главными производственными функциями аптеки являются изго­товление и контроль лекарственных препаратов. Необ­ходимый перечень оборудования и оснащения аптек

регламентированы приказом Минздрава СССР № 949 от 31.12.71г. Обязанности провизора-технолога отра­жены в приказе Минздрава СССР № 1255 от 20.12.76 г. (см. раздел I данной главы).

Государственное нормирование производства ле­карственных препаратов предусматривает нормирова­ние условий изготовления и технологических процессов (схема 4.1).

 

4.4.1.      Условия изготовления

Они включают соблюдение комплекса санитарно- гигиенических мероприятий (обеспечение микроклима­та, освещенности, предотвращение микробной конта­минации воздушной среды, оборудования и т.д.), что подробно рассматривается в курсе гигиены.

Нормирование условий изготовления лекарствен­ных препаратов включает требования по соблюдению санитарного режима и условий асептики, выполнение правил работы с ядовитыми и наркотическими ве­ществами, а также условий техники безопасности.

Ниже представлены приказы Минздрава СССР, нормирующие условия изготовления лекарственных препаратов.

 

В последние годы проблема микробной контамина­ции нестерильных лекарственных препаратов стала предметом обсуждения международных симпозиумов, совещаний Всемирной федерации фармацевтов и дру­гих комиссий, поскольку многочисленные фармацевти­ческие продукты служат субстратом для размножения микроорганизмов.

Обсемененные лекарственные препараты представ­ляют большую опасность для больного, так как раз­рушение лекарственных веществ под влиянием микро­организмов приводит к снижению лечебного эффекта. Микроорганизмы могут ухудшить состояние больного за счет вторичного инфицирования, пирогенного дей­ствия и др. Контаминированные лекарственные препа­раты могут служить источником переноса инфекции в лечебных учреждениях.

Микроорганизмы небезразличны и для лекарствен­ных препаратов, которые чаще всего загрязняются сапрофитами, широко распространенными в окружаю­щей среде (почва, вода, воздух, растения и т.д.). В отличие от патогенных микроорганизмов многие сапрофиты обладают большим набором ферментов и способны разлагать самые разнообразные вещества: белки, липиды и др. Дрожжевые и нитчатые грибы разрушают гликозиды и алкалоиды, кислоту аскорби­новую, амидопирин, антипирин, глюкозу, различные витамины и пр. Известно, что 1 % раствор амидопи­рина в течение 1 сут разрушается микроорганизмами на 50 %. Помимо разложения индивидуальных лекар­ственных веществ под влиянием микроорганизмов, наблюдаются изменения лекарственных форм и гале­новых препаратов. Весьма выражена и интенсивно происходит микробная порча мазевых основ, их ком­понентов и мазей. Изменяются и твердые лекарствен­ные формы под влиянием микроорганизмов. Интенсив­ность разрушения лекарственных форм и веществ зависит от их концентрации, влажности, температуры окружающего воздуха, а также природы и степени первоначальной контаминации. Немаловажное значе­ние имеет и срок хранения лекарственных препаратов, что особенно следует учитывать для готовых лекар­ственных средств.

Ввиду опасности микробной контаминации во многих странах (в том числе и в нашей) разработаны временные предельно допустимые нормы непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных пре­паратах, которые включены в ГФ XI.

В мазях допускается не более 100 микробных клеток и грибов в 1 г, из них не более 10 нитчатых грибов. В жидких лекарственных препаратах может быть не более 1000 микробных клеток в 1 мл; в воде дистиллированной — не более 100 в 1 мл. Во всех лекарственных препаратах должны отсутствовать Esherichia coli, Staphylococcus aureus и Pseudomonas pyocyaneus.

Микробная контаминация зависит от микробной обсемененности лекарственных и вспомогательных веществ, вспомогательных материалов, в том числе упаковочных и укупорочных. Не исключена возмож­ность инфицирования лекарственных препаратов в процессе изготовления: от работающего персонала, оборудования и др. (схема 4.2).

 

Аптека, являясь учреждением здравоохранения, должка соответствовать высокому санитарному уров­ню. Мероприятия, направленные на снижение микроб­ной контаминации воздуха аптечных помещений, обо­рудования, рук персонала, имеют большое значение для снижения, а в ряде случаев полного устранения микробной контаминации лекарственных препаратов. Аптечные работники должны строго выполнять прави­ла личной и производственной гигиены. В данном

случае следует руководствоваться приказами Мин­здрава СССР №. 573 от 30.09.62 г. («Об утверждении временных нормативов предельно допустимого содер­жания непатогенных микроорганизмов в лекарствен­ных формах аптек») и № 1029 от 02.11.74 г. <<0 необ­ходимости стерильности глазных капель».

С 1982 г. действует приказ Минздава СССР № 1026 от 19.10.82 г. о высоких требованиях, предъяв- ляемых к лекарственным препаратам для новорожден­ных и детей до 1 года. На основании этих приказов все лекарственные формы, предназначенные для детей до 1 года и новорожденных, независимо от их примене­ния должны готовиться в условиях асептики, а рас­творы для внутреннего и наружного применения, глаз­ные капли, масла для обработки кожных покровов, как и инъекционные лекарственные формы, должны быть стерильными. Строгие требования к санитарному ре­жиму и условиям асептики регламентированы прика­зом Минздрава СССР ■№ 581 от 30.04.85 г. «Об утвер­ждении инструкции по санитарному режиму аптек». Требования распространяются на все аптеки, ответ­ственность за их выполнение возлагается на заведую­щих аптеками. В приказе отражены требования к помещению, оборудованию и их обработке, к личной гигиене сотрудников аптек. Особое внимание обраще­но на условия дистилляции, транспортировки и хра­нения воды дистиллированной и воды для инъекций. Перечислены требования, применяемые при изготовле­нии лекарственных препаратов в условиях асептики, и санитарные требования, соблюдение которых необ­ходимо при изготовлении нестерильных лекарственных форм.

В 1988 г. вышел приказ Минздрава СССР № 796 от 01.11.88 г. «О совершенствовании контроля качест­ва лекарственных средств», на основании которого введены в действие временные фармакопейные статьи: «Испытание на стерильность» (ВФС 42-1844—88), «Подготовка лекарственных средств для испытания на микробиологическую чистоту» (ВФС 42-1845-88) и «Испытание на микробиологическую чистоту» (ВФС 42-1846-88).

Контроль соблюдения санитарного режима в апте­ках в соответствии с приказом Минздрава СССР № 573 возложен на санитарно-эпидемиологические станции (СЭС), он осуществляется выборочно, по

необходимости, но не реже одного раза в квартал. Объектами контроля служат: воздух производственных помещений; смывы с оборудования и рук персонала, занятого изготовлением лекарственных препаратов; исходные и вспомогательные материалы; полуфабри­каты и готовая продукция.

В связи со значительным расширением сети аптек и увеличением объема изготовляемых препаратов в ряде областей в дополнение к службе СЭС организо­ваны бактериологические отделения при контрольно­аналитических лабораториях.

Следующее положение по соблюдению гигиениче­ских правил в аптеке — это нормирование работы с ядовитыми и наркотическими веществами, т. е. необ­ходимость соблюдения требований приказов Минздра­ва СССР № 175. № 523 и № 1311 о порядке хранения, учета, выписывания, отпуска и изготовления лекар­ственных препаратов с ядовитыми, наркотическими и сильнодействующими лекарственными средствами в аптеках. Ядовитые и наркотические вещества, входя­щие в состав лекарственного препарата, отвешивает провизор-технолог у места их хранения (шкаф А) в присутствии ассистента. На обратной стороне рецепта провизор-технолог расписывается о выдаче, а ассис­тент о получении требуемого количества ядовитого средства с указанием его наименования и количества. Изготовленные лекарственные препараты, содержащие ядовитые средства, опечатывает или укупоривает «под обкатку» лицо, проверившее лекарственный препарат. Лекарственные препараты хранят в отдельном запи­рающемся шкафу. Приказом Минздрава СССР № 520 от 15.05.81 г. («Временная инструкция о порядке хра­нения и обращения в аптечных учреждениях с лекар­ственными средствами и изделиями медицинского назначения, обладающими огнеопасными и взрыво­опасными свойствами») нормируются требования по соблюдению правил техники безопасности.

4.4.2.       Технологический процесс

Нормирование технологического процесса изготов­ления лекарственных препаратов включает требова­ния.по соблюдению технологии с постадийным контро­лем, выполнение правил упаковки и оформления,

контроль качества готового продукта, выполнение условий техники безопасности.

Соблюдение правил технологии с постадийным контролем осуществляется на всех стадиях техноло­гического процесса.

Технологический процесс изготовления лекарствен­ных препаратов включает несколько стадий. Первой стадией для всех лекарственных форм являются под­готовительные работы, заключающиеся в подготовке помещения, вспомогательных материалов, оборудова­ния, упаковочных средств, лекарственных и вспомога­тельных веществ. Все подготовительные работы про­водят в соответствии с действующими инструкциями, утвержденными приказами Минздрава СССР. После подготовительных работ последовательно осуществля­ются стадии технологического процесса в соответ­ствии с особенностью лекарственной формы, с контро­лем на каждой стадии. Технологический процесс за­канчивается упаковкой и оформлением лекарственного препарата и контролем его качества.

Ниже представлены приказы, нормирующие стадии технологического процесса.

Технология с постадийным контролем	Упаковка и оформление	Контроль качества готового • продукта	Техника безопасности
ГФ XI, ФС, ВФС	№ 583 от	№ 382 от	№ 520 от
	10,07.72 г.	02.09.61 г.	15.05.81 г.
№ 573 от		№ 573 от
30.11.62 г.		30.11.62 г.
№ 412 от		№ 582 от
23.05.72 г.		30.04.85 г.
№ 114 от
30.01.81 г.
№ 582 от
30.04.85 г.
Инструкции ГАГТУ
и др.

 

Основные правила по изготовлению многих лекар­ственных форм нормируются в Государственной Фар­макопее общими и частными статьями (см. выше).

При этом руководствуются также приказами и ин­струкциями. Например, инструкцией по изготовлению лекарственных препаратов в аптеках (приказы Мин- ⁶⁴

!

'J

здрава СССР №382 от 02.09.61 г. и № 582 от

30.04.85       г.) о приготовлении жидких лекарственных препаратов — микстур (приказ Минздрава СССР № 412 _пт 30.01.72 г.), об изготовлении инъекционных растворов в аптеках (приказы .No 573. пт 30.11.62 г. и № 582 от 30.04.85 г. и ряд других инструкций ГАПУ СССР).

Нормируются и общие для всех лекарственных форм завершающие стадии технологического процес­са — упаковка и оформление готового продукта. Все лекарственные 'препараты упаковывают в зависимости от их агрегатного состояния и назначения в упако­вочные материалы, разрешенные для медицинского использования. Твердые лекарственные препараты — в пакеты, коробки и банки; жидкие — во флаконы; мази — в банки, иногда в тубы. Упаковку, которая должна предохранять лекарственные препараты от воздействия внешних факторов, подбирают в соответ­ствии со способом их применения и с учетом свойств входящих ингредиентов. Препараты со светочувстви­тельными лекарственными веществами упаковывают во флаконы или банки оранжевого стекла.

В соответствии с «Едиными правилами оформле­ния лекарств, приготовляемых в аптеках» (приказ Минздрава СССР № 583 ^ от 19.07.72 г.) все лекар­ственные препараты оформляют этикетками опреде­ленного образца в зависимости от способа примене­ния: «Внутреннее», «Наружное», «Для инъекций», «Для глазных лекарственных форм». Этикетки имеют разные сигнальные цвета: зеленый — для лекарствен­ных препаратов, назначаемых внутрь; оранжевый — для наружного применения; розовый — для глазных лекарственных форм; синий — для инъекционных. На всех этикетках имеются следующие обозначения: эмблема медицины, название аптечного управления, номер аптеки, номер рецепта, фамилия и инициалы больного, способ применения, дата изготовления ле­карственного препарата, подпись лица, приготовив­шего лекарственный препарат и стоимость, а также предупредительная запись «Беречь от детей». На эти­кетках лекарственных препаратов, предназначенных для инъекций, указывается состав.

Для лекарственных препаратов, приготовляемых индивидуально, в зависимости от лекарственной фор­мы и назначения имеются этикетки: «Порошки», «Мик­

стура», «Капли», «Мазь», «Глазные капли» и «Глазная мазь». На всех этикетках отпечатаны предупредитель­ные надписи, соответствующие данной лекарственной форме. Для микстур — «Хранить в прохладном и за­щищенном от света месте» и «Перед употреблением взбалтывать». Для капель, назначаемых внутрь, — «Хранить в защищенном от света месте». Для мазей, глазных капель и глазных мазей — «Хранить в про­хладном и защищенном от света месте». Если для лекарственной формы этикетки отсутствуют (напри­мер, для пилюль, суппозиториев, линиментов, жидких лекарственных форм для наружного применения и др.), то лекарственные препараты оформляют эти­кетками «Внутреннее» (для пилюль) и «Наружное» (для линиментов, суппозиториев) с необходимыми предупредительными надписями, что обусловлено осо­бенностями лекарственной формы или включенными в нее лекарственными веществами. Для этого имеются следующие предупредительные надписи: «Хранить в защищенном от света месте», «Хранить в прохладном месте» и «Перед употреблением взбалтывать». Чтобы обратить особое внимание на назначение лекарствен­ного препарата, применяют предупредительные надпи­си: «Детское», «Сердечное» и др.

Лекарственные препараты, содержащие ядовитые, наркотические и приравненные к ним вещества, а также этанол, опечатываются, снабжаются предупре­дительной надписью: «Обращаться осторожно». Вмес­то рецепта, который остается в аптеке для учета, вы­писывается сигнатура (приказ № 175), на лицевой стороне которой имеется повторение основной этикет­ки, на внутренней — копия рецепта на латинском язы­ке. Текст этикетки, включая способ применения лекар­ственного препарата, печатается на русском или местном языке.

Этикетки для оформления лекарственных препара­тов, приготовляемых в порядке внутриаптечной заго­товки и фасовки, в общем такие же, как и для офор­мления индивидуально приготовленных препаратов. Отличаются они отсутствием номера рецепта, фамилии больного, указаний о способах приема лекарственного препарата и наличием серии и даты фасовки и заго­товки. На этикетках напечатаны также необходимые предупредительные надписи. Названия лекарственных препаратов, часто встречающихся в аптечных заготов-

ках и фасовках, рекомендуется впечатывать в этикетки типографским способом; для заготовок и фасовок ограниченного применения рекомендуется пользовать­ся штампами с названиями лекарственных препаратов. Серия заготовки и фасовки обозначается цифрой, соответствующей порядковому номеру по журналу фасовочных работ.

Нормируется в производстве лекарственных препа­ратов контроль качества готового продукта, что осно­вано на требованиях, предъявляемых Государственной фармакопеей к лекарственным формам.

Учитывая, что в Государственной фармакопее пред­ставлено мало простых адекватных методик по оценке качества отдельных лекарственных форм, изготовляе­мых в аптеках, особое значение имеют предупредитель­ные мероприятия, одним из которых является поста- дийный контроль технологического процесса. Кроме постадийного контроля, обязательным является конт­роль готового лекарственного препарата, который про­водится в соответствии с требованиями нормативной документации: действующей фармакопеей и приказа­ми Минздрава СССР № 382 от 02.09.61 г., № 573 от 30.11.62 г., № 582 от 30.04.85 г. Так, в инструкции к приказу № 382 приведены допустимые отклонения в концентрации и объеме растворов, массе порошков и мазей. Инструкция по контролю качества лекарствен­ных препаратов (приказ Минздрава СССР № 582 от

30.04.85      г.) предусматривает мероприятия, способству­ющие повышению качества лекарственных препаратов: проверка контрольного талона (паспорта), опросный, органолептический, физический, химический виды контроля, предупредительные мероприятия. В приказе также определены сроки хранения лекарственных пре­паратов, изготовленных в аптеке.

Общим при оценке качества всех лекарственных препаратов является следующее:

1)          анализ документации: наличие рецепта (при необходимости сигнатуры), паспорта и соответствие в них записей. Это свидетельствует о правильности проверки совместимости ингредиентов и доз ядовитых, наркотических и сильнодействующих лекарственных веществ и расчета компонентов прописи рецепта;

2)         упаковка: должна соответствовать массе (объе­му) и виду лекарственной формы, а также свойствам

з*

входящих ингредиентов; следует обращать внимание на укупорку;

3)          оформление: проверяется наличие этикеток «По­рошки», «Микстура», «Капли», «Мазь», «Глазные кап­ли», «Глазная мазь», «Внутреннее» (для пилюль), «Наружное» (для суппозиториев и жидких лекарствен­ных препаратов, назначаемых наружно) с предупре­дительными надписями (в соответствии с приказом Минздрава СССР № 583 от 19.03.72 г.);

4)         цвет, вкус, запах проверяются органолептиче­ски (вкус — в детских лекарственных формах и выбо­рочно для взрослых) в соответствии со свойствами ингредиентов;

5)         отсутствие механических включений: волосков ваты, крошек от пробки и т. д,;

6)         отклонение в массе или объеме лекарственного препарата в соответствии с требованиями Г Ф СССР и приказом Минздрава СССР № 382.

Далее проводится оценка качества лекарственного препарата в зависимости от специфики лекарственной формы, что обусловлено требованиями нормативно­технической документации.

В нашей стране организована система контроля качества лекарственных препаратов, предусматриваю­щая как наблюдение за изготовлением лекарственных препаратов на всех стадиях технологии, так и конт­роль готовой продукции. В аптеках контроль качества лекарственных препаратов осуществляется провизора- ми-технологами и химиками-аналитиками. Анализ лекарственных препаратов производится также в кон­трольно-аналитических лабораториях ПО «Фармация» республиканских министерств здравоохранения.

Более подробно материал об организации контроля качества лекарственных препаратов в СССР рассма­тривается в курсах организации и экономики фарма­ции и фармацевтической химии.

В государственном нормировании лекарственных форм уделено внимание соблюдению требований тех­ники безопасности. При изготовлении всех лекар­ственных форм следует руководствоваться «Правила­ми по устройству, эксплуатации, технике безопасности и производственной санитарии при работе в аптеках», утвержденными Минздравом .СССР 22.11.76. Учитывая аппаратуру, применяемую в технологическом процес­се, руководствуются и другими инструкциями по тех­нике безопасности. Например, при изготовлении инъек­ционных растворов необходимо знать «Правила по эксплуатации и технике безопасности при работе на автоклавах», утвержденные Минздравом СССР 30.03.71 г., и «Инструкцию по приготовлению раство­ров для инъекций в аптеках», утвержденную ГАПУ Минздрава СССР 23.12.78 г.

Таким образом, в нашей стране строго нормируется производство лекарственных препаратов Государствен­ной фармакопеей, приказами и инструкциями Мин­здрава СССР и другой нормативно-технической доку­ментацией. Вся документация постоянно обновляется в соответствии с достижениями науки и практики фармации.

Контрольные вопросы

1.   Что представляет собой государственное нормирование произ­водства лекарственных препаратов?

2.    Какие имеются направления нормирования? Какова их обосно­ванность?

3.    Кто и на каком основании имеет право готовить лекарственные препараты?

4.    Как нормируется состав лекарственного препарата? Что пред­ставляют собой стандартные и нестандартные прописи?

5.    Что такое рецепт? Какова его структура?

6.    Можно ли готовить лекарственный препарат по рецепту, если в рецепте завышена разовая доза ядовитых веществ? Как дол­жен поступить провизор-технолог?

7.    Что представляет собой Государственная фармакопея, фарма­копейная и временная фармакопейная статьи?

8.    Каковы особенности ГФ XI. Какие изменения имеются в ГФ XI по сравнению с ГФ X?

9.    Как нормируются условия производства лекарственных препа­ратов?

10.    Каковы временные нормы непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах? Какие микроорганиз­мы должны отсутствовать и почему?

11.    Объектами выборочного бактериологического контроля слу­жили: воздух производственных помещений, лекарственные и вспомогательные материалы. Правильно ли это?

12.    Какими приказами нормируется технологический процесс изго­товления лекарственных препаратов?

13.    Каковы основные правила оформления лекарственных препара­тов? Перечислите основные этикетки и дополнительные надписи.

14.    Какими приказами нормируется качество лекарственных препа­ратов?

 

 

 

 

Глава 5

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА

5.1.    ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Лекарственные средства разнообразны по силе фармакологической активности и составу (см. гла­ву 1). По составу лекарственные средства могут быть в виде индивидуальных лекарственных веществ, лекар­ственного растительного и животного сырья. Среди лекарственных средств в зависимости от фармаколо­гической активности выделены три группы: ядовитые, сильнодействующие Чи несильнодействующие. Такое их разделение имеет значение для предупреждения опас­ности передозировки в процессе изготовления лекар­ственных препаратов и их применения. К ядовитым (venena) относятся те лекарственные средства, кото­рые включены в список А, установленный ГФ. К ним относятся средства, назначение, применение, дозирова­ние которых в связи с высокой токсичностью должно производиться с особой осторожностью. В этот список включены и лекарственные средства, которые могут вызывать наркоманию. Список наркотических лекар­ственных средств утверждается специальными учреж­дениями.

Сильнодействующие лекарственные средства (he- roica) — средства, входящие в список Б, установлен­ный ГФ. К ним относятся лекарственные средства, назначение, применение, дозирование и хранение кото­рых должно проводиться с предосторожностью в связи с возможными осложнениями при их применении. Все прочие лекарственные средства относятся к несильно­действующим.

Перечень ядовитых и сильнодействующих средств приведен в ГФ (раздел «Введение»). О хранении, уче­те и отпуске ядовитых, наркотических и сильнодей­ствующих лекарственных средств в аптеках см. гла­ву 4.

Надписи на штангласах с ядовитыми лекарствен­ными веществами должны быть белого цвета на чер­ном фоне, на Штангласах с сильнодействующими веществами — красного цвета на белом фоне. На штангласах в первом случае обязательно указывают высшую разовую дозу, во втором — высшие разовую и суточную дозы.

Для ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств установлены дозы — определенное количество лекарственного средства, вводимого в организм. Дозы (dosis) в зависимости от силы фармакологического действия делят на терапевтические или лечебные (dosis curativa), токсические (dosis toxica), летальные (dosis letalis). Терапевтические дозы разделяют на пороговые (вызывают первоначальное действие ве­щества), средние (обусловливают фармакологическое действие средней степени) и максимальные — высшие (вызывают наибольшее или предельное действие).

Средняя терапевтическая доза составляет примерно ‘/2 или ¹ /3 максимальной (высшей) дозы. Она обычно содержится в единице дозированной лекарственной формы (таблетка, ампула, капсула) и широко приме­няется в лечебной практике. Для ядовитых и сильно- действующих средств государственными органами (Фармакологический, Фармакопейный комитеты) уста­навливаются высшие (максимальные) терапевтические дозы для разового (pro dosi) и суточного (pro die) приемов для взрослых и отдельно для детей, а также однократные дозы для животных. Эти дозы приводятся в государственной и международной фармакопеях в специальных таблицах. Кроме того, высшие разовые и суточные дозы ядовитых и сильнодействующих лекар­ственных веществ указаны в частных статьях фарма копей. В случаях, когда чувствительность организма изменена, врач применяет дозы, превышающие макси­мальные. При этом рецепты оформляются согласно приказам Минздрава СССР № 175 и №523 (см. гла­ву 4).

В эксперименте дозы рассчитывают на 1 кг массы тела. В руководствах приводятся усредненные дозы для взрослого человека. Больным старше 60 лет дозы лекарственных веществ уменьшают на ‘/г—¹/з дозы взрослого. Это связано с тем, что в стареющем орга­низме процессы разрушения лекарственных веществ замедлены, поэтому в крови создается лечебная кон­центрация веществ и при введении их сниженной дозы.

Труднее дозировать лекарственные вещества детям, у которых, помимо разной массы тела, имеется воз­растная вариабельность в чувствительности. С учетом этого составляют таблицы доз лекарственных веществ по возрастам или на 1 кг массы тела. Имеется ряд формул для расчета дозы для детей, например:

Доза взрослого-Масса ребенка, кг

Доза для ребенка =---------------------------------------- —--------- ------------- :------ .

Лекарственные вещества дозируют в единицах по массе (грамм, миллиграмм, микрограмм), объемных единицах (миллилитр, капли) и в виде единиц актив­ности (ME — международные или ИЕ — интернацио­нальные единицы). Определение единиц действия для различных лекарственных веществ указано в соответ­ствующих статьях фармакопеи. При дозировании по массе дозы лекарственных веществ указывают в деся­тичной системе измерения (единицей массы является 1 г). При дозировании веществ массой менее 1 г (1,0) используют следующие обозначения: 0,1 — один деци­грамм; 0,01 — один сантиграмм; 0,001 — один милли­грамм; 0,0001 — один децимиллиграмм; 0,00001 — один сантимиллиграмм; 0,000001 — один микрограмм.

5.2.    ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА

Почти все известные в настоящее время лекарст­венные формы изготовляют с использованием вспо­могательных веществ, т. е. лекарственная форма представляет собой определенную систему, состоящую из лекарственных и вспомогательных веществ.

Вспомогательные вещества — это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарст­венного препарата. Вспомогательные вещества долж­ны быть разрешены к медицинскому применению соответствующей нормативной документацией: ГФ, ФС, ВФС или специальными ОСТами.

Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологиче­ской и химической индифферентности. Однако выяс­нилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарствен­ных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять харак­тер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, ин­терференции и др. (схема 5.1).

 

Вспомогательные вещества оказывают влияние на резорбцию лекарственных веществ из лекарственных форм, усиливая ее или замедляя, т. е. при использо­вании вспомогательных веществ можно регулировать фармокодинамику лекарственных веществ (совокуп­ность эффектов, вызываемых лекарственным вещест­вом) и их фармакокинетику (изменения во времени концентрации лекарственных веществ в органах и тканях). Без этого невозможна эффективная лекарст­венная терапия. Так, например, мази, содержащие антибиотики, и изготовленные на вазелине, в силу плохой резорбции малоэффективны. В данном случае необходима основа, включающая 6 частей вазелина и 4 части ланолина, которую и используют в настоя­щее время для изготовления многих мазей с анти­биотиками. Пилюли с солями алкалоидов (например, с атропина сульфатом) неэффективны, если в качест­ве вспомогательных веществ использовать порошки из лекарственного растительного сырья (из-за прочной адсорбции алкалоидов растительной клетчаткой). Правильным подбором вспомогательных веществ мож­но локализовать действие лекарственных средств. Например, для действия мази на эпидермис кожи используют вазелин, так как он не обладает способ­ностью проникать в более глубокие слои кожи. На­против, для таких лекарственных веществ, как гормо­ны (адиурекин), калия йодид и др., которые должны оказывать общее действие на организм, необходимо проникновение их через кожу, подкожную жировую клетчатку в кровяное русло. С этой целью в качестве мазевой основы используют соответствующие вещест­ва, чаще всего их комбинации, которые повышают проницаемость клеточных мембран. Вспомогательные вещества могут ускорять или замедлять всасывание лекарственных веществ из лекарственных форм, влиять на фармакокинетику. Например, диметилсуль- фоксид (ДМСО), добавленный в глазные капли, ускоряет проникновение антибиотиков в ткани глаза. Использование же метилцеллюлозы позволяет удер­живать лекарственные вещества в тканях длительное время, что обеспечивает пролонгированное действие, которое необходимо при многих хронических заболе­ваниях. Так, в офтальмологии при глаукоме (повышен­ное внутриглазное давление) для ликвидации острого приступа используют глазные капли пилокарпина гидрохлорида, приготовленные только на воде. Затем с целью поддержания лечебной концентрации приме­няют (в течение определенного времени) те же глаз­ные капли, но с добавлением пролонгирующих компо­нентов: метилцеллюлозы (МЦ), поливинола и др.

Вспомогательные вещества оказывают влияние не только на терапевтическую эффективность лекарствен­ного вещества, но и на физико-химические характе­ристики лекарственных форм в процессе их изготовле­ния и хранения. Добавление различных стабилизи­рующих веществ обеспечивает высокую эффективность лекарственных препаратов в течение длительного времени, что имеет не только большое медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок годности лекарственных препаратов.

Вспомогательные вещества являются обязательны­ми ингредиентами почти всех лекарственных препара­тов и при использовании вступают в контакт с органа­ми и тканями организма, поэтому к ним предъявля­ются определенные требования. При этом необходимо учитывать, что многие вспомогательные вещества поступают от различных предприятий министерств и ведомств (химической, пищевой промышленности и др.), поэтому требования к вспомогательным ве­ществам должны быть едиными. Многие вспомога­тельные вещества включены в Государственный реестр лекарственных средств (документ, в который вносятся сведения о разрешенных к применению и производству в стране средств), фармакопейные статьи, регламентирующие качество вспомогательных веществ, ГОСТы.

К вспомогательным веществам должны предъяв­ляться следующие требования:

1)         соответствие медицинскому назначению лекар­ственного препарата, т. е. обеспечение проявления

надлежащего фармакологического действия лекар­ственного средства с учетом его фармококинетики. Вспомогательные вещества не должны оказывать влияния и изменять биологическую доступность ле­карственного средства;

2)          используемые количества должны быть биоло­гически безвредны и биосовместимы с тканями орга­низма, а также не оказывать аллергизирующего и токсического действий;

3)          соответствие формообразующих свойств изго­товляемой лекарственной форме. Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико­химические и, следовательно, обеспечивать биодоступ­ность. Вспомогательные вещества не должны оказы­вать отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.;

4)         отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упако­вочными и укупорочными средствами, а также мате­риалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекар­ственного препарата;

5)         соответствие в зависимости от степени микро­биологической чистоты изготовляемого препарата (как конечного продукта) требованиям предельно допусти­мой микробной контаминации; возможность подвер­гаться стерилизации, поскольку вспомогательные ве­щества иногда являются основным источником мик­робного загрязнения лекарственных препаратов;

6)         экономическая доступность и обеспечение отече­ственной промышленностью. Необходимо сокращать список веществ, используемых в пищевой промышлен­ности и других отраслях народного хозяйства.

Номенклатура вспомогательных веществ, исполь­зуемых в технологии лекарственных форм, весьма многочисленна, поэтому с целью систематизации и облегчения дальнейшего их изучения и правильного подбора целесообразна их классификация. Однако по ряду причин: разнообразие химической природы, влияние на лекарственные формы (стабильность, пролонгирование, исправление вкуса и т.д.) и их терапевтическую эффективность, предлагаемая нами классификация не может считаться совершенной, хотя является весьма удобной.

В основе классификации вспомогательных веществ лежит ряд признаков: природа (в том числе химиче­ская структура), влияние на технологические характе­ристики и фармакокинетику лекарственных форм (схема 5.2).

 

По своей природе вспомогательные вещества мож­но разделить на природные, синтетические и полусин- тетические. Природные вспомогательные вещества целесообразно подразделить на соединения органи­ческие и неорганические.

Вспомогательные вещества природного происхож­дения получают путем переработки растительного и животного сырья, сырья микробного происхождения и минералов. Природные вспомогательные вещества имеют преимущество по сравнению с синтетическими благодаря высокой биологической безвредности. Поэ­тому поиск природных вспомогательных веществ, по-видимому, будет продолжаться и в дальнейшем. В настоящее время из используемых вспомогательных

веществ примерно ¹/з приходится на природные. Растительные биополимеры используют в качестве эмульгаторов, стабилизаторов, пролонгаторов и для других целей при производстве лекарственных форм.

Природные вспомогательные вещества имеют су­щественный недостаток — они подвержены высокой микробной контаминации, в связи с чем растворы полисахаридов и белков быстро портятся. Кроме того, в составе микрофлоры неорганических соединений могут обнаруживаться не только условно-патогенные, но и патогенные микроорганизмы. В данном случае использование приемлемых методов стерилизации и добавление антимикробных веществ (консервантов) в значительной мере может снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природ­ных вспомогательных веществ.

Синтетические и полусинтетические вспомогатель­ные вещества находят широкое применение в техноло­гии лекарственных форм. Этому способствует их до­ступность, т. е. возможность синтеза веществ с задан­ными свойствами, более эффективных и менее токсич­ных. При получении полусинтетических вспомогатель­ных веществ имеется возможность совершенствования свойств природных веществ. Например, производные метилцеллюлозы: натриевая соль метилцеллюлозы растворима в воде, а оксипропилцеллюлоза не раство­рима, поэтому она используется для покрытия обо­лочками таблеток и драже с целью защиты лекарст­венных веществ от кислой среды желудочного сока и т.д. Производные ланолина (ацетилированные, оксиэтилированные и др.) в отличие от ланолина по составу тождественны кожному жиру человека, не вызывают аллергических реакций и ввиду меньшей вязкости по сравнению с ланолином удобнее при изготовлении мазей.

Необходимо также учитывать, что синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества могут заменить ряд пищевых продуктов.

Широкое использование синтетических и полусин­тетических вспомогательных веществ освещено в тех­нологии каждой лекарственной формы.

По химической структуре вспомогательные вещест­ва являются высокомолекулярными соединениями (ВМС), образующими растворы различной вязкости в зависимости от концентрации. С этим свойством

связано и основное их использование в различных лекарственных формах: жидких, вязко-пластичных и твердых, т. е. в растворах, мазях, таблетках и др. К ВМС относятся природные и синтетические веще­ства, имеющие молекулярную массу не менее 10 ООО. Их молекулы (макромолекулы) представляют собой длинные нити, переплетающиеся между собой или свернутые в клубки. От строения молекул часто зави­сит специфика изготовления растворов (в основном ВМС в технологии лекарственных форм используется в виде растворов).

Свойства ВМС и их растворов рассматриваются в курсах органической, физической и коллоидной химии. При использовании ВМС в технологии лекарственных форм необходимо базироваться на ранее полученных знаниях.

ВМС используются в технологии практически всех лекарственных форм: как основы для мазей, суппозиториев, пилюль и др.; как стабилизаторы; как пролонгирующие компоненты; как вещества, исправляющие вкус; кроме того, как упаковочные и укупорочные материалы. Введение в технологию новых ВМС позволило создать новые лекарственные формы: многослойные таблетки длительного действия; спансулы (гранулы, пропитанные растворами ВМС); микрокапсулы; глазные лекарственные пленки; детские лекарственные формы и др.

Широкое применение ВМС в технологии лекар­ственных форм основано также и на их поверхностно­активных свойствах. В зависимости от химической 'структуры различают J3 типа поверхностно-активных веществ (ПАВ): катионные, анионные, неионогенные. Все типы в той или иной степени используются в фар­мацевтической технологии как гидрофилизаторы, солюбилизаторы, эмульгаторы, стабилизаторы и др. Это обусловлено свойством их молекул: дифильность, определенная величина гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) и поверхностная активность.

Однако наибольшее применение в последнее время находят неионогенные ПАВ (НПАВ), прежде всего как соединения, обладающие наименьшей токсич­ностью и не оказывающие раздражающего действия на слизистые оболочки и ткани, а также имеющие ряд других преимуществ. Группу НПАВ составляют оксиэтильные производные ряда органических соедине­ний, моноэфиры сахарозы, глицериды высокомолеку­лярных жирных кислот, эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов и их оксиэтильные производ­ные, получившие название спенов и др.

Среди различных групп ПАВ катионоактивные ПАВ — наиболее сильные бактерицидные средства. Благодаря сочетанию поверхностно-активных и бакте­рицидных свойств они перспективны для применения в фармацевтической технологии. Это соли моночет­вертичных аммониевых соединений (этония хлорид, тиония хлорид).

Ухудшение бактериостатических свойств катион­ных ПАВ при добавке к ним неионогенных ПАВ, видимо, связано с их совместным мицеллообразова- нием. Включение в лекарственные формы представи­телей этих 2 классов ПАВ одновременно нерадиональ- но, так как требует повышения концентрации четвер­тичных аммониевых соединений, что будет приводить к увеличению токсических свойств лекарственной формы.

Под действием ПАВ (в силу дифильного строения молекул) резко меняются молекулярные свойства той поверхности, на которой они адсорбируются. Поло­жительная адсорбция молекул ведет к понижению поверхностного или межфазного поверхностного натя­жения. С адсорбционной способностью ПАВ связаны их технологические свойства. В разбавленных раство­рах молекулы ПАВ подвергаются максимальной гид­ратации, что способствует образованию истинного раствора. С повышением ГЛБ улучшаются гидрофиль­ные свойства ПАВ, что сопровождается возрастанием их растворимости в воде. Неполярные группы молекул ПАВ при повышенной критической концентрации ми- целлообразования (ККМ) дегидратируются, соединя­ются друг с другом под действием межмолекулярного притяжения и образуют мицеллы. Увеличение длины алифатической цепи способствует мицеллообразова- нию (с этим связана солюбилизация олеофильных соединений). Сильно разбавленные растворы неионо­генных ПАВ подобны обычным электролитам. Однако при повышении концентрации до ККМ резко изменя­ются многие их физико-химические свойства: электро­проводность, осмотическое давление, поверхностное натяжение, солюбилизирующее действие, вязкость и др.

Биофармацевтические исследования показали, что ПАВ, изменяя физико-химические свойства лекарст­венных форм, могут оказывать также заметное влия­ние на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов. Низкие концентрации ПАВ увеличивают всасывание сульфаниламидов, барбитуратов, некото­рых эфиров кислоты салициловой, гидрокортизона, и, наоборот, высокие концентрации многих ПАВ понижают резорбцию лекарственных веществ из раст­воров. Наблюдаемую зависимость объясняют измене­нием под действием ПАВ проницаемости клеточных мембран и повышением растворимости лекарственных веществ, мицеллообразованием, понижением поверх­ностного натяжения и коэффициента распределения на границе раздела фаз.

Таким образом, использование ПАВ в фармацев­тической технологии позволяет разрабатывать лекар­ственные формы с необходимыми физико-химическими свойствами, повышать агрегативную устойчивость раз­личных дисперсных систем и предотвращать разло­жение лекарственных веществ, регулировать процессы их высвобождения, распределения и всасывания при различных путях введения.

Классификация вспомогательных веществ по при­роде и химической структуре целесообразна для зна­ния и дальнейшего использования их физических, физико-химических и физико-механических свойств.

Развитие синтетической химии, особенно химии полимеров, в последние десятилетия создало возмож­ность для направленного поиска новых вспомогатель­ных веществ. К ним относят метилцеллюлозу и ее производные, поливинол, полиэтиленгликоли, поли- винилпирролидон, полиакриламид, силиконы, различ­ные эмульгаторы и др.

5.2.1.      Природные вспомогательные вещества

Крахмал (Amylum) составляют полисахариды (97,3—98,9 %), белковые вещества (0,28—1,5%), клетчатка (0,2—0,69 %), минеральные вещества (0,3— 0,62 %). Крахмал состоит из 2 фракций — амилозы и амилопектина. Молекула амилозы представляет собой длинную частицу, состоящую из гликозидных остатков (до 700). Амилопектин имеет более сложное строение и состоит из разветвленных молекул, содержащих до 2000 остатков D-глкжопиранозы. Чем короче цепи тем фракция лучше растворяется в воде. Так, амилоза растворяется в теплой воде, а амилопектин только набухает. Клейстеризация выражается в сильном набухании крахмальных зерен, их разрыве и образо­вании вязкого гидрозоля.

Крахмал используют в твердых лекарственных формах, в том числе пилюлях (в смеси с глюкозой и сахаром), мазях. В качестве стабилизатора суспен­зий и эмульсий применяют 10 % раствор.

Альгинаты (Alginata) используются в качест­ве вспомогательных веществ. Особое значение среди них приобретают кислота альгиновая и ее соли. Кисло­та альгиновая представляет собой ВМС, получаемое из морских водорослей (ламинарий). Она благодаря своим физико-химическим свойствам способна обра­зовывать вязкие водные растворы и пасты; обладает гомогенизирующими, разрыхляющими, стабилизиру­ющими свойствами и др. Это послужило основанием для широкого использования их в составе различных фармацевтических препаратов в качестве разрыхля­ющих, эмульгирующих, пролонгирующих, пленкообра­зующих вспомогательных веществ, а также для при­готовления мазей и паст.

Кислота альгиновая и ее натриевая соль практи­чески безвредны. Они являются наиболее перспектив­ными новыми вспомогательными веществами, особенно для производства готовых лекарственных средств.

А г а р о и д (Agaroidum) представляет собой ВМС различной степени полимеризации с малой реакцион­ной способностью. В состав полимера входят глюкоза и галактоза, а также минеральные элементы (кальций, магний, сера и др.). Агароид, полученный из водорос­лей, в 0,1 % концентрации обладает стабилизирующи­ми, разрыхляющими и скользящими свойствами. В смеси с глицерином в 1,5% концентрации может также быть использован в качестве мазевой основы. Агароид обладает и корригирующим эффектом.

Пектин (Pectinum) и пектиновые вещества входят в состав клеточных стенок многих растений. Это ВМС, представляющие по структуре полигалак- туроновую кислоту, частично этерифицированную метанолом.

Характерным свойством растворов пектина являет­ся высокая желатинирующая способность. Пектин представляет интерес для создания детских лекарст­венных форм.

Микробные полисахариды (Polysaccha- rida microbica) составляют важный класс природных полимеров, обладающих разнообразными свойствами (пролонгирующие, стабилизирующие гетерогенные си­стемы и т.п.), благодаря которым они могут приме­няться как основы для мазей, линиментов. В Ленин­градском химико-фармацевтическом институте разра­ботана технология получения ряда новых микробных полисахаридов, которые характеризуются апироген- ностью, малой токсичностью, что определяет возмож­ность использования их в качестве вспомогательных веществ.

Из группы этих веществ наибольшее распростра­нение получил аубазидан — внеклеточный полисаха­рид, получаемый при микробиологическом синтезе с помощью дрожжевого гриба Aureobasidium pullu- lans. Благодаря своему строению, разветвленной структуре, конфигурации и конформации моносахари­дов в молекуле полимера (м.м. 6—9 млн) он обладает хорошей растворимостью в воде, дает вязкие раство­ры, пластичные гели, может взаимодействовать с другими веществами, что определяет его практическое применение. Аубазидан (0,6 % и выше) образует гели, которые могут использоваться как основа для мазей, 1 % — для пленок и губок. В концентрации 0,1—0,3 % аубазидан используется как пролонгатор глазных капель. В данном случае положительным моментом является устойчивость растворов при термической стерилизации до 120°С. Аубазидан также является эффективным стабилизатором и эмульгатором.

Коллаген (Collagenum) является основным белком соединительной ткани, состоит из макромоле­кул, имеющих трехспиральную структуру. Главным источником коллагена служит кожа крупного рогатого скота, в которой содержится его до 95 %. Коллаген получают путем щелочно-солевой обработки спилка.

Коллаген применяют для покрытия ран в виде пленок с фурацилином, кислотой борной, маслом обле­пиховым, метилурацилом и также в виде глазных пленок с антибиотиками. Применяются губки гемо- статические и с различными лекарственными вещест­вами. Коллаген обеспечивает оптимальную активность лекарственных веществ, что связано с глубоким про­

никновением и продолжительным контактом лекар­ственных веществ, включенных в коллагеновую основу, с тканями организма.

Совокупность биологических свойств коллагена (отсутствие токсичности, полная резорбция и утили­зация в организме, стимуляция репаративных процес­сов) и его технологические свойства создают возмож­ность широкого использования его в технологии ле­карственных форм.

Желатин (Gelatina) получают при выпарива­нии обрезков кожи. Основной аминокислотой желати­на является гликокол (25,5%), содержится много аланина (8,7 %), аргинина (8,2 %), лейцина (7,1 %), лизина (5,9%) и глютаминовой кислоты. Желатин представляет собой ВМС белковой природы. Он явля­ется активным эмульгатором и стабилизатором, но из-за гелеобразующих свойств весьма редко приме­няется в аптечной практике. Эмульсии получаются густыми, плотными, они быстро подвержены микроб­ной контаминации.

Желатин благодаря высоким гелеобразующим свойствам используют для изготовления мазей, суп­позиториев, желатиновых капсул и других лекарствен­ных форм.

Желатоза (Gelatosa) представляет собой про­дукт неполного гидролиза желатина. Не обладает способностью желатинироваться, но имеет высокие эмульгирующие свойства. Отрицательным свойством является нестандартность вещества, поэтому в ряде случаев растворы желатозы могут обладать высокой вязкостью и упругостью.

Из неорганических полимеров наиболее часто используются бентонит, аэросил, тальк.

Бентонит (Bentonitum) — природный неорга­нический полимер. Встречаются в виде минералов кристаллической структуры с размерами частиц менее 0,01 мм. Имеют сложный состав и представляют в основном алюмогидросиликаты с общей формулой:

A\₂03-Si02-mH₂0

В составе глинистых минералов содержится 90 % оксидов алюминия, кремния, магния, железа и воды. Катионами являются К⁺, Na⁺, Са²⁺, Mg²⁺, поэтому глинистые минералы могут вступать в ионообменные

реакции. Это позволяет регулировать их физико-хими­ческие свойства и получать системы с заданными свойствами, так называемые модифицированные бен­тониты. Бентониты активно взаимодействуют с водой. Вследствие образования гидратной оболочки частицы глинистых минералов способны прочно удерживать воду и набухать в ней, значительно увеличиваясь в объеме. Наибольшей набухаемостью обладают натриевые соли бентонитов (объем увеличивается в 17 раз), кальциевые соли бентонитов увеличиваются в объеме только в 2,5 раза. Еще больше увеличивают­ся в объеме полусинтетические бентониты — триэтано- ламинобентониты (в 20—22 раза).

Бентониты биологически безвредны.

Индифферентность бентонитов к лекарственным веществам, способность к набуханию и гелеобразова- нию позволяют использовать их при производстве многих лекарственных форм: мазей, таблеток, порош­ков для внутреннего и наружного применения, пилюль, гранул. Со способностью бентонитов повышать вяз­кость (особенно натриевых форм) связана возмож­ность использовать их в концентрации 3—5 % для стабилизации суспензий. Бентониты, особенно триэта- ноламиновые формы, обладают и эмульгирующими свойствами.

Бентониты обеспечивают лекарственным препара­там мягкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства, легкую отдачу лекарственных веществ и стабильность.

Аэросил (Aerosilum), как и бентониты, отно­сится к неорганическим полимерам. Аэросил — кол­лоидный кремния диоксид SiCb — представляет собой очень легкий, белый, высокодисперсный, микронизи- рованный, с большой удельной поверхностью порошок, обладающий выраженными адсорбционными свойства­ми. В воде аэросил в концентрации 1—4% образует студнеобразные системы с глицерином, маслом вазе­линовым.

Аэросил широко применяют для стабилизации суспензий с различной дисперсионной средой. Это способствует лучшей фиксации суспензий на коже, усиливая терапевтический эффект. Загущающую спо­собность аэросила используют при получении гелей для мазевых основ. В порошках применяют при изго­товлении гигроскопичных смесей и как диспергатор.

Адсорбционные свойства используют с целью стабили­зации сухих экстрактов (уменьшается их гигроско­пичность). Добавление аэросила к пилюлям значи­тельно повышает их устойчивость к высыханию в про­цессе хранения. Он усиливает вязкость суппозиторной массы, придает ей гомогенный характер, обеспечивает равномерное распределение лекарственных веществ, позволяет вводить жидкие и гигроскопичные вещества.

5.2.2.      Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества

Особое место среди ВМС, используемых в техноло­гии лекарственных форм, занимают эфиры целлюлозы. Физиологическая безвредность, ценные физико-хими- ческие и технологические свойства этих вспомогатель­ных материалов позволяют применять их в качестве стабилизирующих, пролонгирующих, основообразу­ющих средств, а также для повышения качества многих лекарственных форм.

В технологии лекарственных форм используют простые и сложные эфиры целлюлозы. Они представ­ляют собой продукты замещения водородных атомов гидроксильных групп целлюлозы на спиртовые остат­ки — алкиды (при получении простых эфиров) или кислотные остатки — ацилы (при получении сложных эфиров).

Общая формула целлюлозы представлена следу­ющим образом:

[C₆H₇0₂(0H)₃-,(0R),]„

М е т и л ц е л л ю л о з у растворимую (Ме- thylcellulosum solubile) удобней использовать в техно­логической практике.

[С₆Н₇0₂ (ОН) з-*(ОСНзЬ] п,

где х — число замещенных ОН-групп в одном звене; п — число полимеризации.

Относительная м.м. метилцеллюлозы (МЦ) состав­ляет 150—300 тыс. МЦ растворимая представляет собой простой эфир целлюлозы и метанола. Может иметь вид слегка желтоватого порошка, гранулиро­ванного или волокнистого продукта без запаха и вку­са. МЦ растворима в холодной воде, глицерине, нерастворима в горячей воде. Для изготовления вод­ных растворов МЦ заливают водой, нагретой до температуры 80—90 °С, в количестве ‘/2 от требуемого объема получаемого раствора. После понижения тем­пературы до комнатной добавляют остальную холод­ную воду. Охлажденные растворы прозрачны. При нагревании до температуры выше 50 °С водные раство­ры МЦ коагулируют, но при охлаждении гель снова переходит в раствор. Растворы обладают выражен­ными поверхностно-активными свойствами. Концентри­рованные растворы МЦ псевдопластичны, почти не имеют тиксотропных свойств. При высыхании раство­ры образуют прозрачную прочную пленку.

Водные растворы МЦ обладают высокой сорбцион­ной, эмульгирующей и смачивающей способностью. В технологии применяют 0,5—1 % водные растворы в качестве загустителей и .стабилизаторов, для гидро- филизации гидрофобных основ мазей и линиментов, в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготов­лении суспензий и эмульсий, а также как пролонги­рующий компонент для глазных капель. 3—8 % вод­ные растворы, иногда с добавлением глицерина, обра­зуют глицерогели, которые применяют как невысы­хающую основу для мазей.

Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Methylcellulosum-natrium) является другим произ­водным метилцеллюлозы. Она представляет собой натриевую соль простого эфира целлюлозы и глико­левой кислоты (Na-КМЦ):

[С₆Н₇0₂(0Н)з^(0СН₂С00Ыа)Л„,

где х — число замещенных ОН-групп в одном звене; п — число полимеризации.

Na-КМЦ (м.м. 75 000—85 000) имеет вид белого или слегка желтоватого порошка, либо волокнистого продукта без запаха, растворима в холодной и горячей воде. Натрий-КМЦ в различных концентрациях (0,5—1—2%) применяют в качестве^лролонгатора действия лекарственных веществ в глазных каплях и инъекционных растворах, .стабилизаторов, формооб- разователей в эмульсиях и мазях (4—6%). Гели натрий-КМЦ в отличие от гелей МЦ совместимы со многими консервантами. *

Помимо МЦ и натрий-КМЦ, в технологии готовых лекарственных средств используют оксипропилметил- целлюлозу и ацетилцеллюлозу.

Поливинол (Polyvinolum) —наиболее рас­пространенный синтетический водорастворимый поли­мер винилацетата. Поливинол (поливиниловый спирт — ПВС) относится к синтетическим полимерам алифа­тического ряда, содержащим гидроксильные группы:

где п — число' структурных единиц в макромолекуле полимера. По величине молекулярной массы ПВС де­лят на четыре группы: олигомеры (4000—10 000); низкомолекулярные (10 000—45 000); среднемолеку­лярные (45 000— 150 000); высокомолекулярные (150 000—500 000).

ПВС представляет собой порошок белого или слег­ка желтоватого цвета, растворимый в воде при нагре­вании. Обладает высокой реакционной способностью благодаря наличию гидроксильных групп.

В технологии лекарственных форм 1,4—2,5 % раст­воры ПВС применяют в качестве эмульгатора, загусти­теля и стабилизатора суспензий; 10 % растворы — мазевых основ и глазных пленок.

Поливинилпирролидон (Polyvinyl pyrro- lidonum) представляет собой полимер N-винилпирро- лидона. Поливинилпирролидон (ПВП) получают при полимеризации мономера — винилпирролидона:

 

где п — степень полимеризации.

ПВП — бесцветный и прозрачный, гигроскопичный полимер (м.м. 10 000—100 000). Наиболее широко применяется ПВП, имеющий молекулярную массу 12 600—35 000. Он растворим в воде, спиртах, глице­рине, легко образует комплексы с лекарственными соединениями (витаминами, антибиотиками).

ПВП используется в медицине и фармацевтиче-

ской технологии как стабилизатор эмульсий и суспен­зий, пролонгирующий ^компонент, наполнитель для таблеток и драже. Он~также входит в состав цлазмо- заменителей, аэрозолей,. глазных лекарственных пле­нок. Гели на основе ПВП используют для приготовле­ния мазей, в том числе предназначенных для нанесе­ния на слизистые оболочки.

Полиакриламид (Polyacrilamidum). В пос­ледние годы получили очень широкое распространение, полиакриламид (ПАА) и его производные.

СН₂ —СН —

I

0    = С — NH2jn,

ПАА — полимер белого цвета, без запаха, раство­рим в воде, глицерине. Водные растворы являются типичными псевдопластическими жидкостями. Получен и биорастворимый полимер, он широко используется для лекарственных биорастворимых хдазных пленок, которые обеспечивают максимальное время контакта с поверхностью конъюнктивы. 1 % растворы ПАА используют для пролонгирования действия глазных капель. Успешно применяют и другие виды лекарст­венных пленок — тринитролонг. Водные растворы ПАА совместимы со многими электролитами, ПАВ и консервантами.

ПАА перспективен для создания новых лекарст­венных форм.

Полиэтиленоксиды (Polyaethylenoxyda) представляют собой полимеры этиленоксида:

Н(—ОСН₂—СН₂—)„ОН

Полиэтиленоксиды (ПЭО) или полиэтиленгликоли (ПЭГ) получают путем полимеризации этиленоксида в присутствии воды и калия гидроксида.

Консистенция ПЭО зависит от степени полимери­зации. В нашей стране выпускают ПЭО с различной степенью полимеризации (м.м. 400—4000). ПЭО-400 представляет собой вязкую прозрачную бесцветную, жидкость, ПЭО-1500 — воски (температура плавления 35—41 °С), ПЭО-4000 — твердое вещество белого цве­та с температурой плавления 53—61 °С.

Характерной особенностью ПЭО является хорошая растворимость в воде, этаноле. Они не смешиваются

с угле водородами и жирами, образуя с ними эмуль­сию; малочувствительны к изменению pH, стабильны при хранении.

ПоО обладают крайне малой токсичностью, что обусловливает весьма широкое применение в фарма­цевтической практике — в технологии мазей, эмульсий, суспензий, суппозиториев и других лекарственных, форм. Основы для мазей чаще всего представляют Собой композицию жидких и твердых ПЭО, имеющих вязкопластичную консистенцию. Однако они оказыва­ют высушивающее действие на слизистые оболочки.

ПЭО удобно использовать также для суппозитор- ных основ.

Производными сополимеров этиленоксида являются спены и твины.

С пены (Spans)—эфиры сорбнтана с высшими жирными кислотами.

н₂с^/°'^ч'с—сн₂— ^Н\1 1/Н но—с. .с—он с /\ н он

Спен

Наиболее часто применяются спены — эфиры выс­ших жирных кислот: спен-20 — эфир лауриновой кислоты СцНззСООН; спен-40 — эфир пальмитиновой кислоты С15Н31СООН; спен-60 — эфир стеариновой кислоты С17Н35СООН; спен-80 — эфир олеиновой кис­лоты С17Н33СООН.

Спены являются липофильными соединениями. Они растворимы в маслах, а также этаноле, образуют эмульсии типа вода/масло. В связи с неионогенным характером совместимы со многими лекарственными веществами.

Твины (Twins) представляют собой моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана (спена) и высших жирных кислот. Твины получают путем обработки спенов этиленоксидом в присутствии натрия гидрокси­да (катализатор). Этерификация происходит по месту свободных гидроксидов. Твины хорошо растворяются в воде и органических растворителях. К медицинскому
применению разрешен твин-80, представляющий собой моноэфир олеиновой кислоты.

 

 

 

 

 

Твин-80 является неионогенным ПАВ. Он хорошо растворим в воде, маслах растительных и минераль­ных. Служит хорошим эмульгатором с высоким зна­чением ГЛБ (15—16), поэтому применяется и как солюбилизатор. Как эмульгатор и стабилизатор твин-80 применяют для стабилизации эмульсий и су­спензий, в том числе и для инъекционного введения.

Жиросахара (Adiposacchara) — неполные сложные эфиры сахарозы с высшими жирными кис­лотами (стеариновая, пальмитиновая, лауриновая и др.) общей формулы:

 

Диэфир сахарозы: А = В = —C“~R

Жиросахара — новый класс ПАВ твердой, вязкой и жидкой консистенции с весьма ценными свойствами. Они не имеют запаха и вкуса, в организме распа­даются на жирные кислоты, фруктозу и сахарозу, индифферентны для кожи. Применяются в качестве солюбилизаторов, дм^сладаторов (при изготовлении эмульсий для парентерального введения), стабили­заторов.

Силиконы (Siliconum) представляют собой кремнийорганические полимеры. По структуре под­разделяются на линейные, сетчатые и циклические.

 

 

 

 

 

 

 

 

R R \/

Циклические О                                                          О

^R\l ■ I /^R

_R/^SI'0-^S4_R

Среди кремнийорганических полимеров наиболь­ший интерес с фармацевтической точки зрения пред­ставляют полиорганосилоксаны с линейными цепями молекул, выпускаемые в виде олигомеров (кремний- органические жидкости). Основу силиконов состав­ляет силоксановый скелет — цепь чередующихся ато­мов кремния и кислорода. Свободные связи кремния заполнены органическими радикалами (метальным, этильным, фенильным и др.). Наиболее широкое применение получили диэтилполиорганосилоксановые жидкости:

 

 

Полимер со степенью полимеризации 5 получил название эсилон-4, а полимер со степенью конденса­ции 15 — эсилон-5. Они представляют собой бесцвет­ные, прозрачные, вязкие, гигроскопичные жидкости без запаха и вкуса.

Силиконы обладают рядом ценных свойств, обу­словливающих возможность их применения. В связи с отсутствием химически активных групп они харак­теризуются высокой химической инертностью: не окис­ляются, не подвергаются действию агрессивных сред, обладают гидрофобными свойствами, термостойки, не смешиваются с водой, этанолом, глицерином. Силиконы совместимы с компонентами мазей и лини­ментов (вазелином, парафином, маслами раститель­ными). В эсилонах хорошо растворяются полярные и семиполярные вещества (ментол, камфора, фенол и др.).

Биологическая инертность силиконов свидетель­ствует об их перспективности для применения в каче­стве носителей в лекарственных препаратах при раз­личных путях введения. Они также используются для силиконизирования стеклянной тары с целью повышения химической и термической стойкости, снижения гигроскопичности сухих экстрактов. Силико­новые жидкости используют для защиты кожи в ка­честве кремов, лосьонов и мазей. Хорошая переноси­мость кожей (не нарушают тканевое дыхание, тепло­обмен), тканями и слизистыми оболочками, длитель­ная стабильность и совместимость со многими лекар­ственными веществами послужила основанием для их использования в качестве растворителей или носителей в лекарственных формах для внутримышечного и на­кожного применения.

5.3. КЛАССИФИКАЦИЯ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Вспомогательные вещества в зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фар­макокинетику лекарственных форм можно разделить на следующие группы: формообразующие,* стабили­зирующие (стабилизаторы), пролонгирующие (про- лонгаторы), солюбилизирующие (солюбилизаторы), корригирующие (корригенты).

5.3.1.      Формообразующие вещества

Эта группа вспомогательных веществ используется в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды) в технологии жидких лекарственных форм, наполнителей для твердых лекарственных форм (порошки, пилюли, таблетки и др.), основ для мазей, основ для суппозиториев. Формообразующие вещества дают возможность изготовить лекарственные формы исходя из агрегатного состояния, создавать необхо­димую массу или объем, придавать определенную геометрическую форму и обеспечивать другие физиче­ские требования, предъявляемые к лекарственным формам. Применяется весьма обширная группа веществ природного и синтетического происхож­дения. ^

Среди дисперсионных сред для приготовления жидких лекарственных форм наиболее часто исполь­зуется вода (дистиллированная или для инъекций), в качестве неводных растворителей — этанол, глице­рин, масла жирные, вазелиновое масло, полиэтилен- оксид (чаще с м.м. — 400), пропиленгликоль, этило- леат, силиконовые жидкости (эсилоны), бензил-бен- зоат и др. Для изготовления твердых лекарственных форм в качестве вспомогательных веществ (нередко их называют наполнителями) используют сахар молочный или белый, крахмал, тальк, порошки лекар­ственных растений и их экстракты (сухие) и многие другие компоненты в зависимости от вида лекарствен­ной формы. В технологии мазей в качестве основ наиболее часто применяют вязкопластичные вещества и их сочетания: липофильные (вазелин, жиры, силико­новые основы и др.); гидрофильные (полиэтиленоксид- ные, крахмально-глицериновые, растворы МЦ и ее производных и др.); дифильные (чаще всего эмуль­сионные основы). Для изготовления суппозиториев используют вещества и их сочетания как нераство­римые в воде (масло какао, бутирол, масла гидро- генизированные), так и растворимые (желатин, полиэтиленоксиды и др.).

5.3.2.     Стабилизирующие вещества (стабилизаторы)

Стабильность — свойство лекарственных средств сохранять физико-химические и микробиологические свойства в течение определенного времени с момента выпуска. Стабилизацию лекарственных препаратов в настоящее время следует рассматривать как весьма актуальную комплексную проблему в целом: устой­чивость лекарственных форм, представляющих собой дисперсные системы (растворы, суспензии, эмульсии),

устойчивость лекарственных веществ (химических соединений различной природы) и устойчивость лекар­ственных препаратов к микробной контаминации (схема 5.3).

 

Стабилизаторы физико-химических (дисперсных) систем в основном имеют большое значение для гетерогенных (неоднородных) систем (суспензий и эмульсий), довольно часто используемых в медицин­ской практике благодаря ценным фармакокинетиче­ским, терапевтическим свойствам: возможность изго­товления и использования лекарственных препаратов из труднорастворимых или практически нерастворимых лекарственных средств; продленность действия лекар­ственных веществ; осуществимость различных спосо­бов введения, в том числе и инъекционного; снижение раздражающих свойств и неприятного вкуса; точность дозирования этих лекарственных форм. Так, стабиль­ные суспензии бария сульфата, широко используемые при исследованиях, позволяют своевременно диагно­стировать изменения слизистой оболочки желудочно- кишечного тракта; эмульсии масла вазелинового, необходимые для больных с атонией кишечника, для стимуляции его функции. Получены эмульсии и для внутривенного введения с некоторыми жирораствори­мыми цитостатиками и многие другие эффективные лекарственные препараты.

К стабилизаторам лекарственных форм — гетеро­генных дисперсных систем — можно отнести производ­ные МЦ, пектины, альгинаты, бентонитовые глины, аэросил, твины и спены и ряд других веществ. Нередко с целью снижения количества этих веществ и повы­шения их активности используют различное сочетание стабилизаторов.

Стабилизаторы химических веществ используются в процессе изготовления и длительного хранения лекарственных препаратов. Этот вид стабилизации имеет большое значение для лекарственных форм, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической. В данном случае используется химический метод стабилизации, который особенно необходим для жидких лекарственных форм. Примене­ние стабилизаторов основано на угнетении процессов гидролитического или окислительно-восстановитель­ного разложения лекарственных веществ. Для пре­дотвращения гидролитических процессов используют кислоты (хлороводородную и др.) или щелочные компоненты (натрия гидроксид, натрия гидрокарбо­нат) в зависимости от свойств раствора лекарствен­ного вещества. Иногда наиболее эффективно в этом случае использовать буферные системы: боратно-аце- татные, боратные, фосфатные и др. Одним из основных способов повышения устойчивости лекарственных веществ является применение ПАВ и ВМС. При этом стабилизирующее действие осуществляется путем мицеллообразования и связывания молекул лекар­ственных веществ с мицеллами. Например, анионо­генные ПАВ уменьшают скорость гидролиза дикаина в 10 раз, новокаина — в 4 раза.

В технологии лекарственных форм используют добавление стабилизаторов, тормозящих окислитель­но-восстановительные процессы в растворах лекар­ственных веществ и ряда вспомогательных компо­нентов (мазевых и суппозиторных основ и др.), так как окисление физиологически активных веществ происходит довольно часто. Особенно чувствительны к окислению ненасыщенные жиры и масла, соединения с альдегидными и фенольными группами, а также полимерные упаковочные материалы. Реакции окисле­ния могут быть ингибированы путем добавления не­больших количеств вспомогательных веществ, назы­ваемых антиоксидантами (противоокислителями). Из­вестно множество антиоксидантов (АО) как природ­ного, так и синтетического происхождения. Механизмы процессов окисления и торможения с помощью АО в настоящее время хорошо изучены. АО, как правило, в химическом отношении являются очень реакционно­способными веществами и вступают во взаимодей­ствие с активными ингредиентами, влияя на стойкость и эффективность лекарственных препаратов. В каче­стве АО предложены производные фенола, аромати­ческие амины, производные серы (натрия сульфит и метабисульфит, ронголит, тиомочевина и др.), а также трилон Б, кислота аскорбиновая, токоферолы и многие другие соединения.

По механизму действия АО делят на 3 группы. К первой группе относятся собственно АО, которые ингибируют процесс окисления, реагируя со свобод­ными радикалами первичных продуктов окисления, чем прекращают развитие цепной реакции (бутилокси- анизол, бутилокситолуол, нордигидрогваяретовая кис­лота, токоферолы). Вторая группа представлена восстанавливающими АО, имеющими более низкий окислительно-восстановительный потенциал, чем на­ходящиеся в системе окисляющиеся соединения. Окислению последних предшествует окисление восста­новителя находящимся в системе кислородом (произ­водные кислоты сернистой, органические соединения серы, кислота аскорбиновая и др.). Третья группа— синергисты АО, собственное антиокислительное дей­ствие которых незначительно, однако они способству­ют усилению действия других АО, например, образуя комплексы с ионами металлов, катализирующих окисление, или регенерируя АО (кислоты лимонная и винная, ЭДТА и др.).

В технологии лекарственных форм в последние годы довольно часто используют комплекс стабили­заторов, обладающих синергическим эффектом.

Противомикробные стабилизаторы (консерванты) используют для предохранения лекарственных пре­паратов от микробного воздействия. Консервирование не исключает соблюдения санитарных правил произ­водственного процесса, которые должны способство­вать максимальному снижению микробной контами­нации лекарственных препаратов. Консерванты явля­

ются ингибиторами роста тех микроорганизмов, которые попадают в лекарственные препараты в про­цессе их многократного использования. Они позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорга­низмов в нестерильных лекарственных препаратах. К консервантам предъявляются те же требования, что и к другим вспомогательным веществам, но обращается внимание на наличие широкого спектра их антимикробного действия.

В ГФ XI в качестве антисептических веществ для инъекционных растворов, других лекарственных форм, сывороток и вакцин включены: хлорбутанол- гидрат (0,05—0,5%); фенол (0,25—0,3%); хлоро­форм (0,5%); мертиолат (0,01 %); нипагин (0,1 %); нипазол; кислота сорбиновая (0,1—0,2 %) и другие вещества, разрешенные к медицинскому применению. В ГФ XI в отличие от предыдущих фармакопей приведены консерванты, предназначенные для всех неинъекционных лекарственных форм.

Металлоорганические соединения ртути обладают высокой антимикробной активностью и в малых дозах нетоксичны для человека. Наиболее часто используют мертиолат (Merthiolatum, Thiomersal), натрие­вую соль этилтиосалицилата:

- COONa S - Hg - С2Н5

Мертиолат представляет собой порошок кремового цвета, устойчив на воздухе, разлагается на свету, растворяется в 1 части воды и 8 частях этанола. Мертиолат применяется для консервирования глазных капель (0,005 %), глазных мазей (0,02 %), инъекцион­ных растворов (0,01 %), мазей (0,1 %).

Мертиолат является эффективным консервантом, однако нередко вызывает аллергические реакции при продолжительном применении.

Органические соединения многочисленны. К. этой группе противомикробных стабилизаторов (консерван­тов) относятся спирты, фенолы, органические кислоты, сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, соли четвертичных аммониевых соединений, эфирные масла.

Из спиртов наиболее часто используются этиловый, бензиловый, хлорбутанолгидрат.

Спирт этиловый — этанол (Spiritus aethyli- cus), являясь экстрагентом при получении настоек, экстрактов и концентратов из лекарственного расти­тельного сырья, в то же время выполняет роль кон­серванта. Для консервирования некоторых эмульсий применяют этанол в количестве 10—12 % от водной фазы, в галеновых и новогаленовых препаратах — до 20 %. Однако наилучшими антисептическими свойствами обладает 70 % этанол, поэтому, присут­ствуя в галеновых препаратах в количестве до 20 %, он оказывает слабый консервирующий эффект.

Большей активностью по сравнению с этанолом обладает спирт бензиловый (Spiritus ben- zylicus) :

 

Спирт бензиловый представляет собой жидкость с приятным ароматическим запахом и жгучим вкусом. Растворяется в 25 частях воды, 1 части 50 % этанола. Спирт бензиловый в 0,9 % концентрации применяют для консервирования глазных капель (содержащих кортизона ацетат), гидрофобных, гидрофильных и эмульсионных мазевых основ; в количестве 2 % — для консервирования 15 % раствора нембутала для инъек­ций, а также препаратов радиоактивных изотопов и противоопухолевых веществ.

Эффективным консервантом является хлор­бутанолгидрат (Chlorbutanolum hydratum):

Cl СНз I I

Cl —С—С —ОН-¹/2НгО

I            I Cl СНз

Хлорбутанолгидрат представляет собой бесцветные кристаллы с запахом камфоры. Он очень мало раст-* ворим в воде (1 : 250), легко растворим в 90 л эта ноле, маслах жирных и вазелиновом, глицери1 Хлорбутанолгидрат в 0,5 % концентрации примени, для консервирования экстракционных препарат., соков свежих растений, органопрепаратов. ру же

его используют для консервирования глазных капель, эмульсий, капель для носа. Хлорбутанолгидрат совме­стим со многими лекарственными веществами.

Другую группу консервантов — органических со­единений представляют фенолы (фенол, хлоркрезол). Наиболее старым из них является фенол (Phe- nolum):

 

U,25—0,5 % растворы фенола эффективны для препаратов инсулина, вакцин и сывороток. Однако при местном применении фенол обладает раздража­ющим действием. Он нередко способствует аллерги­ческим проявлениям. Поэтому фенол не применяется для консервирования мазей, глазных капель, суппо­зиториев.

Наиболее часто из производных фенола использу­ется в качестве консерванта хлоркрезол (Clor- cresolum):

 

Хлоркрезол представляет собой бесцветные кри­сталлы с характерным запахом. Растворим в 250 ча­стях воды (лучше в горячей), этаноле, маслах жир­ных. Хлоркрезол в 10—13 раз активнее фенола в отно­шении бактерий и грибов, в то же время он менее токсичен. Растворы хлоркрезола применяются для консервирования глазных капель (0,05 %), инъекцион­ных растворов (0,1 %), мазей (0,1—0,2 %).

Широкое распространение в фармацевтической тех­нологии как консерванты получили органические кислоты: бензойная и сорбиновая. Кислота бен­зойная (Acidum benzoicum):

 

 

растворим в 350 мл воды или 3 мл этанола, или 8 мл хлороформа. Кислота бензойная широко исполь­зуется как консервант. Обычно применяется в виде натриевой соли, хорошо растворимой в воде (1,0 г в 1 мл воды). Кислота бензойная и ее соли оказывают сильное действие на дрожжевые грибы, особенно в кислой среде. Кислоту бензойную и ее натриевую соль используют для консервирования сиропов сахар­ного и лекарственного, эмульсии масла вазелинового, суспензий с антибиотиками и других препаратов, предназначенных для внутреннего применения.

Наиболее эффективным и биологически безвредным консервантом является кислота сорби новая (Acidum sorbicum):

НС — СН

II                            II

СНз-СН сн-соон

Кислота сорбиновая представляет собой белый мелкокристаллический порошок со слабым раздража­ющим запахом и слабокислым вкусом. Она в концент­рации до 0,15 % растворима в воде, до 0,2 % — в мас­лах жирных и минеральных, хорошо растворима в этаноле. Помимо кислоты сорбиновой, в качестве консервантов применяют ее калиевую соль.

В настоящее время кислоту сорбиновую Синтези­руют чаще всего путем взаимодействия кротонового альдегида с малоновой кислотой в присутствии пиридина.

Кислота сорбиновая разрешена во многих странах мира для консервирования пищевых продуктов, так как менее токсична, чем обычно применяемые кислоты- консерванты, и безвредна для человека даже в боль­ших количествах. Она способствует повышению иммунобиологической активности организма. Подобно другим кислотам-консервантам, кислота сорбиновая наиболее эффективна при значениях pH 3,0—4,0. Она проявляет очень сильную фунгицидную актив­ность, тормозит рост кишечной палочки, золотистого стафилококка, вульгарного протея и др.

Большой интерес представляет использование кис­лоты сорбиновой для консервирования галеновых препаратов (сахарный и лечебные сиропы, экстракты й др.). Ее рекомендуют для консервирования кон­центрированных растворов натрия бромида, кальция

хлорида, микстуры Павлова. Растворы кислоты сорбиновой (0,2 %) являются эффективными консер­вантами мазей, особенно эмульсионного типа, и ли­ниментов промышленного производства.

Сложные эфиры парагидроксибензойной кисло­ты — парабены (нипагин, нипазол) нашли широкое применение в пищевой, парфюмерной и фармацевти­ческой промышленности многих стран. Они включены во многие фармакопеи и, в частности, в ГФ XI. Наибо­лее широко используют метиловый и пропиловый эфиры.

Нипагин (Nipaginum) представляет собой метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты:

 

 

Эфиры парагидроксибензойной кислоты представ­ляют собой белые кристаллические, без запаха и вкуса порошки, плохо растворимые в воде, растворимые в маслах и очень хорошо — в органических раство­рителях. Лучшей растворимостью обладает нипагин, поэтому он чаще применяется в водных растворах, нипазол одинаково растворим в воде и маслах. По антисептическим свойствам парабены в значитель­ной степени превосходят фенол, например пропиловый эфир — 17 раз. Более сильное консервирующее дей­ствие достигается при сочетании 0,025 г пропилового и 0,075 г метилового эфиров (1 : 3). Особенно эффек­тивна смесь ингредиентов в этом соотношении для консервирования мазей и эмульсий, если ее взять 0,2 % от массы мази или эмульсии.

Парабены рекомендуют для консервирования глаз­ных капель. Малая токсичность парабенов позволяет использовать их для лекарственных препаратов, предназначенных для внутреннего применения, гале­новых препаратов (сиропа сахарного), настоев и от­варов, концентрированных растворов, суспензий рент­
геноконтрастных, гормональных и противотуберкулез­ных средств, антибиотиков, пероральных эмульсий; их также вводят в состав желатиновых капсул. Широко используются парабены для консервирования мазей и их основ.

Представителями солей четвертичных аммониевых соединений являются бензалкония хлорид, диметил- додецилбензиламмония хлорид. Как антибактериаль­ные вещества значительное распространение получили соли четвертичных аммониевых соединений, относя­щиеся к группе синтетических катионоактивных ПАВ, основным из которых является бензалкония хлорид (Benzalconii chloridum).

CI, где R от CsHi7 до С18Н37

Для консервирования лекарственных препаратов наиболее широкое применение нашел бензалкония хлорид — смесь хлоридов алкилметилбензиламмония. Установлено, что антибактериальная активность бен­залкония хлорида проявляется при содержании в радикале от 8 до 16 атомов углерода.

Бензалкония хлорид представляет собой кристалли­ческое вещество белого цвета, очень хорошо раство­римое в воде. Водные растворы его бесцветны, устой­чивы к изменениям температуры, pH среды. Он со­храняет активность в присутствии большой группы лекарственных веществ. При разведении 1 : 50 ООО бензалкония хлорид эффективен в отношении многих грамотрицательных, грамположительных бактерий й грибов и не обладает токсичностью. При использова­нии в мазях не оказывает раздражающего и аллер- гизующего действия. Бензалкония хлорид в концентра­ции 1:10 ООО применяют в настоящее время почти во всех зарубежных странах преимущественно для консервирования глазных лекарственных форм, капель для носа, где требуются отсутствие раздражающего действия и быстрый бактерицидный эффект.

Другим соединением этой группы, представляющим значительный интерес, является отечественное веще­ство, синтезированное на кафедре органической
химии I МММ им. И. М. Сеченова — диметил- д о д е-ц и л б е н з и л а м м о н и я хлорид (Dime- thyldodecylbenzilammonium chloridum) ДМДБАХ.

СНз

I

 

СН₂—С — N — С12Н25 CI'

I

СНз

Это — желтовато-белый порошок с ароматическим запахом, очень хорошо растворимый в воде, этаноле. ДМДБАХ в отличие от зарубежного бензалкония хлорида представляет собой индивидуальное ве­щество.

Изучение отечественного консерванта, проведенное на кафедре аптечной технологии лекарственных форм фармацевтического факультета I ММИ им. И. М Се­ченова совместно с сотрудниками Московского научно- исследовательского института глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава РСФСР, Всесоюзного кож­но-венерологического института им. Короленко и Цент­ральной научно-исследовательской лаборатории им. С. И. Чечулина I ММИ им. И. М. Сеченова, позво­лило установить преимущество этого вещества по сравнению с зарубежным бензалкония хлоридом (БАХ). ДМДБАХ оказывает быстрое антимикробное действие в 0,01 % концентрации. Гибель микроорга­низмов наступает через 15—60 мин, что имеет боль­шое значение для консервирования лекарственных препаратов, применяемых многократно в течение суток. По сравнению с зарубежным БАХом ДМДБАХ обладает сильными спороцидными свойствами, он активнее в отношении синегнойной палочки, которая обычно является представителем сопутствующей фло­ры при глазных заболеваниях, нередко осложняя течение последних. Антимикробная активность ДМДБАХ не снижается в присутствии многих лекар­ственных веществ, он совместим с пролонгирующими компонентами (МЦ, поливинолом и др.) и мазевыми основами (вазелином, консистентной эмульсией, гидро­фильными и глазными основами).

Эфирные масла (Olea aetherea) используют в качестве консервантов для лекарственных препара­тов наружного применения (мази, эмульсии, лини­менты и др.). Особый интерес представляют эфирные

юз

масла, содержащие фенольные соединения, например лавровое, укропное, лавандовое, розовое, анисовое, лимонное. Они обладают не только консервирующими свойствами, но и бактерицидной активностью в отно­шении патогенной микрофлоры кожи, в том числе дрожжей, вызывающих кандидозы.

В настоящее время все большее применение на­ходят не индивидуальные консерванты, а сочетания антимикробных веществ, обладающих синергическим эффектом и имеющих широкий спектр антимикробного действия.

Примеры повышения качества лекарственных пре­паратов (стабильности) при добавлении консервантов приведены в табл. 5.1.

 

Консервирование удобно для аптек (возможность внутриаптечной заготовки) и больного (сокращение числа обращений в аптеку), важно экономически (использование всего выписанного количества лекар­ственного препарата.

Решение проблемы стабильности лекарственных препаратов является весьма актуальным. Нестабиль­ность жидких лекарственных препаратов, изготовля­емых в аптеках, находит отражение в регламентации сроков их хранения (от 1 до 10 сут). Сроки же хране­ния лекарственных препаратов после вскрытия упаков­ки при применении лекарственных препаратов в до­машних условиях и лечебных учреждениях еще не установлены. Нестойкость сдерживает процесс сокра­щения количества лекарственных препаратов индиви­дуального изготовления и увеличения доли серийного внутриаптечного производства, мешает централизован­ному изготовлению в крупных аптеках и снабжению ими сельских аптек.

5.3.3.      Солюбилизирующие вещества

(солюбилизаторы)

С целью увеличения растворимости труднораство­римых или практически нерастворимых лекарственных веществ применяют ПАВ, имеющие высокое значение ГЛБ, например твин-80, желчные кислоты. Эти вещества часто называют солюбилизаторами. Солю­билизация — процесс самопроизвольного перехода нерастворимого в воде вещества в разведенный водный раствор ПАВ с образованием термодинами­чески устойчивой системы. С повышением ГЛБ улучшаются гидрофильные свойства ПАВ, что сопро­вождается возрастанием их растворимости в воде.

Физико-химнческие свойства ПАВ: поверхностная активность, величина ККМ и ГЛБ, являются опре­деляющими для их солюбилизирующих свойств.

В фармацевтической практике давно используют солюбилизированные растворы. Ихтиол представляет собой ихтиоловое масло, солюбилизированное аммо­ниевой солью сульфаихтиоловой кислоты; мыльно- крезоловые препараты и др. Солюбилизаторы исполь­зуют для изготовления лекарственных форм (чаще растворов) для наружного, внутреннего и инъекци­онного введения. Применение солюбилизатора позво­ляет готовить лекарственные формы с новыми практически нерастворимыми высокоэффективными лекарственными веществами. Это группы новых анти­биотиков, цитостатиков, гормональных препаратов и других соединений. Так, например, при использова­нии твина-80 получены инъекционные лекарственные формы нового высокоэффективного цитостатика фене- стерина, гормонов (синестрола, октэстрола) для инъекций (ранее таблетки), эфирных масел (мятного для изготовления воды мятной), водные растворы камфоры (взамен масляных) и др.

Положительным моментом при использовании растворов солюбилизированных веществ, с точки зре­ния эффективности лечения, является быстрая и пол­ная резорбция лекарственного вещества, что обеспечи­вается высокой дисперсностью его и влиянием ПАВ на мембранную проницаемость клеток. Это может привести и к снижению дозировки лекарственных веществ. Многие солюбилизированные лекарственные вещества (гидрокортизон, преднизолон, синестрол,

барбитураты, антибиотики и др.) не теряют, а нередко благодаря улучшению резорбции повышают свою активность, особенно в водных растворах.

Кроме того, при использовании солюбилизаторов появляется возможность замены растворителя для инъекционных растворов. В частности, это очень важно при изготовлении инъекционных растворов камфоры. Часто назначаемые больным при сердечно­сосудистых заболеваниях масляные растворы камфоры плохо рассасываются и нередко образуют олеомы — опухоли, что не отмечается при введении водных растворов камфоры.

Использование солюбилизаторов позволяет также заменить один путь введения лекарственного веще­ства другим, менее опасным и более удобным для больного. Например, таблетки гризеофульвина (про­тивогрибковый антибиотик, нерастворимый в воде), назначаемые больному в течение продолжительного времени при кожных заболеваниях, можно заменить солюбилизированным раствором его, применяемым наружно. В данном случае снижается опасность кандидомикоза, возникающего при длительном перо- ральном использовании антибиотиков.

Таким образом, применение солюбилизаторов от­крывает широкие технологические возможности полу­чения высокоэффективных лекарственных препаратов с более удобным для больного способом введения.

5.3.4.      Пролонгирующие вещества

(пролонгаторы)

Вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения лекарственных средств в организме, называются пролонгаторами. Лекарственные средства пролонгированного действия — это лекарственные вещества в специальной лекарственной форме, обеспе­чивающей увеличение продолжительности действия.

Использование пролонгированных лекарственных форм известно более 20 лет и вызвано отрицательными явлениями, возникающими при .быстром выведении лекарственных веществ из организма или быстрым разрушением в нем, например, антибиотиков, гормо­нов, витаминов и др. При этом возникает необходи­мость частого введения лекарственных веществ, что нередко приводит к резкому колебанию концентрации их в организме и в свою очередь обусловливает токсичность, побочные нежелательные явления (аллер­гические реакции, раздражение и т. п.). Многократная инстилляция глазных капель вызывает мацерацию слизистой оболочки глаза и тем самым способствует возникновению инфекционных процессов. Быстрое выведение лекарственных веществ из организма вызывает появление устойчивых форм микроорганиз­мов. Частое применение лекарственных препаратов неудобно и • для больного. Необходимо создание лекарственных препаратов, однократный прием кото­рых сохранял бы в организме в течение длительного или заданного времени терапевтически активную концентрацию лекарственного вещества, в том числе поступление лекарственного вещества с заданной скоростью.

К пролонгирующим компонентам, помимо требова­ний, предъявляемых к вспомогательным веществам, следует отнести и поддержание оптимального уровня лекарственного вещества в организме, отсутствие резких колебаний его концентрации.

В настоящее время установлено, что пролонги­рование действия лекарственных веществ зависит от уменьшения скорости высвобождения их из лекар­ственной формы, депонирования лекарственного веще­ства в органах и тканях, инактивации лекарственных веществ ферментами и скорости выведения из орга­низма. Известно, что максимум концентрации лекар­ственного вещества в крови прямо пропорционален введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционален скорости выделения вещества из организма. Для создания лекарственных препаратов с пролонгированным действием можно использовать химические, физиологические и технологические ме­тоды. К химическим методам относятся синтез трудно­растворимых солей сложных эфиров, т. е. создание новых лекарственных веществ, что не всегда возмож­но. Физиологические методы пролонгирования заклю­чаются в воздействии различных факторов (чаще всего веществ) на организм с целью задержки выве­дения лекарственного вещества. Этот метод часто не безопасен для больного, в связи с чем мало исполь­зуется. Наибольшее распространение получили техно­логические методы пролонгирования: повышение вяз­кости дисперсионной среды (заключение лекарствен­ного вещества в гель); создание соединений лекарст­венных и вспомогательных веществ за счет физико­химических или химических (ковалентных или ионных) связей; иммобилизация лекарственных веществ на биодеградирующих системах; заключение лекарствен­ных веществ в пленочные оболочки; суспендирование растворимых лекарственных веществ; создание других лекарственных форм, например глазных лекарственных пленок вместо растворов и другие методы.

Для экстемпорально изготовляемых лекарственных препаратов наиболее приемлемым технологическим методом является заключение лекарственного веще­ства в гель или использование в качестве диспер­сионной среды неводных растворителей (ПЭО-400, масла и др.). В качестве геля для пролонгированных лекарственных препаратов наиболее широко исполь­зуют растворы ВМС, причем различной концентрации, что позволяет регулировать время пролонгирования. К таким веществам относятся МЦ, К.МЦ и нат- рий-КМЦ (1%), поливинол (1,4—2%), полиакрил­амид (0,5—1 %), поливинилпирролидон, коллаген и другие ВМС. Например, в настоящее время при­меняются глазные капли — 1 % растворы пилокарпина гидрохлорида, скополамина гидробромида и 10 % растворы сульфацил-натрия, пролонгированные 1 % МЦ, и другие лекарственные препараты. С целью пролонгирования действия глазных капель, инъекцион­ных растворов используют и полиглюкин.

5.3.5.      Корригирующие вещества (корригенты)

К корригентам относится группа вспомогательных веществ, применение которых дает возможность исправлять вкус, цвет, запах различных лекарственных веществ. Корригирующие вещества имеют большое значение в детской практике. Установлено, что эффек­тивное терапевтическое средство, имеющее неприятный вкус, у детей оказывает во много раз меньший эффект или вообще не оказывает лечебного воздействия. Корригирующие вспомогательные вещества имеют давнюю историю, однако в настоящее время они используются еще недостаточно, что связано с реше­нием ряда проблем. Так, учитывая сложное восприятие вкуса, трудно осуществлять подбор корригентов для лекарственных веществ, обладающих горьким, соле-

ным, кислым вкусом или сложными их сочетаниями. Необходимо также учитывать возможность изменения всасываемости лекарственных веществ из корригиро­ванных лекарственных форм. Известно, например, что сахарный сироп и некоторые фруктовые сиропы снижают резорбцию амидопирина, сульфаниламидов, антибиотиков из корригируемых ими форм.

При подборе корригирующих веществ следует учитывать основные положения теории вкуса. Если все вкусовые ощущения разделяют на четыре основные группы (ощущения кислого, сладкого, горького, соленого), то лекарственные вещества имеют более сложные сочетания ощущений (например, горько- соленый, сладко-кислый и др.). Отсюда сложность в подборе корригентов для лекарственных веществ.

В качестве корригирующих веществ в настоящее время предложены к применению природные и син­тетические вещества обычно в виде растворов, сиро­пов, экстрактов, эссенций. Из сиропов особенно распространены сахарный, вишневый, малиновый, солодковый, из подслащивающих веществ — сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее пер­спективным является сорбит — заменитель сахарозы, образуя вязкие растворы, он также стабилизирует многие лекарственные вещества. Помимо указанных веществ, для исправления вкуса используют различ­ные ВМС, макромолекулы которых как бы обвола­кивают молекулы лекарственных веществ и вкусовые рецепторы языка. К ним относятся агар, альгинаты, МЦ, пектины. Корригирующим действием обладают и эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое.

Таким образом, применение вспомогательных ве­ществ. представляет актуальную проблему современной технологии лекарственных форм. Рациональное ис­пользование вспомогательных веществ позволяет зна­чительно повышать эффективность фармакотерапии.

Получение же новых вспомогательных веществ позволит создавать принципиально новые высоко­эффективные лекарственные формы, удобные для применения и имеющие достаточно длительные сроки годности.

Контрольныевопросы

1.       Что такое вспомогательные вещества? Какова их роль в техно­логии лекарственных форм?

2.       Какие требования предъявляются к вспомогательным веще­ствам?

3.       Можно ли использовать вспомогательные вещества, не вклю­ченные в нормативно-техническую документацию (НТД)? Перечислите основную.

4.       Какова целесообразность классификации вспомогательных ве­ществ по их природе и химической структуре?

5.       Как классифицируют вспомогательные вещества в зависимости от влияния их на технологические сволства и фармакокинетику лекарственных форм? Какова целесообразность такой класси­фикации?

6.       Какие полусинтетические и синтетические ВМС наиболее широко используют в качестве вспомогательных веществ?

7.       Какие производные МЦ используют в качестве вспомогательных веществ? В каких концентрациях применяют эти вещества в зависимости от цели их использования?

8.       Каковы свойства силиконовых жидкостей, которые обеспечи­вают перспективность использования их в технологии лекар­ственных форм?

9.       Для каких лекарственных форм используют в качестве вспомо­гательных веществ полиэтиленоксиды?

10.    Перечислите основные свойства ВМС, которые позволяют использовать их в качестве вспомогательных веществ?

11.    Какими свойствами обладают молекулы ПАВ? Каково значение ГЛБ при выборе стабилизаторов гетерогенных систем?

12.    В чем заключается механизм стабилизирующего действия ВМС и ПАВ?

13.    Почему стабилизация лекарственных форм рассматривается как комплексная проблема?

14.    Каково назначение консервантов в технологии лекарственных форм?

15.    Каков механизм пролонгирования действия лекарственных веществ в лекарственных формах?

16.    Как решается проблема корригирования вкуса лекарственных препаратов?