Этот файл
взят из коллекции
Medinfo
http://www.doktor.ru/medinfo
http://medinfo.home.ml.org
E-mail: medinfo@mail.admiral.ru
or medreferats@usa.net
or pazufu@altern.org
FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov
Пишем рефераты
на заказ - e-mail:
medinfo@mail.admiral.ru
В Medinfo для вас
самая большая
русская коллекция
медицинских
рефератов,
историй болезни,
литературы,
обучающих
программ, тестов.
Заходите
на http://www.doktor.ru - Русский
медицинский
сервер для
всех!
Лекция
по патологической
физиологии.
Тема
лекции: канцерогенез
( часть 2).
Классификация
онкобелков.
Онкобелки
классифицируются
по локализации
на следующие
группы: 1. Ядреные,
2. Мембранные,
3. Цитоплазматические
белки.
Стабильная
локализация
только ядерных
онкобелков,
а мембранные
и цитоплазматические
способны меняться:
мембранные
перемещаются
в цитоплазму
и наоборот. По
функции различают
5 групп онкобелков:
1.
Ядерные ДНК-связывающие
белки - митогены.
Они выполняют
функцию стимуляции
деления клетки.
К этой группе
относятся
продукты онкогенов
myc , myt.
2.
Гуанозин
трифосфатсвязывающие
онкобелки. К
этой группе
относятся
продукты онкогенов
семейства ras.
Онкобелки
гуанозинфосфатсвязывающие
способствуют
накоплению
в клетке циклического
гуанозиномонофосфата,
что способствует
ориентации
клетки в сторону
опухолевого
роста.
3.
Тирозинзависимые
протеинкиназы.
Способствуют
фосфорилированию
белков по тирозину,
увеличивают
содержание
в клетке фосфотирозинов.
Мишенью для
онкобелков
является винкулин,
фибриноген.
При действии
онкобелка на
эти мишени в
них увеличивается
содержание
фосфотирозинов
в 6-8 раз. При увеличении
фосфотирозинов
в этих белках,
входящих в
состав мембранный,
изменяются
свойства клеточной
мембраны. Прежде
всего - свойство
адгезивности
снижается,
нарушается
контактное
торможение.
4.
Гомологи факторов
роста и рецепторов
факторов роста.
Факторы роста
образуются
вне клетки,
переносятся
гематогенным
путем, взаимодействуют
со специфическими
рецепторами.
Если образуется
онкобелок,
выполняющий
функцию фактора
роста - он образуется
в самой клетке
в результате
экспрессии
онкогена, затем
взаимодействует
с рецепторами,
приводят к
стимуляции
роста (механизм
аутокринной
стимуляции
роста). Примером
такого онкобелка
может служить
продукт онкогена
sis. Онкобелок
Р28sis является
не что иное,
как тромбоцитарный
фактор роста,
то есть в нормальных
тканях он стимулирует
образование
тромбоцитов,
его мишенями
являются клетки
предшественники
тромбоцитов.
В этом случае
ген sis слабо
экспрессирован,
но если происходит
экспрессия
онкогенов -
внутри клеток
начинает
образовываться
тромбоцитарный
фактор роста
и стимулирует
рост клетки.
Онкобелки
могут выполнять
функцию рецепторов
роста, они также
образуются
в клетке в результате
экспрессии
онкогена,
локализуются
в клеточной
мембране, но
в отличие от
нормального
рецептора.
Онкобелковый
рецептор начинает
взаимодействовать
с любым фактора
роста, теряет
специфичность,
происходит
стимуляция
клеточной
пролиферации.
5.
Видоизмененный
мембранные
рецепторы (
псевдорецепторы).
В этой группе
представлены
белки, относящиеся
к группе тирозинзависимых
протеинкиназ,
но есть и другие.
В псевдорецепторе
соединены 2
функции - функция
фактора роста
и рецептора
фактора роста.
Для того чтобы
белки начали
выполнять свою
функцию необходима
экспрессия
протоонкогенов
в онкогены.
Механизм
экспрессии
протоонкогенов.
Экспрессия
протоонкогенов
связан с действием
различных
канцерогенных
фактора - ионизирующего
излучения,
химических
канцерогенов,
вирусов. Выделяют
2 типа влияния
вирусов:
1.
В структуре
вируса онкоген
как правило
не выполняет
никакой функции.
При внесении
вирусного
онкогена в
клеточный геном
происходит
его активация
( активирует
онкоген сам
механизм
встраивания),
происходит
синтез онкобелка.
2.
Вирус может
нести в клетку
не онкоген, а
ген-промотор.
Промотором
называют фактор
, который не
обладает
канцерогенным
действием, но
при определенных
условиях он
может этот
процесс усиливать.
При этом промотор
должен встраивать
вблизи клеточного
протоонкогена.
Химические
и физические
канцерогенные
факторы стимулируют
мутационный
механизм экспрессии
онкогенов. В
основе мутационного
механизма лежат
соматические
мутации, то
есть мутации
возникающие
в тканях, органах,
не передающиеся
по наследству.
По своему характеру
они могут быть
как хромосомными,
так и генными.
К хромосомным
мутациям относятся
хромосомные
аберрации,
делеции, транслокации,
инверсии - все
варианты, когда
возникает
разрыв хромосомы,
что приводит
к экспрессии
онкогенов в
месте разрыва
так как происходит
освобождение
онкогена от
компенсирующего
влияния генома.
В процессе
хромосомных
аберраций может
выявиться
влияние гена-промотора,
который может
быть перенесен
с одной хромосомы
на другую, в
другой участок
хромосомы. При
хроническом
миелолейкозе
с очень большим
постоянством
в лейкоцитах
находят измененную
22 филадельфийскую
хромосому. Она
характеризуется
утратой части
плеча. Установлено,
что эта мутация
является следствием
взаимной транслокации
9 и 22 хромосом,
причем 9-я хромосома
получает избыток
материала, а
22-я теряет часть
плеча. В процессе
взаимной транслокации
с 9 на 22 хромосому
переносится
промотор, который
встраивается
рядом с онкогеном.
Следствием
является стимуляция
онкогена мус,
образуется
ДНК-связывающий
онкобелок -
митоген.
Точечные
мутации также
могут приводить
к экспрессии
онкогенов,
причем для
некоторых
онкогенов
типичный именно
точечные мутации
( онкогены семейства
ras). Возможно
мутация в самом
онкогена или
в гене регулятора
с изменением
в репрессоре,
который регулирует
активность
онкогена, и
происходит
активация
онкогена. Следующий
механизм экспрессии
онкогенов
связан с действием
транспозонов.
Транспозоны
это двигающиеся,
блуждающие
или прыгающие
гены. Они передвигаются
вдоль ДНК и
могут встраиваться
в любой участок.
Их физиологическая
функция - усиление
активности
того или иного
гена. Транспозоны
могут выполнять
функцию и экспрессии
онкогенов,
выполняя функцию
промоторов.
Замечено, что
в процессе
канцерогенеза
активность
мутационного
процесса, активность
транспозонов
резко возрастает,
а механизмы
репарации резко
снижаются.
Амплификация
- это тоже физиологический
механизм регуляции
активности
генома. Это
увеличение
копий генов,
полученных
для усиления
активности
гена, до 5 , максимум
до 10 копий. В
условиях канцерогена
число копий
онкогенов
достигает сотен
( 500-700 и более, это
эпигеномный
механизм экспрессии
онкогенов.
Еще
один эпигеномный
механизм -
деметилирование
ДНК. Под действием
химических
канцерогенов,
активных радикалов
идет процесс
деметилирования
ДНК . деметилированный
участок становится
активным.
Для
того, что произошло
превращение
нормальной
клетки в опухолевую
должна активизироваться
группа онкогенов
( от 2 до 6-8 и более
онкогенов.
Механизмы
взаимодействия
онкогенов
сейчас изучаются.
Известно, что
взаимная активация
онкогенов
представляет
собой цепную
реакцию, то
есть продукт
одного онкогена
активирует
новый онкоген
и т.д.
Стадии
канцерогенеза
:
1.
Инициация
2.
Трансформация
3.
Опухолевая
агрессия
Под
действием
канцерогенов
в клетке происходит
активация
определенной
группы онкогенов.
На стадии инициации
наблюдается
чаще всего
экспрессия
онкогенов мус
и муt ( продукты
этих онкогенов
относятся к
ДНК-связывающим
митогенам),
стимулируется
бесконтрольная
пролиферация
. нарушение
дифференцировки
не происходит,
функция сохраняется.
Это длительная
скрытая - латентная
фаза. Продолжительность
фазы инициации
составляет
приблизительно
5% от продолжительности
жизни вида ( у
человека в
зависимости
от вида опухоли
- 5,10,12 лет, иногда
значительно
короче). На стадии
инициации
происходит
снятие лимита
Хейфлика. Для
нормальноразвивающейся
клетки характерно
совершать не
более 30-50 митозов,
затем деление
прекращается
и клетка погибает.
Вот это ограничение
числа митозов
и носит название
лимит Хейфлика.
В опухолевой
клетке этого
нет, клетка
непрерывно,
бесконтрольно
делится. Клетка
в фазе инициации
называется
иммортальной
( бессмертной)
так как она
себя непрерывно
воспроизводит
, фаза инициации
называется
фазой иммортализации.
Клетка в этой
фазе может
вернуться на
пути нормального
развития, а
может перейти
в следующую
фазу развития
- фазу трансформации.
Трансформация
происходит
если на инициированную
клетку продолжает
воздействовать
канцерогенный
фактор и происходит
экспрессия
новой группы
онкогенов. В
культуре клеток
с наибольшим
постоянством
наблюдается
экспрессия
характерных
для этой фазы
онкогенов
семейства ras,
продукты этих
онкогенов
связывают
гуанозинтрифосфат
. на этой фазе
происходит
также экспрессия
онкогена sis.
Экспрессия
этих онкогенов
приводит к
окончательной
малигнизации
клетки - нарушается
дифференцировка
и пролиферация.
Образование
единичных
опухолевых
клеток еще не
приводит к
опухолевому
процессу. Опухолевые
клетки обладают
свойством
чужеродности
( антигены) для
организма.
Считается я,
что опухолевые
клетки образуются
постоянно, но
при достаточном
иммунном контроле
они уничтожаются.
Переход в стадию
опухолевой
прогрессии
зависит от
состояния
иммунологической
реактивности.
Антигенные
свойства опухолевой
клетки проявляются
несколькими
механизмами:
антигенное
упрощение.
Особенно важно
качественно
изменение
гликопротеидов
- укорачиваются
углеводные
цепи.
Антигенное
усложнение
- появление
несвойственных
компонентов
- увеличение
фосфотирозинов.
Реверсия
(возврат к
|