Летальные повреждения клетки. Некроз. Апоптоз (лекция по патологической анатомии)

Местная смерть



Существует два варианта местной смерти, т.е. гибели
структур в живом организме:



некроз (клеток и тканей),



апоптоз (клеток).

Некроз



Некроз – один из вариантов местной смерти, который
может захватывать клетки, группы клеток, ткани, орган
и

возникает

при

наличии

сильнодействующих

повреждающих факторов.



Понятие «некроз» является видовым по отношению к
более общему понятию «смерть».

Этиологические виды некроза



Травматический некроз



Возникает при действии физических (механические,

термические, радиационные) и химических (кислоты,

щелочи и пр.) факторов.



Токсический некроз



Возникает при действии токсинов бактериальной и

другой природы.



Трофоневротический некроз



Связан с нарушением микроциркуляции и иннервации

тканей при хронических заболеваниях (пролежни).



Аллергический некроз



Развивается

при

иммунопатологических

реакциях

(феномен Артюса).



Сосудистый (ишемический) некроз



Связан с нарушением кровоснабжения органа или ткани.

Виды некроза



В зависимости от механизма действия этиологического
фактора выделяют следующие виды некроза.



Прямой некроз



При непосредственном действии на ткань при
травматическом и токсическом повреждении.



Непрямой некроз



Опосредованное действие через сосудистую, нервную и
иммунную системы.

Морфогенез некроза



Выделяют следующие стадии развития некроза.



Паранекроз



Обратимые изменения, похожие на некротические.



II.

Некробиоз



Необратимые дистрофические изменения.



III.

Смерть клетки



Критериев для установления момента смерти клетки в

настоящее время не существует.



IV.

Аутолиз



Разложение мертвого субстрата под действием

гидролитических

ферментов,

выделяющихся

из

поврежденной клетки.



Разложение

клетки

под

действием

ферментов,

выделяющихся из пришедших лейкоцитов или под

действием бактерий, носит название «гетеролизис».

Морфология некроза



Морфологические

признаки

некроза

(макро

микроскопические) появляются лишь на стадии
аутолиза, т.е. через несколько часов после момента
наступления смерти клетки.



Ранние признаки некроза выявляются с помощью
электронно-микроскопического и гистохимического
исследований.

Морфология некроза



сердце,

например,

первые

морфологические

признаки некроза выявляются обычно только спустя
12

– 18 ч от момента ишемии, но исчезновение

ферментов, гликогена из некротизированной клетки,
распад

ультраструктур

могут

быть

выявлены

значительно раньше.



Электронно-микроскопическая картина:



В зоне ишемии миокарда обнаруживаются набухание и
вакуолизация митохондрий, распад крист.



Гистохимическое исследование (ШИК-реакция):



Выявляется исчезновение гликогена из зоны ишемии, в то
время как в сохранившихся участках он окрашивается в
малиновый цвет.

Морфология некроза



Макроскопические признаки некроза



Общим для всех форм некроза являются изменения
цвета, консистенции и в ряде случаев – запаха тканей.



Плотная

сухая

консистенция,

мумификация

(коагуляционный некроз); дряблая, содержит много
жидкости, миомаляция (колликвационный некроз).



Цвет белый или желтоватый, красно-бурый венчик
демаркационного воспаления. Фокусы некроза могут
пропитаться кровью, желчью.



При гнилостном расплавлении мертвой ткани –
характерный дурной запах.



Микроскопические признаки некроза



Касаются как ядра, так и цитоплазмы клеток, а также
внеклеточного матрикса.

Микроскопические признаки некроза



Изменения ядра:



Кариопикноз – сморщивание ядер в связи с

конденсацией хроматина.



Кариорексис – распад ядер на глыбки.



Кариолизис – растворение ядра (активация гидролаз).



Изменения цитоплазмы:



Плазмокоагуляция – денатурация и коагуляция белка с

появлением в цитоплазме ярко-розовых глыбок.



Плазморексис – распад на глыбки.



Плазмолизис – расплавление цитоплазмы.



Изменения внеклеточного матрикса:



Расщепление

ретикулиновых,

коллагеновых

эластических волокон под действием протеаз, липаз.



Пропитывание

некротических

масс

фибрином

развитием фибриноидного некроза.

Ультраструктурные признаки некроза



Ядро:



Агрегация хроматина, фрагментация фибрилл, полное

разрушение.



Митохондрии:



Набухание,

образование

матриксе

агрегатов

неправильной формы, отложение солей кальция.



Эндоплазматическая сеть:



Набухание, фрагментация и распад мембранных

структур.



Полисомы и рибосомы:



Распад полисом, отделение рибосом от цистерн,

уменьшение количества, четкости контуров и размеров.



Цитоплазматический матрикс:



Исчезновение гранул гликогена, снижение активности

ферментов.

Реакция на некроз



Может быть местной и системной.



Местная реакция:



Вокруг  участка  некроза  возникает  демаркационное
воспаление.  Его  целесообразность  заключается  в
отграничении  очага  некроза,  участии  в  рассасывании
некротических  масс  с  последующей  организацией,  т.е.
замещении их соединительной тканью.



Системная реакция:



Связана с синтезом клетками печени двух белков острой
фазы воспаления – С-реактивного белка (СРБ) и
плазменного амилоидассоциированного белка (ААР).



СРБ активирует комплемент по классическому пути и
инициирует демаркационное воспаление.



ААР может стать предшественником АА-амилоида.

Клинико-морфологические формы



Клинико-морфологические

формы

некроза

представлены:



Коагуляционным некрозом,



Колликвационным некрозом,



Инфарктом,



Секвестром,



Гангреной.

Коагуляционный некроз



Коагуляционный

(сухой)

некроз

характеризуется

преобладанием

мертвых

тканях

процессов

коагуляции, дегидратации, уплотнения.



Встречается в тканях с большим содержанием белков и
низким – воды.



Некротизированные ткани сухие, плотные, серо-
желтого цвета.

Виды коагуляционного некроза



Творожистый (казеозный) некроз:



Участки некроза сухие, белесоватые, крошащиеся;



Развивается при туберкулезе, сифилисе.



Фибриноидный некроз:



Некротические массы пропитываются плазменными

белками, фибриногеном (межуточная ткань, стенки

сосудов);



Возникает

при

иммунопатологических

процессах,

аллергических и ревматических заболеваниях.



Восковидный (ценкеровский) некроз:



Возникает в скелетных мышцах, чаще прямых и косых

мышцах живота и приводящей мышце бедра;



Развивается при острых инфекционных заболеваниях

(брюшной, сыпной тиф) и травме.

Виды коагуляционного некроза



Жировой некроз:



Встречается

двух

видах:

травматический

ферментный.



Травматические жировые некрозы – при повреждении
жировой клетчатки.



Ферментный жировой некроз – возникает при остром
панкреатите: ферменты из поврежденных клеток железы
вызывают липолиз, образующиеся жирные кислоты
переходят в мыла (кальциевые соли).

Колликвационный некроз



Колликвационный (влажный) некроз характеризуется
расплавлением

некротизированной

ткани,

ее

гидратацией.



Встречается в тканях с большим содержанием воды.



Примером является серое размягчение (ишемический
некроз) головного мозга:



Очаг дряблой консистенции, неправильной формы,
серого-цвета.



В исходе влажного некроза, как правило, образуется
киста.

Колликвационный некроз



Колликвационный (влажный) некроз характеризуется
расплавлением

некротизированной

ткани,

ее

гидратацией.



Встречается в тканях с большим содержанием воды.



Примером является серое размягчение (ишемический
некроз) головного мозга:



Очаг дряблой консистенции, неправильной формы,
серого-цвета.



В исходе влажного некроза, как правило, образуется
киста.

Инфаркт



Инфаркт – некроз тканей, возникающий при нарушении
кровообращения,

т.е.

сосудистый

(ишемический)

некроз.



Развивается

вследствие

тромбоза,

эмболии,

длительного спазма артерий (т.е. причин, вызывающих
ишемию) или функционального перенапряжения органа
в условиях недостаточного кровоснабжения (относится
только к инфаркту миокарда).

Морфология инфаркта



Форма инфаркта определяется ангиоархитектоникой
пораженного органа и бывает:



Клиновидная (треугольная) форма



Характерна для органов с магистральным типом ветвления
сосудов и слаборазвитыми коллатералями (селезенка,
почка, легкое).



Неправильная форма



Наблюдается

органах

рассыпным

типом

кровоснабжения и обилием анастомозов (миокард,
головной мозг).



По виду инфаркт может быть:



Белым (ишемическим),



Белым с геморрагическим венчиком,



Красным (геморрагическим).

Белый (ишемический) инфаркт



Возникает

обычно

участках

недостаточного

коллатерального кровоснабжения, что исключает
поступление крови в область некроза.



Чаще возникает в головном мозге и селезенке.

Инфаркт головного мозга



Возникает при атеросклерозе и гипертонической
болезни.



Непосредственные

причины

–

тромбоз,

тромбоэмболия.



Макроскопические признаки:



Очаг неправильной формы,



Дряблой консистенции,



Сероватого цвета.

Инфаркт селезенки



Самая частая причина – тромбоэмболия.



Макроскопические признаки:



Очаг треугольной формы,



Основанием обращен к капсуле,



Белого цвета,



Суховатый, плотной консистенции,



Выбухает под капсулой,



Капсула в области инфаркта шероховатая, покрыта
фибринозными наложениями.

Белый инфаркт с красным венчиком



Возникает тогда, когда спазм сосудов по периферии
инфаркта сменяется паретическим их расширением и
развитием диапедезных кровоизлияний.



Часто возникает в миокарде, почках.

Инфаркт миокарда



Макроскопическая картина:



Очаг неправильной формы,



В стенке левого желудочка или МЖП,



Дряблой консистенции,



Желтовато-белого

цвета,

окруженный

красным

венчиком.



Микроскопическая картина:



В зоне некроза – кардиомиоциты, лишенные ядер

(кариолизис), с глыбчатым распадом цитоплазмы

(плазморексис);



По периферии некроза – полнокровие сосудов,

инфильтрация ПЯЛ (демаркационное воспаление);



В сохранившихся участках миокарда – дистрофические

изменения кардиомиоцитов.

Инфаркт почки



Макроскопическая картина:



Участок треугольной формы,



Основанием обращен к капсуле,



Окружен темно-красным венчиком.



Микроскопическая картина:



В зоне некроза – контуры клубочков и канальцев, в их
клетках

отсутствую

ядра

(кариолизис),

местами

цитоплазма лизирована – бесструктурные розовые
массы (некротический детрит).



По периферии – полнокровие сосудов, кровоизлияния,
инфильтрация ПЯЛ (демаркационное воспаление);



В сохранившейся почечной ткани – дистрофические
изменения канальцевого эпителия.

Красный (геморрагический) инфаркт



Возникает обычно в условиях венозного застоя, при
этом

большое

значение

имеют

особенности

ангиоархитектоники органа.



Чаще всего возникает в легких при тромбоэмболии или
тромбозе ветвей легочной артерии в условиях
венозного полнокровия.



Механизм:  в  условиях  застойного  полнокровия  и
закрытия  ветви  легочной  артерии  тромбом  или
тромбоэмболом  кровь  из  бронхиальной  артерии
устремляется по анастомозам под большим давлением
в  область  омертвения,  при  этом  происходит  разрыв
капилляров  и  пропитывание  омертвевшей  ткани
кровью (эритроцитами).

Геморрагический инфаркт легкого



Макроскопическая картина:



Очаг треугольной формы, основанием обращен к

капсуле,



Темно-красного цвета,



Плотной консистенции,



На плевре в области инфаркта – фибринозные

наложения.



Микроскопическая картина:



В участке некроза – разрыв межальвеолярных

перегородок, отсутствие ядер в септальных клетках и

альвеолярном эпителии, пропитывание эритроцитами,



В зоне демаркационного воспаления – скопления

лейкоцитов;



Сохранившаяся легочная ткань повышенно воздушна

(эмфизема).

Стадии инфаркта



Некротическая стадия:



Характеризуется вышеописанными изменениями.



Организационная стадия:



В зоне демаркационного воспаления появляется
молодая

соединительная (грануляционная) ткань,

которая постепенно замещает некроз,



Созревая, приводит к формированию на месте инфаркта
рубца.

Секвестр



Секвестр – участок мертвой ткани, который не
подвергается аутолизу, не замещается соединительной
тканью и свободно располагается среди живых тканей.



Как правило, сопровождается развитием гнойного
воспаления с образованием свищевых ходов, через
которые фрагменты секвестра могут выходить.



Возникает

преимущественно

костях

(при

остеомиелите).

Гангрена



Гангрена – некроз тканей, соприкасающихся с внешней
средой и имеющих черную окраску в результате
образования сернистого железа.



Различают

три

морфологические

разновидности

гангрены:



Сухая гангрена,



Влажная гангрена,



Пролежень.

Сухая гангрена



Сопровождается

мумификацией

тканей,

хорошо

выраженной зоной демаркационного воспаления.



Часто

возникает

нижних

конечностях

при

атеросклерозе, отморожении и ожогах, болезни Рейно.



Гангрена стопы (макроскопическая картина):



Некротизированные ткани уменьшены в объеме,



Сухие,



Черного цвета,



Резко выражена демаркационная зона.

Влажная гангрена



Развивается в тканях при присоединении гнилостной

флоры.



Ткань набухает, становится отечной, демаркационная

зона не определяется.



Возникает в кишечнике, легких, матке, конечностях.



У ослабленных корью детей влажная гангрена может

развиться на коже щек, промежности и называется

номой



Гангрена кишечника (макроскопическая картина):



Петля кишки утолщена,



Отечная,



Дряблой консистенции,



Черно-красного цвета,



Серозная оболочка тусклая, покрыта фибрином.

Пролежень



Пролежень – разновидность гангрены, возникающая
вследствие

трофоневротических

нарушений

ослабленных лежачих больных на участках тела,
подвергающихся наибольшему давлению.



Чаще  всего  пролежни  локализуются  в  тканях,
находящихся  в  проекции  выступающих  участков
костей:  локти,  ягодицы,  пятки,  лодыжки,  крестец,
позвоночник.

Исходы некроза



Благоприятные исходы некроза (связаны с процессами

отграничения и репарации, распространяющимися из

зоны демаркационного воспаления):



Организация,

или

рубцевание

–

замещение

некротических масс соединительной тканью.



Инкапсуляция

–

отграничение

участка

некроза

соединительнотканной капсулой.



Петрификация – пропитывание участка некроза солями

кальция (дистрофическое обызвествление).



Оссификация – появление в участке некроза костной

ткани (встречается очень редко – очаги Гона).



Образование кисты – исход колликвационного некроза.



Неблагоприятные исходы некроза:



Гнойное расплавление некротических масс,



Возможно развитие сепсиса.

Апоптоз



Апоптоз – генетически запрограммированная смерть
клеток в живом организме.



Апоптоз – форма смерти, при которой устраняются
отдельные клетки из живой ткани.



Основная роль апоптоза в норме:



Установление

необходимого

равновесия

между

процессами пролиферации и гибели клеток,



Что в одних случаях обеспечивает стабильное
состояние организма, в других – рост, в третьих –
атрофию тканей и органов.



Подавление механизмов смерти клеток путем апоптоза
может привести к развитию опухолей.

Апоптоз



Встречается при следующих состояниях:



Устранение

клеток

во

время

эмбриогенеза

(имплантация, органогенез, инволюция развития).



Инволюция гормонально-зависимых органов после

снижения действия соответствующего гормона у

взрослых

(отторжение

эндометрия

во

время

менстуации, атрофия яичников в менопаузе, регрессия

лактирующих молочных желез после прекращения

кормления).



Смерть клеток в опухолях (чаще при спонтанной

регрессии, но также и в активно растущих опухолях).



Смерть иммунных клеток (Т- и В-лимфоцитов после

прекращения стимулирующего действия цитокинов).



Атрофия паренхиматозных органов при обструкции

выводящих путей.

Апоптоз



Встречается при следующих состояниях:



Смерть клеток вследствие действия цитотоксических Т-
лимфоцитов в реакциях отторжения и трансплантат
против хозяина.



Клеточные повреждения при действии некоторых
вирусов

(образование

телец

Каунсильмена

при

вирусном гепатите В).



Клеточная

смерть

под

действием

различных

повреждающих факторов, способных привести в
больших дозах к некрозу (умеренные термические,
радиационные

повреждения,

цитотоксические

противоопухолевые препараты, гипоксия).

Патогенез апоптоза



Белки

семейства

Bcl-2

являются

основными

регуляторами

митохондриального пути апоптоза.



В семействе Bcl-2 различают проапоптотические и антиапоптотические
белки.



На основании структурных и функциональных различий выделяются три
подсемейства белков Bcl-2:



Антиапоптотические

Bcl-2

белки, содержащие 4 BH-домена:

Bcl-2

другие;



Проапоптотические

Bcl-2

белки, содержащие 3 BH-домена:

Вах

другие;



Bcl-2

белки, содержащие только BH3-домен, которые могут

исполнять роль активаторов или репрессоров апоптоза.

Патогенез апоптоза



Ген

BAX

активируется под действием р53.



BAX

кодирует проапоптотический белок, который способствует выбросу

из митохондрий цитохрома С. В комплексе с APAF1 цитохром С
принимает участие в активации каспазы-9, запускающей апоптозный
каскад.



Активация

р53,

вызванная

сильными повреждениями ДНК или

нарушением  регуляцией  клеточного  цикла,  дает  мощный  апоптогенный
сигнал,  в  реализации  которого  задействованы  различные  механизмы
индукции каспаз.



р53-зависимый апоптоз элиминирует из организма не только
поврежденные клетки, но и клетки, в которых наблюдается
нерегулируемая стимуляция пролиферации (опухолевые клетки).

Морфогенез апоптоза



Конденсация и маргинация хроматина:



Наиболее характерная черта апоптоза.



Приводит к образованию глыбок причудливой формы

под ядерной мембраной.



Ядро

становится

изрезанным,

может

фрагментироваться.



Сморщивание клетки:



Происходит вследствие конденсации внутриклеточных

органелл.



Образование апоптозных телец:



Состоят

из

фрагмента

цитоплазмы

плотно

упакованными органеллами и фрагмента ядра (иногда

без него).



Фагоцитоз апоптозных телец

рядом расположенными

паренхиматозными клетками или макрофагами (90 минут).

Морфология апоптоза



При гистологическом исследовании апоптозные тельца
имеют следующий вид:



Округлые или овальные частицы,



Небольших размеров (сравнимыми с размерами
лимфоцитов),



С интенсивно эозинофильной цитоплазмой,



С темными фрагментами ядерного хроматина.

Верификация апоптоза



Наиболее  достоверными  морфологическими  методами
верификации  апоптоза  считаются  методы,  основанные  на
обнаружении  неспаренных  участков  ДНК  в  местах  ее
расщепления  эндонуклеазами:  метод  метки  in  situ
уридиновыми основаниями –

TUNEL-

тест.



При постановке TUNEL-теста ядерный хроматин клеток,
вступивших

апоптоз,

имеет

специфическую

флюоресценцию при использовании флюоресцентной
метки или приобретает коричневое окрашивание в случае
пероксидазной метки.



TUNEL-

тест выявляет клетки со сморщенными ядрами с

конденсированным хроматином, клетки с интенсивно
окрашенными

пикнотическими

ядрами,

округлые

апоптозные тельца.

Отличия апоптоза от некроза



Апоптоз захватывает всегда только отдельные клетки или
их группы, в то время как некроз может захватывать от
части клетки до целого органа.



В  отличии  от  некроза,  разрушение  клетки  происходит  не
активированными  гидролитическими  ферментами,  а  с
участием  специальных  Ca

-Mg

зависимых эндонуклеаз,

которые разрезают ядро на множество фрагментов.



Апоптоз является энергозависимым процессом.



Образующиеся фрагменты клеток, апоптозные тельца,
фагоцитируются

любыми

близлежащими

клетками

(паренхиматозными и стромальными) в течение нескольких
минут.



Апоптоз не сопровождается развитием воспаления.