Клиническая гематология

 

АНЕМИИ

 

Анемией, или малокровием[1], называют состояние, характеризующееся уменьшением количества эритроцитов и (или) снижением содержания гемоглобина в единице объема крови. Следовательно, характерной особенностью истинного малокро­вия является либо абсолютное уменьшение эритроцитной массы, либо функциональная недостаточ­ность системы эритроцитов в силу пониженного содержания гемо­глобина в каждом отдельном эри­троците.

От истинной анемии следует отличать гидремию, т. е. разжижение крови за счет обильного притока тканевой жидкости, наб­людаемое, например, у больных в период схождения отеков. Подобная псевдоанемия проходит по мере того, как исчезает вызвав­ший ее «отек крови».

Истинная анемия может маскироваться наступившим сгущением крови; например при обильной рвоте или профузных поносах. При этом вследствие уменьшения жидкой части крови — плазмы — количество гемо­глобина и эритроцитов в единице объема крови может быть нормальным и даже по­вышенным.

При оценке анемического состояния сле­дует учитывать как массу крови, так и соот­ношение эритроцитов и плазмы. Однако учет этих факторов имеет практическое значение лишь в тех случаях, когда разжижение (или сгущение) крови значительно выражено. В большинстве же случаев количественные показатели гемоглобина и эритроцитов явля­ются вполне достаточными для распознава­ния малокровия.

Масса крови при анемических состоя­ниях может быть нормальной, увеличенной или уменьшенной. Этому соответствуют по­нятия нормоволемии, гиперволемии и гиповолемии. В зависимости от показателя гематокрита, различают простую, полицитемическую и олигоцитемическую нормо-, гипер- и гиповолемию.

При малокровии в организме нарушаются окислительные процессы и развивается ги­поксия, т.е. кислородное голодание тканей. При этом имеет значение не только степень малокровия, но и быстрота его развития, а также степень адаптации организма к из­менившимся условиям существования.

Клинициста нередко поражает несоответ­ствие между тяжестью малокровия и актив­ным поведением больного. Объясняется это тем, что в действие вступают компенсатор­ные механизмы, обеспечивающие физиологи­ческую потребность тканей в кислороде. Лишь в случаях тяжелого малокровия или при быстром темпе анемизации может раз­виться состояние кислородной недостаточно­сти организма — гипоксия.

В компенсации анемического состояния участвуют многочисленные нервно-гумо­ральные факторы, стимулирующие в первую очередь кровеносную и кроветворную систе­мы. Развитие гипоксии при малокровии при­водит к тому, что в кровь поступают недо-окисленные продукты обмена веществ. По­следние путем воздействия на центральную регуляцию кровообращения, а также на нервно-мышечный аппарат сердца способ­ствуют учащению сердцебиений и ускоре­нию кровотока, в результате чего минутный объем крови, выбрасываемой левым желу­дочком, увеличивается примерно вдвое (до 8 и даже 10 л вместо 4 л в норме). Кроме того, развитие малокровия сопровождается спаз­мом периферических сосудов и поступле­нием в кровеносное русло кровяных резер­вов из тканевых депо, главным образом из подкожной клетчатки.

В более легких случаях малокровия обес­печение тканей достаточным количеством кислорода достигается повышением физио­логической активности эритроцитов и про­ницаемости капиллярной стенки для газов крови. При анемии возникают структурные изменения липоидной оболочки эритроцитов; липолитический индекс (отношение холесте­рина к лецитину), в норме составляющий 0,9, снижается до 0,6, вследствие чего она становится более проницаемой и газообмен между кровью и тканями облегчается. Изве­стную роль в компенсации гипоксии играют железосодержащие энзимы (цитохромная оксидаза, цитохромы В и С, пероксидаза и каталаза), являющиеся потенциальными но­сителями кислорода, а также процессы бес­кислородного дыхания, осуществляемые главным образом при участии глютатиона.

Важнейшая роль в компенсации анемиче­ского состояния и восстановлении нормаль­ного состава крови принадлежит костному мозгу.

 

 

КОСТНОМОЗГОВОЕ КРОВЕТВОРЕНИЕ ПРИ АНЕМИЯХ

 

В зависимости от морфологического и функционального состояния костного мозга, его способности к регенерации и компенса­ции анемического состояния (что находит соответствующее отражение в картине пери­ферической крови) различают следующие формы анемии: гиперрегенераторную и регенераторную (при острой кровопотере, гемолизе), гипорегенераторную (при хронической кровопотере), гипо­пластическую, апластическую (при панмиелофтизе), диспластическую (при пернициозной анемии).

Сопоставляя картину костномозгового пунктата с картиной периферической крови при различных анемиях, можно выделить следующие варианты.

1. Реактивная гиперплазия эри­тробластической ткани с повы­шенным эритропоэзом. Подобная кар­тина в резко выраженной форме наблюдается после интенсивных кровопотерь или гемоли­за. Компенсаторное повышение эритропоэза в этих случаях происходит за счет усиленной пролиферации эритро-нормобластических элементов, ускоренного превращения нормобластов в эритроциты и поспешного «вымывания» последних в периферическую кровь. В результате периферическая кровь интен­сивно пополняется молодыми формами эри­троцитов — ретикулоцитами.

2. Гиперплазия эритробластической ткани с нарушенным эритро­поэзом. Здесь могут наблюдаться два ва­рианта: а) гиперплазия эритробластической ткани с нормобластическим типом эритропоэза и б) ги­перплазия эритробластической ткани с мегалобластическим ти­пом кроветворения.

Первый вариант наблюдается пре­имущественно при феррипривных и токси­ческих анемиях различного происхождения. Нарушение эритропоэза проявляется в недо­статочной гомоглобинизации нормобластов.

В цитоплазме последних наблюдаются явления дегенерации и распада. При этом окружающие пикнотическое ядро обрывки базофильной цитоплазмы напоминают как бы увядший «пустоцвет», а в перифериче­скую кровь поступают гипохромные микроциты.

Второй вариант имеет место при де­фиците в организме веществ, стимулирую­щих нормальный эритропоэз. Нарушение эритропоэза проявляется в замедленной дифференциации ядра эритробластов при достаточной степени их гемоглобинизации.

Разрыв между анатомической гиперпла­зией эритробластической ткани и функцио­нальной недостаточностью костного мозга достигает наивысшей степени при мегалобластическом типе кроветворения, что при­водит к развитию гиперхромной мегалоцитарной анемии. В наиболее завершенной форме мегалобластический эритропоэз наб­людается при пернициозной анемии.

3. Арегенераторный костный мозг — отсутствие реактивного эритропоэ­за при сохранении эритробластических эле­ментов костного мозга. Подобная картина кроветворения чаще всего возникает в связи с добавочным фактором (инфекция, инток­сикация, истощение), присоединяющимся к основному анемизирующему фактору — кровотечению или гемолизу.

Функциональный характер арегенераторных анемий доказывается их обратимостью. В этом состоит отличие арегенераторной ане­мии от апластической.

4. Гипоплазия костного мозга, со­провождающаяся прогрессирующим паде­нием эритропоэза вплоть до его полного истощения — аплазии. Подобная картина кроветворения наблюдается как при состоя­ниях панмиелофтиза (апластическая анемия, геморрагическая алейкия), так и при систем­ных и метапластических поражениях кост­ного мозга (лейкозы, раковые метастазы, множественные миеломы).

 

 

КЛАССИФИКАЦИЯ АНЕМИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ

 

В прошлом все формы малокровия под­вергались традиционному делению на «пер­вичные» и «вторичные». Такое деление не соответствует истинному положению вещей. Первичных анемий нет — все анемии вторичного происхождения. Даже пернициозную анемию следует рассматри­вать как вторичную, ибо она возникает, как теперь выяснено, вследствие нарушения усвоения гемопоэтических веществ (витами­на Bis, фолиевой кислоты).

Малокровие может иметь не только кост­номозговое, центральное, но и перифериче­ское происхождение, являясь в этом случае следствием воздействия анемизирующего фактора (гемолитический яд, малярийные плазмодии) на эритроциты циркулирую­щей крови, когда убыль эритроцитов в крови в данный момент превышает макси­мальные возможности регенерации костного мозга.

Классификация анемий по одному этиоло­гическому принципу, построенная без учета патогенетического фактора — формальна, ибо она сближает различные по своему па­тогенезу, а следовательно и по роду лечения, анемические синдромы. Так, например, мегалобластическая дифиллоботриозная ане­мия (вследствие расстроенного кроветворения в связи с нарушенной резорбцией антиане­мических веществ в тонком кишечнике) и гипохромная анкилостомная анемия (вслед­ствие недостаточности железа в связи с кровопотерей) оказываются, согласно этой клас­сификации, в одной рубрике — «глистные анемии».

Этиологических факторов, играющих роль в развитии анемии, существует много. На­против, патогенетических механизмов, обу­словливающих развитие малокровия, име­ется немного. Общность патогенеза малокро­вия при многих нозологических состояниях разнообразной этиологии позволяет объеди­нить в нескольких рубриках все важнейшие клинические формы малокровия.

Задача клинициста сводится к тому, что­бы в каждом конкретном случае малокровия суметь найти основной патогенетический, а если возможно, то и этиологический фак­тор, чтобы назначить соответствующее ра­циональное лечение.

Предлагаемая нами классификация ане­мий построена по патогенетическому принципу с учетом этиологиче­ских и важнейших клинико-морфологических форм (см. ниже).

 

КЛАССИФИКАЦИЯ АНЕМИЙ

 

Патогенетическая группировка	Важнейшие клинико-морфологические формы
I. Анемии вследствие кровопотерь (постгеморраги­ческие)	а) Острая постгеморрагическая (нормохромная) анемия б) Хроническая постгеморрагическая (гипохромная) анемия
II. Анемии вследствие нару­шенного кровообразования
А. Железодефицитные ане­мии («хлоранемии»)	Гипохромные анемии 1. Анемии вследствие экзогенной (алиментарной) недостаточности же­леза — нутритивная железодефицитная анемия детского возраста
	2. Анемии вследствие эндогенной недостаточности железа в связи с по­вышенными запросами организма в периоды роста, беременности и лактации: а) ювенильный хлороз б) железодефицитная анемия беременных и кормящих женщин
	3. Анемии вследствие резорбционной недостаточности железа (при па­тологических состояниях желудочно-кишечного тракта): а) ахлоргидридная железодефицитная анемия б) агастрическая железодефицитная анемия (после резекции желудка) в) анэнтеральная железодефицитная анемия (после резекции кишечника)
Б. Железонасыщенные, сидероахрестические анемии	1. Наследственная 2. Приобретенная
В. B12 (фолиево)-дефицитные, «пернициозные» анемии Экзогенная недостаточ­ность витамина B12 (фолиевой кислоты)	Мегалобластные гиперхромные анемии
	1. Нутритивная (алиментарная) Bia (фолиево)-дефицитная анемия детей (при вскармливании козьим молоком, молочным порошком)
	2. Радиационная B12 (фолиево)-дефицитная анемия (при лучевой болезни)
	3. Медикаментозная (фенобарбиталовая) B12 (фолиево)-дефицитная анемия
Эндогенная недостаточ­ность витамина B12 (фолиевой кислоты)
Нарушенная ассимиля­ция пищевого вита­мина B12 вследствие выпадения секреции желудочного мукопротеина	1. Пернициозная (В12-дефицитная) анемия Аддисона—Бирмера
	2. Симптоматическая анемия пернициозного (В12-дефицитного) типа при раке, сифилисе, лимфогранулематозе, полипозе желудка, ожогах (коррозивный гастрит), азотемии (экскреторный гастрит)
	3. Агастральная анемия пернициозного (В12-дефицитного) типа (гастр-эктомия, субтотальная резекция желудка, эзофаго-еюноанастомоз)
Нарушенная ассимиля­ция витамина B12 (фолиевой кислоты) в кишечнике   Повышенное расходо­вание витамина B12 (фолиевой кислоты)	1. Глистная (дифиллоботриозная) пернициозная [B12 (фолиево)-дефи-цитная] анемия
	2. Фолиево (В12)-дефицитная спру-анемия, целиакия
	3. Анэнтеральная фолиево (В12)-дефицитная анемия (резекция тонкой кишки, дивертикул слепой кишки, терминальный илеит) Злокачественное [фолиево (В12)-дефицитное] малокровие беременных Симптоматические макроцитарные фолиево (В12)-дефицитные ане­мии при циррозах печени
Г. B12 (фолиево)-«ахрестические» анемии	Гиперхромная мегалобластная анемия вследствие нарушенной ассими­ляции витамина B12 (фолиевой кислоты) костным мозгом при эритро-миелозе (синдром Ди Гульельмо)
Д. Гипо-апластические анемии   Вследствие воздействия экзогенных факторов   Вследствие эндогенной аплазии костного мозга:	а) физических (ионизирующая радиация)
	б) химических (бензены)
	в) медикаментозных
	г) антибиотиков
	а) семейная апластическая анемия (тип Фанкони)
	б) детская апластическая анемия (тип Дайамонда—Блэкфана)
	в) апластическая анемия (тип Эрлиха)
	г) остеопетрозная анемия («мраморная болезнь»)
Е. Метапластические анемии	Анемии при:
	а) лейкозах
	б) миеломатозе
	в) метастазах рака в костный мозг
III. Анемии вследствие повы­шенного кроворазрушения (гемолитические)
А. Анемии, обусловленные экзоэритроцитарными гемолитическими факторами	а) Токсические: 1) при отравлениях гемолитическими ядами (мышьяковистый во­дород, фосфор, фенилгидразин, сапонины, змеиный яд, грибной яд) 2) при тяжелых ожогах
	б) Инфекционные: при малярии, сепсисе (анаэробном, стрептококковом)
	в) Посттрансфузионные: 1) вследствие переливания группонесовместимой крови 2) вследствие переливания резуснесовместимой крови
	г) Иммунные: 1) изоиммунная гемолитическая болезнь («эритробластоз») плода и новорожденных 2) аутоиммунные: хроническая (тип Гайем—Видаля) симптоматические — спленогенные, при хроническом лимфо­лейкозе, карциноматозе костного мозга, вирусных инфекциях
	д) Пароксизмальная (холодовая) гемоглобинурия
Б. Анемии, обусловленные эндоэритроцитарными факторами
1. Эритроцитопатии	А. Врожденные (наследственно-семейные): 1) микросфероцитарная гемолитическая анемия 2) овалоцитарная гемолитическая анемия
	Б. Приобретенная хроническая гемолитическая анемия с постоянной гемосидеринурией и пароксизмальной ночной гемоглобинурией (болезнь Маркиафава)
2. Энзимопении
1) Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы	А. Врожденная хроническая энзимопеническая («несфероцитарная») ге­молитическая анемия
2) Дефицит пируваткиназы	Б. Острые гемолитические кризы с гемоглобинурией, спровоцированные: а) медикаментами б) вирусами в) растениями (фавизм)
3) Дефицит глютатионредуктазы
3. Гемоглобинопатии
	1. Талассемия а) большая б) малая в) минимальная
	2. Дрепаноцитоз (S-гемоглобинопатия, серповидноклеточная анемия)
	3. С, D, Е, Н и другие гемоглобинопатии

 

 

 

АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ КРОВОПОТЕРЬ, ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

 

ОСТРАЯ ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

 

Причинами острой анемии от кровопотери являются различные внешние травмы (ра­нения), сопровождающиеся повреждением кровеносных сосудов, или кровотечения из внутренних органов. Чаще всего наблюда­ются желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения в брюшную полость (разрыв фаллопиевой трубы при внематочной бере­менности), почечные, легочные (туберкулез, абсцесс), маточные, а также кровотечения из различных органов при геморрагических диатезах. В эту группу мы не включаем сверхострых кровотечений, которые вызы­вают моментальную смерть, как, например, кровотечения при разрыве аневризмы аорты или сердца и т. д.

Клиника. Картина острой постгеморраги­ческой анемии в первые моменты после кро­вопотери складывается из собственно анеми­ческих симптомов и симптомов коллапса. К последним относятся: «смертельная» блед­ность, головокружение, обморочное состоя­ние, частый нитевидный пульс, падение тем­пературы тела, холодный пот, рвота, цианоз, судороги. В случае благоприятного исхода эти симптомы сменяются симптомами, свой­ственными острому малокровию как тако­вому. В результате резкого уменьшения мас­сы эритроцитов падает дыхательная функ­ция крови и развивается кислородное голода­ние — гипоксия. Особенно чувствительны в этом отношении нервная система и органы чувств. При малейшем движении выявля­ются адинамия, головокружение; отмечается шум в ушах, нарушение зрения вплоть до полного амавроза (специфические элементы сетчатки очень чувствительны к аноксемии); покровы и видимые слизистые очень блед­ны, конечности холодны; отмечаются тахи­кардия и артериальная гипотония.

Картина крови. При оценке картины крови непосредственно после кровопотери следует учитывать факт компенсаторного поступле­ния в циркуляцию крови, депонированной в подкожной клетчатке (субпапиллярных ка­пиллярах), мышцах, селезенке, печени. Кро­ме того, необходимо помнить и о том, что в зависимости от величины кровопотери бо­лее или менее значительная часть капилля­ров рефлекторно суживается, в результате чего габариты общего сосудистого русла уменьшаются.

Указанные выше изменения (обозначае­мые нами как рефлекторная сосудистая фаза компенсации) приводят к тому, что, несмотря на абсолютное умень­шение эритроцитной массы, цифровые пока­затели гемоглобина и эритроцитов в единице объема крови непосредственно после кровопотери приближаются к исходным цифрам, бывшим до кровопотери, и, таким образом, не отражают истинной степени анемизации. Практическому врачу важно знать, что ане­мия в связи с кровопотерей выявляется не сразу, а спустя день-два, когда возникает следующая — гидремическая фаза компенсации кровопотери, выражаю­щаяся в обильном поступлении в кровенос­ную систему тканевой жидкости (лимфы), в результате чего сосудистое русло приобре­тает свой первоначальный объем. В этой фазе, продолжающейся в зависимости от ве­личины кровопотери несколько дней, наблю­дается прогрессирующее равномерное сни­жение показателей красной крови — гемо­глобина и эритроцитов — без снижения цветного показателя. Таким образом, анемия, особенно в первое время, носит нормохромный характер.

Спустя 4—5 дней после кровопотери в крови появляются в большом количестве новообразованные в костном мозгу эритро­циты — ретикулоциты (так называемый ретикулоцитарный криз). Это костномоз­говая фаза компенсации анемии, на­ступающая, как показывают новейшие ис­следования, в результате повышенной эритропоэтической активности костного мозга после острой кровопотери.

В свете исследований последних лет преж­нее представление о компенсаторной роли фактора гипоксии как стимулятора костного мозга сменяется представлением о роли эритропоэтина плазмы, содержание ко­торого повышается в связи с кровопотерей.

Одновременно с регенераторными форма­ми эритроцитов в крови появляются и моло­дые формы лейкоцитов — палочкоядерные, метамиелоциты, редко миелоциты, при общем лейкоцитозе до 12000—20000, изред­ка больше. Иногда наблюдается кратковре­менный (в течение нескольких дней) тромбоцитоз (до 1 000 000 и больше).

Уже при однократной острой кровопотере отмечается преходящее снижение уровня железа в плазме. При достаточных запасах железа в депо уровень железа в плазме бы­стро выравнивается; напротив, при истощен­ных депо уровень железа в плазме остается низким (сидеропения) и развивается картина гипохромной железодефицитной анемии.

Патологоанатомически после большого кровотечения красный костный мозг в пло­ских костях находится в состоянии повы­шенной активности, а жировой костный мозг в трубчатых костях замещается красным, т. е. кроветворным костным мозгом. При по­вторных кровотечениях может возникнуть и экстрамедуллярное кроветворение в селе­зенке, печени, лимфатических узлах и дру­гих органах.

Известную трудность представляет диагноз основного заболевания в случае кровотече­ния из внутреннего органа, например при внематочной беременности. В этих случаях синдром остро возникающего малокровия, подкрепленный лабораторным анализом кро­ви, служит путеводной нитью, которая вы­водит врача на правильный диагностический путь.

Прогноз. Прогноз острой постгеморрагиче­ской анемии (в первые моменты) зависит не только от величины кровопотери, но и от скорости истечения крови. Самые обильные кровопотери, даже потеря 3/4 всей циркули­рующей крови, не приводят к смерти, если они протекают медленно, в течение ряда дней. Напротив, быстро происходящая по­теря 1/4 объема крови вызывает состояние опасного шока, а внезапная потеря половины объема крови безусловно несовместима с жизнью.

Падение артериального давления ниже критической цифры (70—80 мм для систоли­ческого давления) может быть роковым вследствие развивающегося коллапса и ги­поксии. Как только восстанавливается нор­мальное кровенаполнение сосудов за счет тканевой жидкости, прогноз для жизни ста­новится благоприятным (если не наступает повторного кровотечения).

Сроки восстановления нормальной карти­ны крови после однократной кровопотери весьма различны и зависят как от величины самой кровопотери, так и от индивидуаль­ных особенностей, в частности от регенера­торной способности костного мозга и содер­жания железа в организме.

Если принять количество железа в эритроцитной массе организма равным 36 мг на 1 кг веса тела, то при потере, например, 30% эритроцитной мас­сы организм потеряет на 1 кг 10,8 мг железа. Если принять ежемесячное поступление алиментарного железа в организм равным 2 мг на 1 кг, то восста­новление нормального содержания железа, а следо­вательно, и гемоглобина, произойдет примерно в течение 5,5—6 месяцев.

Лица, ослабленные или малокровные еще до кровопотери, даже после однократного небольшого кровотечения анемизируются на более продолжительный срок. Только энер­гичная терапия может вывести их крове­творные органы из торпидного состояния и ликвидировать анемию.

Лечение. Прежде всего необходимо точно установить источник кровотечения и при­нять меры к немедленной его ликвидации и предотвращению повторного кровотечения. В определенных случаях показано хирурги­ческое вмешательство — перевязка кровото­чащего сосуда, ушивание язвы, резекция же­лудка, удаление беременной фаллопиевой трубы и т. п.

При кровотечениях, протекающих с явле­ниями болевого шока, необходимо в первую очередь стремиться вывести организм из шокового состояния.

Наряду с введением морфина и сердечно­сосудистых средств (стрихнин, кофеин, строфантин и пр.) показано внутривенное влива­ние полиглюкина, плазмы (обычной или ги­пертонической) или других противошоковых жидкостей.

Вливание гипертонической плазмы (160 мл) должно производиться и в качестве неот­ложного мероприятия с тем, чтобы в даль­нейшем при первой же возможности сделать переливание цельной крови.

Эффективность вливаний плазмы обуслов­ливается содержанием в ней гидрофильных коллоидов — протеинов, благодаря которым обеспечивается ее изотония по отношению к плазме реципиента, что способствует дли­тельной задержке перелитой плазмы в сосу­дистой системе реципиента. В этом заклю­чается неоспоримое преимущество вливаний плазмы перед вливаниями солевого, так на­зываемого физиологического раствора. По­следний, будучи введен внутривенно даже в больших количествах (до 1 л), является по существу балластом, так как почти не задер­живается в кровеносном русле. Особенно следует предостеречь от распространенного в практике подкожного вливания физиологи­ческого раствора, не оказывающего никакого влияния на расстроенную гемодинамику и лишь приводящего к отеку тканей.

Преимущество вливаний плазмы заклю­чается и в том, что они, как правило, не сопровождаются посттрансфуэионной реак­цией.

Наилучшим патогенетическим методом лечения постгеморраги­ческой анемии, возникшей в ре­зультате острой кровопотери, является переливание цельной крови или эритроцитной массы. Как показывают современные исследования, произведенные с помощью моченных радио­активным хромом (Сr⁵¹) эритроцитов, выжи­ваемость перелитых эритроцитов прибли­жается к физиологическим срокам. Дозиров­ка перелитой крови (эритроцитной массы) и методика ее введения определяются тремя факторами: 1) продолжающимся кровотече­нием или его прекращением, 2) количеством потерянной крови, 3) состоянием артериаль­ного давления.

При небольшой кровопотере, но продол­жающемся кровотечении переливают ка­пельным способом цельную кровь или плаз­му, предпочтительно свежую, в небольших гемостатических дозах (100—150 мл). В слу­чае, если кровотечение прекратилось, но кровопотеря велика, переливают предпочти­тельно эритроцитную массу в массивной дозе (не меньше 500 мл), причем вначале трансфузия производится струйным мето­дом, а в дальнейшем во избежание реакции кровь переливают медленно, лучше всего капельным способом.

В отдельных случаях, при снижении си­столического давления до 60 мм, выведение больного из шока может быть достигнуто путем внутриартериального переливания крови или плазмы до 250 мл (В. А. Неговский, 1956). Переливание крови производят в лучевую или плечевую артерию по на­правлению к аорте.

Эффективность гемотрансфузий опре­деляется в первый момент повышением артериального давления, а в дальнейшем — гематологическими сдвигами.

При тяжелой анемии в результате крово­потери, когда жизненные интересы больного диктуют необходимость экстренной опера­ции, только переливания массивных доз крови («трансплантация крови») способны обеспечить успешный исход операции.

Гемотрансфузия в период коллапса может не привести к желаемой цели вследствие пе­рераспределения крови со скоплением по­следней в сосудах брюшной полости (так на­зываемое «внутрисосудистое» кровотечение). В этих случаях наряду с массивными пере­ливаниями крови, произведенными струй­ным методом, необходимо вводить гиперто­нические кровезамещающие жидкости.

Наилучшими современными кровезамени­телями, обладающими одновременно противошоковым действием, являются дек-стран, полиглюкин и синкол.

Декстран представляет собой продукт жизнедеятельности бактерий Leuconostoc mesenteroides, синтезирующих из сахарозы питательной среды высокомолекулярное соединение типа полисахарида. В настоящее время синтезировано два отечественных пре­парата типа декстрана — полиглюкин (ЦОЛИПК) и синкол (ЛИПК).

В клинической практике применяется 6% раствор полиглюкина на 0,85% растворе хло­ристого натрия. Обладая высокой вязкостью (2,3—3,1) и, следовательно, высоким коллоидо-осмотическим давлением (60—90 мм Н₂О), полиглюкин с молекулярным весом порядка 60 000 — 90 000 отличается высоким гемодинамическим действием, осуществляе­мым путем увеличения объема циркулирую­щей крови за счет притока тканевой жидко­сти в сосудистое русло. Доказано, что пере­ливание полиглюкина почти в 2 раза повы­шает окислительные процессы в тканях за счет улучшения гемодинамических показа­телей, способствуя компенсации постгемор­рагической гипоксии.

Полиглюкин задерживается в организме в течение 5—6 дней после переливания, а в органах ретикуло-гистиоцитарной систе­мы — до 6—8 недель.

Для получения гемодинамического эффек­та: повышения артериального давления, вы­вода больного из шокового состояния необ­ходимо переливать не менее 0,5—0,8 л поли­глюкина. При острой травме с кровопотерей инфузия полиглюкина производится перво­начально струйно, под контролем артериаль­ного давления. При подъеме систолического давления до 100—110 мм, а диастолического до 50—60 мм переходят на капельный метод с тем, чтобы в случае повторного падения артериального давления вновь перейти на струйный. Общая доза перелитого раствора полиглюкина достигает 1—1,5 л, максимум 2—3 л. Клинические наблюдения, помимо высоких качеств полиглюкина как плазмозаменителя, обладающего противошоковым действием, установили его ареактивность даже при переливании больших доз. В этом заключается неоценимое преимущество по­лиглюкина перед другими кровезаменяющими жидкостями. Аналогичными полиглюки-ну свойствами обладает синкол, представ­ляющий собой 6% раствор гидролизованного декстрана в 0,9% растворе хлористого натрия.

Если кровопотеря и степень анемии неве­лики (содержание гемоглобина не ниже 8 г%, или 50 единиц), то можно ограничиться пере­ливанием одного полиглюкина (в количестве не менее 0,5 л) с целью вывести больного из шокового состояния. При более резкой сте­пени анемизации (содержание гемоглобина ниже 8 г%) следует после введения 0,5—0,7 л полиглюкина перейти на гемотрансфузию. В случае, если больной резко анемизирован, но не находится в шоковом состоянии (систо­лическое давление выше 110 мм), предпочти­тельно с самого начала производить перели­вание цельной крови или эритроцитной мас­сы. Заслуживает внимания применение но­вого препарата желеэодекстрана — имферона. В зависимости от степени анемии и веса больного вводится от 6 до 96 мл имферона, что соответствует 0,3—4,8 г же­леза.

 

 

ХРОНИЧЕСКАЯ ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

 

Хроническая постгеморрагическая анемия развивается в результате либо однократной, но обильной кровопотери, либо незначитель­ных, но длительных повторных кровопотерь (рис. 38).

Чаще всего хроническая постгеморрагиче­ская анемия наблюдается при кровотечениях из желудочно-кишечного тракта (язва, рак, геморрой), почечных, маточных. Даже оккультные кровопотери при язвенных или неопластических процессах в желудочно-кишечном тракте или ничтожные геморрои­дальные кровотечения, повторяющиеся изо дня в день, способны привести к тяжелому малокровию.

Зачастую источник кровотечения настоль­ко незначителен, что он остается нераспоз­нанным. Чтобы представить себе, каким образом малые кровопотери могут способ­ствовать развитию значительной анемии, до­статочно привести следующие данные: су­точное количество алиментарного железа, необходимое для поддержания баланса гемо­глобина в организме, составляет для взрос­лого человека около 5 мг. Это количество железа содержится в 10 мл крови.

Следовательно, ежедневная потеря при дефекации 2—3 чайных ложек крови не только лишает организм его суточной по­требности в железе, но с течением времени приводит к значительному истощению «железного фонда» организма, в резуль­тате чего развивается тяжелая железодефицитная анемия.

При прочих равных условиях развитие малокровия произойдет тем легче, тем мень­ше в организме запасы железа и чем больше (в общей сложности) кровопотеря.

 

 

Рис. 38. Кроветворение и кроворазрушение при постгеморрагической анемии.

 

Клиника. Жалобы больных сводятся в основном к резкой слабости, частым голово­кружениям и соответствуют обычно степени анемии. Иногда, однако, поражает несоответ­ствие между субъективным состоянием больного и его внешним видом.

Внешний вид больного очень характерен: резкая бледность с восковидным оттенком кожи, бескровные слизистые губ, конъюнк­тив, лицо одутловато, нижние конечности пастозны, иногда в связи с гидремией и ги­попротеинемией развиваются общие отеки (анасарка). Как правило, больные анемией не истощены, если только истощение не вызва­но основным заболеванием (рак желудка или кишечника). Отмечаются анемические сер­дечные шумы, чаще всего выслушивается систолический шум на верхушке, проводя­щийся на легочную артерию; на яремных венах отмечается «шум волчка».

Картина крови. Картина крови характери­зуется железодефицитной анемией с резким снижением цветного показателя (0,6—0,4); дегенеративные изменения эритроцитов пре­валируют над регенеративными; гипоцитохромия и микроцитоз, пойкилоцитоз и шизоцитоз эритроцитов (табл. 18); лейкопения (если нет особых моментов, способствующих развитию лейкоцитоза); сдвиг нейтрофиль­ного ряда влево и относительный лимфоци­тоз; количество тромбоцитов нормально или несколько понижено.

Следующая фаза болезни характеризуется упадком кроветворной деятельности кост­ного мозга — анемия принимает гипорегенераторный характер. При этом наряду с прогрессирующим развитием мало­кровия наблюдается повышение цветного показателя, который приближается к едини­це; в крови отмечаются анизоцитоз и анизохромия: наряду с бледными микроцитами встречаются более интенсивно окрашенные макроциты.

Сыворотка крови больных хронической постгеморрагической анемией отличается бледной окраской вследствие уменьшенного содержания билирубина (что указывает на пониженный распад крови). Особенностью хронической постгеморрагической анемии является также резкое снижение уровня сы­вороточного железа, определяемого нередко лишь в виде следов.

Костномозговое кроветворение. В острых случаях у здоровых до того лиц чаще наб­людается нормальная физиологическая реак­ция на кровопотерю с выработкой вначале незрелых, полихроматофильных элементов, а затем зрелых, вполне гемоглобинизированных эритроцитов. В случаях повторных кро­вотечений, приводящих к истощению «же­лезного фонда» организма, отмечается нару­шение эритропоэза в фазе гемоглобинизации нормобластов. В результате часть клеток гибнет, «не успев расцвесть», или же поступает в периферическую кровь в виде резко гипохромных пойкилоцитов и микроцитов. В дальнейшем, по мере того как анемия приобретает хроническое течение, первона­чальная интенсивность эритропоэза падает и сменяется картиной его угнетения. Морфоло­гически это выражается в том, что нару­шаются процессы деления и дифференциа­ции эритронормобластов, в результате чего эритропоэз принимает макронормобластический характер.

Описанные функциональные нарушения кроветворения обратимы, поскольку речь идет о гипорегенераторном (не гипопластиче­ском) состоянии костного мозга (см. Гипорегенераторные анемии).

 

 

Табл. 18. Картина крови при хронической постгеморрагической анемии с пониженной регенерацией. Резкие дегенеративные изменения со стороны эритроцитов; гипохромия; анизо- и пойкилоцитоз;шизоцитоз (шизоциты — мелкие обрывки)

 

 

Лечение. В случаях, когда это возможно, наилучшим методом лечения является уда­ление источника кровопотери, например иссечение геморроидальных узлов, резекция желудка при кровоточащей язве, экстирпа­ция фиброматозной матки и т. п. Однако ра­дикальное излечение основного заболевания не всегда возможно (например, при иноперабельном раке желудка).

Для стимуляции эритропоэза, а также в качестве заместительной терапии необхо­димо производить повторные гемотрансфузии, предпочтительно в виде перелива­ний эритроцитной массы. Дозировка и ча­стота переливаний крови (эритроцитной мас­сы) различны в зависимости от индиви­дуальных условий; в основном они опреде­ляются степенью анемизации и эффектив­ностью терапии. При умеренной степени анемизации рекомендуются переливания средних доз: 200—250 мл цельной крови или 125—150 мл эритроцитной массы с интерва­лом в 5—6 дней.

При резкой анемизации больного гемотрансфузии производятся в большей дози­ровке: 400—500 мл цельной крови или 200— 250 мл эритроцитной массы с интервалом в 3—4 дня.

Очень важно назначение железа. Лече­ние железом проводится согласно общим правилам лечения железодефицитных ане­мий (см. ниже).

Терапия витамином B12 при железодефи­цитных постгеморрагических анемиях пока­зана при гипорегенераторных формах, про­текающих с макронормобластическим типом эритропоэза и макропланией эритроцитов.

 

 

АНКИЛОСТОМНАЯ АНЕМИЯ

 

К анемиям постгеморрагического типа от­носится анемия, вызываемая паразитически­ми червями из класса нематод — анкилостомидами.

Своеобразие этого заболевания и значи­тельное распространение анкилостомидозов в южных широтах служат основанием для отдельного описания этой формы анемии.

В СССР анкилостомидозы известны в не­которых районах Грузии (Абхазия, Аджа­рия), Азербайджана, Туркмении. Географи­ческое распространение анкилостомидозов связано с климатическими и почвенными условиями и обусловливается биологически­ми особенностями личинок анкилостом, пре­терпевающих свое развитие в земле (гео­гельминты).

Заражение человека, как показал на самом себе Loos (1898), происходит путем проник­новения личинок паразита через неповреж­денную кожу.

В дальнейшем личинки проделывают сложную миграцию (аналогичную миграции личинок аскарид). В двенадцатиперстной кишке они превращаются в половозрелых особей, которые фиксируются к стенке ки­шечника и глубоко внедряются в подслизистую оболочку своим головным концом, снабженным ротовой полостью с тремя па­рами острых кутикулярных зубов. Разрыхляя ткани при активных передвижениях и разрушая кровеносные сосуды подслизистой, анкилостомы способствуют одновременно развитию кровотечений и внедрению вторич­ной инфекции.

Клиника. Патогенность анкилостом обу­словлена в первую очередь травматизацией тех тканей (кожа, легкие, кишечник), через которые проходит паразит. Наибольшее зна­чение имеет поражение кишечника, которое клинически протекает под видом то острого желудочно-кишечного заболевания, то хро­нического энтерита. В одних случаях преоб­ладают болевые явления, дающие картину язвенной болезни, в других развивается про­грессирующее истощение с анемией и оте­ками, приводящее к гибели больных.

Больные жалуются на ряд диспепсических явлений (поносы), иногда пощипывание язы­ка и приступы внезапного голода, сопровож­дающиеся геофагией — желанием есть зем­лю, глину, мел, уголь, золу. По мере разви­тия малокровия присоединяются общая сла­бость, головокружение, шум в ушах, одыш­ка и сердцебиение при движениях. Больные обычно бледны; лицо их одутловато. В тя­желых случаях развиваются общие отеки и водянка полостей (так называемая водная кахексия — cachexia aquensis). Среди лиц, проживающих в эндемических областях, по­раженных анкилостомидозом с детского воз­раста, встречаются случаи нанизма — физи­ческой, а иногда и психической отсталости. Поведение больного характеризуется общей вялостью, апатией, безразличным отноше­нием к окружающему.

Анкилостомная анемия протекает по типу железодефицитной анемии — с низким цвет­ным показателем (0,5—0,4), микроцитозом, гипосидеремией и умеренным ретикулоцитозом. В тяжелых случаях содержание гемо­глобина падает до 10—8 единиц. Количество эритроцитов снижается в меньшей степени и редко бывает ниже 1 000 000. Встречаются эритроциты с базофильной пунктацией и полихроматофилы. Картина белой крови ха­рактеризуется умеренным лейкоцитозом и высокой эозинофилией (описана эозинофилия до 74%). При тяжелой анемии, присоединяю­щемся сепсисе или интеркуррентном заболе­вании эозинофилия исчезает, а лейкопения сменяется нейтрофильным лейкоцитозом. Под влиянием лечения (дегельминтизация, препараты железа) картина крови приходит в норму. Признаков повышенного гемолиза не отмечается.

Патогенез. Патогенез анкилостомной ане­мии связан с потерей крови. Как установле­но, анкилостомы выделяют особый гирудиноподобный секрет, препятствующий свер­тыванию крови, что способствует постоян­ному кровотечению из поврежденных уча­стков слизистой кишечника.

Степень анемии находится в прямой зави­симости от интенсивности инвазии (об этом с известной степенью достоверности можно судить по количеству яиц в испражнениях). Анкилостомы могут поглощать довольно большое количество крови. По Le Dantec, присутствие 200 паразитов в кишечнике со­провождается ежедневной потерей 100 мл крови. По другим данным (Nishi), одна анки­лостома, производя 160 сосательных движе­ний в минуту, поглощает за сутки около 1 мл крови.

Встречающиеся практически здоровые но­сители анкилостом свидетельствуют о суще­ствовании известной невосприимчивости ма­кроорганизма. Вообще состояние макроорга­низма, в частности условия его питания, имеет важное значение.

Наличие сопутствующей алиментарной не­достаточности (или авитаминоза), присоеди­нение сепсиса резко ухудшают состояние больного.

Диагноз. Диагноз ставится на основании обнаружения типичных яиц анкилостом в фекалиях или дуоденальном соке; в по­следнем макроскопически можно обнару­жить и живые половозрелые особи (наше наблюдение, 1929).

При отрицательном результате копрологического исследования (при малом количестве яиц в испражнениях) производят посев испражнений, лучше всего на животный уголь в условиях темноты, достаточного ко­личества влаги и при температуре не выше 30°. Через 3—4 дня из яиц вылупляются характерные подвижные личинки, способные вызвать заражение. Необходимо помнить о первоначальном скрытом периоде инвазии, когда паразиты еще не откладывают яиц и присутствие их в организме выявляется лишь повышенной эозинофилией. В этих случаях предпочтительнее исследовать дуо­денальный сок больного на присутствие яиц и самих паразитов.

Лечение. Специфическими гельминтоцидными средствами против анкилостомидоза являются четыреххлористый углерод, тетрахлорэтилен, хеноподиевое масло, тимол, гептилрезорцин[2]. Противопоказаниями к дегельминтизации являются: тяжелая сердеч­ная декомпенсация, почечная недостаточ­ность, беременность.

Противоглистное лечение при анкилостомидозе требует тщательного соблюдения правил дозировки, режима и диеты (исклю­чение жирной пищи, абсолютное воздержа­ние от алкогольных напитков). В случаях выраженной анемии (содержание гемоглоби­на ниже 50 единиц) дегельминтизацию про­водят после предварительного антианемиче­ского лечения.

Поскольку анкилостомная анемия, связан­ная с длительными кровопотерями, является железодефицитной, основное патогенетиче­ское лечение ее заключается в назначении препаратов железа. Прием железа продол­жают и после дегельминтизации до восста­новления нормальной картины крови. Еже­дневный прирост гемоглобина под влиянием лечения железом составляет 1—2,5 единицы, а после дегельминтизации — до 3 единиц (А. Г. Алексеев, 1949).

Наилучшие результаты получаются от применения внутривенно вводимых препа­ратов железа (типа ферковена). На XI Меж­дународном конгрессе гематологов в Сиднее (1966) Patel и Tulloch сообщили о благоприят­ных результатах лечения больных анкилостомной анемией препаратом железодекстрана — имфероном. По наблюде­ниям авторов, однократное внутривенное вливание имферона в максимальной дозе излечивало от анемии и восполняло резервы железа в организме.

При тяжелых анемиях, сопровождающихся общим истощением, отеками, показаны пере­ливания крови (по 250 мл через 4—5 дней).

 

 

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ

 

Группа железодефицитных анемий объе­диняет многочисленные, различной этиоло­гии анемические синдромы, основным пато­генетическим фактором которых является недостаток железа в организме (сидеропения, гипосидероз).

Гипосидероз в широком смысле этого сло­ва означает не только анемию на почве на­рушения гемоглобинообразования. Истоще­ние тканевых резервов железа приводит к расстройству окислительно-восстанови­тельных процессов в тканях, что выража­ется в виде трофических нарушений со стороны эпителиальных покровов кожи (су­хость), ногтей (ненормальный рост, койлонихия), волос (выпадение) и слизистых оболо­чек — языка (атрофический глоссит), пище­вода (дисфагия), носоглотки (зловонный нас­морк — атрофический ринит, озена), извра­щении вкуса (геофагия, pica chloratica) и обо­няния.

Причинами развития гипосидероза могут быть как экзогенные факторы — алиментарная недостаточность железа, так и эндоген­ные причины (рис. 39а).

Примером экзогенной недостаточ­ности железа могут служить анемия не­доношенных детей, наблюдаемая в первые 3—4 месяца жизни, и алиментарная железо-дефицитная анемия детей в возрасте 6—18 месяцев, редко позже, находящихся на одно­образном молочном питании, особенно при искусственном вскармливании коровьим или козьим молоком. Предрасполагающим фак­тором в развитии железодефицитных анемий раннего детского возраста является врож­денный дефицит железа у детей, родившихся от анемичных матерей с истощенными запа­сами железа.

В редких случаях экзогенная недостаточ­ность железа может встречаться и у взрос­лых при общем недостаточном питании или при длительном соблюдении диеты (напри­мер, молочной) с ограниченным содержанием железа.

Значительно чаще встречаются случаи эндогенной недостаточности же­леза. Основной причиной эндогенного ги­посидероза являются либо повышенные по­тери, либо повышенное потребление, либо недостаточное усвоение железа.

Повышенные потери железа наб­людаются главным образом при патологиче­ских кровопотерях, особенно повторных, длительных и значительных. Физиологиче­ские кровопотери — менструации — при нормальном балансе железа в организме не ведут к гипосидерозу. Однако при наличии дополнительных факторов (ахлоргидрии, по­носов), нарушающих усвоение экзогенного (пищевого, лекарственного) железа, и нор­мальные месячные кровопотери могут слу­жить причинным фактором, приводящим к истощению «железного фонда» организма и развитию железодефицитной анемии.

Повышенное потребление же­леза в физиологических условиях проис­ходит в периоды роста, а у женщин — в пе­риоды беременности, лактации. И в этих случаях, как правило, не отмечается явлений гипосидероза. Последние, одна­ко, в порядке исключения могут развиться при наличии дополни­тельных факторов, например низ­кого исходного уровня резервного, resp. тканевого, железа, что в свою очередь может наблюдаться в свя­зи с имевшими место кровопотерями, поносами и т. п. Факторами, предрасполагающими к развитию железодефицитной анемии, явля­ются также либо чрезмерный рост, либо (у девочек) дизовариальные меноррагии, либо (у женщин) по­вторные роды, метроррагии и т. п. В этих случаях генез «железной недостаточности» связан как с не­нормально повышенным расходованием железа, так и с патологи­чески повышенной кровопотерей.

 

 

Рис. 39а. Причинные факторы развития железодефицитной анемии.

 

 

Дефицит железа может развить­ся и на почве потерь железа при усиленной потливости (в условиях тропической жары, работы в горя­чих цехах), не компенсируемой до­статочным подвозом экзогенного (алиментарного) железа.

К патологическим состояниям, нередко сопровождающимся разви­тием эндогенной недостаточности железа, следует отнести различ­ные, главным образом хрониче­ские, инфекции (туберкулез), инто­ксикации (азотемия), гиповитаминозы (особенно С-гиповитаминоз), гипотиреозы, злокачественные но­вообразования, Механизм разви­тия гипосидероза при этих со­стояниях имеет более сложный характер.

Гипосидероз при С-гиповитаминозе связан с выпадением стабилизирующего влияния витамина С на легко усвояемое двухвалент­ное железо; гипосидероз при гипотиреозе — с общим нарушением обмена веществ, гипо­сидероз при азотемических состояниях — с экскреторным гастроэнтеритом, канкрозный гипосидероз (при раке желудка) — с кровотечениями и нарушением желудочной фазы ионизации железа.

Еще более сложным представляется пато­генез гипосидероза у хирургических боль­ных, при раневом сепсисе. В этих случаях наряду с повышенным потреблением железа в тканях играет роль и фактор кровопотери.

К эндогенной недостаточности железа приводит и нарушение процесса ионизации железа (ахлоргидрия, дефицит витамина С) и нарушение кишечной абсорбции (энтерит, резекция кишечника).

В результате сочетанного влияния указан­ных факторов возникает состояние недоста­точности железа в организме, определяемое по низкому уровню сывороточного железа (сидеропения) и гипохромии эритроцитов (низкий цветной показатель).

Характерной особенностью железодефицитных анемий является резкое снижение коэффициента насыщения трансферрина при нормальном содержании общего трансфер­рина и повышенном содержании свободного трансферрина (рис. 396). При этом отмеча­ется известное закономерное соотношение между выраженностью клинических прояв­лений гипосидероза и степенью снижения коэффициента насыщения трансферрина.

Определяется также пониженное содержание билирубина плазмы.

Что касается размеров эритроцитов, то при «чистой» форме железодефицитной анемии преобладает микроцитоз. Наблюдаемая при некоторых патологических состояниях, в ча­стности у больных хроническим энтеритом или с резецированным тонким кишечником, «биморфная» анемия гипохромного типа с макроцитозом эритроцитов указывает на сочетание гипосидероза с недостаточностью других факторов (витамина B₁₂, фолиевой кислоты).

Все железодефицитные анемии гипохромны.

 

 

ХЛОРОЗ

 

Не оспаривая того положения, что истин­ный хлороз девушек теперь представляет редкое заболевание, следует критически пе­ресмотреть установившееся мнение о частоте хлороза в старые времена. Несомненно, что понятие «хлороз», так же как и понятие «пернициозная анемия», лет 60 назад рас­сматривали в более широком смысле; хлоро­зом называли, например, анкилостомную анемию («египетский хлороз», «хлороз шах­теров»). Отсутствие в старых историях бо­лезни данных лабораторных исследований внушает законное сомнение в достоверности диагноза хлороза, который нередко ставился по одному внешнему виду больной. Между тем каждому клиницисту хорошо известен бледный, «хлоротичный» вид женщины, пе­ренесшей острую кровопотерю. Особенно по­разительно сходство с больными хлорозом имеют, по нашим наблюдениям, молодые девушки, страдающие малокровием на почве дизовариальных кровотечений.

Широкое применение лабораторных мето­дов в наше время и улучшившаяся в связи с этим дифференциальная диагностика ане­мических состояний позволили по-ново­му осветить проблему хлороза.

В свете современных представлений понятие «хлороз» следует рассматри­вать не как самостоятельную нозоло­гию, а как клинико-гематологический синдром, требующий в каждом кон­кретном случае раскрытия индиви­дуальной этиологии. Диагноз «хло­роз» может быть сохранен (и то услов­но) лишь для случаев гипохромной ане­мии у девушек и женщин, полностью соответствующих классическим описа­ниям, где при самом тщательном иссле­довании не удается обнаружить кон­кретной причины малокровия.

Фактически хлороз в настоящее вре­мя не «исчез», он лишь растворился в массе железодефицитных анемий раз­личной этиологии и патогенеза.

 

 

 

Рис. 39б. Сывороточное железо, латентная и общая железосвязывающая способность плазмы при различных заболеваниях (по Ю. А. Ливандовскому).

1 — норма; 2 — железодефицитная анемия; 3 — гемолитическая анемия; 4 — анемия Бирмера; 5 — инфекция; б — гемохроматоз; 7 — гемосидероз; 8 — острый гепатит.

 

 

Ранний (ювенильный) хлороз

Ранний, ювенильный, хлороз встречается исключительно у девушек в возрасте 15—20 лет[3]. Известны слу­чаи заболеваний среди членов одной и той же семьи. Женщины, страдавшие ранним хлорозом в молодости, к 30—40 годам вновь обнаруживают все признаки хлороза в не­сколько иной форме.

Клиника. Начало развития болезни труд­но установить; обычно хлороз проявля­ется ко времени полового созревания. Пер­вые симптомы: физическая усталость и психическая вялость, отвращение к труду, сердцебиение, шум в ушах, постоянная сон­ливость и т. п.

В дальнейшем развивается характерная «алебастровая» бледность покровов, часто с зеленоватым оттенком (отсюда название «хлороз»). Характерно отсутствие пигмента­ции кожи от загара. Иногда больные произ­водят впечатление цветущих девушек благодаря хорошей упитанности и румянцу на щеках; последнее объясняется тонкостью кожи и выраженными вазомоторными реак­циями. Для больных хлорозом характерны извращения вкуса (геофагия, pica chlorotica) и обоняния; аппетит или понижен, или бы­стро утоляется при первом же приеме пищи; часто наблюдается тошнота, иногда рвота; как правило, у больных бывают запоры. Исследование желудочного сока нередко обнаруживает повышенную кислотность. Описаны сочетания раннего хлороза с язвой желудка или (чаще) двенадцатиперстной кишки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы органических изменений не отмечается. Вы­слушиваемый на верхушке или на основании сердца систолический шум имеет функцио­нальный характер и исчезает вместе с устра­нением анемии. На яремных и бедренных венах выслушивается шум волчка, что объясняется гидремией и повышенной ско­ростью кровотока.

Менструальный цикл нарушен: наблюда­ется олигоменорея или аменорея. Гипофунк­ция половых желез сочетается с анатомиче­ской гипоплазией яичников и матки при нормальном развитии молочных желез. Вто­рично возникающая гипофункция щитовид­ной железы обусловливает психическую вялость и наклонность к отекам. Сравни­тельно редко при раннем хлорозе (чаще при позднем хлорозе) встречаются трофические изменения со стороны ногтей и волос.

Картина крови. Наиболее характерной осо­бенностью крови при хлорозе является гипохромия — резкое понижение содержания гемоглобина в каждом эритроците при нор­мальном или незначительно пониженном их количестве. В тяжелых случаях гемоглобин снижается до 30—20 единиц, падение же числа эритроцитов ниже 3 000 000 — 2 000 000 является редкостью. Таким образом, цветной показатель при хлорозе резко понижен — до 0,5—0,4 и даже ниже. В мазке эритроциты бледные; встречается много эритроцитов в виде колец (аннулоциты), пессариев и т. п. При резкой анемии отмечаются выраженный пойкилоцитоз и анизоцитоз эритроцитов, причем преобладают микроциты с диаметром 5—6 мкм. и объемом 55—60 мкм³. Количество лей­коцитов нормально или слегка повышено за счет увеличения нейтрофилов, иногда со сдвигом влево до метамиелоцитов и миелоцитов; характерна лимфопения. Количество кровяных пластинок иногда повышено.

Тщательный анализ крови открывает ха­рактерную для хлороза гипохромию эритро­цитов, притом и в латентных случаях, про­текающих без клинических симптомов, с нормальным (или даже повышенным) ко­личеством эритроцитов (полиглобулическая форма хлороза).

Сыворотка крови при хлорозе бледная, что указывает на пониженное содержание били­рубина, количество железа в крови умень­шено, понижен также уровень белков плаз­мы и минеральных солей. Резистентность эритроцитов не нарушена. В пунктате кост­ного мозга наблюдается активная эритронормобластическая реакция.

Нормальная секреторная функция желуд­ка отличает истинный хлороз от сходных «хлоранемических» состояний, протекающих с желудочной ахилией. Развитие хлороза, таким образом, не может быть связано с на­рушенной ассимиляцией железа в желу­дочно-кишечном тракте.

Диагноз. Диагноз ювенильного хлороза может быть поставлен лишь в том случае, когда: 1) налицо симптоматика гипосидероза (трофические нарушения, pica chlorotica и пр.), 2) исключается всякая видимая причи­на анемизации.

Дифференциальный диагноз следует про­водить с симптоматическими железодефицитными анемиями. Последние могут быть вызваны следующими причинами: 1) кровопотерями — видимыми и оккультными; особое внимание следует обращать на меноррагии; наличие последних позволяет отвергнуть хлороз; 2) ахлоргидрией (послед­няя чаще встречается при позднем хлорозе); 3) наличием хронической инфекции. Прак­тическое значение может иметь туберку­лезная интоксикация, исходящая из клинически не распознанного очага. Тубер­кулезная хлоранемия, как и другие симпто­матические хлоранемии, отличается от истинного хлороза не столь низким цветным показателем, больные обнаруживают при­знаки пониженного питания (что не свой­ственно классическому хлорозу). Указанные признаки имеют относительное значение.

Окончательный диагноз туберкулезной хлоранемии ставится (или отвергается) в за­висимости от положительных (или отрица­тельных) результатов соответствующих ис­следований — рентгенологического, бактериоскопического и туберкулиновых проб.

Патогенез и этиология. Ввиду развития учения о «железной недостаточности» пато­генез хлороза связывают с нарушением про­цессов ассимиляции и утилизации железа в организме. В отличие от классических описаний хлороза как «генуинной» болезни, возникающей у девушек в пубертатном пе­риоде вне связи с какой-либо конкретной этиологией, в свете современного учения о «железной недостаточности» организма хлороз нужно рассматривать как синдром, возникающий в результате сочетанного влияния эндогенных факторов — повышен­ной потребности и повышенного расходова­ния железа в период роста и полового со­зревания девушки, и экзогенных анемизирующих факторов. В этих условиях и нор­мальные физиологические кровопотери— менструации и влияние эстрогенных гормо­нов могут оказаться анемизирующими фак­торами. Безусловное значение следует при­давать врожденной недостаточности железа, развивающейся в тех случаях, когда орга­низм матери, страдающий хлорозом (хлор-анемией), не в состоянии обеспечить расту­щий плод достаточным запасом железа. Большое влияние на развитие хлороза (хлор-анемии) оказывают и неблагоприятные фак­торы внешней среды: условия питания — неполноценный рацион железа, особенно в период кормления молоком в раннем дет­стве, а также хронические инфекции (тубер­кулез).

Широкое внедрение в клиническую прак­тику современных рентгеновских и лабора­торных методов исследования сыграло ре­шающую роль в распознавании туберкулез­ной природы хлоранемии (трактовавшейся в «дорентгеновскую» эру как «генуинный» хлороз).

 

Поздний хлороз («эссенциальная» железодефицитная анемия)

 

В отличие от раннего хлороза поздняя форма хлороза выявляется у женщин между 30 и 50 годами, иногда непосредственно пе­ред наступлением климакса. Естественно, что зрелый возраст больных поздним хлорозом накладывает своеобраз­ный отпечаток на течение болезни.

Патогенез. Первоначально основным пато­генетическим фактором в развитии «эссенциальной» хлоранемии у пожилых женщин считалась желудочная ахилия.

Бесспорно, отсутствие в желудочном соке свободной соляной кислоты, необходимой для ионизации пищевого железа, в известной мере ограничивает всасывание железа на уровне тонкого кишечника. Последующие, однако, клинические и статистические наб­людения, а также современные исследования с применением цито-биохимических, радио­логических (при помощи изотопов) и электронномикроскопических методов позволяют отвергнуть первичную роль желудочной ахилии в патогенезе «эссенциальной» желе­зодефицитной анемии.

Самый факт развития железодефицитной анемии почти исключительно у менструи­рующих женщин и особенно у женщин, страдающих патологически обильными кровопотерями (в связи с дисфункцией яични­ков, фиброматозом матки и т. д.), позволяет рассматривать желудочную ахилию, точнее ахлоргидрию, лишь в качестве дополнитель­ного фактора к основной анемизирующей причине — кровопотере. Это тем более ве­роятно, что синдром железодефицитной ане­мии наряду с признаками общего гипосидероза (койлонихия, выпадание волос, спазм пищевода, pica chlorotica) может встречаться и у женщин с нормальной и даже с повы­шенной кислотностью желудочного сока.

В свете современного учения о существо­вании кишечного барьера («мукозального блока»), ограничивающего абсорбцию алиментарного железа, нарушение ионизации железа на уровне желудка не имеет само­стоятельного патогенетического значения. Лишь присоединение поносов (в связи с же­лудочной и особенно с панкреатической ахи­лией) или сокращение всасывательной по­верхности желудка и в особенности кишеч­ника (пострезекционные состояния) может иметь реальное значение в развитии «же­лезной недостаточности» организма.

Патогенетическая роль ахилии (ахлоргидрии) в возникновении анемии еще более умаляется современными исследованиями (Waldenstrom, О. П. Лаврова, 1960), показав­шими, что наряду со случаями органиче­ской, гистаминоустойчивой ахилии (на почве гастрита и т. п.) существует функциональ­ная, обратимая ахилия (ахлоргидрия), возни­кающая вторично, на почве анемии, и сменяющаяся состоянием активной желу­дочной секреции после успешного противоанемического лечения.

Таким образом, на современном этапе на­ших знаний желудочная ахилия (ахлоргид­рия) может быть признана как фактор, играющий лишь «подсобную» роль в генезе и стабилизации анемического состояния.

Клиника. Клиника так называемой эссен­циальной железодефицитной анемии во мно­гом напоминает клинику ювенильного хло­роза, но имеются и некоторые отличия.

Наряду с классической pica chlorotica и геофагией больных часто беспокоят болез­ненные ощущения в языке и в полости рта, связанные с воспалительными и атрофическими изменениями слизистой, а также из­вращенное чувство обоняния (по отношению к бензину и т. п.).

Pica chlorotica усиливается во время мен­струаций и при беременности. Исследование желудочного сока при поздней форме хло­роза нередко обнаруживает повышенную кислотность (так же, как и при ювенильном хлорозе).

Типичными симптомами позднего хлороза являются нарушения трофики: волосы се­кутся, выпадают; наблюдаются повышенная ломкость и характерное искривление ногтей, в результате чего поверхность их становится вогнутой (так называемые ложкообразные ногти, или койлонихия).

Иногда наблюдается синдром сидеропенической дисфагии, описанный под названием «disphagia amyotactica» русскими учеными Г. И. Россолимо и В. М. Бехтеревым в 1900— 1901 гг., т. е. на 14 лет раньше Plummer и на 20 лет раньше Vinson, описавших впослед­ствии этот синдром.

Больные жалуются на затруднение глота­ния сухой и твердой пищи и даже слюны, сопровождающееся мучительными спазмами, особенно в ночное время. Больные вынуж­дены тщательно разжевывать твердую пи­щу. Вследствие частых поперхиваний они предпочитают есть медленно и в одиноче­стве. Эзофагоскопия и рентгенологическое исследование глотки и пищевода (при усло­вии их тугого заполнения густой контраст­ной массой) обнаруживают спастическое су­жение начальной части пищевода (не ниже 20 см от края верхних резцов) и атонию мышц глотки, которая в виде мешочка на­висает над суженным входом в пищевод, причем контуры пищевода остаются четкими и гладкими. При более тяжелом расстройстве глотания определяется стойкое сужение про­света начальной части пищевода до трети его диаметра на протяжении почти 1 см.

Непосредственной причиной развития дис­фагии является атрофия слизистой пищевода и возникновение в ней трещин, вызывающих болезненное глотание, а также выпадение секреции слизистой глотки и пищевода, облегчающей скольжение пищевого комка.

Связь дисфагии с сидеропенией подтверж­дается положительными результатами лече­ния больных железом: дисфагия исчезает наряду с повышением гемоглобина и возвра­щением железа плазмы к нормальному уровню.

Описаны наблюдения, когда дисфагия про­должалась в течение 33 лет. Рецидивы дис­фагии возникают в связи с рецидивами ма­локровия (сидеропении). В редких случаях сидеропеническая дисфагия, приводящая к нарушению питания и истощению, может явиться причиной летального исхода (наб­людение А. Н. Крюкова).

Строгой закономерности между анемией и степенью дисфагии не отмечается. Более по­стоянна зависимость дисфагии от низкого со­держания железа в плазме крови (железо плазмы, по нашим наблюдениям, падает до 28g% и ниже). Известны случаи дисфагии на почве сидеропении при нормальном со­ставе крови (гемоглобин 70 единиц).

Вообще случаи «скрытого» гипосидероза, протекающие без анемии, но с симптомами тканевой недостаточности железа (койлони­хия, спазм пищевода, pica chlorotica, ozaena), нередко предшествуют симптомам мало­кровия.

Картина крови. Для позднего хлороза ха­рактерна гипохрЬмная анемия с цветным по­казателем 0,5—0,6 и ниже. Количество эри­троцитов не всегда понижено; оно может быть нормальным и даже повышенным — до 6 000 000 и более («полиглобулическая форма»), превалируют микроциты. Наблюдаются изменения эритроцитов в виде пойкилоцитоза, шизоцитоза, базофильной пункции, полихроматофилов. Количество лейкоцитов и тромбоцитов нормально.

Сыворотка крови бледная. Уровень железа крови ниже нормы. Отмечаются гипохолестеринемия и гипопротеинемия (при нор­мальном соотношении белковых фракций).

Иногда наблюдается выраженный макроцитарный сдвиг, и анемия принимает «биморфный» характер, что указывает на при­соединение В12-(фолиево)-витаминной недо­статочности.

Костномозговое кроветворение. В костно­мозговом пунктате преобладают базофиль­ные пронормобласты и микронормобласты.

У отдельных больных, дающих переход микроцитарной гипохромной анемии в макроцитарную гиперхромную анемию, можно отметить появление в костном мозгу макронормобластов.

Лечение. Патогенетическое лечение состоит в назначении препаратов железа. Лечение железом проводят по общим правилам, не исключая и дней менструации, до получения положительного эффекта. В дальнейшем рекомендуется периодически повторять при­емы железа с профилактической целью, осо­бенно весной и осенью, когда обычно воз­никают рецидивы.

Терапию железом необходимо сочетать с диетой, богатой белками и витаминами.

Большую роль в профилактике и лечении хлороза играют общие гигиенические меро­приятия: подвижной образ жизни, физкуль­тура, прогулки на свежем воздухе. Особенно полезен для таких больных озонированный воздух (хвойный лес), а также пребывание в горах. Лечение горным воздухом целесооб­разно сочетать с лечением минеральными железистыми водами (в Железноводске).

Лечение сидеропенической дисфагии за­ключается в длительном — до 2—3 меся­цев — приеме препаратов железа. При макроцитарном типе анемии назначают допол­нительно препараты витамина B12.

 

 

СИМПТОМАТИЧЕСКИЕ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ, ХЛОРАНЕМИИ

 

Симптоматическая железодефицитная ане­мия развивается на фоне определенного этиологического фактора: хронического энте­рита, хронического нефрита (хлоранемия «брайтиков»), в связи с резекцией желудка (агастрическая хлоранемия), оккультными кровопотерями (при грыже пищеводного от­верстия диафрагмы, «грыжевая» анемия), злокачественными новообразованиями (канкрозный гипосидероз), хронической инфек­цией (туберкулез).

Наиболее частой причиной развития симп­томатической железодефицитной анемии следует признать систематические, явные или скрытые, кровопотери, приводящие к истощению «железного» фонда организма. «Скрытыми» обозначаются кровопотери из верхних отделов пищеварительного тракта, не улавливаемые обычными методами исследования.

Наблюдением Moore над здоровыми моло­дыми людьми (студентами-медиками) было показано, что ежедневное в течение 6 дней пероральное введение 15 мл конденсирован­ной эритроцитной массы не выявляется обычными пробами (в том числе и гваяко­вой) на оккультное кровотечение. Такие же отрицательные результаты были получены при введении внутрь радиоактивного железа в виде кровяного мяса с меченным по же­лезу гемоглобином (Walsh и др., 1955). На основании этих опытов можно прийти к за­ключению, что незначительные геморрагии (не более 15 мл эритроцитной массы, что соответствует примерно 2 столовым ложкам крови) из верхних отделов пищеваритель­ного тракта могут не улавливаться обычны­ми пробами. Следует учитывать и то, что содержащееся в крови железо почти пол­ностью всасывается на уровне желудка и начальной части тонкого кишечника.

Введение в клиническую практику мето­дики количественного определения теряемой через кишечник крови с помощью радио­активного изотопа хрома (Сr⁵¹) (см. выше) позволило конкретизировать размеры «ок­культных» кровопотерь. Оказалось, что кровопотеря, достигающая даже 100 мл крови, может не давать симптомов макрокровоте­чения — ни дегтеобразного кала, ни рвоты типа кофейной гущи.

Помимо кровотечений и нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, наи­более частыми причинами, способствующими развитию и выявлению железодефицитной анемии, являются алиментарные факторы — недостаток пищевого железа и белка, бере­менности (особенно повторные), С-гиповитаминоз, гипотиреоз, гельминтозы, хронические паразитарные или бактериальные инфекции (туберкулез).

В развитии тяжелой анемии железодефицитного типа особенно следует подчеркнуть роль органного, железистого и плеврального туберкулеза. Хлоранемия на почве туберку­лезной интоксикации может возникнуть и в начальной стадии легочного туберкулеза, особенно при его инфильтративных формах. В этих случаях анемия типа хлороза приоб­ретает значение диагностического признака, обязывающего врача тщательно исследовать больного на туберкулез. Примером тяжелой железодефицитной анемии (хлоранемии) в начальной стадии легочного туберкулеза может служить описанное нами (1961) забо­левание девушки, полностью имитировавшее картину классического девичьего хлороза и излеченное благодаря комплексной — анти­бактериальной и антианемической — терапии.

Механизм развития гипосидероза при ту­беркулезе, очевидно, связан с тем, что же­лезо используется не на нужды эритропоэза, а на борьбу с инфекцией. Фиксируясь в тка­нях, железо участвует как катализатор окислительных процессов, повышающихся при лихорадочных состояниях, и как стиму­лятор ретикуло-гистиоцитарных элементов, вырабатывающих иммунные антитела. До­полнительными факторами, способствующи­ми развитию гипосидероза у больных тубер­кулезом (помимо возможных легочных кро­вотечений), является пониженная абсорбция железа в желудочно-кишечном тракте (при поносах).

Анемия при грыже пищеводного отверстия диафрагмы («hiatus— anaemia»).

По литературным данным (Murphy и Hay, Е. В. Сергель), у 50—70 % больных, главным образом женщин, страдающих грыжей пи­щеводного отверстия диафрагмы, наблюда­ется выраженная анемия железодефицитного типа.

Происхождение этой, так называемой хиа­тус-анемии до последнего времени было не­ясным.

В нашей клинике наблюдалось несколько больных пожилого возраста, преимуществен­но женщин, с фиксированной грыжей пище­водного отверстия диафрагмы с выхождением в грыжевой мешок кардиального отде­ла желудка (рис. 40), страдавших упорно рецидивировавшей гипохромной анемией. Одна из этих больных была доставлена в хирургическую клинику в обморочном со­стоянии с явлениями острого желудочно-кишечного кровотечения вследствие разрыва варикозно расширенных вен ущемленной слизистой пролабированной части желудка.

Острое желудочно-кишечное кровотечение как проявление грыжи пищеводного отвер­стия диафрагмы отмечено и другими авто­рами.

Таким образом, представлявшаяся в тече­ние многих лет загадочной «хиатус-анемия» в настоящее время расшифровывается в пла­не постгеморрагической анемии, связанной с частичным ущемлением фундального отде­ла и кровотечениями из варикозно расши­ренных вен желудка. В большинстве слу­чаев, не сопровождающихся картиной остро­го желудочно-кишечного кровотечения, ане­мия вызывается постоянными мелкими, но­сящими оккультный характер кровопотерями, связанными с застойным кровообраще­нием и возникновением венозных тромбов в коротких венах пролабированной кардиальной части желудка.

По данным, полученным с помощью Сr⁵¹, ежедневная потеря крови с калом составляет до 45 мл, т. е. 8 столовых ложек крови. По­добная кровопотеря за короткий срок может привести к катастрофической анемизации и гипосидерозу.

Железодефицитная анемия в тяжелой форме может наблюдаться и в связи с опе­рациями на пищеводе. Речь идет об описан­ной нами (1956) тяжелой железодефицитной анемии, возникающей у некоторых больных в связи с операцией эзофагофундального анастомоза, производимой по по­воду кардиоспазма. Своеобразие этой анемии заключается в том, что она развивается вскоре после операции наложения эзофагофундального соустья у лиц, которые до опе­рации не только не обнаруживали признаков малокровия, но, напротив, отличались высо­кими показателями красной крови, по-види­мому, за счет сгущения крови вследствие нарушенного всасывания жидкости и рвоты, характеризующих клинику кардиоспазма и расширения пищевода.

Характерной особенностью анемии, возни­кающей в связи с операцией эзофагофундального анастомоза, являются ее упорное, рецидивирующее течение и быстрый темп анемизации, развивающейся, как правило, через 2 месяца после проведенного курса ле­чения и восстановления близких к нормаль­ным показателей крови. Эта особенность, как и постоянно положительная реакция на оккультное кровотечение, подтверждает основную роль кровотечений в развитии данной анемии.

Анемия носит выраженный железодефицитный характер и развивается иногда вслед за видимой меленой.

Согласно нашей концепции, патогенез ма­локровия при эзофагофундальном анасто­мозе близок к патогенезу малокровия, наб­людаемого при грыже пищеводного отвер­стия диафрагмы, в тех случаях, когда операция производится чресплевральным (трансторакальным) путем. При этом фундальная часть желудка, подтягиваемая к пищеводу, выводится в плевральную полость и подши­вается к диафрагме. Таким образом создается искусственная послеоперационная диафрагмальная грыжа желудка, предрасполагаю­щая к венозному застою и кровотечениям из варикозно расширенных вен фундального отдела желудка.

 

 

 

Рис. 40. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (рентгенограмма).

 

 Этот факт должен быть учтен как при рас­смотрении показаний к операции, так и при выборе самой операции. Следует полностью согласиться с высказыванием Е. Л. Березова, подчеркивающего, что методом выбора в случаях операции эзофагофундостомии при кардиоспазме и кардиостенозе является чрезбрюшинный подход. Только там, где сужение захватывает весь нижний отдел пищевода и расширение начинается выше диафрагмы, операцию приходится проводить чресплевральным путем.

 

ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ

 

Патогенетическим средством лечения железодефицитных анемий является железо.

Показаниями к лечебному применению железа являются все железодефицитные анемии, особенно хронические анемии на почве кровопотерь, протекающие с понижен­ным содержанием железа плазмы, что сви­детельствует об истощении депо железа в организме.

Терапевтическая ценность железа при анемических состояниях определяется его преимущественным участием в процессе гемоглобинообразования, совершающемся в эритробластах костного мозга.

При назначении железа внутрь следует учитывать состояние желудочно-кишечного тракта.

Для достижения терапевтического эффек­та необходимо придерживаться следующих правил: 1) достаточная дозировка препарата; 2) прием железа в фазе наиболее активной желудочной секреции, т. е. после еды, при­чем лица с анацидным состоянием желудка должны запивать его разведенной соляной кислотой (15—25 капель на прием); 3) назна­чение железа в сочетании с аскорбиновой кислотой (способствующей стабилизации же­леза в более активной, двухвалентной фор­ме) и панкреатином (предупреждающим ки­шечные расстройства); 4) достаточная дли­тельность курса лечения — от 1 до 2 меся­цев без перерыва (включая у женщин дни менструации). При необходимости следует проводить повторные курсы лечения мень­шей продолжительности (двух-трехнедельные) с двумя-тремя месячными интервалами. После каждого приема железа внутрь реко­мендуется полоскать рот (во избежание по­темнения зубов). По этой же причине не следует пить чай до и после приема железа ввиду образования нерастворимых соедине­ний танина (чернила). Из препаратов железа, вводимых внутрь, наибольшей активностью обладают следующие:

Железо, восстановленное водородом (Ferrum hydrogenio reductum), содержит 90—99% ме­таллического (окисного) железа, легко иони­зируется. При взаимодействии с соляной кислотой желудочного сока окисное железо (Fe^III) переходит в закисную соль — феррохлорид (Fe^IICl₂) и в такой форме всасыва­ется слизистыми клетками начальной части двенадцатиперстной кишки. Препарат назна­чают в капсулах и облатках по 1 г в сочета­нии с аскорбиновой кислотой (по 0,1—0,2 г) 3—4 раза в день.

При назначении курса лечения восстанов­ленным железом следует учитывать его по­бочные, токсические свойства, обусловленные присутствием неусвоенных ионов Fe^III, осаждающих клеточные белки и тем самым повреждающих клетки пищеварительных желез, что вызывает тягостные явления гастроэнтерита. Во избежание кишечных расстройств рекомендуется одновременно с железом принимать панкреатин и углекис­лый кальций по 0,5 г, а при ахилических со­стояниях — желудочный сок или разведен­ную соляную кислоту с пепсином по столо­вой ложке.

Более усвояемыми, чем окисное металли­ческое железо, являются органические сое­динения, в которых железо содержится в закисной, двухвалентной форме. Наиболее эффективными препаратами этой группы являются лактат, карбонат (сахарат) и аскорбинат железа, назначаемые в тех же дозах (2—3 г в день).

Лактат закиси железа (Ferrum lacticum) не­сколько менее эффективен, чем восстанов­ленное железо, но лучше переносится, не вызывая запоров.

Карбонат закиси железа с сахаром (Ferrum carbonicum saccharatum) содержит 10% желе­за и сахара (лактазу и глюкозу), стабилизи­рующие железо в закисной форме.

Настойка яблочнокислого железа (Т-га Ferri pomati) содержит 0,5% железа, преиму­щественно в окисной форме. Препарат эф­фективен только при условии назначения в больших дозах — не по каплям, как было принято раньше, а столовыми ложками 3—4 раза в день.

Токсические свойства солей железа, при­нимаемых внутрь, вынуждающие нередко отказываться от дальнейшего назначения данных препаратов, послужили поводом к изысканию новых, нетоксичных соедине­ний железа и к созданию комплексных пре­паратов, содержащих соли железа в малых, нетоксичных дозах, в сочетании с вещества­ми, потенцирующими абсорбцию железа на уровне желудочно-кишечного тракта и его усвоение для синтеза гемоглобина.

Аскорбинат железа, или железо-аскорби­новая кислота (Acidum ferro-ascorbmicum), — наиболее эффективный препарат стабилизи­рованного двухвалентного железа, получен­ный путем соединения железа с аскорбино­вой кислотой. Назначается в таблетках или капсулах по 0,5—1 г 2—3 раза в день (без приема соляной кислоты — даже в случаях ахилии).

Из комплексных препаратов наибольшее применение получил гемостимулин (Наетоstimulinum), представляющий собой соедине­ние молочнокислого железа (50%), сернокис­лой меди (1 %), глюкозы (20 %) и сухого ге­матогена (25%), добытого из высушенной бычьей крови. Препарат нетоксичен, быстро всасывается слизистой желудочно-кишечного тракта. Гемостимулин принимают внутрь в таблетках весом по 0,6 г, содержащих по 0,07 гжелеза, 3 раза в день во время еды (запивать раствором разведенной соляной кислоты по 10—15 капель на полстакана воды). Хотя суточная доза вводимого железа составляет всего 0,21 г, но благодаря добав­лению меди и белков крови, улучшающих абсорбцию и усвоение препарата, эффектив­ность его не уступает эффективности других пероральных препаратов железа, вводимых в десятикратных дозах. Курс лечения гемостимулином, в зависимости от эффективно­сти, продолжается 20—30 дней.

Ферроалоэ. К новым препаратам железа, предложенным для приема внутрь, отно­сится сироп алоэ с железом, выпущенный под названием «Ферроалоэ». Препарат пред­ставляет собой 10% раствор хлорида железа (FeCl2), растворенный в сиропе алоэ (из ра­счета 20 г хлорида железа на 100 мл сиропа) с добавлением разведенной соляной (1,5 мл), виннокаменной (0,2 мл) и лимонной (0,2 мл) кислот. Препарат принимают внутрь по 1 чайной ложке 3 раза в день после еды. Он хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте благодаря содержащемуся в нем закисному двухвалентному железу и наличию соляной и органических кислот, способ­ствующих ионизации железа в желудке (особенно рекомендуется больным с ахлоргидрией).

По сравнению с другими препаратами же­леза, принимаемыми внутрь, ферроалоэ обладает наилучшей переносимостью; лишь у некоторых больных отмечается чувство тошноты и неприятный, приторно сладкий металлический вкус во рту.

Прежде все лекарственные формы железа применяли исключительно путем введения их через рот. Однако пероральный прием железа не всегда хорошо переносится боль­ными. Нередко прием железа внутрь вызы­вает тошноту, рвоту, боли в области желуд­ка или кишечника и поносы. В связи с воз­никновением диспепсических явлений нару­шается усвоение железа. Нормальное всасы­вание железа, вводимого перорально, нару­шено и при ряде анемических состояний, связанных с органическими и функциональ­ными расстройствами пищеварительного тракта (ахилия желудка, хронические энте­риты) или с оперативными вмешательствами (агастрические, анэнтеральные анемии). Не­маловажное значение имеет и состояние же­лудочно-кишечного тракта. Как показывают наши наблюдения, у больных хронической постгеморрагической анемией, страдающих органической ахилией желудка, повышение гемоглобина (при условии приема железа в достаточной дозе — 3 г в день) не превы­шает 0,3—0,5 единицы в сутки. Наименее эффективным оказывается лечение перо­ральными препаратами железа у лиц, пере­несших резекцию желудка или кишечника, а также у больных с хроническим поносом типа энтерита. В этих случаях лечение же­лезом внутрь, как правило, оказывается безуспешным.

В настоящее время в связи с приготовле­нием нетоксичных препаратов коллоидаль­ного железа: железо-сорбитола (жектофер, фербитол), сахарата окиси железа, Ферум Лек и ферковена, являющегося смесью саха­рата железа и глюконата кобальта (И. Г. Ан­дрианова), задача парентерального (внутри­венного) введения лекарственного железа может считаться разрешенной. С целью уве­личить эффективность железа был введен кобальт как микроэлемент, играющий роль катализатора, способствующего более быст­рому переходу депонированного железа в со­став гемоглобина новых эритроцитов.

Ферковен представляет собой жидкость красно-коричневого цвета, состоящую из смеси 2 % сахарата железа и глюконата кобальта в растворе углеводов; 1 мл препарата содержит 20 мг трехвалентного железа (Fe^III) и 0,09 мг кобальта. Ферковен вводят внутри­венно ежедневно или через день по 2,5—5 мл. Следовательно, суточная доза препарата в пересчете на железо составляет 0,1 г, т. е. в 30 раз меньше ежедневной терапевтиче­ской дозы железа при внутреннем приеме. Однако благодаря тому, что данная лекар­ственная форма вводится непосредственно в кровь, железо усваивается полностью, что приводит к хорошему терапевтическому эффекту.

Лечение ферковеном следует производить при соблюдении следующих условий: 1) мед­ленное введение препарата (в течение 3—5 минут) и 2) немедленное прекращение вли­вания в случае появления реакции (загру­динные боли типа стенокардии, покраснение лица, затрудненное дыхание, боли по ходу вены, иногда поясничные боли, чувство жара, шум в ушах, в дальнейшем — озноб с повышением температуры). Указанные явления быстро проходят после введения 1 мл 0,1% раствора атропина и 1 мг 2% ра­створа пантопона.

Внутривенное введение сахарата железа (ферковена) больным железодефицитными анемиями сопровождается быстрым повыше­нием уровня железа плазмы, достигающего через 5 минут после введения препарата 900—1000 g%. В дальнейшем происходит по­степенное снижение содержания железа в крови, доходящее до исходного уровня, что объясняется утилизацией организмом (глав­ным образом костным мозгом) большей ча­сти введенного железа (не менее 90%); лишь незначительная часть внутривенно введен­ного железа (не более 10%) выводится из организма с мочой.

Из экспериментальных данных известно, что железо, вводимое внутривенно живот­ному, которому произведено кровопускание, уже через 6—8 часов обнаруживается в по­ступивших из костного мозга эритроцитах (ретикулоцитах); лишь меньшая часть же­леза откладывается в виде запаса в печени. Напротив, при введении железа животному, не подвергшемуся кровопусканию, основная масса железа откладывается в органах, глав­ным образом в печени, и по мере надобности расходуется на синтез гемоглобина в кост­ном мозгу.

Во избежание передозировки (развития гемосидероза) лечение ферковеном и други­ми парентерально вводимыми препаратами железа следует проводить в соответствии с существующей инструкцией.

Для определения количественной потреб­ности ферковена на курс лечения предло­жено пользоваться формулой: доза препарата (в миллиграммах железа) = весу больного в килограммах •2,5•(16,5— 1,3 •Нb в грамм-процентах).

Пример. Вес больного равен 65 кг, Нb = 8 г%; количество железа на курс лечения = 162,5•(16,5—10,4) = 991мг, или 1 г.

Обычно курс лечения состоит из 10—15—20 вливаний по 0,1 г.

Согласно наблюдениям нашей клиники, на 100 больных железодефицитными анемиями, которым проводились повторные курсы ле­чения ферковеном, ни разу не отмечалось явлений передозировки. Мерилом насыщен­ности организма железом является содержа­ние железа в сыворотке и величина цветного показателя: при достижении нормальных цифр железа плазмы и приближении цвет­ного показателя к единице лечение следует прекратить.

Показаниями к введению ферковена явля­ются: 1) неэффективность лечения обычны­ми, вводимыми per os, препаратами железа; 2) непереносимость пероральных препаратов; 3) необходимость быстрой регенерации кро­ви, например при подготовке больного к опе­рации, при невозможности произвести пере­ливание крови; 4) поражения желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь, гастро­энтериты, болезни оперированного желудка, резецированного кишечника и т. п.).

Ферковен противопоказан при заболева­ниях печени, коронарной недостаточности, гипертонии. Следует помнить, что эффектив­ность лечения зависит от тяжести и длитель­ности заболевания.

Наши наблюдения подтверждают особен­ное преимущество ферковена в лечении больных агастрической железодефицитной анемией. Так, в то время как среднесуточ­ный прирост гемоглобина у больных ага­стрической анемией, леченных пероральны­ми препаратами железа, не превышает 0,5 единицы, а у больных, леченных препа­ратами железа внутрь в сочетании с вита­мином В i2 или переливанием крови, состав­ляет не более 0,6—0,75 единицы, лечение ферковеном без сочетания с витамином B12 или гемотрансфузиями дает среднесуточный прирост гемоглобина в 0,8—1,5 единицы (0,125—1,25 г%).

Лечение ферковеном, учитывая возмож­ные (хотя и редкие) реакции, следует прово­дить в клинических условиях.

Курс лечения препаратами железа необ­ходимо проводить длительно — не менее 1—2 месяцев, до полного восстановления нормальной картины крови и тканевых ре­зервов железа (о состоянии последних судят по содержанию железа плазмы).

Показателем эффективности терапии пре­паратами железа является легкое повыше­ние числа ретикулоцитов, отмечаемое обыч­но на 5—6-й день лечения. В отличие от ретикулоцитарного криза, наступающего при лечении пернициозной анемии витамином В12, ретикулоцитоз при железотерапии вы­ражен незначительно и носит кратковремен­ный характер.

Известное значение в предвидении («про­гнозе») терапевтического эффекта имеют со­держание трансферрина и степень его насы­щенности железом. Естественно, терапевти­ческий эффект от препаратов железа будет тем лучше выражен, чем выше общее содер­жание трансферрина и чем меньше коэффи­циент его насыщения (следовательно, тем больше содержание свободного трансферри­на, который «ждет» своего насыщения).

Терапия препаратами железа считается эффективной в том случае, если наблю­дается ежедневное повышение гемоглобина на 0,15—0,3 г% (0,5—1 единица). При гипо­регенераторных состояниях кроветворения лечение препаратами железа следует соче­тать с переливанием крови (эритроцитной массы) и назначением стимуляторов крове­творения — витамина B12, фолиевой кисло­ты. Для закрепления результатов лечения, особенно при гипорегенераторных состоя­ниях кроветворения, рекомендуются повтор­ные курсы терапии через каждые полгода в течение 2 лет.

Назначение препаратов железа показано при других проявлениях гипосидероза («же­лезной недостаточности») организма, соче­тающихся с анемией или наблюдавшихся самостоятельно; при синдроме сидеропенической дисфагии Россолимо—Бехтерева, койлонихии, извращении вкуса, озене.

Терапия препаратами витамина В12 при железодефицитных анемиях имеет ограни­ченное значение: она несколько стимулирует эритропоэз. Согласно нашему опыту, накоп­ленному в клинике ЦОЛИУВ, а также опыту гематологической клиники ЦОЛИПК (О. П. Лаврова), введение витамина B12 при чистых формах железодефицитных анемиях, особенно в начале лечения, не показано. Лишь к концу лечения, когда депо организ­ма насыщены железом и цветной показатель приближается к единице, но количество эри­троцитов еще отстает от нормативов, целе­сообразно произвести 2—3 инъекции по 100 g витамина B12 как стимулятора эритропоэза, способствующего лучшей утилизации железа эритробластами костного мозга.

Применение витамина B12 следует считать более показанным при гипорегенераторных формах, особенно в тех случаях, когда на­ряду с нерезко выраженной гипохромией (цветной показатель 0,8—0,9) отмечается тенденция к макроцитозу, указывающая на известную недостаточность факторов эритро­поэза (витамина B12, фолиевой кислоты).

Переливание эритроцитной массы реко­мендуется при железодефицитных анемиях любой этиологии, особенно в случаях, реф­рактерных к железотерапии, и при одновре­менно выраженной эритропении. Иногда до­статочно в течение 1—2 недель произвести 3—4 трансфузии по 200—250 мл эритроцит­ной массы, чтобы полностью восстановить нормальное количество эритроцитов. Заме­стительное вначале действие перелитых эри­троцитов по мере их распада уступает место использованию организмом реципиента же­леза распавшихся эритроцитов. На самом деле переливание 100 мл эритроцитной мас­сы по содержанию железа эквивалентно внутривенному вливанию 6 мл ферковена (или 0,12 г железа). Иначе говоря, четыре переливания эритроцитной массы по 250 мл равносильны курсу из 12 вливаний ферко­вена по 5 мл.

Рядом авторов при помощи радиоактивных изотопов показано, что железо перелитых эритроцитов уже по истечении нескольких часов используется костным мозгом реци­пиента для синтеза гемоглобина.

При лечении больных железодефицитной анемией рекомендуется вводить железо в виде не только медикаментозных препа­ратов, но и продуктов питания, богатых же­лезом. Следует помнить, что имеет значение не столько тотальное содержание железа в пищевых продуктах, сколько содержание усваиваемого (утилизируемого) железа.

Первоначально утилизируемое железо отождествлялось с пищевым железом, иони­зирующимся под влиянием химических реа­гентов. Однако последующие исследования показали, что не все ионизируемое железо усваивается. При извлечении железа из пи­щевых продуктов путем физиологического воздействия нормального желудочного сока было обнаружено, что утилизируемое железо составляет лишь часть ионизируемого же­леза и между содержанием в пищевых про­дуктах тотального, ионизируемого и утили­зируемого железа нет соответствия (см. таб­лицу).

Наибольшее количество тотального, иони­зируемого и утилизируемого железа содер­жится в сырой печени, наименьшее — в мо­локе, особенно в коровьем и козьем. Послед­нее обстоятельство следует учитывать в пе­диатрической практике, когда нередко встре­чаются случаи развития малокровия у детей на почве молочного вскармливания, особенно при употреблении козьего молока (анемия от вскармливания козьим молоком).

Наряду с медикаментозной терапией железодефицитных анемий рекомендуется сти­мулирующая эритропоэз, богатая белками и железом диета (до' 120 г белков в день), главным образом в виде мяса; напротив, жиры следует ограничить (не более 40 г в день). Разумеется, пищевой рацион боль­ного должен содержать достаточное количе­ство свежей зелени, фруктов, овощей и дру­гих продуктов, богатых витаминами A, B1, В2, В12 и С. Больных гипорегенераторной анемией целесообразно направлять на кли­матическое лечение в горные местности, так как понижение парциального давления кис­лорода оказывает стимулирующее действие на костный мозг.

 

Содержание тотального, ионизируемого и утилизируемого железа в некоторых пищевых продуктах животного происхождения

 

Продукты	Железо (в мг%)
	Тотальное'	Ионизи­руемое2	Утилизи­руемое3
Молоко женское	0,7		13—22
„ коровье	0,1	—	5—15
„ козье	0,2	—	—
Масло коровье	0,2	—	48
Яйцо куриное	2,7	2500	61
Мясо бычье сырое	3,7	400	73—244
„ баранье „	2,7	1220	—•>
„ телячье „	2,9	740	75—155
„ куриное „	3,0	480—810	169
Печень бычья сырая	12,1	13 300	139—3074

 

* По данным Shackleton, McCance, Bioch. J., 1936, 30, 582.

² По данным Geigy. Tables scientifiques, 1953.

³ По данным Heilmeyer, Mutius, 1951; цит. по Begemann. Handb. inn. Med. Berlin, 1951, II, 207.

 

 

 B12 (ФОЛИЕВО)-ДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ

 

Классической формой В12-дефицитной ане­мии является так называемое злокачествен­ное, или пернициозное, малокровие Аддисона—Бирмера. При болезни .Аддисона—Бирмера в полной мере реализуется многообраз­ный клинико-гематологический синдром, характе­ризующий состояние эндогенного В12-авитами­ноза в «чистой» форме (рис. 41).

К эндогенным В12-ави­таминозам мы относим также перинициозно-анемические синдромы, воз­никающие при полипозе, раке или сифиломе же­лудка, а также в связи с операцией субтотальной резекции или полного уда­ления желудка. Известны случаи развития пернициозноанемического синд­рома на почве коррозивного (после ожога желуд­ка) или экскреторного (азотемического) гастрита, а также в связи с опера­цией искусственного пи­щевода (по типу эзофагоеюноанастомоза), сопро­вождающейся полным вы­ключением желудка из пищеварительного про­цесса (Г. А. Алексеев, Н. Т. Ларченко).

Принадлежность дан­ных анемических состоя­ний к В12-дефицитным анемиям подтверждается клиническими наблюде­ниями, показывающими терапевтическую актив­ность витамина В12 при этих состояниях.

Эндогенный В12-авита­миноз может возникать и при сохраненной желу­дочной секреции вследствие нарушения условий всасывания (или разрушения) вита­мина В12 в кишечнике.

Возможность экзогенного В12-авитаминоза, связанного с недостаточным поступ­лением витамина В12 извне, доказывается случаями развития пернициозной анемии у младенцев, вскармливаемых молочным порошком (так называемая нутритивная пернициозная анемия).

К анемии В12(фолиево)-дефицитного ха­рактера следует отнести и пернициозоподобную анемию детей грудного возраста, вскармливаемых козьим молоком (Ziegenmilchanamie).

 

 

Рис. 41. Причинные факторы развития B12 (фолиево)-дефицитной анемии.

 

Экспериментально пернициозную анемию удалось воспроизвести на обезьянах, вскарм­ливаемых молочной диетой, лишенной фолиевой кислоты, а также на свиньях и мор­ских свинках путем исключения из диеты витамина B12. Данная анемия излечивалась назначением соответствующих витаминов (фолиевой кислоты, витамина B12).

В свете новейших клинических и экспе­риментальных достижений следует считать своевременным вопрос о пересмотре суще­ствующей номенклатуры так называемых злокачественных, пернициозных и пернициозоподобных анемий.

Мы предлагаем вместо отжившего назва­ния «пернициозные» анемии обозначать по­следние в зависимости от главного патогене­тического фактора В12 (фолиево)-дефицит­ными, добавляя в каждом случае название основного заболевания или известного этио­логического фактора. Таковы глистная В12(фолиево)-дефицитная анемия, В12-дефицитная анемия при органических поражениях желудка (сифилис, полипоз, рак), агастрических состояниях, В12(фолиево)-дефицитная анемия при беременности, при спру, В12-дефицитная анемия при болезни Аддисона— Бирмера и т. д.

В настоящее время не представляется воз­можным провести четкую грань между В12- и фолиеводефицитными анемиями, хотя не­которые авторы (Storti) пытаются это сделать.

Как правило, дефицит одного фактора влечет за собой дефицит другого, вследствие чего весьма затруднительно в каждом от­дельном случае определить удельную зна­чимость и первичность дефицита того или другого фактора в развитии патологического процесса. На современном этапе наших зна­ний можно говорить лишь о преимуществен­но B12- или фолиеводефицитных анемиях.

 

 

БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА—БИРМЕРА (ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЕ МАЛОКРОВИЕ, ПЕРНИЦИОЗНАЯ АНЕМИЯ, В₁₂-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ)

 

Болезнь, описанная Addison в 1855 г. и Biermer в 1868 г., приобрела известность среди врачей как пернициозная анемия, т. е. болезнь гибельная, злокачественная. Лишь в 1926 г. в связи с открытием печеночной терапии пернициозной анемии было опро­вергнуто господствовавшее в течение столе­тия представление об абсолютной неизлечи­мости этого заболевания.

Клиника. Обычно заболевают лица старше 40 лет. Клиническая картина болезни скла­дывается из следующей триады: 1) наруше­ния со стороны пищеварительного тракта; 2) нарушения со стороны кроветворной си­стемы; 3) нарушения со стороны нервной системы.

Симптомы болезни развиваются незаметно. Уже за много лет до выраженной картины злокачественного малокровия обнаружива­ется желудочная ахилия, а в редких слу­чаях отмечаются изменения со стороны нервной системы.

В начале болезни появляется нарастаю­щая физическая и психическая слабость. Больные быстро утомляются, жалуются на головокружение, головные боли, шум в ушах, «летающие мушки» в глазах, а также на одышку, сердцебиение при малейших физи­ческих напряжениях, сонливость в течение дня и ночную бессонницу. Затем присоеди­няются диспепсические явления (анорексия, поносы), и больные обращаются к врачу уже в состоянии значительной анемизации.

У других больных вначале возникают бо­ли и жжение в языке, и они обращаются к специалистам по болезням полости рта. В этих случаях одного осмотра языка, обна­руживающего признаки типичного глоссита, достаточно для постановки правиль­ного диагноза; последний подкрепляется анемичным видом больного и характерной картиной крови. Симптом глоссита весьма патогномоничен, хотя и не строго специфи­чен для болезни Аддисона—Бирмера.

Сравнительно редко, по данным различ­ных авторов в 1—2% случаев, пернициозная анемия начинается с явлений стенокардии, провоцированной аноксемией миокарда. Иногда болезнь начинается как нервное за­болевание. Больных беспокоят парестезии— чувство ползания мурашек, онемения в ди­стальных отделах конечностей или боли ко­решкового характера.

Внешний вид больного в период обостре­ния болезни характеризуется резкой блед­ностью кожи с лимонно-желтым оттенком. Склеры субиктеричны. Часто покровы и сли­зистые более желтушны, чем бледны. На лице иногда наблюдается коричневая пиг­ментация в виде «бабочки» — на крыльях носа и над скуловыми костями. Лицо одут­ловатое, довольно часто отмечается отеч­ность в области лодыжек и стоп. Больные обычно не бывают истощены; напротив, они хорошо упитаны и склонны к ожирению. Печень почти всегда увеличена, достигая иногда значительных размеров, нечувстви­тельна, мягкой консистенции. Селезенка бо­лее плотной консистенции, обычно с трудом пальпируется; редко наблюдается сплено­мегалия.

Классический симптом — глоссит Хантера — выражается в появлении на языке ярко-красных участков воспаления, весьма чувствительных к приему пищи и лекарств, особенно кислых, вызывающих у больного чувство жжения и боли. Участки воспаления чаще локализуются по краям и на кончике языка, но иногда захватывают весь язык («ошпаренный язык»). Нередко на языке наблюдаются афтозные высыпания, иногда трещины. Подобные изменения могут рас­пространяться на десны, слизистую щек, мягкого неба, а в редких случаях и на сли­зистую глотки и пищевода. В дальнейшем воспалительные явления стихают и сосоч­ки языка атрофируются. Язык становится гладким и блестящим («лакированный язык»).

Аппетит у больных капризен. Иногда от­мечается отвращение к пище, особенно к мясу. Больные жалуются на чувство тя­жести в подложечной области, обычно после еды.

Рентгенологически часто опреде­ляют сглаженность складок слизистой же­лудка и ускоренную эвакуацию.

Гастроскопия выявляет гнездную, ре­же тотальную атрофию слизистой желудка. Характерным симптомом является наличие так называемых перламутровых бляшек — блестящих зеркальных участков атрофии слизистой, локализующихся главным обра­зом на складках слизистой желудка.

Анализ желудочного содержи­мого, как правило, обнаруживает ахилию и повышенное содержание слизи. В редких случаях содержатся в небольшом количестве свободная соляная кислота и пепсин. Со вре­мени введения в клиническую практику пробы с гистамином случаи пернициозной анемии с сохранившейся свободной соляной кислотой в желудочном соке стали встре­чаться чаще.

Проба Зингера — крысо-ретикулоцитарная реакция, как правило, дает отрица­тельный результат: желудочный сок боль­ного пернициозной анемией при подкожном введении крысе не вызывает у нее повыше­ния количества ретикулоцитов, что говорит об отсутствии внутреннего фактора (гастромукопротеина). Железистый мукопротеин не обнаруживается и при специальных методах исследования.

Гистологическое строение слизи­стой желудка, полученной путем биопсии, характеризуется истончением железистого слоя и уменьшением самих желез. Главные и обкладочные клетки атрофичны и заме­щены слизистыми клетками.

Указанные изменения наиболее выражены в фундальном отделе, но могут захватывать и весь желудок. Условно различают три сте­пени атрофии слизистой: при первой степени отмечается простая ахлоргидрия, при вто­рой — исчезновение пепсина, при третьей — полная ахилия, включая отсутствие секре­ции гастромукопротеина. При пернициозной анемии наблюдается обычно третья степень атрофии, однако бывают и исключения.

Желудочная ахилия, как правило, сохра­няется и во время ремиссии, приобретая тем самым известную диагностическую ценность в этом периоде. Глоссит в течение ремиссии может исчезать; его появление предвещает обострение болезни.

Ферментативная деятельность кишеч­ных желез, так же как и поджелу­дочной железы, понижена.

В периоды обострения болезни наблюда­ются иногда явления энтерита с обильными, интенсивно окрашенными испражнениями, что обусловливается повышенным содержа­нием стеркобилина — до 1500 мг в суточном количестве.

В связи с анемией развивается аноксическое состояние организма, что в пер­вую очередь отражается на системе органов кровообращения и дыхания. Функциональ­ная недостаточность миокарда при перни­циозной анемии обусловливается нарушен­ным питанием сердечной мышцы и ее жиро­вой дегенерацией.

На электрокардиограмме можно отметить симптомы ишемии миокарда — отрицатель­ный зубец Т во всех отведениях, низкий вольтаж, уширение желудочкового комплек­са. В период ремиссии электрокардиограмма приобретает нормальный вид.

Температура в период рецидива не­редко повышается до 38° и более высоких цифр, но чаще бывает субфебрильной. По­вышение температуры в основном связа­но с процессом усиленного распада эритро­цитов.

Весьма важны в диагностическом и про­гностическом отношении изменения со сто­роны нервной системы. Патоморфологиче­ской основой нервного синдрома являются дегенерация и склероз задних и боковых столбов спинного мозга, или так называемый фуникулярный миелоз. Клиническая картина этого синдрома складывается из со­четаний спастического спинального паралича и табетических симптомов. К первым отно­сятся: спастический парапарез с повышен­ными рефлексами, клонусами и патологиче­скими рефлексами Бабинского, Россолимо, Бехтерева, Оппенгейма. К симптомам, симу­лирующим спинную сухотку («псевдотабес»), относятся: парестезии (ощущение ползания мурашек, онемение дистальных отделов ко­нечностей), опоясывающие боли, гипотония и понижение рефлексов вплоть до арефлексии, нарушение вибрационной и глубокой чувствительности, сенсорная атаксия и рас­стройство функции тазовых органов.

Иногда доминируют симптомы поражения пирамидных путей или задних столбов спин­ного мозга; в последнем случае создается картина, напоминающая табес. При тяжелей­ших, редко встречающихся формах заболе­вания развивается кахексия с параличами, полной потерей глубокой чувствительности, арефлексией, трофическими расстройствами и расстройствами функции тазовых органов (наше наблюдение). Чаще приходится видеть больных с начальными явлениями фуникулярного миелоза, выражающимися в парестезиях, корешковых болях, легких наруше­ниях глубокой чувствительности, неуверен­ной походке и незначительном повышении сухожильных рефлексов.

Реже наблюдаются поражения черепных нервов, главным образом зрительного, слу­хового и обонятельного, в связи с чем появ­ляются соответствующие симптомы со сто­роны органов чувств (потеря обоняния, по­нижение слуха и зрения). Характерным симптомом является центральная ско­тома, сопровождающаяся потерей зрения и быстро исчезающая под влиянием лечения витамином B12 (С. М. Рысе). У больных пернициозной анемией встречается и поражение периферического нейрона. Данная форма, обозначаемая как полиневритическая, обу­словлена дегенеративными изменениями различных нервов — седалищного, средин­ного, локтевого и др. или отдельных нерв­ных веточек.

Наблюдаются и нарушения психики: бре­довые идеи, галлюцинации, иногда психотические явления с депрессивными или маниа­кальными настроениями; в пожилом возра­сте чаще встречается деменция.

В период тяжелого рецидива болезни мо­жет наступить коматозное состояние (coma perniciosum) — потеря сознания, паде­ние температуры и артериального давления, одышка, рвота, арефлексия, непроизвольное мочеиспускание. Между развитием коматоз­ных симптомов и падением количественных показателей красной крови нет строгого со­отношения. Иногда больные с 10 единицами гемоглобина в крови не впадают в состояние комы, иногда же кома развивается при 20 единицах и более гемоглобина. В патоге­незе пернициозной комы главную роль играет быстрый темп анемизации, приводя­щей к резкой ишемии и гипоксии центров головного мозга, в частности области III же­лудочка (А. Ф. Коровников).

 

 

Рис. 42. Кроветворение и кроворазрушение при пернициозной B12 (фолиево)-дефицитной анемии.

 

 Картина крови. В центре клинической кар­тины болезни находятся изменения со сторо­ны кроветворной системы, приводя­щие к развитию резчайшего малокровия (рис. 42).

Результатом нарушенного костномозгового кроветворения является своеобразная ане­мия, которая в период рецидива болезни до­стигает чрезвычайно высокой степени: изве­стны наблюдения, когда (при благоприятном исходе!) гемоглобин снижался до 8 единиц (1,3 г%), а количество эритроцитов — до 140000.

Как низко ни снижается гемоглобин, коли­чество эритроцитов падает еще ниже, вслед­ствие чего цветной показатель всегда превы­шает единицу, в тяжелых случаях достигая 1,4—1,8.

Морфологическим субстратом гиперхромии являются большие, богатые гемоглобином эритроциты — макроциты и мегалоциты. Последние, достигая в диаметре 12—14 мкм и больше, являются конечным продук­том мегалобластического кроветворения. Вершина эритроцитометрической кривой сдвинута вправо от нормальной.

Объем мегалоцита составляет 165 мкм³ и больше, т. е. в 2 раза больше объема нормоцита; соответственно этому и содержание ге­моглобина в каждом отдельном мегалоците значительно выше нормы. Мегалоциты имеют несколько овальную или эллиптиче­скую форму; они интенсивно окрашены, в них не обнаруживается центрального про­светления (табл. 19, 20).

В период рецидива наблюдаются дегенера­тивные формы эритроцитов — базофильно пунктированные эритроциты, шизоциты, пойкилоциты и микроциты, эритроциты с сохранившимися остатками ядра в виде телец Жолли, колец Кебота и т. п., а также ядерные формы — эритробласты (мегало­бласты). Чаще это ортохромные формы с маленьким пикнотическим ядром (непра­вильно обозначаемые «нормобластами»), реже — полихроматофильные и базофиль­ные мегалобласты с ядром типичной струк­туры.

Количество ретикулоцитов в период обо­стрения резко уменьшено.

Появление в крови ретикулоцитов в боль­шом количестве предвещает близкую ремис­сию.

Не менее характерны для пернициозной анемии изменения белой крови. Во время ре­цидива пернициозной анемии наблюдаются лейкопения (до 1500 и меньше), нейтропения, эозинопения или анэозинофилия, абазофилия и монопения. Среди клеток нейтро­фильного ряда отмечается «сдвиг вправо» с появлением своеобразных гигантских полисегментоядерных форм, содержащих до 8—10 ядерных сегментов. Наряду со сдвигом нейтрофилов вправо наблюдается и сдвиг влево с появлением метамиелоцитов и миелоцитов. Среди моноцитов встречаются юные формы — монобласты. Лимфоциты при пернициозной анемии не изменяются, но про­центное содержание их увеличено (относи­тельный лимфоцитоз).

 

 

Табл. 19. Пернициозная анемия. Картина крови при тяжелом рецидиве болезни. В поле зрения видны мегалобласты различных генераций, мегалоциты, эритроциты с ядерными дериватами (кольца Ке­бота, тельца Жолли) и базофильной пунктацией, характерный полисегментоядерный нейтрофил.

Табл. 20. Пернициозная анемия. Картина крови в стадии ремиссии. Макроанизоцитоз эритроцитов, полисегментоядерный нейтрофил.

 

 

Количество кровяных пластинок в период обострения несколько уменьшено. В неко­торых случаях отмечается тромбоцитопе­ния — до 30 000 и менее. По величине тром­боциты могут быть атипичными; диаметр их достигает 6 мкм и более (так называемые мегатромбоциты); встречаются и дегенеративные формы. Тромбоцитопения при пернициозной анемии, как правило, не сопровождается ге­моррагическим синдромом. Лишь в редких случаях наблюдаются явления кровоточи­вости.

Костномозговое кроветворение. Картина костномозгового кроветворения при перни­циозной анемии весьма динамична (рис. 43, а, б; табл. 21, 22).

В период обострения болезни костномозго­вой пунктат макроскопически представля­ется обильным, ярко-красным, что контра­стирует с бледным водянистым видом пери­ферической крови. Общее количество ядросодержащих элементов костного мозга (миелокариоцитов) повышено. Соотношение между лейкоцитами и эритробластами лейко/эритро вместо 3:1—4:1 в норме становится равным 1:2 и даже 1:3; следовательно, наб­людается абсолютное преобладание эритробластов.

 

 

Рис. 43. Кроветворение при пернициозной анемии.

а — костномозговой пунктат больного пернициозной ане­мией до лечения. Эритропоэз совершается по мегалобластическому типу; б — костномозговой пунктат того же больного на 4-й день лечения печеночным экстрактом (перорально). Эритропоэз совершается по макронормобластическому типу.

 

В тяжелых случаях, у нелеченых боль­ных, при пернициозной коме Эритропоэз полностью совершается по мегалобластическому типу. Встречаются и так называемые ретикуломегалобласты — клетки ре­тикулярного типа неправильной формы, с широкой бледно-голубой протоплазмой и ядром нежно-ячеистой структуры, распола­гающимся несколько эксцентрично. По-види­мому, мегалобласты при пернициозной ане­мии могут происходить как из гемоцитобластов (через стадию эритробластов), так и из ретикулярных клеток (возврат к эмбрио­нальному ангиобластическому эритропоэзу).

Количественные соотношения между мегалобластами различной степени зрелости (или различных «возрастов») весьма изменчивы. Преобладание в стернальном пунктате промегалобластов и базофильных мегалобластов создает картину «синего» костного мозга. Напротив, преобладание полностью гемоглобинизированных, оксифильных мегалобла­стов производит впечатление «красного» костного мозга.

Характерной особенностью клеток мегалобластического ряда является ранняя гемоглобинизация их цитоплазмы при сохранив­шейся еще нежной структуре ядра. Биологическая особенность мегалобластов заклю­чается в анаплазии, т.е. утрате клеткой присущей ей способности к нормальному, дифференцирующему развитию и конечному превращению в эритроцит. Лишь незначи­тельная часть мегалобластов вызревает до конечной стадии своего развития и превра­щается в безъядерные мегалоциты.

 

 

Табл. 21. Мегалобласты в костном мозгу при пернициозной анемии (цветное микрофото).

 

 

Табл. 22. Пернициозная анемия в выраженной стадии болезни (пунктат костного мозга).

Внизу на 7 часах — промиелоцит, на 5 часах — характерный гиперсегменто­ядерный нейтрофил. Все остальные клетки — мегалобласты в различных фазах развития, начиная от базофильного промегалобласта с нуклеолами (на 6 часах) и кончая ортохромным мегалобластом с пикнотическим ядром (на 11 часах). Среди мегалобластов митозы с образованием двух- и трехъ­ядерных клеток.

 

 

Клеточная анаплазия при злокачественном малокровии имеет черты общности с клеточ­ной анаплазией при злокачественных ново­образованиях и лейкозах. Морфологическое сходство с бластомными клетками особенно выступает в полиморфноядерных, «мон­струозных» мегалобластах. Сравнительное изучение морфологических и биологических особенностей мегалобластов при злокаче­ственном малокровии, гемоцитобластов при лейкозах и раковых клеток при злокаче­ственных новообразованиях привело нас к мысли о возможной общности патогенети­ческих механизмов при этих заболеваниях. Имеются основания думать, что и лейкозы, и злокачественные новообразования, подобно злокачественному малокровию, возникают в условиях создающегося в организме дефи­цита специфических факторов, необходимых для нормального развития клеток.

Мегалобласты являются морфологическим выражением своеобразной «дистрофии» крас­ной ядерной клетки, которой «не хватает» специфического фактора созревания — вита­мина В 12. Не все клетки красного ряда в одинаковой степени анаплазированы;-часть клеток представляется как бы в виде пере­ходных клеток между нормо- и мегалобластами; это так называемые макронормобласты. Эти клетки, представляющие осо­бые трудности для дифференцирования, обнаруживаются обычно в начальной стадии ремиссии. По мере прогрессирования ремис­сии на авансцену выступают нормобласты, а клетки мегалобластического ряда отсту­пают на задний план и совсем исчезают.

Лейкопоэз в период обострения харак­теризуется задержкой вызревания грануло­цитов и присутствием гигантских метамиелоцитов и полиморфноядерных нейтрофилов, размеры которых в 2 раза больше таковых нормальных нейтрофилов.

Аналогичные изменения — нарушение вы­зревания и выраженный полиморфизм ядер — отмечаются и в гигантских клетках костного мозга. Как в не­зрелых мегакариоцитах, так и в «перезре­лых», полиморфных формах процессы обра­зования и отшнуровки тромбоцитов наруше­ны. Мегалобластоз, полисегментоядерные нейтрофилы и изменения мегакариоцитов находятся в зависимости от одной и той же причины. Причина эта — недостаточность специфического гемопоэтического фактора — витамина B12.

Костномозговое кроветворение в стадии гематологической ремиссии, при отсутствии анемического синдрома, совершается по нор­мальному (нормобластическому) типу.

Повышенный распад эритроцитов, или эритрорексис, имеет место во всей ретикулогистиоцитарной системе, в том числе в самом костном мозге, где часть гемоглобинсодержащих эритромегалобластов подвергается процессу карио- и циторексиса, в результате которого образуются осколки эритроцитов — шизоциты. Последние частью поступают в кровь, частью захватываются фагоцитирующими ретикулярными клетками — ма­крофагами. Наряду с явлениями эритрофагии в органах находят значительные скопле­ния железосодержащего пигмента — гемосидерина, происходящего из гемоглобина разрушенных эритроцитов.

Повышенный распад эритроцитов не дает оснований относить пернициозную анемию к разряду гемолитических анемий (как это допускалось старыми авторами), так как эритрорексис, происходящий в самом кост­ном мозгу, обусловлен неполноценным кро­ветворением и носит вторичный характер.

Основными признаками повышенного рас­пада эритроцитов при пернициозной анемии являются желтушная окраска покровов и слизистых оболочек, увеличенная печень и селезенка, интенсивно окрашенная золоти­стая сыворотка крови с повышенным содер­жанием «непрямого» билирубина, постоянное присутствие уробилина в моче и плейохромия желчи и кала со значительным повы­шением содержания стеркобилина в кале.

Патологическая анатомия. Благодаря успе­хам современной терапии пернициозная ане­мия на секции в настоящее время встре­чается весьма редко. При вскрытии трупа бросается в глаза малокровие всех органов при сохранении жировой клетчатки. Отме­чается жировая инфильтрация миокарда («тигровое сердце»), почек, печени, в послед­ней обнаруживаются также центральные жировые некрозы долек.

В печени, селезенке, костном мозгу, лим­фатических узлах, особенно забрюшинных, определяется значительное отложение мел­козернистого желто-бурого пигмента — гемосидерина, дающего положительную реак­цию на железо. Гемосидероз более выражен в купферовых клетках по периферии печеночных долек, в селезенке же и костном мозгу гемосидероз выражен значительно менее, а иногда и совеем не имеет места (в противоположность тому, что наблюдается при истинных гемолитических анемиях). Много железа откладывается в извитых ка­нальцах почек.

Весьма характерны изменения со стороны органов пищеварения. Сосочки языка атрофичны. Аналогичные изменения можно наб­людать со стороны слизистой глотки и пи­щевода. В желудке обнаруживается атрофия слизистой и ее желез — анадения. Подобный атрофический процесс имеется и в кишеч­нике.

В центральной нервной системе, главным образом в задних и боковых столбах спин­ного мозга, отмечаются дегенеративные из­менения, обозначаемые как комбинирован­ный склероз или фуникулярный миелоз. Реже в спинном мозгу находятся ишемиче­ские очаги с некротическим размягчением нервной ткани. Описаны некрозы и очаги разрастания глии в коре головного мозга.

Типичным признаком пернициозной ане­мии является малиново-красный сочный костный мозг, резко контрастирующий с общей бледностью покровов и малокровием всех органов. Красный костный мозг обна­руживается не только в плоских костях и эпифизах трубчатых костей, но и в диафизах последних. Наряду с гиперплазией костного мозга отмечаются экстрамедуллярные очаги кроветворения (скопление эритробластов и мегалобластов) в селезеночной пульпе, пе­чени и лимфатических узлах. Ретикуло-гистиоцитарные элементы в кроветворных органах и экстрамедуллярных очагах крове­творения обнаруживают явления эритрофагоцитоза.

Возможность перехода пернициозной ане­мии в апластическое состояние, признавав­шаяся прежними авторами, в настоящее время отрицается. Секционные находки красного костного мозга свидетельствуют, что кроветворение сохраняется до послед­него момента жизни больного. Летальный исход наступает не вследствие анатомиче­ской аплазии органа кроветворения, а вслед­ствие того, что функционально неполноцен­ное мегалобластическое кроветворение не в состоянии обеспечить жизненно важные для организма процессы кислородного дыха­ния необходимым минимумом эритроцитов.

Этиология и патогенез. С тех пор как Biermer выделил «пернициозную» анемию в качестве самостоятельной болезни, внима­ние клиницистов и патологов привлек тот факт, что при этом заболевании постоянно наблюдается желудочная ахилия (оказав­шаяся, по данным последних лет, гистаминоустойчивой), а на секции обнаруживается атрофия слизистой желудка (anadenia ventriculi). Естественно, возникло стремление установить связь между состоянием пище­варительного тракта и развитием анемии.

Согласно современным представлениям, пернициозноанемический синдром следует рассматривать как прояв­ление эндогенного В12-авитаминоза.

Непосредственный механизм анемизации при болезни Аддисона—Бирмера заключа­ется в том, что в связи с дефицитом вита­мина В12 нарушается обмен нуклеопротеидов, что приводит к расстройству митотических процессов в кроветворных клетках, в частности в эритробластах костного мозга. Замедленный темп мегалобластического эритропоэза обусловливается как замедлением митотических процессов, так и сокращением числа самих митозов: вместо трех митозов, свойственных нормобластическому эритропоэзу, мегалобластический эритропоэз про­текает с одним митозом. Это означает, что в то время, как один пронормобласт проду­цирует 8 эритроцитов, один промегалобласт продуцирует всего 2 эритроцита.

Распад множества гемоглобинизированных мегалобластов, не успевших «обезъядриться» и превратиться в эритроциты, на­ряду с их замедленной дифференциацией («аборт эритропоэза») является основной причиной, приводящей к тому, что про­цессы кроветворения не компен­сируют процессов кроворазрушения и развивается малокровие, сопровож­дающееся повышенным накоплением неис­пользованных продуктов распада гемогло­бина.

Последнее подтверждается данными опре­деления кругооборота железа (при помощи радиоактивных изотопов), а также повышен­ной экскрецией кровяных пигментов — уробилина и др.

В связи с бесспорно установленной «дефи­цитной» эндогенно-авитаминозной природой пернициозной анемии коренному пересмотру подверглись господствовавшие прежде взгляды на значение повышенного распада эритроцитов при этой болезни.

Как известно, пернициозную анемию отно­сили к категории гемолитических анемий, а мегалобластический эритропоэз рассматри­вали как ответную реакцию костного мозга на повышенный распад эритроцитов. Однако гемолитическая теория не получила под­тверждения ни в эксперименте, ни в клини­ке, ни в лечебной практике. Ни одному экс­периментатору не удалось получить карти­ны пернициозной анемии при отравлении животных гемолитическим ядром. Анемии гемолитического типа ни в эксперименте, ни в клинике не сопровождаются мегалобластической реакцией костного мозга. Наконец, попытки воздействовать на пернициозную анемию путем спленэктомии, чтобы умень­шить распад эритроцитов, тоже не увенча­лись успехом.

Повышенная экскреция пигментов при пернициозной анемии объясняется не столь­ко разрушением новообразованных эритро­цитов в циркулирующей крови, сколько рас­падом гемоглобинсодержащих мегалобластов и мегалоцитов еще до их выхода в периферическую кровь, т.е. в костном мозгу и очагах экстрамедуллярного кроветворе­ния. Это предположение подтверждается обнаруженным нами фактом повышенного эритрофагоцитоза в костном мозгу больных пернициозной анемией. Отмечаемое в период рецидива пернициозной анемии повышен­ное содержание железа в сыворотке крови объясняется в основном нарушенной утилизацией железа, так как в период ре­миссии содержание железа крови возвраща­ется к нормальным цифрам.

 

 

Помимо повышенного отложения в тканях железосодержащего пигмента — гемосидерина и повышенного содержания в крови, дуоденальном соке, моче и кале безжелезистых пигментов (билирубина, уробилина), у больных пернициозной анемией в сыво­ротке крови, моче и костном мозгу обнару­живается повышенное количество порфирина и небольшие количества гематина. Порфиринемия и гематинемия объясняются недо­статочной утилизацией кровяных пигментов кроветворными органами, в результате чего эти пигменты циркулируют в крови и вы­деляются из организма с мочой.

Мегалобласты (мегалоциты) при перни­циозной анемии, так же как и эмбриональ­ные мегалобласты (мегалоциты), чрезвычай­но богаты порфирином и не могут быть пол­ноценными переносчиками кислорода в та­кой степени, как нормальные эритроциты. Этому выводу отвечает установленный факт повышенного потребления кислорода мегалобластическим костным мозгом.

Общепризнанная современной гематоло­гией и клиникой В12-авитаминозная теория генеза пернициозной анемии не исключает роли способствующих развитию анемии до­полнительных факторов, в частности каче­ственной неполноценности макромегалоцитов и их «осколков» — пойкилоцитов, шизоцитов и «недолговечности» их пребывания в периферической крови. Согласно наблюде­ниям ряда авторов, 50% эритроцитов, пере­литых от больного пернициозной анемией здоровому реципиенту, пребывают в крови последнего от 10—12 до 18—30 дней. Макси­мальная продолжительность жизни эритро­цитов в период обострения пернициозной анемии составляет от 27 до 75 дней, следова­тельно, в 2—4 раза меньше нормальной. На­конец, некоторое (отнюдь не первостепенное) значение имеют и слабо выраженные гемо­литические свойства плазмы больных пер­нициозной анемией, доказываемые наблюде­ниями над эритроцитами здоровых доноров, перелитыми больным пернициозной анемией и подвергшимися ускоренному распаду в крови реципиентов (Hamilton с сотрудни­ками, Ю. М. Бала).

Патогенез фуникулярного миелоза, как и пернициозноанемического синд­рома, связан с атрофическими изменениями слизистой желудка, ведущими к дефициту витаминного комплекса В.

Клинические наблюдения, установившие благоприятный эффект применения витами­на В12 в лечении фуникулярного миелоза, позволяют признать нервный синдром при болезни Бирмера (наряду с анемическим синдромом) проявлением В12-витаминной недостаточности организма.

Вопрос об этиологии болезни Аддисона—Бирмера до настоящего времени следует считать еще неразрешенным.

Согласно современным взглядам, болезнь Аддисона—Бирмера представляет собой за­болевание, характеризующееся врожденной неполноценностью железистого аппарата фундального отдела желудка, что выявля­ется с возрастом в виде преждевременной инволюции желез, продуцирующих гастромукопротеин, необходимый для ассимиляции витамина В12.

Речь идет не об атрофичесском гастрите (gastritis atrophicans), а о гастрической атро­фии (atrophia gastrica). Морфологическим суб­стратом этого своеобразного дистрофического процесса является гнездная, редко диффуз­ная атрофия, поражающая главным образом фундальные железы дна желудка (anadenia ventriculi). Указанные изменения, создающие известные еще патологоанатомам прошлого века «перламутровые пятна», обнаружива­ются прижизненно при гастроскопическом исследовании (см. выше) или путем биопсии слизистой желудка.

Заслуживает внимания выдвинутая рядом авторов (Taylor, 1959; Roitt и сотрудники, 1964) концепция об аутоиммунном генезе гастрической атрофии при пернициозной анемии. В пользу этой концепции свидетель­ствует обнаружение в сыворотке крови у большинства больных пернициозной ане­мией специфических, временно исчезающих под влиянием кортикостероидов антител по отношению к париетальным и главным клет­кам желудочных желез, а также данные иммунофлюоресценции, показавшие наличие антител, фиксированных в цитоплазме обкладочных клеток.

Полагают, что аутоантитела по отношению к желудочным клеткам играют патогенети­ческую роль в развитии атрофии слизистой желудка и последующих нарушений ее се­креторной функции.

Путем микроскопического исследования биопсированной слизистой желудка в по­следней была обнаружена значительная лимфоидная инфильтрация, что рассматри­вается как доказательство участия иммунокомпетентных клеток в развязывании органоспецифического аутоиммунного воспали­тельного процесса с последующей атрофией слизистой желудка.

В этом плане заслуживает внимание ча­стота сочетаний характерной для перни­циозной анемии Бирмера гистологической картины атрофии и лимфоидной инфильтра­ции слизистой желудка с лимфоидным тиреоидитом Хашимото. Более того, у умер­ших больных анемией Бирмера нередко обнаруживаются (на аутопсии) признаки тиреоидита.

В пользу иммунологической общности анемии Бирмера и тиреоидита Хашимото го­ворит факт обнаружения антитиреоидных антител в крови больных анемией Бирмера, с другой стороны, антител против обкладочных клеток слизистой желудка у больных с поражением щитовидной железы. По дан­ным Irvine и соавторов (1965), антитела про­тив обкладочных клеток желудка обнару­живаются у 25% больных тиреоидитом Ха­шимото (противотиреоидные антитела у этих же больных обнаруживаются в 70% случаев).

Представляют интерес и результаты ис­следований родных больных анемией Бир­мера: по данным различных авторов, анти­тела против обкладочных клеток слизистой желудка и против клеток щитовидной желе­зы, равно как нарушение секреторной и адсорбционной (по отношению к витамину В 12) функции желудка, отмечаются не мень­ше чем у 20% родных больных пернициоз­ной анемией Бирмера.

Согласно новейшим исследованиям, прове­денным с помощью радиодиффузионного ме­тода на 19 больных пернициозной анемией, группой американских исследователей было установлено существование в сыворотке крови у всех больных антител, либо «бло­кирующих» внутренний фактор, либо связы­вающих как внутренний фактор (ВФ), так и комплекс ВФ+В12.

По данным ряда авторов (Ardeman a. Chanarin, 1963, и др.), противо-ВФ-антитела обнаруживаются в гамма-глобулиновой фракции (IgG) сыворотки крови у 50—65% больных В12-дефицитной анемией.

Противо-ВФ-антитела обнаружены также в желудочном соке и слюне больных ане­мией Бирмера.

Антитела обнаруживаются и в крови мла­денцев (до 3-недельного возраста), родив­шихся от больных пернициозной анемией матерей, содержавших в крови анти-ВФ-антитела.

При детских формах В12-дефицитных ане­мий, протекающих с сохранной слизистой желудка, но с нарушенной продукцией внутреннего фактора (см. ниже), антитела по отношению к последнему (противо-ВФ-антитела) обнаруживаются примерно в 40% случаев.

 Не обнаруживаются антитела при детской пернициозной анемии, возникающей в связи с нарушенной абсорбцией витамина В 12 на уровне кишечника.

В свете изложенных выше данных глубо­кий патогенез B12 дефицитной анемии Бирмера представляется в виде аутоиммунного конфликта.

Схематически возникновение нейроанемического (В12-дефицитного) синдрома при болезни Аддисона—Бирмера можно предста­вить следующим образом.

 

 

Особого рассмотрения требует вопрос о взаимоотношениях пернициозной анемии и рака желудка. Этот вопрос издавна привлекал к себе внимание иссле­дователей. Уже со времени первых описаний злокачественного малокровия было известно, что это заболевание нередко сочетается со злокачественными новообразованиями же­лудка.

По данным статистики США (цит. Wintrobe), рак желудка встречается у 12,3% (в 36 случаях из 293) умерших от злокаче­ственного малокровия в возрасте старше 45 лет. По сводным данным, собранным А. В. Мельниковым и Н. С. Тимофеевым, ча­стота рака желудка у больных злокаче­ственным малокровием, установленная на основе клинико-рентгенологических и сек­ционных материалов, составляет 2,5%, т.е. примерно в 8 раз больше, чем среди населе­ния в целом (0,3%). Частота рака желудка у больных пернициозной анемией, по дан­ным тех же авторов, в 2—4 раза превосходит таковую рака желудка у лиц соответствую­щих возрастов, не страдающих анемией.

Обращает на себя внимание учащение слу­чаев рака желудка у больных пернициозной анемией в последние годы, что следует объяснить удлинением жизни больных (в связи с эффективной Bia-терапией) и про­грессирующей перестройкой слизистой же­лудка. В большинстве случаев это больные пернициозной анемией, заболевающие раком желудка. Не следует, однако, упускать из виду и возможность того, что рак желудка сам по себе иногда дает картину пернициоз­ной анемии. При этом необязательно, как предполагали некоторые авторы, чтобы рак поразил именно фундальный отдел желудка, хотя локализация опухоли в этом отделе имеет безусловно «отягощающее» значение. По данным С. А. Рейнберга, из 20 больных с сочетанием рака желудка и пернициозной анемии только у 4 опухоль локализовалась в кардиальном и субкардиальном отделах; у 5 была обнаружена опухоль в антральном отделе, у 11 — в теле желудка. Пернициозноанемическая картина крови может раз­виться при любой локализации рака желуд­ка, сопровождающейся диффузной атрофией слизистой с вовлечением в процесс желез дна желудка. Известны случаи, когда раз­вившаяся пернициозноанемическая картина крови являлась единственным симптомом рака желудка (подобный случай описан нами)¹.

Признаками, подозрительными в смысле развития раковой опухоли желудка у боль­ного пернициозной анемией, следует считать, во-первых, изменение типа малокровия с гиперхромного на нормогипохромный, во-вторых, развивающуюся у больного рефрактерность к терапии витамином B12, в-третьих, появление новых симптомов, нехарактерных для пернициозной анемии как таковой: исчезновение аппетита, похудание. Появле­ние указанных симптомов обязывает врача незамедлительно исследовать больного в на­правлении возможной бластомы желудка.

Следует подчеркнуть, что даже отрица­тельный результат рентгенологического исследования желудка не может служить гарантией отсутствия опухоли.

Поэтому при наличии даже одних клинико-гематологических симптомов, внушающих обоснованные подозрения на развитие бла­стомы, необходимо считать показанным опе­ративное вмешательство — пробную лапаро­томию.

Прогноз. Печеночная терапия, предложен­ная в 1926 г., и современное лечение вита­мином В i2 в корне изменили течение болез­ни, утратившей свою «злокачественность». Теперь летальный исход злокачественного малокровия, наступающий при явлениях кислородного голодания организма (аноксии) в состоянии комы, представляет большую редкость. Хотя не все симптомы болезни исчезают во время ремиссии, тем не менее стойкая кровяная ремиссия, наступающая в результате систематического приема анти­анемических препаратов, фактически равно­сильна практическому выздоровлению. Из­вестны случаи полного и окончательного вы­здоровления, особенно тех больных, у кото­рых еще не успел развиться нервный синдром.

Лечение. Впервые Minot и Murphy (1926) сообщили об излечении 45 больных злока­чественным малокровием при помощи спе­циальной диеты с богатым содержанием сы­рой телячьей печени. Наиболее активной оказалась нежирная телячья печень, пропу­щенная дважды через мясорубку и назна­чаемая больному по 200 г в день за 2 часа до приема пищи.

Большим достижением в терапии пернициозной анемии явилось изготовление эффективных пече­ночных экстрактов. Из парентерально вводимых экстрактов печени наибольшей известностью поль­зовался советский камполон, добываемый из печени рогатого скота и выпускаемый в ампулах по 2 мл. В связи с сообщениями об антианемиче­ской роли кобальта были созданы печеночные кон­центраты, обогащенные кобальтом. Подобный со­ветский препарат — антианемин — был с успе­хом применен в отечественных клиниках для ле­чения больных пернициозной анемией. Дозировка антианемина — от 2 до 4 мл в мышцу ежедневно до получения гематологической ремиссии. Прак­тика показала, что однократное введение массив­ной дозы камполона в 12—20 мл (так называемый «камполоновый удар») равносильно по эффекту полному курсу инъекций того же препарата по 2 мл ежедневно.

По данным современных исследований, специфичность действия печеночных препа­ратов при пернициозной анемии обусловлена содержанием в них витамина кроветворения (В12). Поэтому основой стандартизации анти­анемических препаратов служит количе­ственное содержание витамина B12 в микро­граммах или гаммах на 1 мл. Камполон раз­личных серий содержит от 1,3 до 6 мкг/мл, антианемин — 0,6 мкг/мл витамина B12.

В связи с получением синтетической фолиевой кислоты последняя была ис­пользована для лечения пернициозной ане­мии. Назначаемая per os или парентерально в дозе 30—60 мг и больше (максимально до 120—150 мг pro die), фолиевая кислота вы­зывает у больного пернициозной анемией быстрое наступление ремиссии. Однако отри­цательное свойство фолиевой кислоты за­ключается в том, что она приводит к повы­шенному расходованию тканевого витамина B12. По некоторым данным, фолиевая кис­лота не предотвращает развития фуникулярного миелоза, а при длительном приме­нении даже способствует ему. Поэтому фо­лиевая кислота при анемии Аддисона—Бирмера не получила применения.

В настоящее время в связи с введением в широкую практику витамина В12 указан­ные выше средства в лечении пернициозной анемии, применявшиеся на протяжении 25 лет (1925—1950), утратили свое значение.

Наилучший патогенетический эффект при лечении пернициозной анемии достигается от парентерального (внутримышечного, под­кожного) применения витамина B12. Следует различать терапию насыщения, или «ударную терапию», проводимую в пе­риод обострения, и «терапию поддер­жания», проводимую в период ремиссии.

Терапия насыщения. Первоначально, исходя из суточной потребности человека в витамине B12, определявшейся в 2—3 мкг, было предложено вводить сравнительно ма­лые дозы витамина B12 — по 15 g ежедневно или по 30 g через 1—2 дня. При этом счи­тали, что введение больших доз нецелесооб­разно ввиду того, что большая часть полу­ченного сверх 30 g витамина В12 выводится из организма с мочой. Последующими иссле­дованиями, однако, было показано, что В12-связывающая емкость плазмы (завися­щая в основном от содержания a₁-глобулина) и степень утилизации витамина B12 варьируют в зависимости от потребностей организма в витамине B12, иначе говоря, от степени дефицита витамина B12 в тканях. Нормальное содержание витамина B12 в по­следних, по данным Ungley, составляет 1000—2000 g (0,1—0,2 г), из которых поло­вина приходится на долю печени.

По данным Mollin и Ross, при выраженной В12-недостаточности организма, проявляю­щейся клинически картиной фуникулярного миелоза, после инъекции 1000 g витамина B12 в организме удерживается 200—300 g.

Клинический опыт показал, что хотя ма­лые дозы витамина B12 практически приво­дят к клиническому улучшению и восста­новлению нормальных (или близких к нор­мальным) показателей крови, все же они не­достаточны для восстановления тканевых резервов витамина B12. Недонасыщенностъ организма витамином B12 проявляется как в известной неполноценности клинической и гематологической ремиссии (сохранение остаточных явлений глоссита и особенно не­врологических явлений, макроцитоз эритро­цитов), так и в наклонности к ранним реци­дивам болезни. В силу указанных выше причин применение малых доз витамина B12 признано нецелесообразным. С целью ликви­дации В12-витаминного дефицита в период обострения пернициозной анемии в настоя­щее время предложено применять средние— 100—200 g и большие — 500—1000 g — дозы витамина B12.

Практически в качестве схемы при обо­стрении пернициозной анемии можно реко­мендовать инъекции витамина B12 по 100— 200 g ежедневно в течение первой недели (до наступления ретикулоцитарного криза) и в дальнейшем через день до наступления гематологической ремиссии. В среднем при продолжительности курса лечения 3—4 не­дели курсовая доза витамина B12 составляет 1500—3000 g.

При фуникулярном миелозе показаны бо­лее массивные (ударные) дозы витамина B12 — по 500—1000 g ежедневно или через день в течение 10 дней, а в дальнейшем 1—2 раза в неделю до получения стойкого тера­певтического эффекта — исчезновения всех неврологических симптомов.

Положительные результаты — выражен­ное улучшение у 11 из 12 больных фуникулярным миелозом (причем у 8 больных с восстановлением трудоспособности) — по­лучены Л. И. Яворковским при эндолюбальном введении витамина B12 в дозе 15—200 МКГ с интервалами в 4—10 дней, всего на курс лечения до 840 мкг. Учитывая возможность возникновения осложнений, вплоть до выра­женного менингеального синдрома (головная боль, тошнота, ригидность затылка, повыше­ние температуры), следует ограничивать по­казание к эндолюбальному введению вита­мина B12 исключительно тяжелыми случая­ми фуникулярного миелоза. Применявшиеся в недавнем прошлом другие методы лечения фуникулярного миелоза: диатермия позво­ночника, сырой свиной желудок в больших дозах (по 300—400 г в день), витамин B1 по 50—100 мг в день — в настоящее время утратили свое значение, за исключением ви­тамина B1, рекомендуемого при неврологи­ческих расстройствах, особенно при так на­зываемой полиневритической форме.

Продолжительность курса лечения вита­мином B12 при фуникулярном миелозе со­ставляет обычно 2 месяца. Курсовая доза витамина B12 — от 10000 до 25000 g.

Chevallier рекомендовал для получения стойкой ремиссии проводить длительное ле­чение витамином B12 в массивных дозах (по 500—1000 g в день) до получения наивысших показателей красной крови (гемоглобин — 100 единиц, эритроциты — свыше 5000000).

В связи с длительным применением мас­сивных доз витамина B12 возникает вопрос о возможности гипервитаминоза B12. Этот вопрос решается отрицательно ввиду бы­строго выведения витамина B12 из организ­ма. Накопленный богатый клинический опыт подтверждает практическое отсутствие при­знаков перенасыщения организма витамином B12 даже при длительном его применении.

Пероральное применение витамина B12 эффективно в сочетании с одновременным приемом желудочного антианемического фактора — гастромукопротеина. Получены благоприятные результаты лечения больных пернициозной анемией путем применения внутрь таблетизированных препаратов, со­держащих витамин B12 в сочетании с гастромукопротеином.

В частности, положительные результаты отмечены при использовании отечественного препарата муковит (препарат выпускался в таблетках, содержащих 0,2 г гастромуко­протеина из слизистой оболочки пилорического отдела сниного желудка и 200 или 500 мкг витамина B12).

В последние годы появились сообщения о положительных результатах лечения боль­ных пернициозной анемией витамином B12, назначаемым перорально в дозе не менее 300 g в день без внутреннего фактора. При этом можно рассчитывать на то, что всасы­вание даже 10% введенного витамина B12, т. е. примерно 30 g, вполне достаточно для того, чтобы обеспечить наступление гемато­логической ремиссии.

Предложено также вводить витамин B12 и другими путями: сублингвально и интраназально — в виде капель или путем распы­ления — в дозе 100—200 мкг ежедневно до наступления гематологической ремиссии с последующей поддерживающей терапией 1—3 раза в неделю.

По нашим наблюдениям, трансформация кроветворения наступает в первые же 24 ча­са после инъекции витамина B12, а оконча­тельная нормализация костномозгового кро­ветворения завершается спустя 48—72 часа после введения витамина B12.

Возможность трансформации мегалобластического типа кроветворения в нормобластический решается в свете унитарной тео­рии с точки зрения генеза эритробластов того и другого типа из единой родоначальной клетки. В результате наступающего насы­щения костного мозга «фактором созревания эритроцитов» (витамин B12, фолиновая кис­лота) изменяется направленность развития базофильных эритробластов. Последние в процессе дифференцирующего деления пре­вращаются в клетки нормобластического ряда.

Уже через 24 часа после инъекции вита­мина B12 происходят радикальные сдвиги в кроветворении, выражающиеся в массовом делении базофильных эритробластов и мегалобластов с дифференциацией последних в новые формы эритробластов — преимуще­ственно мезо- и микрогенерации. Единствен­ным признаком, указывающим на «мегалобластическое прошлое» этих клеток, явля­ется диспропорция между высокой степенью гемоглобинизации цитоплазмы и сохранив­шим еще свою рыхлую структуру ядром. По мере созревания клетки диссоциация в раз­витии ядра и цитоплазмы сглаживается. Чем ближе клетка к окончательному созре­ванию, тем больше она приближается к нормобласту. Дальнейшее развитие этих кле­ток — их обезъядривание, окончательная гемоглобинизация и превращение в эритроциты — совершается по нормобластическому типу, в ускоренном темпе.

Со стороны гранулопоэза наблюдается усиленная регенерация гранулоцитов, осо­бенно эозинофилов, среди которых отмеча­ется резкий сдвиг влево с появлением зна­чительного количества эозинофильных промиелоцитов и миелоцитов. Напротив, среди нейтрофилов отмечается сдвиг вправо с абсо­лютным преобладанием зрелых форм. Наи­более важным является исчезновение харак­терных для пернициозной анемии полисег­ментоядерных нейтрофилов. В этот же пе­риод наблюдается восстановление нормаль­ной морфофизиологии гигантских клеток костного мозга и нормального процесса обра­зования тромбоцитов.

Ретикулоцитарный криз наступает на 5—6-й день.

Гематологическая ремиссия определяется следующими показателями: 1) наступление ретикулоцитарной реакции; 2) нормализация костномозгового кроветворения; 3) нормали­зация периферической крови; 4) восстанов­ление нормального содержания витамина B12 в крови.

Ретикулоцитарная реакция, выражаемая графически в виде кривой, в свою очередь зависит от степени анемии (она обратно пропорциональна исходному количеству эритро­цитов) и быстроты ответной реакции кост­ного мозга. Чем быстрее происходит подъем кривой, тем медленнее ее спадение, преры­ваемое иногда вторым подъемом (в особен­ности при нерегулярном лечении).

 

Isaacs и Friedeman предложили формулу, по ко­торой в каждом отдельном случае можно вычис­лить ожидаемый под влиянием лечения макси­мальный процент ретикулоцитов:

где R — ожидаемый максимальный процент рети­кулоцитов; En — исходное количество эритроцитов в миллионах.

Пример. Количество эритроцитов в день на­чала терапии равнялось 2 500 000.

 

Непосредственный эффект терапии вита­мином B12 в смысле пополнения перифери­ческой крови вновь образованными эритро­цитами начинает сказываться лишь с 5—6-го дня после введения антианемического пре­парата. Процент гемоглобина возрастает медленнее, чем количество эритроцитов, по­этому цветной показатель в стадии ремиссии обычно снижается и становится меньше еди­ницы (рис. 44). Параллельно с прекращением мегалобластического эритропоэза и восста­новлением нормальной картины крови убы­вают и симптомы повышенного распада эри­троцитов: исчезает желтушность покровов, печень и селезенка сокращаются до нор­мальных размеров, снижается количество пигментов в сыворотке крови, желчи, моче и кале.

 

 

 

Рис. 44. Динамика показателей крови под воздей­ствием витамина B12.

 

 Клиническая ремиссия выражается в ис­чезновении всех патологических симптомов, включая анемические, диспепсические, нев­рологические и глазные. Исключение состав­ляет гистаминоустойчивая ахилия, которая обычно сохраняется и в период ремиссии.

Улучшение общего состояния: прилив сил, исчезновение поносов, падение температу­ры — наступает обычно раньше исчезно­вения анемических симптомов. Несколько медленнее ликвидируется глоссит. В редких случаях отмечается и восстановление желу­дочной секреции. До некоторой степени уменьшаются нервные явления: исчезают парестезии и даже атаксия, восстанавлива­ется глубокая чувствительность, улучшается состояние психики. При тяжелых формах нервные явления малообратимы, что связано с дегенеративными изменениями нервной ткани. Эффективность терапии витамином B12 имеет известный предел, по достижении которого рост количественных показателей крови прекращается. Благодаря более бы­строму росту количества эритроцитов по сравнению с повышением гемоглобина цвет­ной показатель снижается до 0,9—0,8, а иногда и ниже, анемия приобретает гипохромный характер. Создается впечатление, что терапия витамином B12, способствуя максимальному использованию железа для построения гемоглобина эритроцитов, приво­дит к израсходованию его запасов в орга­низме. Развитию гипохромной анемии в этом периоде благоприятствует и пониженное усвоение пищевого железа вследствие ахи­лии. Поэтому в данный период болезни це­лесообразно перейти к лечению препаратами железа — Ferrum hydrogenio reductum по 3 г в день (обязательно запивать соляной кисло­той) или гемостимулина. Показанием к на­значению железа больным пернициозной анемией может служить снижение железа плазмы с повышенных (до 200—300 g%) в период обострения цифр до субнормальных в период ремиссии. Показателем полезного действия железа в этот период является по­вышение утилизации радиоактивного железа (Fe⁵⁹) с 20—40% (перед лечением) до нормы (после лечения витамином B12).

Вопрос о применении гемотрансфузий при пернициозной анемии в каждом случае решается согласно показаниям. Безу­словным показанием является пернициозная кома, представляющая угрозу жизни боль­ного вследствие нарастающей гипоксемии.

Несмотря на блестящие достижения в ле­чении пернициозной анемии, проблема окон­чательного ее излечения до сих пор остается неразрешенной. Даже в стадии ремиссии при нормальных показателях крови можно обна­ружить характерные изменения эритроцитов (анизо-пойкилоцитоз, единичные макроциты) и сдвиг нейтрофилов вправо. Исследова­ние желудочного сока выявляет в большей части случаев перманентную ахилию. Изме­нения со стороны нервной системы могут прогрессировать даже при отсутствии анемии.

С прекращением введения витамина B12 (в той или иной форме) возникает угроза ре­цидива болезни. Клинические наблюдения показывают, что рецидивы болезни возни­кают обычно в срок от 3 до 8 месяцев после прекращения лечения.

В редких случаях рецидивы болезни бы­вают через несколько лет. Так, у наблюдав­шейся нами больной 60 лет рецидив насту­пил только через 7 (!) лет со времени пол­ного прекращения приема витамина В12.

Терапия поддерживания заключа­ется в назначении профилактического (противорецидивного) приема витамина B12. При этом следует исходить из того, что суточная потребность в нем человека составляет, по наблюдениям разных авторов, от 3 до 5 g. На основании этих данных можно рекомендо­вать с целью профилактики рецидива перни­циозной анемии вводить больному 2—3 раза в месяц по 100 g или еженедельно по 50 g витамина B12 в виде инъекций.

В качестве поддерживающей терапии в со­стоянии полной клинической и гематологи­ческой ремиссии и для профилактики реци­дивов могут быть рекомендованы также пре­параты перорального действия — муковит с наличием или без внутреннего фактора (см. выше).

Профилактика. Профилактика обострений пернициозной анемии сводится к системати­ческому введению витамина B12. Сроки и дозировки устанавливаются индивидуально (см. выше).

Учитывая возрастные особенности (обычно пожилой возраст больных), а также суще­ствующий патоморфологический субстрат болезни — атрофический гастрит, рассматри­ваемый как преканкрозное состояние, необ­ходимо проявлять по отношению к каждому больному пернициозной анемией разумную (не чрезмерную!) онкологическую насторо­женность. Больные пернициозной анемией подлежат диспансерному наблюдению с обя­зательным контролем крови и рентгеновским исследованием желудочно-кишечного тракта не реже одного раза в год (при наличии по­дозрений — чаще).

 

 ПЕРНИЦИОЗНЫЕ (В₁₂-ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНЫЕ) АНЕМИИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

 

Пернициозно-анемический синдром в детском возрасте встречается весьма редко.

Анализ литературного материала и соб­ственных наблюдений позволяет выделить следующие формы пернициозных (В12-фолиеводефицитных) анемий детского возраста.

1. Нутритивная мегалобластная анемия детей раннего (грудного) возраста. Встречается главным образом у недоношенных детей и у детей, находив­шихся на искусственном вскармливании, в частности козьим молоком или молочным порошком.

2. Классическая (типа Аддисона—Бирмера) В12-дефицитная ане­мия. Характеризуется всеми особенностями, свойственными пернициозной анемии взрос­лых. Патогенез анемии связывается с атро­фией слизистой желудка, сопровождающейся полным отсутствием «внутреннего» фактора наряду с гистаминоустойчивой ахлоргидрией. Анемия возникает чаще у детей старшего возраста.

3. Ювенильная В12-дефицитная анемия. Возникает в связи с функциональ­ной недостаточностью фундальных желез, вырабатывающих гландулярный мукопротеин, при анатомически нормальной слизи­стой желудка и сохраненной секреции соля­ной кислоты. Анемия носит обратимый ха­рактер. Ее возникновение связывают с мо­ментами аутоиммунного характера — выра­боткой антител по отношению к внутреннему фактору.

4. Семейная В12-дефицитная ане­мия детского возраста с сохранен­ным внутренним фактором и про­теинурией (болезнь Ольги Имерслунд). Эта форма описана впервые О. Imerslund у 10 детей (1950) под названием «Familial vitamini B12 malabsorption».

Хроническая мегалобластная анемия с про­теинурией у детей, обозначаемая как эссенциальная эпителиопатия с синдромом мегалобластной анемии (С. В. Левицкая и сотруд­ники, 1962), проявляется обычно уже на 1—2-м году жизни, хотя описаны случаи бо­лее позднего возникновения болезни (в 5— 11 лет). Заболевание, так же как и пернициозная анемия, протекает циклически, от­личаясь от последней сохраненной секрецией желудочного сока, содержащего свободную соляную кислоту и активный внутренний фактор (определяемый пробой Шиллинга).

У больных детей обычно обнаруживают уве­личение печени, реже селезенки и лимфати­ческих узлов.

Описаны в 25 % случаев (Revol и соавторы, 1966) спинальные нарушения.

Картина крови и особенно костномозгового пунктата (табл. 23) напоминает картину кро­ви и цитологию костномозгового пунктата при пернициозной анемии, т. е. наблюдается: 1) прогрессирующая анемия гипер- и нормохромного типа с гиперсидеремией, макроанизоцитоз, мегалоцитоз, полихромазия, анизохромия эритроцитов, относительная ретикулоцитопения (0,4—0,5%); 2) лейкопения с относительным лимфоцитозом, полисегмен­тация ядер нейтрофилов, гигантские нейтро­филы; 3) в костном мозгу — резко выражен­ный мегалобластический тип кроветворения; гранулоцитарный росток костного мозга резко угнетен.

Морфологически мегалобластная природа клеток резко подчеркнута, притом преобла­дают клетки с выраженной диссоциацией в развитии ядра и цитоплазмы (при наличии ядра характерной мегалобластной структуры цитоплазма в большинстве клеток ортохромная или полихроматофильная).

Многие мегалобласты демонстрируют фе­номен клеточной анаплазии («монструозные» мегалобласты).

Содержатся в достаточном проценте и так называемые «синие» мегалобласты и ретикуломегалобласты; нормобластический эритропоэз в период обострения болезни редуци­рован.

Введение витамина B12 в дозе 200—300 у уже на 3-й день дает нормобластическую трансформацию костного мозга с подъемом ретикулоцитов до 13—15% к 9—10-му дню.

Как и при пернициозной анемии, и при эритромиелозе, неполноценные мегалобластные элементы в стадии законченной гемоглобинизации подвергаются массивной де­струкции, вследствие чего развивается гемо­литическая желтуха с непрямой билирубинемией.

Содержание витамина B12 в сыворотке крови резко понижено.

В случае, описанном С. В. Левицкой, витамин B12 в сыворотке крови не был обнаружен (!), после же введения 1400 g витамина B12 (в течение 6 дней) в крови определялось до 405 мкг/мл витами­на Bl2.

В другом случае, у наблюдавшейся нами 6-лет­ней девочки с типичной болезнью Имерслунд (про­теинурия с трехмесячного возраста, мегалобластная анемия при сохраненной желудочной секреции, благоприятный эффект лечения витамином Biz), содержание витамина B12 в плазме крови до лече­ния составляло всего 48 мкг/мл.

 

Табл. 23. Болезнь Имерслунд (универсальная эпителиопатия). Кар­тина пунктата костного мозга, совершенно напоминающая пернициозноанемический костный мозг.

 

Из других признаков болезни Имерслунд следует указать на атрофию слизистой языка, сухость кож­ных покровов, их шелушение (на ладонях — круп­нопластинчатого характера), частые опрелости. При гистологическом и гистохимическом исследовании биопсированной кожи обнаружены явления гипер­кератоза, очаговая гиперплазия зернистого слоя с истончением, а местами с атрофией эпидермиса, склероз дермы с образованием отдельных инфиль­тратов.

У больных отмечается также своеобразная рецидивирующая пневмония с выраженной эпителиопатией, характеризующейся резкой десквамацией эпителия бронхов, альвеол и плевры. Своеобразная системная эпителиопа­тия сказывается также в поражении почек— стойкой протеинурии, генез которой связы­вается со своеобразным тубулярным нефро­зом — поражением эпителия проксималь­ного отдела почечных канальцев, сопровож­дающимся нарушением их реабсорбционной функции по отношению к белковым молеку­лам (по типу синдрома Фанкони).

С. В. Левицкая с сотрудниками при электронно-микроскопическом изучении биопсированной почки установили изменение щеточной каемки эпите­лиальных клеток канальцев, состоящей из сходных по величине и форме цилиндрических отростков цитоплазмы, обращенных в просвет канальцев и участвующих в реабсорбции; повышение осмиефильности и гомогенизации многих митохондрий с появлением крупных вакуолей и мелких осмиефильных гранул в цитоплазме.

Патогенез. Развитие анемии пернициозного типа при болезни Имерслунд связывают с диффузной эпителиопатией кишечника и выпадением его абсорбционной функции по отношению к витамину B12 вследствие врож­денного отсутствия в клетках кишечника специфического белка — акцептора витами­на B12.

Клиническим доказательством данной концепции может служить терапевтический эффект, полученный Colle, Greenberg и Krivit (1961) у девочки 2 лет, больной мегалобластной анемией, при пероральном введении витамина B12 вместе с кишечным соком здоро­вого человека (в то время как пероральный прием витамина B12 вместе с внутренним фактором оказался неэффективным).

Заболевание носит врожденный семейный характер.

Возможность генетической аутосомной пе­редачи по рецессивному типу требует еще доказательств.

Лечение. Проводится по тем же принци­пам, что и лечение пернициозной анемии взрослых.

Однако следует учитывать у детей и ди­строфическую симптоматику, которая не столь легко поддается полному устранению, хотя репарация крови бывает полной.

В ответ на введение витамина B12 насту­пает быстрая клиническая и гематологиче­ская ремиссия, кроветворение нормализуется и исчезают клинические симптомы, однако требуется дальнейшая поддерживающая те­рапия, так как прекращение введения вита­мина B12 влечет за собой через 3—6 месяцев спонтанный рецидив болезни.

Врожденная мегалобластная ане­мия при наследственной орото­ацидурии. Наряду с классическими фор­мами мегалобластной анемии B12- и фолиеводефицитного генеза, в последние годы описа­ны единичные случаи врожденной мегало­бластной анемии, наблюдаемой в раннем дет­ском возрасте в связи с наследственными нарушениями метаболизма пиримидинов, в частности оротовой кислоты.

Оротовая кислота [син. урацилкарбоновая кислота (C₅H₄N₂О₄)], выделенная первоначально из сыворотки коровьего мо­лока, а затем из печени и дрожжей, явля­ется предшественником пиримидиновых оснований, участвующих в синтезе нуклеопротеидов.

Впервые врожденная мегалобластная ане­мия в сочетании с массивной оротоацидурией была описана Huguley и Bain (1960) у трехмесячного мальчика. Анемия оказа­лась рефрактерной к фолиевой кислоте, ви­таминам B12 и B6 и законичалсь летальным исходом.

Аналогичное заболевание, также у маль­чика трехмесячного возраста, но с благо­приятным исходом после лечения уридином (см. ниже) было описано Becroft и Phillips (1965).

Клиническая картина. Болезнь характери­зуется признаками общей, физической и умственной отсталости.

Характерным симптомом служит появле­ние в моче своеобразных кристаллов орото­вой кислоты (суточная экскреция последней достигает 1,5 г). Со стороны крови отмеча­ется картина нормо-гиперхромной анемии пернициозоподобного типа, с выраженным анизо-пойкилоцитозом и анизохромией эри­троцитов, присутствием эритроцитов с тель­цами Жолли, кольцами Кебота, эритробластов; со стороны белой крови наблюдается тенденция к гранулоцитопении, имеются по­лисегментоядерные нейтрофилы; определя­ются также гигантские кровяные пластинки при умеренной тромбоцитопении. В костном мозгу — извращенный показатель лейко/эритро (1:2) при картине развернутого мегалобластического эритропоэза и наличии гигантских миело- и метамиелоцитов.

Содержание витамина B12 и фолиевой кис­лоты в плазме крови нормальное.

Патогенез. Возникновение мегалобластной анемии при оротоацидурии связывают с ге­нетически обусловленным наследственным нарушением синтеза пиримидиновых осно­ваний на уровне оротовой кислоты. Неис­пользование оротовой кислоты для дальней­шего синтеза пиримидинов сопровождается ее избыточным накоплением и выделением через почки в виде кристаллов. Вместе с тем, нарушенный синтез пиримидинов приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот— в основном ДНК, в меньшей степени — РНК. В результате, несмотря на нормальное со­держание витамина B12 и фолиевой кислоты, нарушается нормальный эритропоэз, возни­кает мегалобластная анемия.

Как показали исследования Huguley и со­трудников, причиной нарушенной утилиза­ции оротовой кислоты для синтеза пирими­динов является дефицит двух ферментов — оротидиловой пирофосфорилазы и оротидиловой декарбоксилазы. В меньшей степени недостаточность этих ферментов обнаружи­вается у обоих родителей и братьев (сестер) больных детей. Это дает основание считать, что возникновение оротоацидурии в сочета­нии с общей психосоматической задержкой развития и мегалобластическим кроветворе­нием имеет место в редких случаях у гомозигот при наличии бессимптомного носительства этого дефекта у гетерозигот. Болезнь передается, по-видимому, по аутосомно-рецессивному типу; хотя описанные до на­стоящего времени единичные случаи болез­ни наблюдались только у мальчиков, малое число наблюдений не дает еще оснований рассматривать болезнь как генетически сцепленную с женской половой хромосомой X. Современными исследователями высказывается предположение о связи заболева­ния с делецией «гена-оператора» («оперона»), контролирующего синтез оротидиловых энзимов — пирофосфорилазы и декарбоксилазы.

Лечение. После того как была показана полная рефрактерность болезни к витаминам группы В (В12, B6, фолиевая кислота) и ра­скрыт патогенез заболевания, предложено (Becroft и Phillips, 1965) использовать с ле­чебной целью уридин. Последний, пред­ставляющий собой нуклеозид (т. е. производ­ное пиримидинового основания — урацила+ пентоза), превращающийся в организме (за счет присоединения фосфатной группы) в соответствующий нуклеотид — уридиловую кислоту, способствует быстрой нормали­зации нарушенного синтеза нуклеопротеидов, что приводит к исчезновению в течение короткого срока всех симптомов болезни — оротоацидурии, мегалобластной анемии и общей физико-психической отсталости.

Эффективная доза уридина для ребенка в возрасте 1—2 лет составляет 1,5—3 г в день. Ретикулоцитарный криз наступает на 5-й день, клинико-гематологическая ремиссия — через 2 недели. По достижении ремиссии ре­комендуется поддерживающая терапия — по 1,5—0,75 г в день в течение длительного вре­мени — не менее 2—3 лет. Практически в течение всего периода роста ребенка необ­ходимо наблюдение и при возобновлении симптомов — появлении оротоацидурии и анемии — повторное назначение уридина.

 

АНЕМИИ БЕРЕМЕННЫХ

 

Анемии, развивающиеся во время беремен­ности, не являются едиными ни по патоге­незу, ни по клинико-гематологической кар­тине. От анемии беременных следует отли­чать физиологическую «псевдоанемию», вер­нее, гемодилюцию, или гидремию беременных, обусловленную гиперплазмией (возможно, в связи с повышен­ной продукцией антидиуретического гормона задней доли гипофиза в течение беремен­ности).

Физиологическая гиперплазмия отмечается у 40—70% беременных женщин. Показано, что, начиная с VII месяца беременности, происходит увеличение массы плазмы, до­стигающее апогея на IX лунном месяце (до 150% по сравнению с массой плазмы у не­беременной женщины), несколько снижаю­щееся в течение Х месяца (на 15%) и воз­вращающееся к нормальному состоянию че­рез 1—2 недели после родов.

Наряду с увеличением массы плазмы в процессе беременности увеличиваются, но в меньшей степени (по данным различных авторов, максимум на 20%) общая масса эритроцитов и тотальный гемоглобин. Таким образом, в течение беременности имеет ме­сто физиологическая гиперволемия, т. е. уве­личение массы крови на 23—24%, происхо­дящее как за счет увеличения массы эри­троцитов (достигающей к концу беременно­сти 2000 мл), так главным образом за счет увеличения массы плазмы (достигающей 4000 мл). Вследствие преимущественного увеличения массы плазмы в последние ме­сяцы беременности отмечается как законо­мерное явление снижение показателя гема­токрита и показателей красной крови, оши­бочно обозначаемое некоторыми авторами как «физиологическая анемия беременных».

В отличие от истинной анемии гиперпла­змия беременных характеризуется отсутст­вием морфологических изменений эритроци­тов. Последние нормохромы и имеют нор­мальные размеры. Допустимыми пределами физиологической гемодилюции при беремен­ности считается снижение показателя гема­токрита до 30/70, гемоглобина до 10 г% и эритроцитов до 3 600 000. Дальнейшее сни­жение показателей красной крови следует расценивать как истинную анемию. Компен­саторное значение гемодилюции беременных, по мнению некоторых авторов, состоит в том, что облегчается обмен питательных веществ и газов через плаценту, а при родовых кровопотерях истинная убыль красных кровя­ных телец уменьшается примерно на 20%. Клинически гиперплазмия беременных про­ходит бессимптомно и лечения не требует.

С окончанием беременности быстро, в те­чение 1—2 недель, восстанавливается нор­мальная картина крови.

Развитие истинной анемии в течение бере­менности связано со многими моментами. Имеют значение и исходное состояние бере­менной, и условия питания, и интеркуррентные заболевания, появляющиеся во время беременности. Поэтому следует различать анемии у беременных и анемии бе­ременных. Первые могут возникнуть на почве различных экзогенных причин, вторые непосредственно связаны с беременностью как таковой. Различают две основные формы анемий беременных: железодефицитную (гипохромную) и фолиево- B12 -де­фицитную (гиперхромную). Описаны так­же редко встречающиеся гемолитическая (аутоагрессивная) и гипо-апластическая ане­мии беременных.

 

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ БЕРЕМЕННЫХ

 

Данная форма анемии беременных явля­ется самой частой. Она составляет 75—95% всех анемий беременных и встречается при­мерно у 15—30% женщин. В патогенезе этого типа малокровия главную роль играет нарушение баланса железа в организме бе­ременной.

В течение беременности из материнских депо расходуется около 400 мг железа, из них около 300 мг — на развитие плода и около 100 мг — на долю плаценты.

Процесс поступления железа из крови ма­тери через плаценту аналогичен процессу поступления железа в кровь взрослого чело­века из желудочно-кишечного тракта. С по­мощью радиоактивного железа (Fe⁵⁹) пока­зано, что железо, принятое беременной жен­щиной per os, через 40 минут появляется в плазме, а через 2 часа — в эритроцитах плода.

Дополнительно во время родов в связи с кровопотерей расходуется 175—200 мг же­леза (это количество эквивалентно количе­ству «сбереженной» в течение беременности массе менструальной крови). В период лактации кормящая мать отдает ребенку еще около 150—200 мг железа. В нормальных условиях беременная и кормящая женщина все же не анемизируется, так как указанные расходы железа покрываются с избытком благодаря лучшему усвоению алиментарного и мобилизации депонированного железа.

С нарастанием срока беременности отме­чается повышение уровня железа плазмы, меди и свободных порфиринов в эритроци­тах, а также сидерофиллина плазмы, с воз­вращением к исходным цифрам после родов.

В условиях физиологической беременно­сти, при отсутствии скрытого дефицита же­леза, повышенное расходование железа в связи с ростом плода полностью ком­пенсируется тем, что в этот период женщи­ны не теряют кровь с менструациями. Таким образом, при физиологической беременности не отмечается дефицита железа, напротив, создается некоторый избыток его, используе­мый плодом, а после родов — младенцем в период лактации.

Более значительные потери железа во вре­мя родов и в период лактации могут приве­сти к состоянию скрытого дефицита железа, выражающегося в снижении уровня железа плазмы без клинических симптомов гипосидероза и без анемии. Подобное состояние «преданемии», выявляемое особенно отчет­ливо при помощи пробы с нагрузкой желе­зом (повышенное и ускоренное поглощение введенного железа), по существу является первой фазой развития железной недоста­точности организма. С присоединением до­полнительных анемизирующих факторов, в частности в условиях нарушенного усвое­ния алиментарного железа (ахилия, поносы) или его повышенного расходования (острые и хронические инфекции), а также в случае повторных беременностей, родов и периодов лактации, создаются условия для развития более выраженных проявлений гипосидероза в виде тяжелой железодефицитной анемии.

Таким образом, в развитии железодефи­цитной анемии беременных играют роль факторы как эндогенного (субъективного) порядка («капризный» аппетит у некоторых женщин в период беременности, отсюда — нерациональное питание, диспепсические явления, обусловленные самой беремен­ностью), так и экзогенного (объективного) порядка, встречающиеся у некоторых наро­дов в экономически слабо развитых странах: алиментарная недостаточность железа, бел­ков, витаминов группы В и С, истощающие кишечные заболевания, гельминтозы, пара­зитарные заболевания (малярия), а также религиозные и бытовые предрассудки, веду­щие к нерациональному питанию в период лактации («чиллашир» — отказ от употреб­ления мяса, яиц и других полноценных бел­ков в течение 40 дней после родов), повтор­ные, ежегодные беременности и роды, обы­чай кормления грудью до 2—3 (!) лет и т. п. Указанные причины обусловливают чрезвы­чайную распространенность в некоторых странах анемий у беременных как железо-дефицитного, так и В12(фолиево)-дефицит-ного (см. ниже) и смешанного характера.

Диагностическими критериями железоде­фицитной анемии беременных являются: со­держание гемоглобина ниже 10 г%, эритро­цитов менее 3 600 000, показатель гематокри­та ниже 33, цветной показатель ниже 0,8 (до 0,4), железо плазмы ниже 60 g%.

В лечении железодефицитной анемии бе­ременных приходится считаться с тем фак­том, что прием препаратов железа внутрь нередко вызывает или усиливает диспепси­ческие расстройства. Из препаратов железа, назначаемых per os, наиболее усвояемым и эффективным, по нашим наблюдениям, оказался гемостимулин, Эффективным является и сочетанное лечение железом и кровью: в среднем прирост гемоглобина составляет 10 единиц. Однако переливание крови, пока­занное при острой кровопотере в родах или раннем послеродовом периоде, в течение са­мой беременности не может быть рекомен­довано к широкому применению в силу воз­можных реакций, которые могут привести к выкидышу.

Наилучший эффект дает парентеральное введение железа. По наблюдениям В. С. Карабанова, после 10—20 вливаний по 5 мл ферковена отмечается прирост гемоглобина на 7—18 единиц, параллельно с увеличением количества эритроцитов и железа плазмы (от следов до 56—112 g%).

Вливания ферковена беременным следует производить при условии строгого соблюде­ния изложенных выше правил.

Наряду с введением препаратов железа больным беременным проводится комплекс­ная терапия витаминами С (0,8—1 г в день) и группы В, а именно: B6 и B1 в виде инъек­ций 5 % растворов по 1 мл (5 мл в день), на курс по 1 г; В12 — по 30 g через день, на курс 300—600 g; В_е (фолиевая кислота) — по 30— 50 мг в день; В2, РР — по 50 мг в день.

 

 

 

ГИПЕРХРОМНЫЕ (ФОЛИЕВО-В₁₂-ДЕФИЦИТНЫЕ) МАКРОЦИТАРНЫЕ АНЕМИИ БЕРЕМЕННЫХ

 

Гиперхромная макроцитарная анемия беременных в условиях нашей страны наблюдается сравнительно редко. Значительно чаще эта анемия встречается у жительниц субтропических и тропических стран, причем часто на фоне малярии, гли­стной инвазии или поражения кишечника.

Согласно наблюдениям Layrisse, в Вене­суэле макроцитарная анемия беременных представляет собой относительно частое осложнение беременности и пуэрперального периода у женщин с «низким экономическим уровнем». По данным автора, охватывающим свыше 1000 случаев анемии, последняя встречается у 7% беременных и у 2,3% жен­щин в пуэрперальном периоде. Аналогичные данные сообщены индийскими авторами.

Патогенез. Причиной гиперхромной анемии беременных является сочетанная недоста­точность важнейших факторов кроветворе­ния — фолиевой кислоты и витамина B12.

Известно, что в период беременности и лактации потребность женщины в витамине B12 и фолиевой кислоте повышается в не­сколько раз, достигая 5—10 g в день (вместо 2—3 у в день в обычных условиях) для ви­тамина B12 и 5 мг (вместо 2 мг) для фолие­вой кислоты. Исследования многочисленных авторов показали, что в течение беременно­сти содержание витамина B12 прогрессивно снижается, сохраняясь, однако, в пределах нормальных колебаний. Высокая проходи­мость витамина B12, а также фолиевой кис­лоты через плацентарный барьер обеспечи­вает плод достаточным количеством витами­нов кроветворения.

Согласно исследованиям Rachmilevitz и Izak, содержание витамина B12, фолиевой и фолиновой кислот в крови пупочной вены новорожденного соответственно в 2—4—8 раз выше, чем в материнской крови. Подобные соотношения, обнаруженные у рожениц без анемии, естественно, создают благоприятную предпосылку для развития анемии беремен­ных при соответствующей экзогенной (алиментарной) недостаточности. Это лишний раз подтверждает положение, что беремен­ность — физиологический процесс, подчас протекающий на грани допустимых физио­логических норм.

Лечение. Терапия гиперхромной анемии беременных построена на общих правилах лечения B12 (фолиево)-дефицитных анемий с учетом особенностей, свойственных бере­менности.

 

 

ПЕРНИЦИОЗНАЯ (ФОЛИЕВО-B₁₂-ДЕФИЦИТНАЯ, МЕГАЛОБЛАСТНАЯ) АНЕМИЯ БЕРЕМЕННЫХ

 

Под этим названием описана тяжелая ане­мия пернициозного типа, прогрессирующая в течение беременности и приводящая в не­леченых случаях к летальному исходу.

Патогенез. Пернициозная анемия беремен­ных, как правило, возникает на IV—V ме­сяце беременности, т. е. в период, когда эмбриональное кроветворение в печени пло­да сменяется нормобластическим (Е. В. Кравкова, наши наблюдения). Как уже было ука­зано, смена кроветворения у плода происхо­дит под влиянием материнских гемопоэтических факторов (фолиевая кислота, вита­мин B12). Поэтому возникновение пернициозной анемии беременных следует рассматри­вать как результат повышенного расходова­ния материнских антианемических веществ (фолиевая кислота, витамин B12) при условии бывшей до беременности латентной фолие­вой (B12) недостаточности. Тот факт, что только единичные женщины (по данным Scharplaz, 1:3000) в период беременности за­болевают злокачественным малокровием; объясняется тем, что у большинства женщин в печени имеются столь большие запасы фо­лиевой кислоты и витамина B12, что даже повышенное расходование их в связи с ро­стом плода не сказывается на кроветворении материнского организма. Лишь у тех жен-шин, у которых запасы антианемических веществ в печени в физиологических условиях недостаточны, во время беременности (во второй ее половине) развивается тяже­лая форма злокачественного малокровия.

Что касается признававшейся в недавнем прошлом патогенетической роли токсикоза беременности (рвота и т. п.), то с современной точки зрения токсикоз следует расценивать не как причину, а как следствие тяжелого малокровия. Не токсикоз вызывает анемию, а, напротив, тяжелая анемия приводит бере­менную в состояние токсикоза.

Известную роль в возникновении перни­циозной (мегалобластной) анемии беремен­ных играют и внешние факторы: инфекции, глистные инвазии, поносы, алиментарная не­достаточность, т. е. процессы, снижающие усвоение экзогенных антианемических ве­ществ (витамина Bi^, фолиевой кислоты). Этими обстоятельствами объясняется срав­нительно большая частота мегалобластных анемий беременных в некоторых районах экваториальной Африки (по данным Dubuis и Lavanchy, 1 случай на 250 беременностей) и Азии.

Картина крови. Развитию пернициозноанемической картины крови обычно предше­ствует макроцитарная нормогиперхромная анемия. Постепенно малокровие приобретает все характерные особенности пернициозной анемии. В костном мозгу вначале сохраня­ется макронормобластичеекий эритропоэз, в дальнейшем развивается мегалобластический тип кроветворения. В отличие от клас­сической пернициозной анемии не наблюда­ется лейкопении, — напротив, отмечается нейтрофильный лейкоцитоз.

Клиника. Симптомы пернициозной анемии беременных в основном соответствуют кли­нике тяжелого рецидива болезни Аддисона—Бирмера, но имеются и некоторые от­личия.

Секреция желудочного сока, как правило, не нарушена. Глоссит наблюдается непо­стоянно. Отмечаются парестезии. Фуникулярный миелоз развивается только при по­вторных рецидивах анемии. При сохранении беременности состояние больной прогрессив­но ухудшается, анемия и сопутствующая гемолитическая желтуха резко усиливаются. В этот период картина костномозгового кро­ветворения и периферической крови пол­ностью соответствует таковой при тяжелой пернициозной анемии. Нелеченая анемия в подобных случаях приводит беременную к состоянию пернициозной комы и к гибели. При благополучном родоразрешении даль­нейшее развитие болезни протекает по-раз­ному: или наступает полное выздоровление (даже без специальной антианемической те­рапии) и рецидивы могут наблюдаться толь­ко при повторных беременностях (особенно, если последние часто повторяются), или же развивается типичная пернициозная анемия с циклическим течением и обострениями, не связанными с повторными беременностями.

Лечение. Терапевтическая тактика при пернициозной анемии беременных является большим испытанием для клинициста. До последнего времени при этой болезни наблю­даются летальные исходы, которых можно было бы избежать при правильно прове­денном лечении. В «допеченочную» эру единственным шансом на спасение больной было своевременное прерывание беременно­сти (кесарево сечение) в сочетании с пере­ливанием крови. Витамин B12 и фолиевая кислота дали возможность успешно лечить пернициозную анемию беременных консер­вативно. К сожалению, не во всех случаях удается довести беременную до нормального родоразрешения. Поэтому решение тактиче­ской задачи: продолжать ли в данном кон­кретном случае консервативную терапию или прервать беременность и в какой мо­мент — имеет по-прежнему решающее зна­чение для жизни больной и плода.

Как правило, если беременная поступает в состоянии комы или прекомы, следует по­пытаться вывести ее из этого тяжелого' со­стояния при помощи повторных переливаний эритроцитной массы (по 250—500 мл). Одновременно необходимо ввести в больших дозах витамин B12 (200—500 g) и фолиевую кислоту (100—150 мг в день). В литературе имеются указания на лучшую эффектив­ность фолиевой кислоты при пернициозной анемии беременных. На этом основании по­следнюю предложено рассматривать как фолиеводефицитную анемию.

При. отсутствии эффекта показано преры­вание беременности под защитой перелива­ния крови (эритроцитной массы).

Лечение витамином B12 (по 100—200 g в течение первой недели ежедневно и в дальнейшем через день) и фолиевой кис­лотой (100—150 мг в день) в достаточных дозах необходимо предпринимать с появления первых признаков гиперхромно-макроцитарной (пернициозной) анемии беремен­ных. Лишь при этом условии можно рассчи­тывать на сохранение беременности и бла­гополучное родоразрешение.

Профилактика заключается в должном контроле за картиной крови, осуществляе­мом в женской консультации, и своевремен­ном назначении фолиевой кислоты и вита­мина B12 при появлении первых признаков макро(мегало)цитарной гиперхромной ане­мии. Заслуживает внимания предложение назначать пероральный прием фолиевой кислоты в течение последнего триместра бе­ременности, тем женщинам, у которых еще до развития анемии определяются макроцитоз эритроцитов и дефицит (в них и сыво­ротке крови) фолиевой кислоты.

 

 

ЭНТЕРОГЕННЫЕ ФОЛИЕВО-В12-ДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ

 

Под этим названием объединяются симп­томатические фолиево-В12-дефицитные ане­мии, возникающие б связи с хроническими кишечными заболеваниями (энтериты типа спру, целиакия), а также с функциональ­ным выключением более или менее значи­тельного отрезка тонкого кишечника (резек­ция, атрезия, дивертикулез).

 

АНЕМИИ ПРИ СПРУ

 

Спру (spru, голландское sprew—пена» сино­нимы: aphtae tropicae, psilolis linguae, diarrhea alba, diarrhea tropica) заболевание, распро­страненное главным образом в тропических и субтропических странах. В СССР спру встречается преимущественно в Средней Азии, где эта болезнь впервые была конста­тирована А. Н. Крюковым в 1922 г., и в За­кавказье. В последние годы спру обнаруже­на также в странах умеренного пояса; это — так называемая европейская, или нетропи­ческая, спру. Нам приходилось наблюдать спру в Московской области.

Спру встречается чаще у женщин, особен­но в период беременности и лактации. Ана­логичное заболевание у детей описано под названием целиакия (см. ниже).

Клиника. Как и болезнь Аддисона—Бирмера, спру характеризуется патологической триадой: 1) поражение пищеварительного тракта; 2) поражение кроветворной системы; 3) поражение нервной и эндокринной систем.

Поражение пищеварительных органов, обусловливающее нарушение питания орга­низма, является основным в картине болез­ни. Поражение кишечника проявляется в ви­де своеобразного энтерита с жидким, пени­стым и обесцвеченным жирным стулом, что и послужило причиной одного из названий этой болезни («белая диарея»). При тяжелых формах болезни в патологический процесс вовлекается и толстый кишечник; понос приобретает характер энтероколита. Обяза­тельным симптомом, иногда предшествую­щим наступлению поноса, является воспали­тельно-язвенное поражение языка, слизистой полости рта, неба, глотки и пищевода. Глос­сит при спру (табл. 24) более выраженный и постоянный симптом, чем при пернициозной анемии. У женщин нередко наблюдаются воспалительно-атрофические процессы на слизистых гениталий (вагиниты).

Кислотность желудочного сока, как пра­вило, нормальна или даже повышена; в ред­ких случаях отмечается гипохилия или ахилия.

Эндокринопатии при спру выража­ются в гипофункции адреналовой системы (гипотония, адинамия), гипофизарно-мезэнцефалитической системы (инсипидарный симптомокомплекс), половых желез (амено­рея). Особенного развития достигают эндокринопатии в кахектической стадии болезни, когда развивается картина плюригландулярной недостаточности по типу гипофизарной кахексии Симмондса.

Болезнь развивается постепенно. Иногда спру следует за другим истощающим кишеч­ным заболеванием — язвенным колитом или пеллагрой. Нередко первыми симптомами болезни являются общая адинамия, болез­ненные ощущения в полости рта, саднение языка и пищевода. В других случаях еще до развития этих симптомов у больного возни­кают диспепсические явления и бродильный понос. Дефекация происходит вскоре после приема пищи и ночью под утро («стул-бу­дильник»). Отхождение обильного стула с газами приносит больному кратковремен­ное облегчение. При известной длительности болезни развивается исхудание. На фоне общего истощения рельефно вырисовывается вздутый живот с раздутыми петлями тонких кишок. Отмечаются болезненность, урчание и переливание в области кишечника.

Стул обычно не чаще 5—6 раз, обильный, с большим содержанием газов, пенистый, ка­шицеобразный или жидкий, обесцвеченный или слабо окрашенный. В начале болезни может быть билиозный стул; реакция испражнений резко кислая.

Наличие в испражнениях непереваренных мышечных волокон и стеаторея указывают на нарушенную усвояемость белков и жиров в связи с поносом и ускоренным прохожде­нием пищевых масс через пораженный ки­шечник. Нарушению усвоения белков и жи­ров способствует и панкреатическая недоста­точность (так называемая идиопатическая стеаторея).

Невсосавшиеся углеводы подвергаются кислому брожению и метановому гниению. В результате нарушенного всасывания угле­водов и воды получается типичный бродиль­ный стул, представляющий благоприятную среду для дрожжевых грибков. Бродильное содержимое тонкой кишки, богатое дрожже­выми грибками, белковым экссудатом и кис­лыми массами, раздражает слизистую тол­стой кишки, в результате чего энтерит осложняется колитом.

В результате поражения пищеваритель­ного тракта и нарушенного всасывания пи­тательных веществ развиваются симптомы эндогенного полиавитаминоза (A, B1, B2, В12, Bc, С, D) и общее истощение (кахексия) с инсипидарным синдромом. У некоторых больных мы наблюдали явления фуникулярного миелоза.

При легких формах болезни клиническая картина проявляется в виде отдельных ти­пичных симптомов со стороны языка, крови и т. п.

Картина крови. В зависимости от периода болезни и ее тяжести картина крови пред­ставляется неоднородной.

Наиболее типичной для спру является анемия гиперхромномакроцитарного типа, достигающая резкой степени. Отмечается анизоцитоз эритроцитов; наряду с макроцитами встречаются и микроциты. В зависимо­сти от превалирования макроцитов или микроцитов изменяется величина цветного по­казателя — от гиперхромного до нормо- и гипохромного. В некоторых, особенно тяже­лых случаях появляются мегалобласты и картина крови приближается к пернициозноанемической. Обращают на себя внимание выраженные дегенеративные изменения эри­троцитов (пойкилоцитоз, шизоцитоз). Со сто­роны белой крови отмечается нерезкая гранулоцитопения со сдвигом нейтрофильного ряда влево и вправо — появлением поли­сегментоядерных нейтрофилов. В тяжелых случаях наблюдается умеренная тромбоци­топения.

Костномозговое кроветворение при спру представляет большой принципиальный ин­терес ввиду сходства этого заболевания с болезнью Аддисона—Бирмера.

Эритропоэз при спру совершается в основном за счет макрогенераций эритробластов и их производных макронормобластов; встречаются и типичные мегало­бласты.

В тяжелых случаях наступает мегалобластическое превращение костного мозга, по­добное наблюдаемому при пернициозной ане­мии. Лейкопоэтическая функция костного мозга нарушена, что выражается в расстройстве созревания гранулоцитов (сдвиг миелограммы влево') и значительных морфо­логических изменениях (ранняя сегментация ядра, начинающаяся со стадии промиелоцита, проявление атипической зернистости, ва­куолизация протоплазмы и т. д.). Характерны изменения гигантских клеток костного мозга, выражающиеся в полиморфизме ядер (встре­чаются полисегментоядерные мегакариоциты).

Наблюдающиеся при спру изменения гемопоэза в целом свидетельствуют о дефиците кроветворных факторов — фолиевой кисло­ты, витамина B12.

Патологическая анатомия. Морфологически в пищеварительном тракте выражены воспалительно-атрофические, а иногда и язвенно-некротические изменения слизистой с пре­имущественной локализацией в тонком ки­шечнике (Г. Н. Терехов). В последние годы описаны единичные наблюдения, когда забо­левание протекало лишь с явлениями легкой гиперемии слизистой желудочно-кишечного тракта, что говорит о возможности развития клинической картины спру на почве чисто функционального поражения пищеварительного тракта. В паренхиматозных органах обнаруживаются явления дегенерации и атрофии. Единственный орган, находящийся в состоянии гиперплазии, это — костный мозг, который не только в эпифизах, но и в диафизах длинных костей представляется вишнево-красным.

Этиология и патогенез. Совместное воздей­ствие экзогенных моментов (жара, нерацио­нальное питание) и эндогенных факторов (дисфункция эндокринных желез и гипо­кальциемия в связи с беременностью, лакта­цией и т. п.) создает условия, ведущие к угнетению функции пищеварительных же­лез и развитию истощающих поносов.

Фактором, предрасполагающим к развитию спру, является перегрузка кишечника углеводистой пищей в условиях жаркого клима­та. На этой почве создаются условия для повышенного развития бродильной флоры в тонком кишечнике, в частности дрожже­вых грибков и стрептококков. В результате возникающего дисбактериоза кишечника на­рушаются процессы биосинтеза ряда вита­минов, особенно никотиновой и фолиевой кислот, осуществляемого в физиологических условиях кишечными сапрофитами.

Патогенез. Если в патогенезе пернициоз­ной анемии основную роль играют выпаде­ние желудочного фактора — гастромукопротеина и нарушенное усвоение витамина В12, то в реализации клинико-гематологического синдрома при спру большое значение имеет кишечный фактор, т. е. нарушенное всасывание антианемических веществ — витамина В12 и фолиевой кислоты — в пора­женном кишечнике. Это доказывается иссле­дованиями Glassи др., показавшими, что введенный внутрь больному спру радио­активный витамин B12, меченный по кобаль­ту (Со⁶⁰), не усваивается даже при добавле­нии внутреннего (желудочного) фактора. По данным И. Б. Лихциера с сотрудниками, со­держание витамина B12 в крови у больных затяжными энтеритами типа спру понижено. Существует мнение (С. М. Рысс), что нару­шение всасывания витамина B12 при спру обусловлено недостатком белка-акцептора в кишечнике.

Дифференциальный диагноз. Известное сходство клинико-гематологической картины при спру и болезни Аддисона—Бирмера дает повод к смешению этих двух совершенно самостоятельных нозологических форм. От­личием гематологического синдрома при спру от такового при пернициозной анемии является менее выраженная мегалобластическая реакция костного мозга, что находит отражение в картине периферической крови (меньшая степень гиперхромии, менее выра­женная макроплания эритроцитов).

Отсутствие ахилии у большинства боль­ных спру, большое упорство и постоянство кишечных явлений, преимущественное по­ражение периферического нейрона, эндокринопатии, тетания и кахексия являются главными дифференциально-диагностически­ми признаками, отличающими спру от пер­нициозной анемии. Основное патогенетиче­ское отличие при спру от пернициозной ане­мии заключается в терапевтическом эффек­те противоэнтеритной диеты при первой; восстановление нормальной деятельности кишечника, даже без специальной антиане­мической терапии, может привести к пол­ному выздоровлению.

 

Дифференциальный диагноз спру и пернициозной анемии

 

Клинические симптомы	Спру	Пернициозная анемия
Упитанность	Резко понижена, вплоть до раз­вития общей кахексии	Сохранена; иногда пато­логическое ожирение
Цвет покровов	Бледно-землистый	Лимонно-желтый
Глоссит	Более выра­женный и постоянный	При ремиссии обычно исчезает
Эзофагит	Частый симптом	Не наблюдается
Ахилия	Не обнаружи­вается	Постоянная, гистамино-упорная
Энтерит	Постоянный, типа «белой диареи». Стеаторея	Непостоянный. Кал интенсивно окрашен (повы­шенное содер­жание стеркобилина)
Гипокаль­циемия	Выражена	Отсутствует
Остеопороз	Часто, особенно в детском возрасте	Не наблюдается
Гемолитиче­ские явления	Не выражены или слабо выражены	Выражены
Нервные изменения	Полиневриты, тетания	Фуникулярный миелоз, реже поражение пери­ферического нейрона
Эндокринопатии	Плюригландулярная недоста­точность; в ста­дии кахексии инсипидарный синдром	Непостоянные стигматы
Перифери­ческая кровь	Гиперхромно-макроцитарная анемия, непо­стоянная лейко­пения	Гиперхромно-мегалоцитарная анемия; постоянные лейко- и тромбоцитопения
Костномозго­вое крове­творение	Макронормобластический тип эритропоэза, реже мегалобластический сдвиг кроветворения	В стадии обо­стрения — мегалобластический эритропоэз, сменяющийся нормобластическим в стадии ремиссии
Главный патогенети­ческий фактор	Поражение кишечника и нарушенное усвоение анти­анемических веществ — резорбционный фолиево-B12-авитаминоз	Отсутствие желудочного антианемиче­ского фактора — гастромукопротеина и нарушенное усвоение вита­мина B12
Эффектив­ность терапии:
1. Безуглеводистая диета, каль­циевая терапия	Эффективна	Безрезультатна
2. Печеночная терапия	Эффективна при условии парентерального введения пече­ночного экстракта (камполона)	Всегда эффек­тивна
3. Витамин B12парентерально	Эффективен (непостоянно)	Эффективен (постоянно)
4. Витамин B12 внутрь (вместе с гастромукопротеином)	Неэффективен	Эффективен
5. Фолиевая кислота	Эффективна (постоянно)	Эффективна (непостоянно)

 

 

Лечение. Противоэнтеритная (противобродильная) диета при спру проводится в соот­ветствии с принципами, изложенными А.Н.Крюковым в 1922 г. Исходя из того, что основным в картине болезни является энте­рит, следует полностью исключить из пищи углеводы, которые усиливают бродильные процессы в тонком кишечнике. Больному назначают строгую, но достаточно калорий­ную белково-жировую диету. Лишь при установлении нормально оформленного сту­ла щелочной реакции больному постепенно вводят, начиная с небольших количеств, углеводы (пюре, каши, сухари, сахар и фрукты, но не молоко).

Одновременно с диетотерапией больному проводят кальциевую терапию, лучше всего в виде внутривенных вливаний 10% хлори­стого кальция ежедневно по 10 мл (на курс 20—30 вливаний). Кальций вводят и внутрь в виде Calcium carbonicum no 1/4 чайной лож­ки 3—4 раза в день. Для лучшего усвоения кальция, учитывая нарушенную функцию околощитовидных желез, целесообразно при­менять одновременно ежедневные подкож­ные инъекции паратиреокрина по 1 мл. Внутрь назначают препараты поджелудоч­ной железы — панкреатин или панкреон по 1 г, а при ахилии — натуральный желудоч­ный сок или соляную кислоту с пепсином. Рекомендуется 50% настой из гранатовой корки (Infus. corticis fructus Granati 50 %) по 10 столовых ложек в день,

Если развиваются явления плюригландулярной недостаточности, проводят полигор­мональную терапию: кортин, питуитрин (в инъекциях), адиурекрин (в виде нюха­тельного порошка по 0,05 г). Показаны инъекции гидрокортизона — по 50—100 мг в день; на курс 30 инъекций.

Показаны переливания цельной крови — по 250—300 мл через каждые 5—6 дней, всего 5—6 переливаний. Нам неоднократно приходилось убеждаться в том, что рацио­нальная диетотерапия в комбинации с по­вторными массивными гемотрансфузиями спасает считавшихся безнадежными тяжело­больных спру.

Целесообразны инъекции витамина B12, на­значаемого по 100—200 g через день; на курс 15—20 инъекций. Хороший терапевтический эффект при лечении спру получен от приме­нения фолиевой кислоты в дозе 50—60 мг в день в течение 2—3 недель. По нашим наблюдениям, фолиевая кислота особенно эффективна в случаях спру, протекающих с упорным глосситом и стоматитом. Целе­сообразно назначение фоликобаламина в таблетках, содержащих по 50 / витамина В12 и 5 мг фолиевой кислоты, по 3—6 табле­ток в день до наступления клинического вы­здоровления.

 

 

ЦЕЛИАКИЯ

 

Близкой к спру, особенно к ее нетропиче­ской форме, является так называемая целиакия. Последняя форма, наблюдаемая у детей различного возраста, начиная с грудного, по современным данным представляет собой болезнь нарушенного всасывания (malabsorption syndrome), возникающую в связи с эпителиопатией тонкого кишечника, и сопро­вождается развитием инфантилизма (infantilismus intesrinalis).

Клиническая картина. Картина болезни в тяжелых случаях соответствует типичной спру, характеризуясь истощающим поносом, остеопорозом и деформацией костей, иногда симптомами тетании (на почве гипокальцие­мии) и выраженной анемией. Последняя чаще имеет гипохромный, железодифицитный характер, связанный с расстройством всасывания железа в верхнем отрезке тон­кой кишки.

В отдельных случаях, очевидно в связи с нарушенным всасыванием на уровне под­вздошной кишки, возникает гиперхромная макро-мегалоцитарная анемия с эритроблаетемией, лейкопенией, сдвигом нейтрофилов вправо, гипотромбоцитозом. Картина костно­мозгового пунктата в этих случаях характе­ризуется мегалобластическим типом эритропоэза, присутствием гигантских метамиелоцитов и гиперсегментацией мегакариоцитов, т. е. полностью соответствует картине крове­творения при болезни Аддисона—Бирмера.

Лечение. Терапия целиакии проводится по принципу лечения спру. Назначают белко­вую диету (с ограничением не только угле­водов, но и жиров), переливания крови, фолиевую кислоту, витамины B12, B6, препара­ты железа, кальция. В период обострения энтерита показано применение антибиотиков из группы тетрациклина (биомицин, ауреомицин) для подавления патологической фло­ры тонкого кишечника, нарушающей процес­сы, биосинтеза и абсорбции фолиевой кис­лоты и витамина B12.

 

 

В₁₂-ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНАЯ (ПЕРНИЦИОЗОПОДОБНАЯ) АНЕМИЯ ПРИ ДИВЕРТИКУЛАХ ТОНКОЙ КИШКИ

 

Рядом авторов описаны случаи развития пернициозоподобной анемии у больных, страдающих дивертикулом тонкой кишки.

Патогенез. Возникновение анемии связы­вают с тем, что в дивертикуле, представляю­щем слепую петлю тонкой кишки, развива­ется обильная, несвойственная тонкой киш­ке бактериальная флора, конкурирующая с организмом-хозяином в усвоении витамина B12 и фолиевой кислоты.

Жалобы больных и клиническая симпто­матика болезни соответствуют в основном клинике хронического, «спруподобного» энтерита, с некоторыми особенностями в ви­де локальных симптомов — болей в животе, поноса, чередующихся с явлениями наруше­ния кишечной проходимости (запор, вздутие живота, рвота).

Лечение. Патогенетическое лечение состоит в назначении витамина B12 и фолиевой кис­лоты в сочетании с назначением антибиоти­ков группы тетрациклина, подавляющих рост патогенной микрофлоры в дивертикуле тонкой кишки. Клиническими наблюдениями показано, что применение антибиотиков типа биомицина (ауреомицина) улучшает поступ­ление витамина B12 через кишечную стенку в тех случаях, когда добавление внутреннего фактора к перорально вводимому витамину B12 не давало эффекта. Аналогичное анти­бактериальное действие оказывает назначае­мый внутрь (в капсулах по 0,08—0,1), противостронгилоидный препарат генцианвиолет. Радикальное излечение болезни состоит в хирургической операции — ликви­дации порочной слепой петли.

 

 

АНЕМИИ, ВОЗНИКАЮЩИЕ В СВЯЗИ С ОПЕРАЦИЯМИ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОМ ТРАКТЕ

 

Широкий размах, который в настоящее время приобрела хирургия пищеваритель­ного тракта, выдвигает вопрос об изучении и профилактике анемических состояний, воз­никающих в связи с операциями на желудке и кишечнике. Эти анемии, как в экспери­менте, воспроизводят картину железо- или В12(фолиево)-дефицитного малокровия в свя­зи с анатомическим или функциональным выключением того или иного отдела пище­варительной системы.

 

 

АГАСТРИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

 

К агастрической анемии в узком смысле слова относятся анемии, возникающие в свя­зи с полным удалением желудка (гастрэктомией).

В практическом отношении важно под­черкнуть, что наиболее широко применяемые при язвенной болезни желудка операции — частичная резекция и гастроэнтероанастомоз, как правило, не сопровождаются развитием малокровия. Лишь у части больных (преиму­щественно женщин) наблюдается малокро­вие железодефицитного характера.

Разноречивые данные о частоте пострезек­ционных анемий объясняются тем, что ре­зекции производились по поводу различных заболеваний, при которых удаляли разные участки желудка. Анемия чаще развивается при резекциях по поводу рака желудка. На­против, у больных язвой желудка, перенес­ших резекцию, как правило, выраженного малокровия не наблюдается.

Наблюдения М. С. Дульцина подтверждают возможность развития «хирургической» ане­мии со стигматами хлороза через 5—12 лет после резекции желудка лишь в случае при­соединения добавочных факторов — крово­течений, дисфункции яичников, инфекций.

Согласно нашим наблюдениям, развитие и характер анемии у лиц с оперированным желудком зависят от следующих обстоя­тельств: 1) состояния организма перед опе­рацией; 2) основного заболевания, по поводу которого была произведена операция; 3) ха­рактера оперативного вмешательства; 4) сро­ка, прошедшего со времени операции.

С точки зрения современных представле­ний о главной роли фундальных желез в выработке внутреннего антианемического фактора, resp. гаетромукопротеина, необхо­димого для усвоения витамина B12, развитие агастрической анемии В12-дефицитного (пернициозного) типа может иметь ме­сто только при условии полного удаления или по меньшей мере субтотальной резек­ции желудка.

Сравнительная редкость пернициозной анемии агастрического происхождения объясняется тем, что операция гастрэктомии производится преимущественно больным ра­ком желудка, срок жизни которых после операции нередко не превышает 1—2 лет, что является недостаточным сроком для разви­тия пернициозной анемии.

В настоящее время в связи с усовершен­ствованием хирургической техники срок жизни больных раком желудка, подвергну­тых гастрэктомии, удлинился, вследствие чего участились случаи развития пернициоз­ной анемии у гастрэктомированных больных.

По статистике Macdonald и др., из 27 больных, проживших свыше 3 лет после тотальной гастр­эктомии и заведомо не принимавших печеночных, resp. B12-содержащих препаратов, у 12 человек раз­вилась макроцитарная анемия. Tomoda проследил за 4 больными на протяжении 5 лет после тоталь­ной гастрэктомии. В течение первых 2 лет у боль­ных наблюдалась гипо- или нормохромная анемия, на 3-м году развилась гиперхромная макроцитар­ная анемия, а по истечении 5—6 лет у них отме­чалась типичная пернициозная анемия, успешно поддавшаяся лечению витамином B12 или фолиевой кислотой и вновь рецидивировавшая после прекра­щения лечения. По наблюдениям Pitney, Beard, си­стематически в течение 19 месяцев определявших у оперированного больного содержание витамина B12 в крови, снижение последнего было впервые конста­тировано через 16 месяцев после операции. По дан­ным Reimer, наблюдавшего 20 больных, перенесших тотальную гастрэктомию, у всех больных через 4—5 лет развилась тяжелая пернициозоподобная анемия. А. И. Гольдберг с сотрудниками приводит наблюдения над многочисленными больными ага­стрической пернициозной и макроцитарной анемия­ми, развившимися спустя 2—4 года после тотальной гастрэктомии.

Под нашим наблюдением находились 24 больных агастрической пернициозной ане­мией, развившейся через различные сроки, большей частью от 2 до 6 лет, после опера­ций субтотальной резекции желудка и гастр­эктомии, производившихся по поводу рака желудка (8 случаев), язвы желудка (8 слу­чаев) и полипоза желудка (8 случаев).

Известный срок (в среднем 3—5 лет), не­обходимый для развития пернициозной ане­мии после полного удаления желудка, сле­дует объяснить компенсаторной ролью пече­ни, содержащей значительные запасы фолие­вой кислоты и витамина B12-

Если исходить из нормального содержания в печени витамина B12, составляющего 2 g/г, следует считать, что нормальная печень, ве­сящая 1500 г, содержит 3000 у витамина B12. Общие же запасы витамина B12 в организме здорового человека (включая печень, почки, мышцы) составляют около 4000—5000 g, что при минимальной суточной потребности организма в 2—3 у должно хватить на 4—5 лет.

Если развитие агастрической В12-дефицитной анемии в связи с тотальной гастрэктомией считается закономерным явлением, то развитие такой анемии после субтотальной, а тем более частичной резекции желудка требует объяснения, поскольку при этих опе­рациях не затрагивается фундальный отдел желудка, вырабатывающий гастромукопротеин. Как показали исследования Badenoch и сотрудников, производивших биопсию куль­ти у 6 лиц, заболевших агастрической пер­нициозной анемией после резекции желудка по поводу язвенной болезни, в слизистой со­хранившейся части желудка обнаружились атрофические изменения. В12-дефицитный характер анемии у этих лиц подтверждается тестом Гласса: введенный внутрь радио­активный витамин B12 не усваивается, но добавление внутреннего фактора способствует его усвоению. Таким образом, и пост­резекционную пернициозную анемию с пол­ным правом можно отнести к «агастральным» (согласно нашей номенклатуре) B12-дефицитным анемиям.

Развитию типичной анемии В 12-дефицит­ного, resp. пернициозного, типа предшествует период скрытой В12-недостаточности, про­являющейся в виде симптомов так называе­мой агастральной астении (А. А. Бусалов), парестезии, глоссита.

По данным А. И. Гольдберг и сотрудников, наиболее ранним симптомом В12-недостаточности является появление макроцитоза эри­троцитов (средний диаметр эритроцитов до­стигает 8 мкм, в то время как содержание вита­мина В12 в крови находится еще в пределах физиологической нормы. Макроцитоз эритро­цитов появляется обычно на 6-м месяце пос­ле операции и постепенно увеличивается в течение 2 лет (рис. 45).

Агастрическая анемия пернициозного типа появляется обычно в сроки от 3 до 5 лет после операции гастрэктомии.

В части случаев, однако, анемия перни­циозного типа и даже фуникулярный миелоз могут развиваться и ранее — через 1—1,5 года после операции.

При всем сходстве с классической пернициозной анемией Аддисона—Бирмера агастрическая пернициозная анемия отличается от последней рядом признаков: меньшей вы­раженностью симптомов гипергемолиза и отсутствием гиперсидеремии. Нередко отме­чается снижение уровня железа плазмы, связанное с нарушением процессов иониза­ции и всасывания пищевого железа.

 

 

Рис. 45. Изменения среднего диаметра эритроцитов в течение 1—10 лет после то­тальной гастрэктомии, произведенной по поводу рака кардии (А. И. Гольдберг).

 

По нашим наблюдениям, содержание вита­мина B12 в крови больных агастрической анемией пернициозного типа резко снижено, составляя следы или не более 16—75 мкg/мл, что соответствует данным, получаемым у больных пернициозной анемией Аддисо­на—Бирмера в стадии рецидива. У лиц с ре­зецированным желудком без анемии содер­жание витамина B12 в крови обычно нор­мально, составляя 300—800 мкg/мл. Лишь у лиц с макроцитозом эритроцитов может быть обнаружено в крови некоторое сниже­ние уровня витамина B12, предшествующее развитию анемии пернициозного типа (так называемое препернициозное состояние).

 

 

АНЕМИИ ПРИ СОСТОЯНИЯХ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АГАСТРИИ (АГАСТРАЛЬНЫЕ АНЕМИИ)

 

В отличие от собственно агастрических анемий, связанных с частичным или полным анатомическим удалением желудка, мы вы­деляем анемии, развивающиеся при состоя­ниях функциональной агастрии, когда ана­томически сохраненный желудок частично или полностью выключается из физиологи­ческого процесса пищеварения и, в частно­сти, теряет способность к усвоению внешнего антианемического фактора — витамина B12.

Как проявление функциональной агастрии мы рассматриваем описанную нами и Н. Т. Ларченко анемию пернициозного типа в связи со стриктурой пищевода и последую­щей операцией антеторакального эзофагоеюноанастомоза без дополнительного соустья между желудком и тощей кишкой.

Во всех описанных случаях анемия наб­людалась у молодых девушек в возрасте 23—26 лет, причем у одной больной была резко выраженная железодефицитная ане­мия со скрытой В12-недостаточностью, а у 2 больных — анемия пернициозного, В12-дефи­цитного типа с циклически рецидивирующим течением.

Патогенез. Анемии больных с искусствен­ным пищеводом можно назвать «агастральными». Основное значение имеет как пора­жение самой слизистой желудка — коррозивный гастрит (особенно при глубоких ожо­гах с обширным поражением слизистой обо­лочки желудка и замедленной ее регенера­цией), так и выключение желудочной фазы пищеварения («функциональная агастрия») вследствие пассажа пищи через эзофагоеюноанастомоз, минуя желудок, что неблаго­приятно отражается на процессах усвоения железа и витамина B12. При этом, по образ­ному выражению Б. В. Петровского, желудок работает как бы «вхолостую», так как соки, которые выделяются во время приема пищи, в значительной мере не могут воздействовать на пищевые массы, поступающие непосред­ственно в тощую кишку.

Известный срок (3—5 лет), который про­ходит со времени операции создания искус­ственного пищевода (с выключением желуд­ка) до возникновения пернициозноанемического синдрома, объясняется существованием в организме (точнее, в печени) запасов вита­мина B12 и фолиевой кислоты, могущих в течение длительного времени обеспечивать процессы физиологического кроветворения. При этих условиях реализация пернициозноанемического синдрома наступает либо вследствие глубокого ожога каустиком с обширным поражением и последующей атрофией слизистой желудка (включая фундальный отдел), либо вследствие истощения запасов витамина B12 и фолиевой кислоты в печени в условиях функциональной ага­стрии, возникшей в связи с операцией эзофагоеюноанастомоза, либо в результате воз­действия дополнительных факторов, напри­мер приема сульфаниламидов, нарушающих биосинтез фолиевой кислоты в кишечнике (как это было у наблюдавшейся нами больной).

Лечение. Терапия агастрических (агастральных) В12-дефицитных анемий прово­дится по тем же принципам, что и лечение пернициозной анемии Аддисона—Бирмера (см. выше).

При наличии признаков гипосидероза (гипохромия эритроцитов, гипосидеремия, нали­чие характерных трофических расстройств) назначается сочетанная терапия витамином B12 и препаратами железа с аскорбиновой кислотой, предпочтительно парентерально вводимыми (ферковен) по правилам лечения железодефицитных анемий (см. выше).

Показания к переливанию крови (эритроцитной массы) — те же, что и при перни­циозной анемии.

Профилактика. Профилактика агастрической анемии заключается в своевременном— еще до развития явлений В12-недостаточноети — назначении витамина B12 в инъекциях по 100—200 g 1—2 раза в месяц, начиная с первых месяцев после операции. Препа­раты железа применяют по показаниям (гипохромия эритроцитов, сидеропения).

 

 

АНЭНТЕРАЛЬНЫЕ АНЕМИИ

 

Кишечник, орган всасывания кроветвор­ных факторов (витамин B12, фолиевая кис­лота и железо), играет и самостоятельную роль в кроветворении. Мы имеем в виду осуществляемый кишечными микроорганиз­мами синтез ряда «ростовых факторов», ви­таминов, из которых наиболее важное зна­чение в физиологии системы крови имеют фолиевая кислота и витамин B12.

Нарушение всасывательной способности кишечника по отношению к витамину B12, фолиевой кислоте, железу и нарушение био­синтеза фолиевой кислоты ведут к развитию анемии. Наиболее известны пернициозноанемические состояния, возникающие при за­тяжных энтеритах, пеллагре и особенно при спру (так называемая пернициозная спру-анемия). Пернициозоподобные (или спруподобные) анемии возникают нередко в связи с органическими поражениями кишечника (полипоз, злокачественные опухоли и гиперпластически-бластомные процессы — ретикулосаркоматоз, лимфогранулематоз), при дивертикулах, стриктурах и обширных ре­зекциях тонкой, особенно подвздошной киш­ки, при региональных (терминальных) илеитах, а также в связи с операцией илеоэктомии. Патогенез В12 -дефицитной анемии в по­следних случаях связывают с выпадением функции кишечного белка-акцептора.

Патогенез. Причины макроцитарных и мегалоцитарных, resp. пернициозоподобных, анемий, возникающих при различных анато­мических и функциональных поражениях тонкого кишечника, представляются более сложными, чем агастральных анемий. Не­сомненно, что в происхождении этих форм малокровия, которые мы объединяем под общим названием анэнтеральных анемий, играет роль нарушенное всасывание в пора­женном кишечнике как железа, так и анти­анемических факторов — витамина B12, фолиевой кислоты. Имеет значение и дисбактериоз, в результате которого, с одной сторо­ны, нарушаются процессы биосинтеза фолиевой кислоты молочнокислыми бактериями, а с другой стороны, размножающаяся в тон­ком кишечнике флора (кишечная палочка) конкурирует с макроорганизмом в отношении использования пищевого витамина.

Следует учесть, что в отличие от чистой формы В12-моноавитаминоза, развивающе­гося при выпадении желудочной (точнее, фундальной) секреции и реализующего кар­тину типичной пернициозной анемии, пора­жения тонкого кишечника, сопровождаю­щиеся общей (белковой, минеральной и по­ливитаминной) недостаточностью, ведут к развитию смешанной, В12(фолиево)-железодефицитной анемии.

Реальная возможность развития анемии макроцитарного, resp. пернициозоподобного, типа в зависимости от нарушенной резорбционной функции тонкого кишечника под­тверждается наблюдениями над лицами, ко­торым по различным поводам была произве­дена частичная резекция кишечника.

Так, Wintrobe описывает развитие диареи типа спру и макроцитарной анемии у больного, которому за 5 лет до этого было удалено 317 см тонких кишок.

Мы (1954) наблюдали больного 33 лет, у которого спустя 10 лет после резекции тонкого кишечника (275 см), произведенной в связи с огнестрельным ранением брюшной полости (в 1944 г.), развилась типичная пернициозноанемическая кома (гемогло­бина 18 единиц, эритроцитов 840 000), из которой он был выведен переливаниями эритроцитной массы и введением витамина В12.

Менее типичными являются анэнтеральные железодефицитные анемии, протекаю­щие по типу хлороза, с низким цветным по­казателем, низким содержанием железа, плазмы, но с макроцитозом эритроцитов.

Лечение. Терапия анэнтеральных анемий проводится по общим правилам лечения железо-витамино(В12-фолиево)дефицитных ане­мий. Учитывая нарушение кишечной абсорб­ции, все антианемические препараты следует назначать парентерально. Показаны повторные переливания цельной крови. Ввиду на­рушения общего, главным образом белкового, питания больным показана диета, богатая белками и витаминами.

 

 

ГЛИСТНАЯ В12-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ (ДИФИЛЛОБОТРИОЗНАЯ ПЕРНИЦИОЗНАЯ АНЕМИЯ)

 

С. П. Боткин (1884) впервые высказал пред­положение о патогенетической связи перни­циозной анемии с инвазией широким лентецом (Diphyllobothrium latum).

Статистические данные в отношении забо­леваемости дифиллоботриозной анемией сре­ди носителей широкого лентеца весьма про­тиворечивы, что зависит от различной мето­дики учета заболеваний.

Приводимые во многих руководствах как классические данные Ehrstrom, согласно ко­торым заболеваемость пернициозной анемией на 10000 носителей широкого лентеца со­ставляла всего 0,1—0,2%, следует считать явно заниженными, так как автором учи­тывались только опубликованные в литера­туре случаи (данные Ehrstrom подвергнуты справедливой критике Rosenow и Н. Н. Плот­никовым). С другой стороны, данные И. М. Менделеева, согласно которым в Каре­лии среди носителей широкого лентеца, со­ставлявших 8,8% обследованного населения, частота малокровия составляла 18,9%, сле­дует считать явно завышенными, так как «автор определял процентное отношение больных дифиллоботриозом к числу госпи­тализированных больных, а не к числу инвазированных лентецом в очаге» (цит. Н. Н. Плотников).

Современные авторы дают несколько боль­шую частоту заболеваний анемией в районах эндемического распространения дифиллоботриоза в странах Северной Европы. Так, в Финляндии, где в ряде мест 20% населения — носители широкого лентеца, дифиллоботриозная анемия встречается, по данным Tottermann, у одного на 136 и 383 носителя. К. П. Виллако сообщает, что заболеваемость дифиллоботриозной анемией в Эстонии со­ставляет 1 на 400—1000 носителей широкого лентеца. Статистически достоверны данные О. Е. Цукерштейна и Б. М. Купсис, обследо­вавших на протяжении б лет около 5000 но­сителей широкого лентеца и обнаруживших 2 % больных дифиллоботриозной анемией.

Развитие глистной пернициозной анемии связывают с нарушенным усвоением анти­анемических веществ (витамина B12, фолиевой кислоты) вследствие присутствия пара­зита в тонком кишечнике. Bonsdorff и Gordinиспытанием терапевтической активности су­хого экстракта, полученного из тел гельмин­тов, a Nyberg микробиологическим методом доказали присутствие в широком лентеце витамина B12 в количестве, достаточном для получения терапевтической ремиссии у боль­ного пернициозной анемией.

Применив методику введения меченного по кобальту (Со⁶⁰) витамина B12, Nyberg пока­зал, что широкий лентец использует вита­мин В12 для потребностей своего собствен­ного роста. Это положение доказывается тем, что наибольшее количество Со⁶⁰ обнаружи­вается в проксимальной части тела паразита, т. е. там, где образуются новые проглоттиды. Некоторое значение в развитии В12-дефицит­ной анемии могут иметь и особенности пара­зита — его размеры и расположение в ки­шечнике, а также количество паразитов.

Как показывают современные рентгенов­ские и патологоанатомические исследования (К. П. Виллако), наиболее частой локализа­цией прикрепления широкого лентеца явля­ется тощая кишка (а не подвздошная, где происходит всасывание витамина B12).

Хотя строгого соответствия не существует, тем не менее известно, что чем больше па­разитов, чем больше их размеры и чем аборальнее, т. е. ближе к подвздошной кишке, где происходит резорбция В12, их располо­жение в кишечнике, тем больше поглощается витамина B12 и, следовательно, тем больше оснований для развития В12-недостаточности, т. е. анемии пернициозного типа.

Bonsdorff и его школа, а также К. П. Вил­лако на основании исследований, проведен­ных с помощью меченного по кобальту вита­мина В12, приходят к выводу, что каждый носитель широкого лентеца является потен­циальным больным, ибо снижение абсорбции витамина B12 в кишечнике отмечается у всех зараженных рыбьим солитером, включая и здоровых носителей. Снижение абсорбции витамина B12 через кишечную слизистую происходит и в силу того, что паразит свои­ми ферментами расщепляет комплекс B12+ внутренний фактор. Таким образом, «осво­божденный» от связи с белковой молекулой витамин В12, не всасываясь, удаляется из кишечника. Кроме того, как показал К. П. Виллако, присутствие широкого ленте­ца изменяет микробную флору кишечника, что приводит к дисбактериозу — развитию патологической флоры, поглощающей вита­мин B12, и нарушению биосинтеза витамина B12, а в отдельных случаях и фолиевой кис­лоты. Возможность развития дифиллобо­триозной мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, подтвержда­ется наблюдением шведских авторов (Odeberg и сотрудники).

В качестве сопутствующих факторов изве­стную роль в развитии B12-дефицитной ане­мии у некоторых носителей широкого лен­теца могут играть и условия питания (алиментарная недостаточность витамина B12) и снижение секреции внутреннего фактора (В. Ф.). В пользу данного предположения сви­детельствует тот факт, что у части боль­ных дифиллоботриозной анемией (по данным К. П. Виллако, у 6 из 181) по истечении срока от 1 года до 7 лет после дегельминтизации развивается типичная, с циклическим тече­нием, пернициозная анемия Аддисона—Бирмера.

Взаимодействие различных достоверных и гипотетических факторов в патогенезе ди­филлоботриозной анемии может быть пред­ставлено в виде следующей схемы.

 

Патогенез дифиллоботриозной B12-дефицитной анемии

 

 

Клиника. Различают тяжелую, пернициозную, и легкую (стертую, по Н. Н. Плотнико­ву) формы дифиллоботриозной анемии.

 Тяжелая форма характеризуется прогрес­сирующей анемией пернициозного типа, вплоть до развития пернициозной комы с летальным исходом. Аналогично классиче­ской форме пернициозной анемии, и дифиллоботриозная пернициозная анемия может осложняться глосситом и нарушениями со стороны центральной нервной системы — фуникулярным миелозом. В отличие от болезни Аддисона—Бирмера дифиллоботриоз протекает при сохранении желудочной се­креции.

Картина крови. В разгар болезни характер­на типичная гиперхромная макро-мегалоцитарная анемия, отличающаяся от пернициоз­ной анемии лишь выраженной (в начальной стадии болезни) эозинофилией. Костномозго­вое кроветворение на высоте болезни обна­руживает картину развернутого мегалобластического эритропоэза.

Наряду со специфическими симптомами В12-витаминной недостаточности у больных отмечаются понос и общее истощение, свя­занное с длительным пребыванием паразита в кишечнике. Легкие случаи дифиллоботриоза характеризуются диспепсическими явле­ниями (тошнота, боли в животе) при отсут­ствии выраженной анемии. Аналогичные явления наблюдаются и в латентной стадии болезни, предшествующей развитию анемии пернициозного типа.

Лечение. Терапия глистной пернициозной анемии сводится к назначению курса лече­ния витамином B12, которое должно пред­шествовать изгнанию паразита. По достиже­нии терапевтической ремиссии проводят де­гельминтизацию. При истинной дифиллоботриозной анемии дегельминтизация сопро­вождается полным выздоровлением больного. В случаях сочетания с желудочной ахилией (отсутствием секреции В. Ф.) необходима по­следующая терапия витамином B12.

Признававшуюся в прошлом патогенетиче­скую роль других кишечных гельминтов: тениид, аскарид, анкилостомид — в развитии В12-фолиеводефицитных анемий современ­ные авторы отрицают на основании опытов с меченным по кобальту витамином B12 (Nyberg), показавших отсутствие поглощения витамина данными паразитами.

 

 

АХРЕСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

 

B₁₂ (ФОЛИЕВО)-АХРЕСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

 

Под названием «ахрестическая анемия» впервые Israels и Wilkinson (1936) описана своеобразная гиперхромная мегалоцитарная анемия, отличающаяся от классической пер­нициозной анемии по своему патогенезу и рефрактерности к печеночной терапии.

Эта анемия была названа ахрестической, т. е. «анемией от неиспользования»[4]. Этим подчеркивалось, что анемия возникает вслед­ствие того, что костный мозг не в состоянии использовать имеющиеся в организме анти­анемические субстанции (витамин B12, фолиевую кислоту).

Клиника. В отличие от болезни Аддисона—Бирмера при В12(фолиево)-ахрестической анемии отсутствуют признаки поражения пищеварительной и нервной системы: нет глоссита, нет ахилии, желудочный сок содержит соляную кислоту и пепсин; не на­блюдается диспепсических явлений, в част­ности поноса. Не выражены и симптомы повышенного распада крови: нет желтушности, печень и селезенка не увеличены.

Картина крови. Кровь соответствует кар­тине пернициозной анемии в период рецидива; количество эритроцитов падает до 1 000 000 и ниже, цветной показатель выше единицы. Среди эритроцитов преобладают макро- и мегалоциты; последние составляют до 20—30% всех эритроцитов. Ретикулоцитоз низкий. Осмотическая резистентность эри­троцитов нормальная. Количество лейкоци­тов нормально или уменьшено (за счет гра­нулоцитопении). В костномозговом пунктате обнаруживается картина мегалобластического кроветворения (мегалобласты в раз­личных стадиях созревания). Нормобластический эритропоэз угнетен.

Патогенез. Отсутствие симптомов повы­шенного разрушения эритроцитов исключает роль гемолиза в патогенезе ахрестической анемии. При ахрестической анемии нет пора­жения кишечника, следовательно, всасыва­ние антианемических веществ не нарушено; нет и нарушений желудочной секреции — желудочный (внутренний) антианемический фактор сохранен (что доказывается положи­тельной крысо-ретикулоцитарной реакцией). Содержание витамина B12 в плазме крови нормально или повышено.

Доказано, что печень умерших от ахрести­ческой анемии обладает антианемической активностью, следовательно, в ней содер­жатся витамин B12 и фолиевая кислота.

Эти факты дают основание высказать предположение, что при В12(фолиево)-ахрестической анемии витамины кроветворения всасываются в кишечнике и откладываются в печени, но не утилизируются костным мозгом.

Течение болезни неуклонно прогрессирую­щее, без ремиссий. Болезнь длится около 1,5—2 лет.

Прогноз неблагоприятный.

Патологическая анатомия. Патологические изменения выражаются в анемизации и жи­ровой дегенерации паренхиматозных органов. В отличие от классической пернициозной анемии отсутствуют изменения слизистой желудка. Отмечается гемосидероз печени, селезенки, почек. Костный мозг темно-крас­ный, в состоянии гиперплазии.

Место ахрестической анемии в нозологии. Некоторыми авторами (М. С. Дульцин, 1956, и др.) ахрестическая анемия рассматривается как своеобраз­ный вариант гипопластического малокровия, протекающий с длительной фазой костномозгового эритробластоза.

С нашей точки зрения В12(фолиево)-ахрестическую анемию следует рассматривать не как нозологическое понятие, а как пато­генетическую характеристику ма­локровия, связанного с нарушенным исполь­зованием витамина B12 (фолиевой кислоты) на уровне костного мозга.

В этом плане мы допускаем существова­ние В12(фолиево)-ахрестической (по генезу) анемии при системных заболеваниях крови, в частности при эритромиелозе (синдроме Ди Гульельмо), характеризующемся в на­чальной фазе своего развития «мегалобластоидным» костным мозгом и пернициозоподобной картиной крови наряду с высокой концентрацией витамина B12 в плазме крови (до 2100 мкg, по данным Ю. Л. Милевской). Мнение, что «мегалобластоидный» характер эритробластической гиперплазии при синдро­ме Ди Гульельмо связан с неиспользованием витамина B12 костномозговыми эритробластами, разделяется и Dameshek, выдвинув­шим понятие об «интринзивной», т. е. внут­ренней (по отношению к эритробластам), В12-витаминной недостаточности, в отличие от «экстринзивной», т. е. внешней (по отно­шению к эритробластам), недостаточности витамина B12, имеющей место при перни­циозной анемии Аддисона—Бирмера. По мне­нию И. А. Кассирского, «интринзивная» не­достаточность «мегалобластоидов» при эри­тромиелозе — следствие патологического, лейкозного метаболизма.

Не претендуя на окончательное разреше­ние вопроса о сущности ахрестической ане­мии, мы считаем все же целесообразным на данном этапе наших знаний сохранить тер­мин В12(фолиевой)-«ахрезии» по отношению к рефрактерным анемиям пернициозного типа, протекающим при высоком содержании в плазме крови неиспользованного витамина B12.

Диагноз В12(фолиево)-ахрестической ане­мии ставится на основании характерных симптомов: 1) нормо-гиперхромной макроцитарной анемии при высоком содержании витамина B12 в плазме крови; 2) гиперплазированного, эритробластического — мегалобластоидного костного мозга при интактном лейко- и мегакариотромбоцитопоэзе.

Дифференциальный диагноз проводится в первую очередь с пернициозной анемией. По­водом к смешению может служить морфо­логическое сходство картины крови и кост­номозгового кроветворения (Bernard и др. обозначают данную анемию как «парабирмеровскую»). Отличием ахрестической ане­мии является высокое содержание витамина B12 в плазме и рефрактерность анемии к те­рапии.

Особый интерес представляют ахрестические анемии, предшествующие выявле­нию лейкозов, — так называемые прелейкемические ахрестические ане­мии.

Лечение. Применявшаяся в прежние годы печеночная терапия равно как современное лечение витамином B12 и фолиевой кисло­той — неэффективны. Единственным сред­ством поддержания больного являются си­стематические переливания крови (эритроцитной массы). При выявлении системного заболевания — эритромиелоза, ретикулоза — показано применение соответствующих антилейкемических средств и кортикостероидных гормонов (преднизон, преднизолон; см. Ле­чение лейкозов).

 

 

ЖЕЛЕЗОРЕФРАКТЕРНЫЕ, СИДЕРОАХРЕСТИЧЕСКИЕ (СИДЕРОБЛАСТНЫЕ) АНЕМИИ

 

Под указанным названием объединяется обширная группа анемических состояний, общей особенностью которых является высо­кое содержание в плазме железа, не утили­зируемого костномозговыми эритробластами (сидеробластами) для синтеза гема в связи с теми или иными генетически обуслов­ленными дефектами ферментных систем эритроцитов.

Патогенез. Как установлено современными исследованиями, причина возникновения си­дероахрестических анемий связана с фер­ментативными нарушениями метаболизма железа, вследствие чего нарушается синтез гемоглобина на этапе включения железа в молекулу гема.

Последнее доказывается путем авторадио­графии с применением изотопа Fe⁵⁵, наглядно демонстрирующей поглощение железа кост­номозговыми эритробластами и превращение последних в сидеробласты, т.е. эритробласты, содержащие железо в виде гранул ферритина, не вклю­ченного в молекулу гема.

По наблюдениям других авторов (и Heilmeyer), при железорефрактерных анемиях отмечается понижение уровня либо фермен­тов, участвующих в синтезе d-аминолевулиновой кислоты (из a-амино-b-кетоадипиновой кислоты), либо порфиринов.

По происхождению различают две группы сидероахрестических анемий: врожден­ные (наследственные) и приобре­тенные.

 

 

ВРОЖДЕННЫЕ (НАСЛЕДСТВЕННЫЕ) СИДЕРОАХРЕСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

 

Наследственная сидероахрестическая ане­мия наблюдается чаще в детском и молодом возрасте, но встречается и у взрослых муж­чин. Она носит выраженный гипохромный характер при высоком уровне железа плаз­мы. Степень анемии обычно не велика; число ретикулоцитов, как правило, в пределах нормы. Селезенка обычно не увеличена; пе­чень, напротив, бывает значительно увели­чена.

Мы наблюдали больного 42 лет с сидеро­ахрестической анемией (железо плазмы 238 g%), осложненной вторичным гемосидерозом печени (больной на протяжении не­скольких лет получал гемотрансфузии и препараты железа). В костном мозгу 35% эритробластов, 58% из них сидеробла­сты.

Патогенез врожденных железорефрактер­ных анемий сводится к нарушению функции ферментов, участвующих в синтезе гема в фазе превращения копропорфирина в протопорфирин.

По данным Л. И. Идельсона, при наслед­ственных сидероахрестических анемиях наб­людается нарушение активности фермента, осуществляющего синтез протопорфирина из копропорфирина, результатом чего является накопление в эритробластах и эритроцитах свободного копропорфирина и уропорфирина при низком содержании в них протопорфи­рина. По наблюдениям Heilmeyer, образова­ние гема может быть нарушено и на перво­начальном этапе — образовании d-аминолевулиновой кислоты из a-амино-b-кетоадипиновой кислоты.

Некоторыми авторами допускается роль дефицита витамина B6 в патогенезе врожден­ной сидероахрестической анемии. Хотя у больных не обнаруживается типичных для состояний В6-авитаминоза явлений — дер­матита, полиневрита — тем не менее, сама возможность развития анемии в связи с де­фицитом витамина B6, доказанная экспери­ментально на собаках (А. И. Вепринцева, Г. И. Юртаев и др.), не может быть исклю­чена и у человека.

Косвенным (не решающим!) доводом в пользу известного значения недостаточности витамина B6 в генезе сидероахрестической анемии может служить благоприятный эф­фект лечения анемии препаратами пиридоксина или пиридоксаль-фосфата.

Таковы описанные под видом «пиридоксин-дефицитной» анемии (Verloop и Rademaker, 1960) случаи типичной сидероахрести­ческой анемии с высоким содержанием же­леза плазмы (свыше 200 g%) наряду с гипохромией эритроцитов, дававшие на 7-й день лечения пиридоксином (по 0,1 внутримышеч­но) ретикулоцитарный криз с последующей гематологической ремиссией.

На основании этих наблюдений современ­ными авторами высказывается мнение о том, что витамин B6, точнее пиридоксаль-фосфат, участвует в качестве кофермента в синтезе порфиринов в первой фазе — образования дельта-аминолевулиновой кислоты.

В широком патогенетическом плане к врожденным сидероахрестическим анемиям могут быть отнесены также талассемия и другие гемоглобинопатии (см.), ха­рактеризующиеся гиперсидеремией и рефрактерностью к железу.

Диагноз наследственной формы сидеро­ахрестической анемии ставится на основании анамнеза и данных клинико-лабораторных исследований. Ведущее значение в распозна­вании болезни и дифференциальной диагно­стике с железодефицитной анемией имеет сочетание гипохромии эритроцитов с высо­ким содержанием железа плазмы при рефрактерности анемии к лечению препарата­ми железа и наличие повышенного содержа­ния в костном мозге сидеробластов с обиль­ным, по типу околоядерного венчика, содер­жанием гранул ферритина.

 

 Дифференциальная диагностика гипохромных анемий

 

Признаки	Гипохромные анемии
	железодефицитные	железорефрактерные
Сывороточное железо	Снижено	Повышено
Латентная способ­ность насыщения	Повышена	Снижена
Поступление железа в костный мозг	Повышено	Снижено
Сидеробласты (эритробласты, содержащие гра­нулы железа)	Снижены	Повышены
Сидероциты	Отсутствуют	В большом количестве
Негеминовое эритроцитарное железо	Снижено	До 30 % общего желе­за (норма — ниже 5 % общего же­леза)
Тканевый гемосидероз	Отсутствует	Выражен
Эритроцитарный протопорфирин	Различен в зависимости от этиологии	Уменьшен
Клинические при­знаки гипосидероза	Имеются	Отсутствуют

 

Лечение. Применяются большие дозы ви­тамина B6 — 300—800 мг (6—16 мл 5% ра­створа) в день вместе с витамином B12 по 200 мкг в сутки. Рекомендуется также внут­ренний прием пиридоксаля. Под влиянием сочетанного лечения нормализуется порфириновый обмен, в связи с чем улучшается, по-видимому, синтез гема. В результате от­мечается повышение показателей красной крови и снижение уровня сывороточного железа.

Примером специфически благоприятного эффекта, полученного от применения вита­мина B6 может служить наблюдаемый нами с 1966 г. больной 37 лет с сидероахрестической анемией, выявленной в 17-летнем воз­расте. У больного имеет место нарушение образования протопорфирина из копропорфирина (Л. И. Идельсон). После курса лече­ния витамином B6 (по 6 мл 5% раствора вну­тримышечно в течение 20 дней) развился ретикулоцитарный криз и наступила гематоло­гическая ремиссия (повышение Нb с 7 до 13 г%). Больному проводится дальнейшая поддерживающая терапия внутренним прие­мом пиридоксальфосфата.

В лечении железорефрактерных анемий, осложненных гемосидерозом, терапевтически эффективным оказался десферриоксиамин, обладающий специфическим сродством к железу и потому используемый для целей выведения железа из тканей.

Лечение больных гемосидерозом, как и больных гемохроматозом, проводится боль­шими дозами десферриоксиамина — по 800—1000 мг в день — в течение длительного вре­мени. В ходе лечения отмечается значитель­ная экскреция железа с мочой, достигающая в среднем 12—24 мг, максимум 70 мг в день. Контрольными пункциями печени с приме­нением гистохимических методов (Heilmeyer и сотрудники, Moeschlin и сотрудники) пока­зано, что в результате лечения десферриоксиамином происходит снижение содержа­ния гемосидерина в печени и улучшение со­стояния печеночной паренхимы (уменьшение воспалительных и дегенеративных явлений).

 

 

ПРИОБРЕТЕННЫЕ ЖЕЛЕЗОРЕФРАКТЕРНЫЕ (СИДЕРОАХРЕСТИЧЕСКИЕ, СИДЕРОБЛАСТНЫЕ) АНЕМИИ

 

К этой группе в последние годы относят ряд приобретенных анемий, вызванных са­мыми разнообразными причинами, объеди­няемых по признаку высокого уровня же­леза плазмы, повышенного содержания сидеробластов в костном мозгу и рефрактерности к лечению железом.

Сущностью приобретенной сидероахрезии является нарушение синтеза гема на послед­нем этапе — включения железа в протопор­фирин. Последнее согласно исследованиям Л. И. Идельсона доказывается увеличенным содержанием в эритроцитах протопорфирина при сохранении нормальной активности фер­ментов, синтезирующих порфирины.

Анализ литературных данных и собствен­ных наблюдений на данном этапе наших знаний позволяет предложить следующую рабочую классификацию приобретенных же­лезорефрактерных (сидероахрестических) анемий.

Приобретенные железорефрактерные (сидероахрестические) анемии:

а) при интоксикациях:

1) экзогенных свинцом, окисью углерода, изониазидом,

2) эндогенных: уремии;

б) при «парциальных», реже тотальных ги­поапластических состояниях кроветво­рения:

в) при системных заболеваниях крови («прелейкемические»): ретикулозах, остеомиелосклерозе, эритромиелозе;

г) при неоплазмах («пренеоплазические»).

Описание данных анемических форм см. в соответствующих разделах.

 

 

МАЛОКРОВИЕ ПРИ ДИСТРОФИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ

 

Алиментарная дистрофия

 

Картина крови при алиментарной дистро­фии зависит от формы (фазы) болезни — отечной или сухой (кахектической), а также от тяжести состояния больного.

При отечной форме, особенно в стадии спадения отеков, наблюдается гидремия с соот­ветствующим снижением количества эритро­цитов и гемоглобина. Напротив, при сухой форме, особенно при поносе, вследствие сгу­щения крови у больных нередко отмечается тенденция к повышению гемоглобина и эри­троцитов.

Белая кровь характеризуется лейкопенией (нейтропенией), лимфоцитозом и анэозинофилией. Иногда отмечается умеренная базофилия (1—2%). Количество кровяных пла­стинок в пределах нормы или соответствует нижней ее границе (100000).

Костномозговое кроветворение. При анеми­ческих формах дистрофии обнаруживается эритробластическая реакция, соответствую­щая степени и типу анемии. При длительном течении болезни и развитии кахексии реак­тивное. состояние костного мозга сменяется ареактивным; макроскопически костномозго­вой пунктат представляет собой слизистую массу, с трудом размазывающуюся по стек­лу; микроскопически костный мозг обнару­живает картину угнетения гемопоэза в це­лом наряду с выраженной ретикулярной и плазмоклеточной реакцией.

Угнетение костномозгового кроветворения, сопутствующее общей дистрофии организма, может оказаться обратимым состоянием в случае благоприятного исхода основного заболевания, наступающего под влиянием рациональной диеты и терапии.

Раневая дистрофия (малокровие раненых)

Раневая дистрофия, или, по А. В. Русакову, «раневая чахотка», это — резкое прогресси­рующее истощение раненого, развивающееся в основном на почве осложненного ранения. К числу факторов, приводящих к развитию раневой дистрофии и кахексии, относятся: гнойно-септические процессы, присоединяю­щиеся расстройства (понос, рвота) и, нако­нец, плюригландулярное расстройство с инсипидизмом (аналогично инсипидизму при пеллагре), которое создает картину, близкую к картине гипофизарной кахексии (болезни Симмондса) или церебрально-эндокринного истощения.

Состояние кроветворения при раневой ди­строфии зависит от сочетанного влияния различных анемизирующих факторов (кро­вотечение, сепсис) и общей реактивности организма.

Роль септической инфекции в патогенезе малокровия раненых весьма значительна. Наиболее выраженное анемизирующее дей­ствие оказывает анаэробная септическая инфекция. Основной патогенетический меха­низм в развитии септической анемии, это — гемолиз. Гемолизины содержатся в токсинах всех основных четырех патогенных анаэро­бов (Cl. septicum, Cl. perfringens, Cl. oedematiens, Cl. hystolyticum). По литературным данным, в 31,4% случаев анаэробной инфекции уровень гемоглобина бывает меньше 40 единиц, а число эритроцитов в 46% случаев —- мень­ше 3 000 000. На гемолитический характер малокровия при анаэробной инфекции ука­зывают катастрофическая быстрота, с кото­рой развивается анемизация (падение гемо­глобина на 10—15—20 единиц и эритроцитов на 1500000—3000000 наступает уже через 2—3 дня с момента появления анаэробной инфекции), а также желтуха гемолитического характера, выраженный ретикулоцитоз (3— 5 %) и полихромазия эритроцитов.

При гноеродной инфекции (стрептококко­вой, стафилококковой) более выражен гипорегенераторный механизм развития малокро­вия, связанный с истощением запасов железа и токсическим угнетением эритропоэза. Сгу­щение крови в первые часы после кровопотери до 6 000 000 эритроцитов в 1 мм³ наблю­дается чаще в случаях, осложненных шоком, и происходит вследствие выпотевания плаз­мы из сосудов, а также пополнения крови форменными элементами кровяного депо. Разжижение крови (после кровопотери) тка­невой жидкостью у раненых и вследствие этого падение содержания эритроцитов в пе­риферической крови наблюдаются в первые 2—5 дней. В последующем, начиная с 6— 12-го дня, количество эритроцитов и гемогло­бина повышается, причем кривая эритроци­тов нарастает быстрее (цветной показатель снижается). Постгеморрагический лейкоцитоз достигает максимальных цифр соответственно наибольшей степени анемизации, т. е. в первые 5—10 дней после ранения.

Картина крови. В период развития раневой дистрофии она характеризуется выраженной гипохромной анемией с дегенеративными изменениями эритроцитов (пойкилоцитоз, анизоцитоз с преобладанием макроцитов). Данные определения сывороточного железа указывают на состояние сидеропении, что объясняется отложением железа в воспали­тельных тканях и обусловливает преимуще­ственно железодефицитный тип анемии ра­неных.

Не менее красной страдает и белая кровь. По мере развития дистрофических явлений первоначальный лейкоцитоз снижается и даже сменяется лейкопенией. Это расхожде­ние между интенсивностью гнойного, септи­ческого процесса и степенью лейкоцитоза характеризует ареактивное состояние орга­низма. Со стороны лейкоцитарной форму­лы отмечаются лимфопения и нейтрофиль­ный сдвиг влево, вплоть до мета- и миелоцитов.

Картина костномозгового пункта характе­ризуется сдвигом влево гранулоцитарного ростка и дегенеративными изменениями миелоидных элементов (гигантские палочкоядер­ные нейтрофилы). Токсогенная зернистость и вакуолизация нейтрофилов отмечаются во всех стадиях развития, начиная от промиелоцитов. Эритропоэз при раневой дистрофии может быть охарактеризован как гипорегенераторный. Количество плазмати­ческих клеток увеличено. Мегакариоциты с хорошо выраженной азурофильной зерни­стостью, тромбоциты кучками.

Секционные данные. Костный мозг в эпи­физах длинных костей, ребрах, грудине со­держит участки ослизнения, видимые макро­скопически. Жировой костный мозг в эпи­физах длинных костей местами также под­вергается слизистому перерождению. Микро­скопически костный мозг выявляет очаги миелоидного кроветворения на фоне слизисто-жировой ткани.

Состояние кроветворения при раневом истощении соответствует общему анергическому состоянию, проявляющемуся в ряде других симптомов (гипотермия, гипотония артериальная и венозная, адинамия, гипогли­кемия, гипохолестеринемия, гипопротеине­мия и др.).

Лечение. Наиболее эффективным патогене­тическим методом лечения малокровия у ра­неных, как и раневой дистрофии, является переливание крови.

При малокровии в результате острой кровопотери или острого анаэробного сепсиса показаны массивные переливания крови — до 1 л и больше (струйным или струйно-капельным способом).

Наилучшие результаты в смысле восста­новления нормальной картины крови дости­гаются путем применения комплексного ле­чения повторными переливаниями крови, антианемическими препаратами (железо, ви­тамин B12), поливитаминами и усиленным белковым питанием. При наличии септиче­ских явлений показаны антибиотики.

 

 

АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ ТОКСИЧЕСКОГО УГНЕТЕНИЯ КОСТНОГО МОЗГА (МИЕЛОТОКСИЧЕСКИЕ АНЕМИИ)

 

ТИРЕОПРИВНАЯ АНЕМИЯ

 

Тиреопривная анемия — анемия, разви­вающаяся на почве гипотиреоза. Экспери­ментальные работы подтверждают важную роль гормона щитовидной железы — тиро­ксина — в стимуляции нормального крове­творения. Животные, лишенные щитовидной железы, быстро анемизируются, введение же препаратов щитовидной железы тиреоидэктомированным животным излечивает их от явлений тиреопривной кахексии, в частности и от анемии.

Клиническая картина малокровия при микседеме (гипотиреозе) неоднородна. Разли­чают три вида анемии: 1) нормохромную (макроцитарную), 2) гипохромную, 3) гиперхромную (пернициозоподобную).

Патогенез тиреопривной анемии неодноро­ден. Полагают, что дефицит тироксина при­водит к расстройству утилизации специфи­ческих факторов кроветворения (железа, фолиевой кислоты, витамина B12.

Анемия при тиреоидите Хашимото (struma lymphomatosa) рассматривается современными авторами в аспекте аутоим­мунного конфликта. В этой связи сочетание гипотиреоза с пернициозной (B12-дефицит­ной) анемией может быть истолковано как результат органоспецифической иммуниза­ции, что доказывается специальными имму­нологическими исследованиями, обнаружи­вающими наличие антител направленного действия — против клеток щитовидной же­лезы (или тиреоглобулина) и против париетальных клеток фундальных желез (или внутреннего фактора).

Лечение. Клинический опыт показывает, что при малокровии, протекающем на фоне гипотиреоза, наилучший эффект достигается путем применения комбинированной терапии железом и витамином B12 в обычной дози­ровке в сочетании с тиреоидином (0,1—0,2 г 3 раза в день).

 

АНЕМИЯ ПРИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

 

От истинного малокровия, являющегося следствием почечной недостаточности (при хронических нефритах, сморщенной почке и т. п.), следует отличать «ложную анемию», зависящую как от степени отека кожи и пло­хого кровенаполнения кожных сосудов, так и от гидремии, т. е. отека самой крови.

В большинстве случаев анемия носит гипохромный нормо- или микроцитарный ха­рактер, свойственный железодефицитной анемии. Однако у некоторых больных хрони­ческим нефритом с явлениями почечной не­достаточности развивается гиперхромная макроцитарная, пернициозоподобная анемия.

Анемии при почечной недостаточности со­путствуют изменения белой крови в виде нейтрофильного лейкоцитоза (с сохранением эозинофилов), достигающего при уремии (даже не осложненной- инфекцией), особенно высоких цифр (12000—20000 в 1 мм³).

Прижизненное изучение костномозгового кроветворения при анемии брайтиков (Г. А. Алексеев) выявило картину глубокого расстройства эритропоэза в виде нарушения гемоглобинизации и задержки созревания эритробластов.

Каков патогенез анемии брайтиков? За исключением сравнительно редких случаев, когда у больных нефритом наблюдается дли­тельная макрогематурия и малокровие в основном носит постгеморрагический харак­тер, анемия брайтиков является результатом аутоинтоксикации организма, связанной с по­чечной недостаточностью.

Можно допустить, что известную роль в развитии анемии брайтиков играет наблю­дающееся при азотемии поражение желу­дочно-кишечного тракта — азотемический гастрит и энтероколит. Изменение функции желудка, который становится по преимуще­ству экскреторным органом («желудок мо­чится», по образному выражению М. П. Кончаловского), а также кишечника не может не отразиться неблагоприятным образом на

секреции свободной соляной кислоты и гастромукопротеина, что в свою очередь долж­но привести к расстройству всасывания же­леза.

В свете новейших данных об эритропоэтине плазмы (см. выше) высказы­вается мнение, что причиной анемии брай­тиков может быть нарушение функции юкстагломерулярного аппарата почек по выработке эритропоэтина.

 

 

МАЛОКРОВИЕ ПРИ ДИФФУЗНЫХ ПОРАЖЕНИЯХ ПЕЧЕНИ

 

При хронических диффузных поражениях печени (хронические гепатиты), независимо от этиологии процесса, возникает макроци­тарная анемия нормохромного или слегка гиперхромного типа.

Исследования наших сотрудников (Н. Т. Фо­кина) и других авторов, обнаруживших по­вышенное содержание витамина B12 в плаз­ме крови, дают право утверждать, что ма­кроцитарная анемия при хронических пора­жениях печени связана с нарушением депонирования и утилизации-витамина B12, а так­же фолиевой кислоты.

При подострой дистрофии печени гиперхромномакроцитарная анемия является одним из важнейших показателей тяжелого нарушения функции печени и имеет серьез­ное прогностическое значение.

Развитие тяжелой пернициозоподобной анемии при метастатическом раке печени может служить указанием на первичную локализацию рака в желудке.

 

АНЕМИЯ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЯХ

 

Анемии при инфекционных болезнях весь­ма разнообразны как по этиологии и пато­генезу, так и по клиническим особенностям. Малокровие при инфекционных заболева­ниях может возникнуть на почве нарушения нормального усвоения железа или гемопоэтических веществ (витамина B12, фолиевой кислоты). Оно может быть связано с гемоли­зом, кровотечениями, гиперспленизмом, раз­вивающимся авитаминозом, наконец, с анемизирующим влиянием химиопрепаратов.

Развитие железодефицитной ане­мии при инфекционных заболеваниях ска­зывается в основном в том, что железо ис­пользуется не на нужды эритропоэза, а на борьбу с инфекцией. Фиксируясь в тканях, железо участвует как катализатор окисли­тельных процессов, повышающихся при лихорадочных состояниях, и как стимулятор ретикуло-гистиоцитарных (лимфоидных) элементов, вырабатывающих иммунные антитела. Дополнительными факторами, спо­собствующими развитию инфекционного гипосидероза, являются пониженная адсорбция железа в желудочно-кишечном тракте, а так­же нарушение усвоения железа и расстрой­ство образования гема в эритробластах, что доказывается повышенным содержанием в них протопорфирина и повышенной экскре­цией копропорфирина.

Несомненную роль в развитии гипосидероза у инфекционных больных играет и бел­ковая недостаточность, в частности недоста­точность b-глобулина (трансферрина), игра­ющего роль в доставке железа в костный мозг.

Указанные выше анемизирующие факторы могут комбинироваться, например, при за­тяжном септическом эндокардите имеет ме­сто и непосредственно токсическое влияние инфекта (стрептококка) на костный мозг и его гемолитическое действие и развитие ги­перспленизма. Малокровие является харак­терным симптомом для многих инфекций. Таковы протозойные заболевания: малярия, трипаносомиаз, внутренний лейшманиоз, при которых поражаются либо эритроциты циркулирующей крови, либо ретикуло-гистиоцитарная, resp. кроветворная, система, а также некоторые острые и хрони­ческие бактериальные септические инфекции, возбудители которых вызы­вают малокровие вследствие миелотоксического действия. По своему патогенезу эти анемии относятся либо к гемолитическим (малярия, острый анаэробный или стрепто­кокковый сепсис), либо к анемиям от нару­шенного кровообразования вследствие непо­средственного токсического воздействия воз­будителей на костный мозг (висцеральный лейшманиоз).

Лечение. Терапия инфекционных анемий состоит в лечении основного заболевания.

 

МЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ АНЕМИИ

 

Несмотря на сравнительную редкость ме­дикаментозных анемий, что указывает на роль индивидуальной чувствительности орга­низма в их возникновении, вопрос о меди­каментозном малокровии становится особен­но актуальным, если учесть современные масштабы применения химиотерапевтических средств.

Как известно, химиопрепараты и некото­рые антибиотики (хлорамфеникол) по отно­шению к макроорганизму представляют со­бой антивитамины, которые в сродстве к микробам как бы конкурируют с жизненно важными для микробной клетки витамина­ми — так называемыми существенными ме­таболитами, как, например, пара-аминобензойная кислота.

Бактериостатическое действие сульфанил­амидов и ПАСК основано на структурном сходстве этих препаратов с пара-аминобензойной кислотой. Вытесняя последнюю из связи со специфическим микробным протеи­ном, дыхательным ферментом и разрушая, таким образом, жизненно важную для ми­кроорганизма биологически активную энзимную систему, химиопрепараты сами всту­пают в связь с теми же специфическими протеинами, образуя биологически неактив­ную систему.

Бактериостатическое действие химиопрепаратов (сульфаниламиды) и некоторых антибиотиков (хлорамфеникол) распростра­няется и на полезную для макроорганизма кишечную флору, принимающую участие в синтезе ряда витаминов, в частности фолиевой кислоты.

Отсюда понятна роль сульфаниламидов и антибиотиков в возникновении нару­шений со стороны гемопоэза, особенно при длительном применении массивных доз.

По некоторым данным, сульфаниламиды нарушают синтез фолиевой кислоты и непо­средственным путем, препятствуя соедине­нию пара-аминобензойной и птероилглутаминовой кислот.

Экспериментально удалось получить макроцитарную анемию у свиней путем вы­ключения фолиевой кислоты из рациона и назначения ее антагонистов одновременно с сульфатиазолом.

На человеческий организм антивитаминное действие сульфаниламидов и антибиотиков проявляется, особенно у слабых, истощенных больных, в виде пеллагрозных явлений (глоссит, гиперкератоз, энтерит) и макроцитарной анемии, свидетельствующих о дефи­ците витаминов группы В, в частности нико­тиновой и фолиевой кислот.

В настоящее время большинство лекар­ственных анемий, в особенности гемолитиче­ские, рассматриваются в аспекте врожден­ной неполноценности энзимных структур эритроцитов, обусловливающей их «гемоли­тическую готовность» в связи с приемом не­которых медикаментов (см. Энзимодефицитные гемолитические ане­мии).

 

 

 

 ГИПОРЕГЕНЕРАТОРНЫЕ АНЕМИИ

 

Гипорегенераторная анемия — не столько нозологическое, сколько функционально-морфологическое понятие. По существу гипорегенераторная анемия представляет собой биологический вариант любой анемии. Чаще всего она возникает как конечная стадия развития хронической постгеморрагической или аутоагрессивной гемолитической анемии при многолетней длительности процесса, а также в связи с общей интоксикацией (азо­темией и пр.), кахексией (раковой, раневой, общей интоксикацией — алиментарной и пр.) и истощением необходимых для построения эритроцитов субстанций — железа, белков, витаминов, микроэлементов.

Картина крови при гипорегенераторной анемии характеризуется анемией нормо-гипохромного, редко гиперхромного типа с выраженными дегенеративными измене­ниями эритроцитов (анизо-пойкилоцитоз), при нормально или незначительно понижен­ном количестве лейкоцитов (за счет грану­лоцитов) и нормальном количестве кровяных пластинок.

Костномозговой пунктат характе­ризуется угнетением эритропоэза вплоть до почти полного исчезновения гемоглобинизи-рованных нормобластов, но с сохранением базофильных форм эритробластов, что сви­детельствует об известной сохранности ре­зервов кроветворения. Отмечается также расстройство гранулопоэза с задержкой вы­зревания на миело-промиелоцитарной стадии и нарушение тромбоцитопоэза при сохра­нении, однако, мегакариоцитов костного мозга.

Данная форма может дать повод к смеще­нию с парциальной гипоплазией костного мозга (см. ниже). Особенностью гипорегенераторной (не гипопластической) анемии является ее обратимый характер, что доказывается положительными результатами терапии, как патогенетической, так и этиотропной (вплоть до удаления источника скрытой кровопотери и т. п.). В связи с этим особого рассмотрения требуют те состояния истощения костномозгового эритропоэза, ко­торые наблюдаются на почве длительных, в течение ряда лет продолжающихся кровопотерь.

Относить подобные состояния в рубрику собственно гипопластических анемий мы считаем неправильным по следующим сооб­ражениям: 1) первичным моментом в разви­тии анемии является кровотечение, следова­тельно, по своему патогенезу эта анемия — постгеморрагическая; 2) в отличие от истин­но гипопластических анемий эта анемия не имеет прогредиентного течения — она ни­когда не переходит в панмиелофтиз; 3) кар­тина костномозгового кроветворения больше соответствует состоянию гипорегенерации (не гипоплазии): среди эритробластов преобла­дают базофильные формы; следовательно, имеется не аплазия родоначальных элемен­тов гемопоэза, а истощение фондов железа, белков и витаминов, необходимых для по­строения зрелых форм красной крови; 4) не­смотря на состояние тяжелой «дистрофии», близкой к гипоплазии, все же данное состоя­ние является принципиально обратимым: длительное и систематическое комплексное лечение в конце концов выводит костный мозг из торпидного состояния и наступает практическое выздоровление.

В силу сказанного выше представляется более правильным рассматривать данное анемическое состояние как хроническую пост геморрагическую анемию в г и -порегоператорной стадии.

 

 

АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ ОПУСТОШЕНИЯ КОСТНОГО МОЗГА, ГИПО- И АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ. МИЕЛО-АПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

 

Несмотря на большое количество исследо­ваний, посвященных изучению гипо- и апла­стических анемий, до сих пор еще не пред­ставляется возможным создать рациональ­ную классификацию этих состояний, по­скольку не только вопросы патоморфогенеза, но даже определение самого понятия «гипо(а)пластическая анемия» является дискутабельным.

В соответствии с современными представ­лениями о генезе гипо- и апластических со­стояний кроветворения мы выделяем две основные группы гипо- и апластических ане­мий: 1) врожденные («генуинные») гипо-апластические анемии; 2) при­обретенные гипо-апластические анемии различной этиологии.

По течению различают острые, под­острые и хронические формы. Гипо­апластическая анемия может осложняться гемолитическим, геморрагическим или агранулоцитарно-септическим синдромом.

При всем многообразии этиологических и клинических форм все гипо- и апластические состояния кроветворения объединяются единым патоморфологическим субстратом: это панмиелопатия, иначе говоря, то­тальное подавление кроветворения, наруше­ние пролиферации (и в меньшей степени дифференциации) самых родоначальных эле­ментов гемопоэза — гемогистио- и гемоцитобластов.

Отражением состояния панмиелопатии (па­реза, фтиза) является панцитопения в пери­ферической крови. Всякая гипо- и апласти­ческая анемия протекает с сопутствующей лейко- и тромбоцитопенией. Говоря «ане­мия», мы лишь подчеркиваем основной синд­ром — анемический, обусловливающий свое­образие клинической картины болезни.

Этиология. Этиология гипо- и апластиче­ских анемий весьма разнообразна. В разви­тии миелофтиза играют роль как эндоген­ные, еще неизвестные причины, как и экзо­генные факторы.

Заслуживает внимания то обстоятельство, что апластическое состояние кроветворения может возникнуть под влиянием таких фак­торов, как ионизирующая радиация, бензены, которые в условиях эксперимента ведут к развитию системного заболевания крови — лейкоза (см. ниже).

 

Этиологические факторы в развитии гипо-и апластических анемий

 

I. ЭНДОГЕННЫЕ

1. Эндокринные — гипотиреоз, гипопитуитаризм (болезнь Фанкони); доброкачествен­ные опухоли (лимфоэпителиомы) вилочковой железы.

2. Генуинная — апластическая анемия Эрлиха.

3. Остеомиелосклероз, остеопетроз (мрамор­ная болезнь Альберса—Шенберга).

II. ЭКЗОГЕННЫЕ

1. Физические лучевые поражения (рентгеновские лучи, радий, изотопы, атомная энергия).

2. Химические:

а) токсические — бензол (бензены);

б) цитостатические: хлорэтиламины (эмбихин, допан), трихлорэтиленмеламины (ТЭМ, ТЭФ, ТиоТЭФ), колхицин, тетрахлоруглерод, антагонисты фолиевой кислоты (аминоптерин), антипурины (6-меркаптопурин, хлоропурин), уретан, миелосан (милеран) и прочие химиотерапевтические средства.

3. Токсико-аллергические:

а) медикаментозные: пирамидон, атофан, метилтиоурацил, арсенобензены (саль­варсан), барбитураты, сульфаниламиды, тибон, ПАСК, соли золота, антиэпилеп­тические (гидантоин);

б) антибиотические: хлормицетин (хлорамфеникол).

4. Инфекционные (предположительно): гене­рализованные, с некротическими пораже­ниями костного мозга, формы органного туберкулеза, сифилиса, бруцеллеза, брюш­ного тифа, сальмонеллеза, тяжелые сеп­тические заболевания.

 

Мы не причисляем к гипо- и апластиче­ским состояниям кроветворения спленогенные панцитопении, связанные с функциональными моментами, т. е. с задерж­кой вызревания или задержкой вымывания, поскольку при этих состояниях костный мозг отнюдь не гипопластичен, а, напротив, ги­перпластичен, имеется лишь нарушение вы­зревания и выхода в циркуляцию кровяных клеток, что доказывается «драматическим» эффектом спленэктомии.

Некоторые авторы относят к гипопласти­ческим состояниям и анемии (панцитопении), связанные с процессами метаплазии при си­стемных заболеваниях (ретикулозы — лей­козы) или метастазирования в костный мозг (карцинозьт). Мы полагаем, что методически правильнее отнести данные состояния к си­стемным, т. е. гиперпластическим, заболева­ниям, а анемию при этих состояниях обозна­чать как метапластическую, поскольку кост­ный мозг по существу не аплазирован, он анаплазирован или метаплазирован, т. е. за­мещен атипической лейкозной или бластоматозной тканью.

Данному определению не противоречат известные случаи развития истинной аплазии костного мозга с картиной панмиелофтиза как терминального состояния при системных гиперпластических миелопролиферативных и лимфопролиферативных процессах. Даже такое сугубо пролиферативное заболевание, как эритремия, являющееся по существу панмиелозом, в процессе естественного развития и инволюции, особенно после лече­ния Р³², иногда заканчивается картиной гипо-апластического состояния кроветво­рения.

Признавая общность гипопластических и апластических анемий, наличие переходных стадий между ними, мы вместе с тем счи­таем необходимым подчеркнуть и различия как количественного, так и качественного характера, существующие между этими со­стояниями кроветворения. Эти различия, на наш взгляд, имеют не только теоретическое, но и практическое значение с точки зрения конечного прогноза и возможностей эффек­тивного лечения больных.

При апластической анемии имеется более глубокое поражение исходных элементов кроветворения, быть может, на стадии рети­кулярных клеток (гемогистиобластов), вслед­ствие чего кроветворное древо иссякает в са­мой коре, еще до развития собственно кро­вяных клеток. Поэтому при апластических состояниях, как правило, не наблюдается признаков нарушенного вызревания кровя­ных клеток, связанного с дефицитом специ­фических факторов кроветворения (B12, фолиевой кислоты, железа). Даже если эти при­знаки и существуют, то не в качестве основ­ных факторов, а как добавочные патогенети­ческие факторы развития анемии. Иначе го­воря, при апластических состояниях имеет место не столько качественное, сколько ко­личественное нарушение кроветворения, проявляющееся в сокращении плацдарма кроветворения, причем это сокращение носит прогредиентный характер, доходя в выра­женных случаях до полной аплазии, т. е. атрофии костного мозга как кроветворного органа.

Напротив, при гипопластических состояниях (включая и гипопластиче­скую стадию апластической анемии), как правило, на определенном этапе эволютивного развития патологического процесса от­мечаются явления качественного нарушения гемопоэза, связанные в основном с недоста­точностью витаминов кроветворения — ви­тамина B12 и фолиевой (фолиновой) кислоты. Эта качественная недостаточность гемопоэза сказывается в появлении соответствующих дистрофические, форм — «мегалобластоидных» эритроблзстов, полисегментоядерных нейтрофилов и т. п.

Подобная картина, описанная нами (1948) как арегенераторная диспластиче-с к а я анемия, по современным представ­лениям соответствует понятию В12-ахрестической анемии. При этом содержание вита­мина B12 в крови, по данным ряда авторов, повышено. Следовательно, речь идет не о не­достаточном подвозе к костному мозгу вита­мина В12) (фолиновой кислоты), а о неиспользовании (ахрезии) костным мозгом витами­нов, необходимых для нормального крове­творения.

В связи с качественными и количествен­ными различиями в характере кроветворе­ния при гипо- и апластических анемиях раз­лично и состояние обмена крови.

Если при типичной апластической анемии кровяной обмен резко понижен, что доказы­вается рядом тестов (бледная сыворотка крови, пониженное содержание в ней били­рубина, железа, отсутствие уробилирубина), то при гипопластических состояниях, протекающих с менее значительным сокращением плацдарма кроветворения, продукты кровя­ного распада, не используемые костным моз­гом, нередко дают картину, имитирующую гемолитическую анемию и желтуху (жел­тушная сыворотка с повышенным содержа­нием билирубина и железа, уробилинурия, плейохромия желчи, гиперстеркобилинофекалия). Это — так называемая гипопла­стическая анемия с гемолитиче­ским компонентом.

 

 

Табл. 25. Стернальный пунктат при гипопластиче­ской анемии с частично сохраненным лейко- и тромбоцитопоэзом. «Чисто белоклеточный» костный мозг.

 

Характерной особенностью данной формы является сочетание симптомов повышенного гемолиза с гипопластическим состоянием кроветворения, характеризующимся подав­лением всех функций гемопоэза. В этом за­ключается основное отличие данной анеми­ческой формы от истинной гемолитической анемии. Периферическая кровь характери­зуется панцитопенией при нормальном или слегка повышенном (не адекватном степени гемолиза!) ретикулоцитозе. В части случаев выпадает положительно прямая проба Кумбса.

Указанные различия между апластически­ми и гипопластическими анемиями в извест­ной- мере условны. Существует множество переходных форм между гипо- и апластиче­скими состояниями, так же как существует множество клинических вариантов этих со­стояний. Между тем вопрос, имеется ли у наблюдаемого конкретного больного на данном этапе апластическая или гипопласти­ческая анемия, весьма существен. Вопрос этот нередко может быть разрешен лишь ди­намическим наблюдением при учете эффек­тивности терапии.

Весьма существенное значение для опре­деления масштабов сохранившегося крове­творения и возможного наличия экстраме­дуллярных очагов гемопоэза представляют непосредственное изучение пунктатов и трепанатов кроветворных органов (костного мозга, печени, селезенки), а также радио­метрические методы с применением радиол активных изотопов железа (Fe⁵⁹) и хрома--51.

Радиоактивный хром (Сг⁵¹) применяется также для метки эритроцитов и определения средних сроков пребывания («жизни») эри­троцитов в циркулирующей крови.

 

 

ПАРЦИАЛЬНАЯ («КРАСНОКЛЕТОЧНАЯ») ГИПОПЛАЗИЯ КОСТНОГО МОЗГА. ЭРИТРОБЛАСТОФТИЗ

 

Особый интерес представляют случаи гипо-апластической анемии, про­текающей с избирательным поражением эритропоэза, при сохранном тромбоцитопоэзе и отчасти лейкопоэзе.

Подобная форма (неправильно обозначае­мая некоторыми авторами как «парциальная гипопластическая анемия» (представляет со­бой особый вариант гипопластической ане­мии, характеризующейся в отличие от то­тального миелофтиза парциальной, «чи­сто красноклеточной» гипоплазией костного мозга.

Костномозговой пунктат в этих случаях представляет своеобразную картину эритробластофтиза, т. е. полного от­сутствия эритробластических элементов при сохранении мегакариоцитов и элементов лейкопоэза («чисто белоклеточный» костный мозг, табл. 25).

От эритробластофтиза как проявления парциальной гипоплазии костного мозга сле­дует отличать состояние острой эритробластопении, возникающей при функциональном истощении костного мозга, в частности при арегенераторных кризах, осложняющих те­чение гемолитических анемий (см. ниже). Морфологической особенностью «пении» (не «фтиза») является сохранение базофильных резервов кроветворения — эритробластов, обеспечивающих наступление гематологиче­ской ремиссии.

Картина крови. При парциальной «красно-клеточной» гипоплазии костного мозга изме­нения крови характеризуются тяжелой нор-мохромной или умеренно гиперхромной, макроцитарной анемией при нормальном лейкоцитозе или умеренной лейкопении с лимфоцитозом и нормальном тромбоцитозе. Анемия носит гиперсидеремический харак­тер, нередко осложняясь гемосидерозом органов.

Этиология. Этиология парциальной «красноклеточной» гипоплазии костного мозга должна рассматриваться в плане специ­фического фактора (или факторов), ока­зывающих избирательно угнетающее дей­ствие на процессы эритропоэза.

В части случаев эритробластофтиза нельзя отвергнуть влияние экзогенных факторов — хронических интоксикаций, инфекций, по­вторных кровопотерь или длительного гемо­лиза, приводящих в конечном итоге к исто­щению костномозгового «эритрона». Таков, по-видимому, генез парциальной, «красно-клеточной» гипоплазии костного мозга при «железном диабете» — хронической гемосидеринурии с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ — болезнь Мариафа-ва) и других состояниях, сопровождаю­щихся развитием вторичного эритробласто­фтиза.

Особое внимание привлекает проблема «чистой красноклеточной» гипоплазии кост­ного мозга в связи с описанием подобных случаев, нередко в сочетании с гипогаммаглобулинемией и миастенией, при добро­качественных опухолях вил очко­вой железы типа лимфоэпителиомы Шминке.

Доказанная в последние годы роль вилочковой железы в иммуногенезе, а также обна­ружение у больных парциальной гипоплазией костного мозга антиэритроцитарных антител позволяют думать об иммунном, аутоагрессивном патогенезе данной анеми­ческой формы.

Лечение. Терапия парциальных гипоплазии костного мозга обычными противоанемиче-скими средствами (витамины комплекса В, препараты железа) не эффективна. Эритроцитотрансфузия оказывает лишь временный эффект. Следует помнить о том, что дли­тельное применение препаратов железа и пе­реливаний эритроцитной массы чревато воз­можностью развития гемохроматоза. Более эффективно применение кортикостероидной терапии.

В отдельных случаях ремиссия наступала после спленэктомии.

При анемии, развивающейся у больных с опухолью вилочковой железы, радикаль­ным методом лечения является операция — тимэктомия. По данным Havard (1964), поло­жительный результат от тимэктомии был получен у 14 из 23 больных.

 

 

ВРОЖДЕННЫЕ ГИПО- И АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

 

Семейная апластическая анемия (тип Фанкони)

 

Впервые эта своеобразная анемия была описана под названием детского семей­ного апластического миелоза.

Болезнь развивается обычно в детстве, между 4 и 10 годами. Известные редкие слу­чаи развития анемии типа Фанкони у взрос­лых; в частности, Rohr описан случай семей­ного заболевания у двух братьев в возрасте 20 и 24 лет. Анемия носит нормо-гиперхромный характер, сопровождается выраженной лейкопенией и тромбоцитопенией с геморра­гическим синдромом (последний может быть выражен в незначительной степени).

Костномозговой пунктат дает кар­тину либо опустошения (в развернутой фазе болезни), либо раздражения (в начальной, гипопластической фазе болезни) с большим количеством плазматических клеток и базо­филов. В конечном этапе болезни развива­ется миелофиброз.

Заболевание чаще встречается у мальчи­ков и протекает на фоне ярко выраженной эндокринной недостаточности: у больных отмечается карликов ость, инфантилизм, не­доразвитие костного скелета (в частности, характерно недоразвитие фаланг больших пальцев кистей), гипогенитализм (атрофия яичек), коричневатая пигментация покровов (за счет отложения меланина).

Патологоанатомическая картина. Харак­терны симптомы резкой анемизации всех органов, аплазия костного мозга, атрофия желез внутренней секреции — яичек, зобной железы, гипофиза.

Этиология. Причины болезни не ясны. Предполагаемая роль эндокринных наруше­ний в развитии аплазии костного мозга тре­бует дальнейшего изучения. Современные авторы рассматривают болезнь Фанкони как генотипическую с наследственной передачей по рецессивному типу.

Прогноз. Предсказание неблагоприятное. Нелеченые больные погибают при явлениях катастрофической анемизации и геморрагии.

Лечение. Назначают систематические пе­реливания крови (эритроцитной массы). Гормональные препараты (АКТГ, кортизон, тестостерон) неэффективны. Спленэктомия не показана.

 

Детская гипо-апластическая анемия (тип Даймонд—Блэкфан)

 

В отличие от предыдущей формы данная анемия, описанная впервые в 1938 г. Diamond и Blacfan, встречается исключительно в ран­нем детском возрасте: у грудных младенцев в возрасте от 1 месяца до 1 года, часто у не­доношенных детей.

Другое отличие данной анемии заключа­ется в том, что она не сопровождается панцитопенией (лейко- и тромбоцитопенией), следовательно, характеризуется только эритропенией («pure red cell hypoplastic anemia» — «чисто красноклеточная гипопластическая анемия»). Последняя резко выражена — число эритроцитов падает до 1000 000 и ниже; анемия имеет нормо-, редко гиперхромный характер и протекает с ретикулоцитопенией. Миелограмма в начальной ста­дии болезни обнаруживает клеточный, пре­имущественно эритробластический костный мозг, в дальнейшем определяется картина избирательной гипоплазии красного ростка— эритробластофтиза. Таким образом, имеется парциальная, в принципе обратимая гипоплазия костного мозга.

Этиология. Существует мнение (Akmann и Miller), что анемия вызывается врожденным нарушением в использовании триптофана, что доказывается повышенной экскрецией с мочой антраниловой кислоты (промежуточный продукт распада триптофана). Введение больному ребенку больших доз рибофлавина уменьшает экскрецию антраниловой кислоты, не влияя на анемию.

Прогноз. В нелеченых случаях предска­зание обычно неблагоприятное, однако изве­стны случаи спонтанных ремиссий и даже выздоровления.

Лечение. Терапия заключается в система­тических переливаниях крови (эритроцитной массы) в сочетании с кортикостероидными гормонами и витамином B12. При помощи систематических гемотрансфузий удавалось довести больных детей до возраста 8—15 лет, после чего наступало спонтанное улучшение и необходимость в дальнейшей гемотерапии отпадала.

 

Апластическая анемия (тип Эрлиха)

 

Апластическая анемия (тип Эрлиха) явля­ется сравнительно большой редкостью. Чаще всего поражаются лица молодого возраста —

от 18 до 30 лет. Женщины болеют несколько чаще мужчин.

Клиническая картина. Болезнь характери­зуется неуклонно прогрессирующей анемией, кровоточивостью и нередко присоединением сепсиса и некротических явлений. Течение болезни или острое, по типу бурно протекаю­щего септического заболевания, или под­острое. При подостром течении болезни по­ражает относительно бодрое самочувствие больного, который в состоянии даже пере­двигаться, несмотря на крайне низкие пока­затели красной крови.

Внешний вид больного весьма характерен: резчайшая бледность кожных покровов, со­вершенно бескровные слизистые и вместе с тем хорошая общая упитанность. Перио­дически геморрагические явления обостря­ются: на лице, туловище и конечностях появляются кровоизлияния различной вели­чины. Положительны симптомы жгута, щип­ка; на месте укола и инъекций образуются гематомы. Нередки кровоизлияния в сетчат­ку глаза и видимые слизистые — конъюнк­тивы, губы, слизистую полости рта. Крово­точат десны, слизистая носа, желудочно-кишечного тракта. У женщин в связи с овариальным циклом могут происходить крово­излияния в яичники (apoplexiaovarii), симу­лирующие иногда внематочную беремен­ность. Менструальные кровотечения в начале болезни обильные, по типу меноррагий. При подострой форме развивается олигоменорея.

В отличие от пернициозной и гемолитиче­ской анемий при апластической анемии не наблюдается желтушности и спленомегалии; уробилин в моче отсутствует; сыворотка крови бледная, содержание в ней билиру­бина не повышено.

Картина крови. Характерна панцитопения (эритро-, лейко-тромбоцитопения). Типична резкая анемия нормохромного типа при от­сутствии каких бы то ни было регенератив­ных симптомов: нет полихромазии, ретикулоцитоз низкий, не превышающий 0,2—0,3%. Лишь в начале болезни могут встречаться нормобласты, но впоследствии и они исче­зают. Морфологическое изучение крови при апластической анемии не обнаруживает осо­бых изменений со стороны эритроцитов. Пойкилоцитоз и анизоцитоз эритроцитов вы­ражены незначительно. Эритроцитометрическая кривая дает небольшой сдвиг вправо (в сторону макроцитоза), но вершина кривой соответствует 7,5 мкм, т. е. средней норме. Точ­но так же близки к норме объемный показа­тель и показатель насыщения эритроцитов.

Эритроцитопении сопутствует резкая нейтропения без особого сдвига нейтрофильного ряда влево или вправо, хотя встречаются отдельные миелоциты и даже промиелоциты. Абсолютное количество эозинофилов также уменьшено. Нейтропения при апластической анемии является весьма стойкой; никакие внешние воздействия — терапевтические ме­роприятия, инфекционные факторы — не вызывают лейкоцитоза. Даже присоединяю­щийся сепсис не вызывает ответной реакции костного мозга. За счет гранулоцитопении создается относительное (но не абсолютное) преобладание лимфо-моноцитарных элемен­тов, среди которых встречаются лимфоидно-ретикулярные клетки и гистиоциты. Отме­чается резко выраженная тромбоцитопения.

По данным электронномикроскопических исследований, тромбоциты при апластиче­ских состояниях кроветворения часто не имеют отростков или только 1—2 коротких псевдоподий. Пластинки вакуолизированы, границы между грануломером и гиаломером стерты.

Морфологическим изменениям кровяных пластинок сопутствуют замедление сверты­ваемости (до 20 минут и больше) и наруше­ние ретракции сгустка. Кровоточивость в основном обусловлена тромбоцитопенией и нарушенным потреблением протромбина. Со­держание серотонина, по данным Г. А. Чер­нова, оказывается резко сниженным (0,001— 0,002 у/мл вместо 0,04—0,3 в норме). Продол­жительность кровотечения удлинена. Капилляроскопические исследования с повыше­нием артериального давления до 70 мм обна­руживают появление микроэкстравазатов. При взятии крови из вены плазма момен­тально отделяется от эритроцитов, которые быстро оседают на дно пробирки. Этот свое­образный феномен объясняется, по нашему мнению, сочетанием двух факторов: замед­лением свертываемости крови и чрезвычайно ускоренным оседанием эритроцитов (до 95 мм в час).

Показатель гематокрита резко снижен — до 10—15 об.%. Таким образом, при апласти­ческой анемии наблюдается абсолютное уменьшение эритрона при нормальной или уменьшенной массе всей крови (олигоцитемическая нормо- или гиповолемия).

Картина костномозгового крове­творения, по данным стернального пунктата, зависит от двух обстоятельств: от того, в каком участке была произведена пункция костного мозга, и от стадии болезни. Следует учесть, что апластический процесс костного мозга не везде развивается одновременно и в последнюю очередь захватывает плоские кости, в том числе грудину. Поэтому в ряде случаев, особенно в начальной стадии болез­ни, костномозговой пунктат нередко обнару­живает не пониженное, а, напротив, повы­шенное содержание эритронормобластов с признаками задержки вызревания на полихроматофильных и оксифильных фазах (рис. 46).

 

 

Рис. 46. Костный мозг в начальной стадии гипопла­стической анемии. Эритронормобластическая реак­ция (задержка в созревании эритробластов).

 

Подобные случаи, неправильно обозначае­мые рядом авторов как «псевдоапластиче­ская» анемия, следует трактовать как гипо­пластическую стадию апластиче­ской анемии, resp. апластическую анемию в незаконченной (но прогредиентной!) фазе развития.

По мере того как апластический процесс распространяется и на костный мозг груди­ны, костномозговые пункции, производимые повторно на различных участках, дают все более скудный серозно-кровянистый пунк­тат, в котором с трудом можно обнаружить единичные костномозговые элементы. Совер­шенно не выявляются мегакариоциты.

Необходимо учесть, что при апластических анемиях не всегда удается получить полно­ценный стернальный пунктат (в случае по­падания иглы в склерозированный участок). Только получение тканевого ретикулума, воспроизводящее гистологическую структуру костного мозга с жировыми клетками, ги­стиоцитарными — лимфоидно-ретикулярными и плазматическими — элементами и со­хранившимися островками костномозговых клеток, может служить подтверждением диа­гноза гипо(а)плазии костного мозга. В этом отношении несомненные преимущества пе­ред стернальной пункцией имеет трепанобиопсия подвздошной кости.

Гистологические исследования трепанатов подвздошной кости обнаруживают преобла­дание жировой ткани (рис. 47), которая в отдельных участках (при гипопластических состояниях) или полностью (при аплазии) замещает красный клеточный костный мозг. Среди жировой ткани обнаруживаются лишь отдельные клеточные островки, состоящие из миелоидных (эритробластических) элемен­тов, а в более далеко зашедшей стадии — из ретикулярных, лимфоидных и плазматиче­ских клеток. Вблизи костных балок нередко находятся нежные фиброретикулярные во­локна. У некоторых больных определяются очаги пролиферирующих гемоцитобластов, расцениваемые как признак «реактивного ретикулоза», который в дальнейшем, однако, может явиться источником истинно лейкемической гемоцитобластной пролиферации. Наряду с указанными явлениями в костно­мозговых элементах отмечаются эритрофагоцитоз и отложения железосодержащего пигмента.

Заслуживают внимания данные гистологи­ческого исследования селезенки, полученные как post mortem, так и прижизненно, путем пункционной биопсии или после операции спленэктомии. В селезенке отмечается атро­фия лимфатических фолликулов с исчезновением центров размножения, в части фол­ликулов — гиалиноз центральных артерий. Селезеночная пульпа также бедна клеточны­ми элементами; среди сохранившихся лимфоцитов и спленоцитов встречаются ретику­лярные клетки.

 

 

Рис. 47. Жировой костный мозг при апластической анемии (гистологический препарат).

 

Аналогичные изменения — атрофия лим­фатических фолликулов, гиперплазия рети­кулярных клеток — обнаруживаются и в лимфатических узлах.

Хотя апластическая анемия имеет исход в панмиелофтиз и в этом отношении сбли­жается с геморрагической алей кие и, тем не менее данная форма отличается неко­торыми особенностями. Основным симптомом в клинико-гематологической картине апла­стической анемии является поражение эритрона (в отличие от алейкии, при которой в первую очередь поражается лейкопоэз и тромбоцитопоэз, а анемия присоединяется впоследствии). При апластической анемии агранулоцитарный синдром с сопутствующи­ми септическими явлениями и некротической ангиной может совершенно отсутствовать или выявляться только на последнем этапе болезни.

Патологическая анатомия. Патологическая анатомия апластической анемии весьма ха­рактерна.   Микроскопически   отмечается обильное развитие жира в подкожной клет­чатке, эпикарде, сальнике, причем жир имеет особый, охряный оттенок. Объясняется это резким понижением окислительных процес­сов в связи с абсолютным уменьшением эритроцитной массы. Внутренние органы сухи, бледны и обнаруживают явления жировой дегенерации. Всюду видны точечные гемор­рагии, некрозы на слизистых, иногда с во­влечением в процесс более глубоких тканей. Селезенка и лимфатические узлы не увели­чены. Наиболее патогномоничны изменения костного мозга: в длинных и плоских костях красный костный мозг может совершенно отсутствовать.   Костномозговые   полости уменьшены и сплошь выполнены жиром. Подобное состояние образно обозначают как «чахотку костного мозга» — панмиелофтиз.

Описанная картина тотальной аплазии кроветворного костного мозга характеризует классическую апластическую анемию в ко­нечном этапе развития.

В других случаях апластической анемии наряду с жировым костным мозгом в пло­ских костях, эпифизах и даже диафизах длинных костей встречаются сохранившиеся (или викариирующие) участки активного ко­стного мозга. Последние, однако, вследствие своей количественной и качественной маломощности не в состоянии компенсировать прогрессирующую анемию.

Рядом исследователей при помощи цитохимических реакций обнаружено в костномозговых клетках (включая «бласты» и «циты») уменьшение содержания гистидина, аргинина, глютатиона, гликогена; кроме того, в эритробластах уменьшено содержание цитохромоксидазы, а в зрелых гранулоцитах — щелочной фосфатазы. Последняя увеличена в «програнулоцитах» (миелобластах и промиелоцитах), в «проэритробластах» (эритронормобластах) и в гемоцитобластах. В гемо­цитобластах и в гранулоцитах всех возра­стов увеличено содержание жира.

При апластической анемии отсутствуют изменения языка, желудка и спинного моз­га, характерные для пернициозной анемии и других анемий, связанных с дефицитом ви­таминов комплекса В.

Гистологическая картина соответ­ствует фазе процесса, в которой застигла больного смерть.

В этих случаях, когда в костном мозгу со­хранились участки активного кроветворения, микроскопическое исследование обнаружи­вает очаги эритропоэза и лейкопоэза при почти полном отсутствии мегакариоцитов.

При далеко зашедшей аплазии в очагах сохранившегося костного мозга отмечается преобладание лимфоидно-ретикулярных и плазматических клеток.

При апластической анемии не обнаружи­вается признаков внекоетномозгового крове­творения. В этом характерная особенность болезни, позволяющая дифференцировать ее от остеомиелосклероза, протекающего под маской гипо-апластического малокровия.

Этиология апластической анемии как бо­лезни sui generis остается неизвестной. Пола­гают, что она возникает в результате про­грессирующего истощения костного мозга, связанного с какими-то еще неизвестными эндогенными факторами.

Патогенез. Применение современных цитохимических и радиохимических исследова­ний позволяет выявить глубокую степень нарушения клеточного метаболизма на уров­не родоначальных элементов кроветворе­ния — гемоцитобластов, миелобластов и эритробластов.

Методом авторадиографии с использова­нием тритий-тимидина показано, что число меченых клеток эритробластического и лейкобластического ряда резко снижено, что указывает на нарушение синтеза ДНК.

В результате нарушений клеточного мета­болизма родоначальные «стволовые» клетки теряют способность усвоения различных гемопоэтических веществ, необходимых для их нормальной пролиферации и дифферен­циации в кровяные клетки.

Японскими авторами (Setsuda и др.) выде­лен из мочи больных апластическими ане­миями особый анемизирующий фактор (ane­mia producing factor), вызывающий анемию у экспериментальных животных.

Диагноз. Диагноз апластической анемии обосновывается данными клиники, прогрес­сирующим, рефрактерным к терапии тече­нием заболевания и данными лабораторных исследований, в первую очередь исследова­нием костного мозга.

Дифференциальный диагноз апластической анемии sui generis следует проводить с гипо­пластическими процессами известной этиоло­гии, а также с системными гиперпластиче­скими процессами, поражающими кроветво­рение. Гипопластические процессы известной этиологии — бензольная (бензеновая), а так­же медикаментозные интоксикации и луче­вая панмиелопатия — легко исключаются на основании соответствующего анамнеза. Си­стемные заболевания — ретикулозы — исклю­чаются путем пункции и трепанобиопсии различных костей.

Течение. В острой форме болезнь в сред­нем продолжается от 4 до 6 месяцев, в под­острой — до 1 года, редко — дольше. При­соединение сепсиса или профузных кровоте­чений обостряет течение болезни и прибли­жает роковую развязку. Современными тера­певтическими средствами удается продлить жизнь больного до 2 лет и больше.

Лечение. Проводится по общим правилам лечения гипо-апластических состояний кост­ного мозга (см. ниже).

 

ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГИПО-АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

 

В отличие от «генуинной» апластической анемии (тип Эрлиха) приобретенные гипо­апластические анемии, особенно острые фор­мы, вызываются определенными этиологи­ческими факторами.

Из антибиотиков чаще всего гипо-апластические анемии вызывают хлормицетин (хлорамфеникол, левомицетин). По литературным данным, хлормицетин содержит свободную нитрогруппу, обладающую токсическим эф­фектом. В обзорной работе Scon и соавторов из 607 больных апластической и гипопласти­ческой анемией у 92 заболевание связывали с приемом хлорамфеникола. В отечествен­ной литературе описан единичный случай (Н. В. Беляева) апластической анемии, раз­вившейся в результате бесконтрольного дли­тельного приема левомицетина (больной в общей сложности получил около 70 г препа­рата).

Мы наблюдали больную 55 лет, у которой развилась картина апластической анемии (подтвержденная трепанобиопсией подвздош­ной кости) после длительного приема левомицетина (больная в общей сложности при­няла около 60 г препарата). После много­численных гемо- и медуллотрансфузий, про­изведенных в ЦОЛИПК, больная попра­вилась.

Известны единичные случаи апластиче­ской анемии в связи с приемом стрептоми­цина, ПАСК, хинакрина (акрихина), сульфа­ниламидов, препаратов мышьяка (мафарсен), золота, висмута, противосудорожных средств (тридион, мезантоин, дилантин), спазмолити­ческих (апресолин), фенилбутазона, бутазолидина.

Критический анализ описываемых случаев приводит к заключению, что гипо-апластические состояния костного мозга лекарствен­ного (включая антибиотики) происхождения обусловлены либо передозировкой лекар­ственного вещества, либо особой чувстви­тельностью больного к обычным дозам ле­карства. Нельзя исключить и той возможно­сти, что в отдельных случаях прием лекар­ственного вещества лишь выявляет скрытую (в начальной фазе развития) гипоплазию костного мозга (как это было у больной, опи­санной В. Н. Лебедевым, у которой, един­ственной из 300 больных, получавших бутазолидин, развилась апластическая анемия).

Классическим агентом, вызывающим апла­стическое состояние костного мозга, издавна считают бензол и его производные — динитрофенол, тринитротолуол, применяемые в различных отраслях промышленности и в случае тяжелого отравления вызывающие картину острого апластического малокровия со смертельным исходом.

В литературе описаны случаи гипо-апла­стических анемий, частью со смертельным исходом, вызванные отравлением этили­рованным бензином, вернее, содержа­щимся в этиловой жидкости токсическим продуктом — тетраэтилсвинцом, про­никающим через неповрежденную кожу, при заглатывании бензина или вдыхания паров.

Со времени открытия рентгеновых лучей (1895) стали появляться случаи апластиче­ской анемии, вызванные ионизирующей радиацией. Губительное влияние луче­вого излучения на кроветворение в настоя­щее время вряд ли требует доказательств после того, как стало известно, что сотни лиц, подвергшихся воздействию атомной бомбардировки в Хиросиме и Нагасаки (1945), стали жертвами апластической анемии.

Единичные случаи тяжелых панмиелопатий со смертельным исходом наблюдаются после внутриартериального вливания 30 мл двуокиси тория — торотраста.

В развитии гипо-апластических состояний кроветворения в течении инфекционных заболеваний главная роль принадлежит сверхчувствительности организма. Следует учесть также роль медикаментозного фак­тора и возможность развития аутоиммунных антител (см. ниже).

Во многих случаях, несмотря на самые тщательные поиски, этиологический фактор остается неясным. Эти случаи приходится (впредь до открытия конкретной причины) относить к «генуинной» апластической ане­мии (типа Эрлиха). По статистике Scott и со­авторов, из 607 случаев гипо-апластической анемии «генуинная» форма была отмечена в 299 (т.е. почти в 50%) случаев.

Патогенез. Патогенез гипо-апластических состояний кроветворения неоднороден.

У некоторых больных гипо(а)пластическими анемиями (не получавших гемотрансфузий) обнаруживают аутоиммунные антитела к эритроцитам, лейкоцитам и тромбоцитам. У больных парциальной формой гипоплазии костного мозга чаще находят антиэритроцитарные антитела. У больных с бицитопенией (лейко-эритропенией) наряду с антиэритроцитарными обнаруживаются антилейкоци­тарные антитела, а у больных с панцитопенией — и антитромбоцитарные антитела.

Приведенные данные, на наш взгляд, все же не позволяют рассматривать аутоиммунизацию организма против собственных крове­творных (костномозговых) и кровяных кле­ток в качестве универсального патогенеза гипо-апластических состояний кроветворе­ния, ибо в большинстве случаев гипо-апластические анемии характеризуются не повы­шенной, а пониженной иммунологической реактивностью организма.

Известную роль в патогенезе гипо-апла­стических анемий отводят сокращению дли­тельности пребывания («жизни») эритроци­тов в циркулирующей крови. В пользу та­кого генеза гипо-аплаетических анемий сви­детельствуют, в частности, наблюдения ряда авторов, определявших у больных хрониче­ской идиопатической панцитопенией интен­сивность процессов эритропоэза и эритрорексиса (гемолиза) при помощи радиоактив­ных изотопов железа (Fe⁵⁹) и хрома (Сr⁵¹).

Тот факт, что, по данным многочисленных авторов, концентрация в крови гемопоэтических факторов: витамина B12, железа, плазмы, эритропоэтинов — не только не понижена, но в ряде случаев по­вышена, естественно приводит к мысли, что генез миелопластического синдрома может быть связан с неусвоением (ахрезией) костным мозгом необходимых для нормального кроветворения веществ. Подтверждением по­добной точки зрения служат на­блюдения авторов, указывающие на нарушение процессов метабо­лизма в кроветворных клетках при гипо-апластических анемиях.

Путем введения радиоактивно­го железа (Fe⁵⁹) было показано замедленное исчезновение желе­за из плазмы, что означает пони­жение усвоения железа эритробластами костного мозга.

При помощи цитохимических исследований в кроветворных клетках костного мозга обнару­жены нарушения нуклеинового, жирового и гликогенового обме­на, а также активности щелоч­ной фосфатазы, катализирующей обмен нуклеиновых кислот, фос-фолипидов и других белковых комплексов. В костномозговых эритробластах отмечено сниже­ние содержания цитохромоксидазы и нарушение синтеза гемо­глобина.

Клиническая картина. Клини­ческая картина болезни, помимо выраженного малокровия, характеризуется кровоточивостью по типу тромбоцитопенической пурпуры: петехии и экхимозы на коже, кровотечения — носовые, из десен, пищева­рительного и мочевого тракта, у женщин — меноррагии.

В развитии геморрагии при гипо- и апла­стических состояниях костного мозга наряду с тромбоцитопеническим фактором играют роль качественные изменения кровяных пластинок и кровеносных капилляров. Изу­чение кровяных пластинок при помощи электронной микроскопии обнаруживает значительные изменения: в пластинках отсутствуют или почти не выражены от­ростки и псевдоподии, стерто разделение на грануло- и гиаломер, пластинки дегене­ративно изменены, вакуолизированы (рис. 48 в, г).

Сравнительно редко в связи с гранулоцитопенией возникают септические и некротиче­ские осложнения, подобные имеющим место при агранулоцитозах.

 

 

Рис. 48. Электронограммы тромбоцитов.

а, б — электронномикроскопические снимки тромбоцитов крови здоровых людей Увеличение х 7000; электронномикроскопические снимки кро­ви больных апластической (в) и гипопластической (г) анемией. Увеличе­ние < 7000 (Г. М. Абдулаев, М. С. Дульцин, Э. И. Терентьева и Ф. Э. Файнштейн).

 

Течение. Течение приобретенных гипо­апластических анемий варьирует в зависи­мости от остроты и степени поражения кост­ного мозга. Острые и подострые формы гипо­апластической анемии характеризуются неу­клонно прогредиентным течением по типу генуинной апластической анемии Эрлиха (см. выше). Напротив, хронические формы протекают с периодическими обострениями, выражающимися в резкой анемизации, под­дающейся, однако, терапевтическим меро­приятиям, которые приводят к состоянию длительной ремиссии. Длительность заболе­вания от 3—5 до 15 лет и больше. Несомнен­ное значение имеет и этиология забо­левания, детерминирующая возможность обратного развития процесса.

Диагноз. Диагноз гипо-апластической ане­мии ставится на основании клинико-гематологической картины и данных исследования костномозгового пунктата.

Дифференциальный диагноз гипо- и апла­стической анемии с системными заболеваниями, в первую очередь с эритромиелозом, проводится на основании следующих при­знаков: 1) при гипопластической анемии не отмечается увеличения селезенки; последняя в порядке посттрансфузионного гемосидероза может быть слегка увеличенной лишь по прошествии многих месяцев и даже лет от начала заболевания, тогда как при системном заболевании спленомегалия является началь­ным симптомом; 2) пунктат костного мозга при гипопластической анемии, как правило,. не обнаруживает характерных для эритромиелоза атипических — гигантских, полиплоидных, «мегалобластоидных» — эритробластов; 3) отсутствует какая бы то ни было свойственная системному заболеванию «бластная» (миелогемоцитобластная) метаплазия; 4) наконец, при гипопластической анемии обычно не обнаруживается признаков внекостномозгового гемопоэза.

Труднее дифференцировать гипо-апластическую анемию с бластомно-гиперпластиче-скими процессами — алейкемическим ретикулозом (лейкозом), протекающими под ма­ской апластической анемии, с панцитопенией. Подобный «псевдоапластический» вариант присущ ряду системных заболеваний: остро­му и подострому ретикулозу (гемоцитобластозу), остеомиелосклерозу с миелоидной ме­таплазией селезенки и печени, а также (в редких случаях) диффузному карцинозу костного мозга.

В этих случаях, имитирующих гипо-апластическую анемию, клинициста выручают два основных признака: 1) увеличенная се­лезенка и 2) наличие клеточной анаплазии и атипии в пунктатах органов, а иногда и в периферической крови.

Следует помнить, что увеличенная селе­зенка — признак гиперпластического процес­са — может наблюдаться иногда и у боль­ных апластической анемией за счет пост­трансфузионного гемосидероза, что под­тверждается наблюдениями, полученными при помощи селезеночной пункции. В пунктате селезенки в этих случаях вне- и внутриклеточно обнаруживается железосодержа­щий пигмент — гемосидерин.

Большие диагностические трудности воз­никают в тех случаях, когда при несомненно гипопластических состояниях кроветворения в селезеночном и печеночном пунктатах (трепанатах) микроскопически могут быть обнаружены очаги викарного гемопоэза. В этих случаях дифференциальный диагноз проводится на основе совокупности всех дан­ных с учетом степени метаплазии и ее рас­пространения. В ряде случаев окончательный диагноз ставится на основании динамиче­ского наблюдения над больным. Вообще же, подчеркивая различия и даже противопо­ложности, имеющиеся между гипо- и гипер­пластическими состояниями кроветворения, следует вместе с тем помнить о возможности исхода миелоапластического синд­рома в миелопролиферативный.

Особенно показательны в этом отношении многочисленные случаи исхода гипопласти­ческих состояний кроветворения в острый или хронический ретикулоз (лейкоз), наблю­давшиеся в Японии среди лиц, переживших взрывы атомных бомб.

Гипопластическую анемию с сохраненным или повышенным тромбоцитозом следует дифференцировать с гипопластической (ане­мической) предстадией ретикулоза.

До введения в клиническую практику ме­тодов прижизненного цитологического и ги­стологического исследования костного мозга подобные формы апластической анемии с очаговой пролиферацией лимфоидно-ретикулярных клеток можно было рассматривать как промежуточный этап — динамическую фазу на пути развития ретикулоза.

Однако в свете современных цитогистологических исследований подобные случаи, протекающие с панцитопенией и без орган­ной патологии, но с более или менее выра­женной лимфоидно-ретикулярной метапла­зией, правильнее рассматривать как «гипо­пластические маски» ретикулоза, особенно в начальной стадии болезни.

По мнению многих современных авторов, гипопластическая анемия представляет собой прелейкемическую фазу гемоцитобластоза. В этом аспекте любую гипоплазию костного мозга можно рассматривать либо как «маску» уже сформировавшегося алейкемического ретикулоза (гемоцитобластоза), либо как потенциальную престадию ретику­лоза, при которой анаплазия кроветворения опередила пролиферацию. В последнем слу­чае в костном мозгу обнаруживаются еще лишь «покоящиеся» лимфоидно-ретикулярные клетки («cellules quiescentes»), resp. гемогистобласты.

Вопрос о взаимоотношениях между гипо-и гиперпластическими процессами, о возмож­ных переходах одного патологического со­стояния в другое является одним из самых спорных в современной гематологии. В кли­нической практике нередки случаи, когда клиницист имеет все основания диагностиро­вать алейкемический ретикулоз, патолого­анатом же, основываясь на «своих» данных (наличие жирового костного мозга в диафизах длинных костей, атрофия селезенки с ее фиброаденией, опустошенный костный мозг в плоских костях при наличии очаговых скоплений недифференцированных клеток), рассматривает эти случаи как апластическую анемию.

Сложность и спорность проблемы обуслов­ливаются тем, что до сих пор не существует общепризнанного объективного критерия, который бы позволил установить четкую грань между гипо- и гиперпластическими состояниями кроветворения.

На наш взгляд, вопрос о «лейкозной» («прелейкозной») природе гипопластической анемии должен решаться прежде всего на основании морфологической, цитогистологической картины костного мозга и периферической крови.

В этих случаях костномозговая пункция наряду с трепанобиопсией имеет решающее дифференциально-диагностическое значение. Присутствие в костномозговом пунктате да­же небольшого количества типичных гемоцитобластов мезо- и макрогенерации с нуклеолами, свидетельствующими об активной митотической деятельности клеток, является признаком не апластического, а гиперпласти­ческого состояния кроветворения, т. е. лей­коза. Еще более абсолютным, не подлежа­щим сомнению признаком лейкемического заболевания следует считать появление ти­пичных остролейкозных клеток — гемоци­тобластов и прочих «бластов» (миело-, моно-, лимфобластов) в периферической крови.

В этом отношении мы не можем согла­ситься с точкой зрения Ф. Э. Файнштейна, допускающего при гипопластической анемии присутствие в периферической крови до 19,5% гемоцитобластов. Разделяя высказы­ваемую автором мысль «об известной общно­сти патогенетических механизмов развития апластических (гипопластических) анемий и алейкемического ретикулоза», мы рассматри­ваем самый факт появления в костном мозгу, а тем более в периферической крови типичных гемоцитобластов как признак си­стемного заболевания — ретикулоза, проте­кающего под маской апластического со­стояния.

Прогноз весьма серьезен. Предсказание quo ad vitam и в известной мере степень обратимости или необратимости процесса за­висит от следующих моментов: 1) причины, вызвавшей гипо- или апластическое состоя­ние кроветворения; 2) остроты течения бо­лезни и фазы развития процесса; 3) наличия сопутствующих осложнений — гемолиза, ге­моррагии. В качестве осложняющего обстоя­тельства, связанного с терапевтическим вме­шательством, известное значение придают посттрансфузионному гемосидерозу. Более благоприятен прогноз в случаях токсической (медикаментозной) этиологии. Известны слу­чаи выздоровления больных апластической анемией, развившейся вследствие отравле­ния органическим мышьяком, бензолом и препаратами золота.

Летальность. По материалам ЦОЛИПК (Ф. Э. Файнштейн, 1963), смертность среди больных гипо-апластическими анемиями в течение 1944—1954 гг. составляла 86% (у остальных имела место клиническая ре­миссия). Применением комплексной терапии удалось снизить смертность до 37%. В общей летальности удельная доля летальности от гипо- и апластических анемий, согласно дан­ным прозектур, возросла, что следует объяс­нить как улучшившейся диагностикой, так и уменьшившейся летальностью от других (инфекционных и пр.) заболеваний. Так, по данным московских прозектур, сообщенным А. А. Багдасаровым и сотрудниками (1958), летальность от этих заболеваний, составляв­шая в 1928—1932 гг. 0,09% к общему числу вскрытии (И. В. Давыдовский), в настоящее время равняется 0,25%.

Профилактика. Профилактика гипо-апластических анемий заключается в соблюдении соответствующих мер защиты на производ­ствах и в профессиях, связанных с воздей­ствием миелотоксических веществ (ионизи­рующая радиация, бензол и т. п.). Необходи­мы строгое соблюдение правил дозировки при назначении больным рентгенотерапии или химиотерапии и соответствующий конт­роль за состоянием крови, а в случае необ­ходимости и костного мозга. С появлением спровоцированной тем или иным внешним воздействием панцитопении следует принять все возможные меры к устранению вредоносного агента.

Лечение. Патогенетическая терапия, т. е. лечение основного заболевания, возможно только в случаях гипопластической анемии с известной этиологией. В качестве замести­тельной и поддерживающей терапии показа­ны систематические переливания крови и ее фракций — эритроцитной массы, а также лейкоцитной и тромбоцитной массы. Во из­бежание бурной реакции предпочтительнее переливать одногруппную кровь (проверен­ную на резус-совместимость); трансфузию следует производить капельным способом. Частота переливаний зависит от индиви­дуальных особенностей. В периоды обострения гемотрансфузии производят 2—3 раза в неделю, через день или ежедневно, в пе­риоды относительной ремиссии — в зависи­мости от «толерантности» пациента: для каждого больного апластической анемией опытным путем устанавливают соответ­ствующие сроки переливания крови (через 7—10—15 дней и т.д.). При гипопластиче­ских состояниях сроки удлиняют до 1—2 ме­сяцев, а в случае наступления длительной ремиссии гемотрансфузии отменяют. Учиты­вая возможность развития посттрансфузионного гемосидероза, рекомендуют после 8—10 гемотрансфузии делать перерыв на 12—15 дней.

Перспективным методом лечения гипо­апластических состояний кроветворения является медуллотерапия. Применяют инфузии в вену больших количеств (изме­ряемых миллиардами) ядросодержащих ко­стномозговых клеток, добываемых путем многократных пункций и аспирации из не­скольких костей (операция взятия костного мозга призводится под наркозом).

Положительные результаты лечения боль­ных гипо-апластическими анемиями полу­чены коллективом сотрудников ЦОЛИПК, применявших интравенозные (при помощи специальной системы с капроновым фильт­ром) и интраоссальные трансфузии больших количеств миелокариоцитов в комплексе с другими лечебными мероприятиями — трансфузиями эритроцитарной и тромбоцитной массы, катионитной и цельной крови, стероидными гормонами, комплексом вита­минов группы В, а в части случаев — в соче­тании со спленэктомией. Приводим методику интраоссальной трансфузии костного мозга, разработанную в ЦОЛИПК.

Костный мозг аспирируют у донора под внутри­венным тиопенталовым наркозом при помощи иглы Кассирского путем нескольких пункций в различ­ных участках грудины. В качестве антикоагулянта используется 6% раствор лимоннокислого натрия (примерно из расчета 1 мл антикоагулянта на 10 мл костного мозга). Аспирированный костный мозг тут же вводят больному интраоссально — в грудину или подвздошную кость. С целью уменьшения чув­ства распирания в области грудины перед каждой инъекцией костного мозга вводят 3—5 мл 0,5% раствора новокаина.

Каждому больному производят от одной до че­тырех трансфузий с интервалом в 2—5 недель, при каждой трансфузии реципиенту вводят от 50 до 250 мл смеси костного мозга с кровью, содержащей от 1 до 7 .-^рд. миелокариоцитов. Всего на курс лечения вводится до 500 мл костномозговой массы, содержащей до 17 млрд. миелокариоцитов. Перели­вания костного мозга предпочтительно следует про­изводить от доноров, кровь которых полностью сов­падает с группой крови реципиентов по всем фак­торам системы АВО, MN и CDE (резус). Кроме обычных проб на групповую и резус-совместимость, производится непрямая проба Кумбса с эритроци­тами донора.

Наиболее удачным следует признать опыт лечения медуллотрансфузиями острых гипо­пластических процессов, вызванных опреде­ленным внешним агентом, например лучевой энергией.

Проблема действенной имплантации здоровых костномозговых клеток в костный мозг больных гипо- и апластической анемией еще не может считаться полностью практически разрешенной. Основная трудность заключа­ется в преодолении иммунобиологической несовместимости, т. е. в том, чтобы имплантированные в костный мозг реципиента кост­номозговые клетки донора прижились и дали рост новой кроветворной ткани, которая обеспечила бы дальнейшую нормальную продукцию кровяных клеток в организме реципиента. Приживляемость в организме реципиента и способность кроветворных клеток к дифференциации в течение некото­рого времени определяется сроком до 30—40 дней. Это доказывается радиометрическими, авторадиографическими и иммунологически­ми исследованиями. В качестве иммунологи­ческого метода, позволяющего определить присутствие в крови реципиента эритроцитов донорского генотипа, применяется непрямая проба Кумбса, производящаяся со специфи­ческой антирезусной сывороткой rh (в тех случаях, когда переливание костного мозга производилось от донора rh+ реципиенту rh—). Это приводит к появлению неполных агглютининов анти-rh в организме реци­пиента, блокирующих (но не гемолизирующих) эритроциты донора.

В качестве «метки» трансплантируемых эритроцитов при введении костного мозга реципиенту-мужчине от донора-женщины используется также половой хроматин, обна­руживаемый в ядрах нейтрофилов женской крови.

При кровотечениях наряду с гемоте­рапией рекомендуются препараты кальция: глюконат кальция (внутрь по 1,5—3 г в день), хлористый кальций (10% раствор внутрь 4— 6 столовых ложки в день) и препараты вита­мина К (15—20 мг в день). Показаны также трансфузии кровяных пластинок и большие дозы (0,5—1 г в день) аскорбиновой кислоты (лучше внутривенно). Рекомендуются препа­раты витамина Р (цитрин 0,15—0,3 г в день, рутин 0,12—0,18 г в день).

В целях профилактики септических осложнений применяют пенициллинотерапию (200000—400000 ЕД в сутки).

Антианемические препараты (камполон, антианемин, витамин В 12) при апластической анемии неэффективны. Рекомендуются боль­шие дозы фолиевой кислоты — до 200 мг в день и витамин Be (пиридоксин) — по 50 мг в день (лучше в виде инъекций).

Последнее время в лечении гипо- и апла­стических состояний применяют большие до­зы пантотеновой кислоты в виде пантотеновокислого кальция, назначаемого внутрь в дозе 0,1 г в день. Положительный эффект получен в случаях гипопластической анемии (при апластических состояниях эффекта не было). Во всех случаях гипо- и апластиче­ской анемий показано систематическое при­менение стероидных гормонов в виде преднизона (преднизолона) в обыч­ной дозировке (15—30 мг в день).

Сущность действия кортикостероидных гормонов при гипо-апластических состояниях кроветворения еще недостаточно изучена. Теоретические предпосылки о стимулирую­щем действии гормонов на костный мозг не получили подтверждения. Тем не менее при­менение кортикостероидных гормонов смяг­чает остроту течения болезни, а в хрониче­ских случаях способствует стабилизации процесса. Несомненно доказанным можно считать тормозящее действие гормонов на процессы образования аутогемолизинов, в результате чего удлиняется средний срок пребывания («жизни») эритроцитов в цирку­лирующей крови, что имеет огромное значе­ние для поддержания жизни больного. Играет также роль антигеморрагическое, снижающее проницаемость сосудов, действие гормонов. Следует считать особенно показан­ным применение кортикостероидных гормо­нов при гипопластических анемиях, проте­кающих с гемолитическим компонентом и геморрагическим синдромом.

При гипо-апластических анемиях показаны препараты кобальта. Предпосылками для назначения больным гипо-алластическими анемиями препаратов кобальта послу­жили экспериментальные наблюдения над кобальтовой полиглобулией у человека (Weissbecker), известные в ветеринарной практике случаи кобальтодефицитных ане­мий (акобальтозов) и, наконец, полученный у детей с внутритивной анемией (М. Г. Коломийцева) благоприятный эффект от добавле­ния в пищевой рацион солей кобальта (в ко­личестве 0,5 мг в день). Отмечены благо­приятные результаты лечения гипопластиче­ских состояний кроветворения от примене­ния комплексного препарата, содержащего витамин B12, фолиевую кислоту, сернокис­лое железо, кобальт, сернокислую медь, молибденовокислый магний и лактофлавин. Ко­бальт назначают внутрь в виде хлористоводородной соли кобальта по 0,5 мг 4 раза в день. В отечественных клиниках применя­ется препарат коамид¹, синтезированный А. М. Азизовым, представляющий собой сое­динение кобальта с никотиновой кислотой, кобальт-9 и кобальт-35. Препараты при­меняют в 1 % растворе подкожно или вну­тримышечно по 2—3 мл ежедневно.

Положительный эффект от препаратов ко­бальта отмечен нами в нескольких случаях так называемой «парциальной» гипопласти­ческой анемии, при которой страдает только эритропоэз. При панмиелопатиях, протекаю­щих с панцитопенией, препараты кобальта оказались неэффективными.

В последние годы вновь пробудился инте­рес к хирургическому лечению гипопласти­ческих анемий путем удаления селе­зенки. Показанием к операции считается присоединение иммуногемолитического ком­понента и наличие укороченного жизненного цикла эритроцитов. При укороченном сроке жизни эритроцитов (определяемом при по­мощи радиоактивных изотопов) показания к спленэктомии могут иметь место даже при отсутствии выраженного гемолитического компонента, но при неуклонном прогресси­ровании анемии, обусловленном преоблада­нием эритрорексиса (в селезенке) над эритропоэзом (в костном мозгу).

Целесообразность применения спленэктомии при гипопластической (не апластиче­ской!) анемии обосновывается и тем, что с удалением селезенки снимается ее тормо­зящая костный мозг функция и вместе с тем удаляется основной плацдарм иммуногенеза.

По возможности следует направлять боль­ных на операцию вне периода обострения, после тщательной предоперационной подго­товки. Последняя проводится путем перели­ваний крови и ее фракций (эритро-, лейко-, тромбоцитной массы), назначения гемостатических и оосудоукрепляющих средств (витаминов С, Р, К, хлористого каль­ция), гипофизарно-надпочечниковых гормон-нов, комплекса витаминов группы В (B1, В2, В6, В12, фолиевая и пантотеновая кислота), а также переливаний донорского костного мозга (медуллотерапия).

Сама операция спленэктомии производится под защитой непрерывных струйно-капельных переливаний крови. Количество перелитой крови, составляющее обычно 500— 1500 мл, должно с избытком компенсиро­вать операционную кровопотерю. Особенно ответственными являются мероприятия по предупреждению послеоперационных ослож­нений. Учитывая повышенную кровоточи­вость больных гипо-апластическими ане­миями, больным с целью гемостаза в течение первых суток производят непрерывное ка­пельное переливание крови (плазмы, тромбоцитной массы). Для предупреждения воз­можности острой надпочечниковой недоста­точности (в связи с длительным предше­ствующим приемом кортикостероидных гор­монов) больным в первые 2—3 дня после операции назначают инъекции преднизолона по 150—200 мг в сутки с последующим пе­реходом на прием преднизолона внутрь.

 

Остеосклеротическая анемия

 

Различают две формы остеосклероза, про­текающие в разных возрастах и характери­зующиеся различными клиническими и гематологическими проявлениями. Первая форма, известная под названием мраморной болезни, развивается в детском возрасте, вторая форма, так называемый остеомиелосклероз, наблюдается у взрослых, преиму­щественно в пожилом возрасте.

 

Остеопетроз, диффузный остеосклероз (мраморная болезнь)

 

Болезнь выражается в распространенном склерозе костей, что ведет к превращению губчатого вещества в компактную костную массу. Кости вследствие исчезновения спонгиозного вещества представляют собой сплошную белую массу, напоминающую мрамор. В результате процесса оссификации, идущего со стороны эндоста, костномозговая полость подвергается облитерации. На рент­генограммах длинных костей костномозговой канал совершенно отсутствует или едва вы­деляется в виде узкой продольной щели. Снимки черепа характеризуются отсутствием лобных пазух и других воздушных полостей. Вследствие повышенного содержания извести в костях последние становятся весьма плот­ными (так называемая эбурнеация) и теряют эластичность. Это ведет к частым переломам с последующим срастанием и образованием костной мозоли на местах переломов. В свя­зи с неправильным развитием растущих ко­стей возникают деформации различных ча­стей скелета — черепа, грудной клетки, по­звоночника, таза. Нередко вследствие остео­склероза основания черепа и облитерации костных отверстий и каналов болезнь ослож­няется тяжелыми поражениями соответству­ющих черепномозговых нервов, в частности зрительного и слухового, что ведет к сле­поте, нарушениям слуха и вестибулярного аппарата. Несмотря на то, что эбурнеация костей сопровождается атрофией костномоз­говых полостей, в силу медленного развития болезни сохраняющиеся участки гемопоэтической ткани до поры до времени компенси­руют физиологическую убыль кровяных эле­ментов. Лишь в поздних стадиях болезни развиваются анемия гипопластического ха­рактера и геморрагический диатез. Изредка отмечается викарное увеличение печени, се­лезенки и лимфатических узлов, которые принимают на себя кроветворные функции. Очаги гетеротропного кроветворения описаны также в почках и даже в мышцах.

Этиология и патогенез болезни неизвестны. Полагают, что причиной ее является нару­шение функции околощитовидных желез, ведущее к расстройству кальциевого обмена.

Патологическая оссификация возникает еще во внутриутробном периоде жизни. В пользу такого предположения свидетель­ствуют следующие факты: 1) отсутствие раз­вития пневматических полостей черепа, в ча­стности гайморовой полости, которая в нор­мальных условиях образуется на 4-м месяце эмбриональной жизни; 2) случаи выраженной «мраморности» скелета в самом раннем воз­расте, даже у трехнедельного ребенка.

Диагноз ставят на основании характерной рентгеновской картины костей. Длительность болезни не более 10—15 лет.

Лечение не эффективно. Рекомендуется применение гормона околощитовидных же­лез, а в анемической стадии — переливание крови.

Остеомиелосклероз см. раздел «Лейкозы».

 

 

МАЛОКРОВИЕ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЯХ И МНОЖЕСТВЕННЫХ ИХ МЕТАСТАЗАХ В КОСТНЫЙ МОЗГ

 

Причиной анемического состояния при зло­качественных опухолях могут быть следую­щие факторы: 1) токсическое воздействие злокачественной опухали на эритропоэз; 2) кровотечения вследствие распада опухоли и разрыва сосудов; 3) вторично присоединяющаяся инфекция; 4) расстройство эритропоэза вследствие метастазов в костный мозг; 5) ахилия (при раке желудка) и связанное с ней нарушение усвоения антианемических веществ и железа; 6) поражение печени (при метастазах или при первичном раке печени).

Особого рассмотрения требует анемия при раковых метастазах в костный мозг.

Чаще всего метастазирует в кости рак предстательной железы, молочной железы, желудка, легких, щитовидной железы, почек (гипернефрома). При метастазировании зло­качественной опухоли в костный мозг ане­мический синдром занимает основное место в клинической картине заболевания. Исход­ный очаг процесса — опухоль, которая дала диссеминацию рака по костям, нередко на­столько мал, что остается как бы в тени и никакими методами исследования не опре­деляется. Отличительными особенностями этой анемии являются необычайно выражен­ный эpитpo-(нopмo)блacтoз и лейкемоидная картина крови. Однако в 1/3 случаев даже при колоссальном распространении метаста­зов по костям лейкемоидная реакция может отсутствовать.

Не всегда при раковых метастазах в кост­ный мозг картина крови столь характерна. Мы наблюдали обширные метастазы рака в костный мозг при незначительных измене­ниях периферической крови. Несомненно, что картина крови при раковых метастазах в ко­стный мозг зависит не только от заносного фактора — имплантации в костный мозг ра­ковых клеток, но и от реактивности костно­го мозга. Связи между типом опухоли и ха­рактером реакции костного мозга не сущест­вует.

Различают (Dustin) следующие типы реак­ций кроветворной системы на раковые мета­стазы в костный мозг.

1. Миелоидная реакция (миелемия), характеризующаяся присутствием в крови юных клеток грануло- и эритропоэтического ряда. Миелемия может наблюдаться и без выраженной анемии.

2. Эритробластическая реакция, протекающая обычно с резко выраженной анемией. Однако в некоторых случаях отме­чается диспропорция между высоким эритробластозом и незначительной степенью анемии.

3. Лейкемоидная реакция, характе­ризующаяся высоким лейкоцитозом, иногда с большим количеством миелоцитов.

4. Пангемоцитопеническая реак­ция, выражающаяся в уменьшении числа всех элементов крови — эритроцитов, лейко­цитов и кровяных пластинок. Подобная каро­тина крови имитирует картину крови при панмиелопатиях (апластическая анемия, панмиелофтиз).

5. Анемическая реакция без появ­ления в периферической крови молодых (не­зрелых) элементов.

По нашим наблюдениям к этим формам необходимо добавить еще две: 1) геморра­гическую и 2) гемолитическую.

Патогенез каждой из этих форм сложен.

Геморрагическая форма карциноза костного мозга в первую очередь связана с тромбоцитопенией и сопряженным с по­следней гемогеническим синдромом (нару­шенная ретракция кровяного сгустка, удли­ненная продолжительность кровотечения). Г. А. Даштаянц приводит 7 случаев карциноза в костный мозг, имитировавшего симптомо­комплекс Верльгофа. В описанном нами (1953) случае у больной с диффузным карцинозом костного мозга на почве метастазов рака желчного пузыря геморрагический синдром протекал по гемофилическому типу, с пониженной свертываемостью крови.

Гемолитическая форма карциноза костного мозга протекает по типу приобре­тенной гемолитической анемии и желтухи с преимущественно внутриклеточным гемо­лизом, однако без выраженного увеличения селезенки. В наблюдавшемся нами случае отмечалась пониженная резистентность эри­троцитов со сфероцитозом при отрицатель­ной реакции Кумбса. В литературе описаны случаи, протекавшие по типу синдрома Маркиафава — с внутрисосудистым гемолизом, гемоглобинурией и гемосидеринурией, но с положительной реакцией Кумбса.

По характеру реакции окружающей кост­ной ткани на раковые метастазы различают остеолитические и остеопластические формы карциноза костного мозга.

Иногда отмечается значительная трудность или невозможность прокола грудины при канкрозном остеосклерозе. Иногда пунктат получается без примеси крови, что затруд­няет изготовление мазков (приходится при­бегать к раздавливанию полученного кусочка ткани между двумя стеклами). Поиски рако­вых клеток следует проводить под малым увеличением; найденные группы клеток индентифицируются под иммерсионной си­стемой. Чаще всего остеопластические фор­мы карциноза встречаются при метастазах рака желудка.

Цитологическая диагностика ра­ковых клеток в стернальном пунктате не представляет особых трудностей. Наиболее важным признаком раковых клеток является их атипия по отношению к окружающей миелоидной ткани. Вообще же раковый ме­тастаз в костный мозг распознается не толь­ко на основании изучения отдельных клеток (ибо морфология раковых клеток весьма раз­нообразна и зависит от типа неоплазмы), но и на основании находок клеточных скопле­ний или тяжей, состоящих из атипичной, т. е. некостномозговой, ткани. Наряду с ати­пическими, несвойственными костному мозгу клетками, принадлежность которых к мета­стазам не вызывает сомнений, в костномоз­говом пунктате встречаются неопластические клетки, которые в условиях костного мозга подвергаются своеобразной метаплазии, при­обретая некоторые свойства миелоидных элементов, в частности азурофильную зер­нистость. В некоторых случаях отдельно взятая раковая клетка может напоминать либо гигантскую ретикулярную клетку (типа клетки Штернберга), либо гемоцитобласт макрогенерации.

При диффузной метаплазии костного мозга инородной тканью картина крови может при­ближаться к наблюдаемой при остром миело­лейкозе. Так было у наблюдавшейся нами больной, у которой рак легкого сопровож­дался диффузным метастазированием во все кости: в крови было много недифференцированных клеток типа микромиелобластов, а пунктат костного мозга составляли элемен­ты мелкоклеточного рака. Вообще диффе­ренциальный диагноз карциноза костного мозга с системными поражениями, особенно при наличии лейкемоидной картины крови, представляет значительные трудности. Диа­гноз становится еще более затруднительным в случаях появления геморрагического или гемолитического синдрома, а также при на­личии увеличенной селезенки. Последнее наблюдается при карцинозах или вследствие метастазов в селезенку (что бывает относи­тельно редко), или вследствие развития в ней викарного кроветворения, особенно при остеопластических карциномах. В этих слу­чаях сходство заболевания с системными по­ражениями кроветворения становится еще более выраженным.

 

 

 

 ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

 

Гемолитические анемии включают в себя обширную группу анемических состояний, которые возникают, когда процессы кроворазрушения преобладают над процессами кроветворения.

Клиническая картина гемолитической ане­мии весьма вариабильна и зависит как от характера гемолитического агента и длитель­ности его воздействия на организм, так и от степени компенсации гемолитического про­цесса.

Классификация. Общепринято разли­чать две категории гемолитических анемий: врожденные (семейные) и приобре­тенные. Исследованиями современных авторов показано, что в основе некоторых гемолитических анемий имеется наследствен­ная отягощенность, выражающаяся в анома­лии со стороны эритроцитов (эритроцитопатия или гемоглобинопатия), тог­да как другие анемии возникают у лиц с неотягощенной наследственностью в ре­зультате воздействия различных внеэритроцитарных причин, вызывающих повы­шенный гемолиз. На этом основании разли­чают две группы гемолитических анемий:

1) эритроцитарные (корпускуляр­ные) и 2) внеэритроцитарные (экст­ракорпускулярные).

Дифференциация гемолитических анемий на эритроцитарные и внеэритроцитарные основывается на известных опытах Dacie и Mollison с перекрестными эритротрансфузиями. Сущность этих опытов может быть сформулирована следующим образом.

1. При всех истинных эритроцитопатиях неполноценные эритроциты, перелитые здо­ровому реципиенту, обладают такой же ма­лой долговечностью, как в организме боль­ного; в то же время нормальные эритроциты, перелитые от здорового донора больному ре­ципиенту, сохраняют нормальную продол­жительность жизни.

2. При всех анемиях, обусловленных внеэритроцитарными причинами, эритроциты больного, быстро разрушающиеся в соб­ственном организме, будучи перелиты здоро­вому реципиенту, обнаруживают нормаль­ную продолжительность жизни. Напротив, нормальные эритроциты, перелитые от здорового донора больному реципиенту, в организме последнего вскоре разру­шаются.

Указанные опыты безусловно убедительны и могут быть использованы для решения принципиально важных теоретических проб­лем. Вместе с тем, как показывает клиниче­ский опыт, деление гемолитических анемий на «корпускулярные» и «экстракорпускуляр­ные» имеет весьма условное значение. Фак­тически развязывание гемолитических кри­зов при ряде патологических состояний, рас­сматривавшихся до последнего времени как приобретенные, вызванные внеэритроцитарными факторами (пароксизмальная ночная и «хинномалярийная» гемоглобинурия, фавизм), на самом деле обусловлено сочетанным влиянием врожденных эритроцитарных (энзимопений) и приобретенных внеэритроцитарных (иммунных, медикаментозных, ра­стительных) факторов.

В предыдущих изданиях (1955, 1962) за основу классификации нами было принято деление гемолитических анемий на две груп­пы: 1) анемии, обусловленные пре­имущественно внутрисосудистым гемолизом, и 2) анемии, обуслов­ленные преимущественно внутри­клеточным гемолизом.

К первой группе относятся преимуще­ственно острые заболевания, характеризую­щиеся гемоглобинурией («почечный» гемо­лиз), ко второй группе — преимуществен­но хронические заболевания, протекаю­щие со спленомегалией («селезеночный» гемолиз).

 

 Дифференциально-диагностические признаки гемолитических анемий (желтух)

 

Важнейшие признаки	Преимущественный тип гемолиза
	Внутрисосудистый	внутриклеточный
1.Преимущественная локализация гемолиза	Сосудистая система	Ретикуло-гистиоцитарная система, в основном — селезенка
2. Основной пато­генетический фактор	Присутствие гемолизинов (эндо- или экзогенной природы). Эритроцито-энзимопения — врожден­ный дефицит ферментов эритроцитов	Пониженная осмотическая и меха­ническая стойкость эритроцитов (врожденная или приобретенная)
3.Способствующие факторы	Охлаждение, ацидоз (во время сна), прием медикаментов, переливание крови	Вторичная (функциональная) гипер-спления как следствие гипергемолиза или реактивная гиперплазия селезенки как следствие инфекции
4. Механизм гемолиза	Эритрорексис и эритролиз в кровеносном русле	Эритрофагоцитоз в клетках ретикуло-гистиоцитарной системы, эритролиз и эритрорексис в синусах селезенки
5. Течение болезни	Острое или хроническое с обострениями	Хроническое с обострениями в виде гемолитических кризов
6. Селезенка и печень	Острое, нерезкое выражен­ное увеличение. Пальпация болезненна	Хроническое, значительное увеличение. Пальпация безболезненна
7.Морфологические изменения эритро­цитов (микросфе­роцитоз и др.)	Нет	Выражены в большинстве случаев
8. Осмотическая резистентность эритроцитов	Не изменена или повышена	При микросфероцитозе понижена, в других случаях — не изменена или повышена
9. Гемоглобинемия (гемоглобинурия)	Частый симптом	Нет
10. Гемосидероз почек (гемосидеринурия)	Частый симптом	Нет
11. Гемосидероз селе­зенки, печени, костного мозга1	Нет	Постоянный симптом
12. Спленэктомия	Не эффективна	Эффективна

 

¹ Обнаруживаемый при пункции органов.

 

Патогенетические механизмы развития ге­молиза имеют для клинициста большое зна­чение в решении вопроса о показаниях к спленэктомии: в то время как при микро­сфероцитарной спленомегалической форме, протекающей с внутриклеточным гемолизом, спленэктомия показана и приводит к прак­тическому выздоровлению, при всех формах внутрисосудистого гемолиза спленэктомия не показана и не эффективна.

Тем не менее и данное деление является в известной мере условным.

В настоящем издании нами дается комп­лексная классификация гемолитических ане­мий, основанная на патогенетическом прин­ципе при учете этиологии (включая генети­ческие факторы), клиники и морфологиче­ских особенностей болезни (см. Классифика­ция гемолитических анемий).

 

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ

 

А. Врожденные (семейные) гемолитические анемии

I. Эритроцитопатии

1. Врожденная сфероцитарная (шаровидноклеточная) гемолитическая анемия Минковского— Шоффара

2. Врожденные, так называемые несфероцитарные, гемолитические анемии — энзимо-(глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, пируват-киназа, глютатионредуктаза и др.) дефицитные гемолитические анемии

а) Острые, спровоцированные экзогенными фак­торами:

1) медикаментозные

2) вирусные (?)

3) фавизм

 

б) Хронические.

II. Гемоглобинопатии

1. Талассемия

b-талассемия (F- или А₂-гемоглобинопатия)

а) большая (мишеневидноклеточная анемия Кули)

б) малая (лептоцитарная анемия Риетти— Греппи—Микели)

в) минимальная

альфа-талассемия (Н-гемоглобинопатия)

2. Серповидно-клеточная анемия (S-гемоглобинопатия, дрепаноцитоз)

3. С, D, Е, G, М и другие гемоглобинопатии

Б. Приобретенные гемолитические анемии.

I. Острые

1. Гемолитическая болезнь новорожденных, обу­словленная изоиммунизацией матери эритро­цитами плода

2. Пароксизмальная (холодовая) гемоглобинурия

3. Маршевая гемоглобинурия

4. Токсические:

1) при отравлениях гемолитическими ядами (мышьяковистый водород, фосфор, фенилгидразин, сапонины, змеиный яд, грибной яд)

2) при тяжелых ожогах

5. Инфекционные: при малярии, анаэробном сеп­сисе, вирусном гриппе

6. Посттрансфузионные:

1) вследствие переливания группонесовместимой (АВО) крови

2) вследствие переливания резуснесовместимой (CDE) крови.

II. Хронические

а) Аутоиммунная гемолитическая анемия

б) Гемолитическая анемия с постоянной гемосидеринурией и пароксизмальной ночной гемоглобинурией (болезнь Маркиафава)

в) Симптоматические гемолитические анемии и желтухи:

1) аутоиммунная при лимфопролиферативных заболеваниях (лимфолейкоз)

2) при миелопролиферативных заболеваниях (хронический миелолейкоз, эритромиелоз) и карцинозе костного мозга

3) спленогенные гемолитические анемии

 

 

ВРОЖДЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИМИ (НАСЛЕДСТВЕННО-СЕМЕЙНЫМИ) ФАКТОРАМИ

 

ВРОЖДЕННАЯ (СЕМЕЙНАЯ) СФЕРОЦИТАРНАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ (БОЛЕЗНЬ МИНКОВСКОГО—ШОФФАРА), НАСЛЕДСТВЕННЫЙ СФЕРОЦИТОЗ

 

Врожденная офероцитарная гемолитиче­ская анемия представляет собой семейное заболевание, наследуемое по доминантному типу.

Хотя болезнь имеет врожденный характер, но в силу своего длительно латентного тече­ния она выявляется обычно в более поздние периоды жизни. При этом желтуха иногда является единственным симптомом, по по­воду которого больной обращается к врачу. Именно к этим лицам относится известное выражение Chauffard: «Они более желтушны, чем больны».

В последнее время благодаря улучшив­шейся диагностике болезнь стала чаще вы­являться в раннем детском возрасте.

Среди членов одной семьи наряду с боль­ными гемолитической болезнью встречаются лица, находящиеся в латентной стадии забо­левания с едва заметными признаками гемо­лиза — еле уловимой субиктеричностью по­кровов — при наличии характерных измене­ний со стороны крови (микросфероцитоз эритроцитов и др. — см. ниже).

Нередко заболевание выявляется под влия­нием интеркуррентного внешнего фак­тора (инфекция, охлаждение, переутомле­ние и т. п.), вызывающего обострение гемолиза.

Клиническая картина. Центральное место в клинической картине принадлежит гемоли­тическому синдрому, который проявляется тремя кардиальными признаками: желту­хой, спленомегалией и анемией.

Первоначально единственным симптомом является желтуха, не сопровождающаяся ни­какими другими патологическими проявле­ниями. В дальнейшем развивается сплено­мегалия, а еще позднее — анемия. Огромный распад и регенерация кровяных клеток в пе­риод роста приводят к недостатку мате­риала, необходимого для нормального разви­тия организма, в результате чего наблюда­ется общая отсталость развития (спленогенный инфантилизм).

В дальнейшем могут присоединиться симптомы, связанные с анемизацией боль­ного: адинамия, вялость, головокружение, сердцебиения и пр.

Желтуха изменяется в своей интенсив­ности, обостряясь в период гемолитических кризов.

Содержание «непрямого» билирубина в крови не достигает особенно высоких цифр;  обычно оно колеблется в пределах 2—3 мг% и даже в периоды обострения не превышает 6 мг%. Перехода этого билирубина в мочу не наблюдается — этим гемолитическая желтуха отличается от механической жел­тухи. Отсюда название этого вида желтухи: ахолурическая, т.е. желтуха без нали­чия желчных пигментов и желчных кислот в моче.

Значительная часть билирубина, поступаю­щего в кишечник, восстанавливается в уро­билин. Приток большого количества уроби­лина из кишечника по воротной вене в пе­чень вызывает функциональную перегрузку последней, вследствие чего часть уробилина поступает неизмененной в ток крови (уробилинемия) и выделяется из организма с мочой (уробилинурия).

Большая часть уробилина выделяется из организма с калом; количество стеркобилина превышает норму в 10—25 раз, доходя до 3000 мг в сутки (рис. 49).

Спленомегалия развивается вторично в связи с тем, что повышенный гемолиз эри­троцитов в селезенке приводит к ее гипер­плазии. Размеры селезенки меняются соот­ветственно интенсивности гемолитического процесса, который протекает циклически. В тех случаях, когда болезнь проявляется в раннем возрасте, селезенка достигает огромных размеров; вес ее доходит до 3,5 кг (рис. 50). Случаи без выраженной спленоме­галии представляют исключение. В связи с увеличением селезенки больные испыты­вают тягостное ощущение в левом подре­берье.

Печень при гемолитической желтухе увеличивается в меньшей степени. Гемоли­тическая болезнь нередко осложняется при­ступами печеночной колики вследствие обра­зования пигментных камней в желчном пу­зыре и желчных протоках. По данным некоторых клиник, у 60% больных гемолитиче­ской болезнью, которым производится опе­рация удаления селезенки, в желчном пу­зыре обнаруживают пигментные камни. В связи с приступами печеночной колики и вторичным застоем желчи в печени у боль­ных могут наблюдаться симптомы ангиохолецистита и паренхиматозного гепатита с появлением «прямого» билирубина в крови.

Обострениям болезни обычно предшест­вуют различные экзогенные факторы, как интеркуррентные инфекции, травмы, у жен­щин беременность.

При обострениях обычно повышается тем­пература. Повышение температуры неинфек­ционного характера; оно связано с интенсивными процессами распада крови. Отмечается наклонность к носовым кровотечениям.

 

 

Рис. 49. Кроветворение и кроворазрушение при гемолитической болезни.

 

 Нередко наблюдаются трофические язвы голени, не поддающиеся обычному лечению, но заживающие после сплен­эктомии.

Патогенез этих язв следует связывать с процессами аутоагглютинации и распада нестойких эритроцитов в дистальных капил­лярах конечностей, где в силу замедленного кровотока для сфероцитов создаются такие же условия, как в селезеночном кровообра­щении. В результате тромбирования капил­ляров распадающимися массами эритроцитов нарушается кровоснабжение конечностей и возникают язвы.

В качестве симптомов, сопутствующих врожденной гемолитической болезни, описы­вается так называемый башенный или круг­лый череп с плоским седловидным носом, увеличенной дистанцией между углами глаз, узкими глазными щелями, микрофтальмией и высоким стоянием неба. Рентгенограммы костей черепа обнаруживают увеличение костномозговых диплоических пространств за счет уменьшения компактного вещества. Указанные изменения лицевого скелета от­мечаются только в тех случаях, когда бо­лезнь развивается в детском возрасте, и но­сят вторичный характер. Они являются следствием неправильного окостенения швов основания черепа, наступающего в резуль­тате повышенной активности и гиперплазии костного мозга в связи с усиленным гемо­лизом.

Картина крови. При врожденной гемоли­тической желтухе картина крови характери­зуется патологической триадой со стороны эритроцитов: 1) микросфероцитозом, 2) ретикулоцитозом и 3) понижен­ной осмотической резистентностью.

При микроскопировании препаратов крови создается впечатление о малых размерах эритроцитов. Действительно, при измерении окулярмикрометром обнаруживается умень­шение диаметра большинства эритроцитов. Эритроцитометрическая кривая дает откло­нение влево, т. е. в сторону микроцитоза, с более широким основанием, чем в норме, что объясняется присутствием единичных макроцитов (рис. 51). Однако при определе­нии объема эритроцитов при помощи гема­токрита получаются нормальные и даже по­вышенные цифры (до 128 мкм³ вместо нормаль­ных 88 мкм³), что противоречит истинному микроцитозу. Кажущиеся малые размеры эри­троцитов объясняются своеобразной сферической формой последних (так называемый сфероцитоз). Сфероциты имеют вид шарообразных, толстых и интенсивно окрашен­ных эритроцитов без центрального просвет­ления.

 

 

Рис. 50. Больная О-ва. Врожденная микросфероци­тарная гемолитическая анемия.

 

 

Другой отличительной особенностью врож­денной гемолитической желтухи является резко пониженная резистентность эритроцитов по отношению к гипотони­ческим растворам поваренной соли. Начало гемолиза (минимальный гемолиз) соответ­ствует 0,60—0,70 (вместо 0,48 в норме), конец (максимальный гемолиз) — 0,40 (вместо 0,32 в норме).

Наблюдения последних лет устанавливают тесную взаимосвязь обоих явлений — сферо­цитоза и пониженной осмотической рези­стентности эритроцитов и их общую зависи­мость от условий среды. Как известно, дво­яковогнутая форма эритроцита поддержива­ется нормальным состоянием его оболочки. Когда под воздействием гипотонического со­левого раствора или какого-либо лизина оболочка эритроцита повреждается, последний набухает и изменяет свою двояковогнутую форму на сферическую. При этом объем эри­троцита увеличивается. Установлено, что и нормальные, имеющие двояковогнутую фор­му эритроциты под воздействием лизолецитина (весьма активный липоидный гемолизин, образующийся в селезенке и обнаружи­ваемый в нормальной сыворотке крови) на­бухают, увеличиваются в объеме (до 120 мкм³) и становятся сферичными. По достижении известного критического объема сфероцита его растянутая до предела оболочка стано­вится проницаемой и лопается — наступает эритролиз.

 

 

Рис. 51. Кривые диаметров эритроцитов при врож­денной микросфероцитарной гемолитической анемии.

 

В свете указанных данных сфероцитоз эритроцитов следует рассматри­вать как начальную стадию эри­тролиза.

Регенераторные симптомы со стороны эри­троцитов достигают необычайной интенсив­ности в периоды гемолитических кризов. В эти периоды наблюдаются в большом ко­личестве полихроматофильные эритроциты и даже нормобласты; количество ретикуло­цитов превышает 50%; в отдельных случаях почти 100% эритроцитов являются ретикулоцитами (при учете и ретикулоцитов V группы (табл. 26).

Напомним, что ретикулоциты имеют нор­мальные и даже чуть увеличенные плоско­стные размеры: 7,5—8,5 мкм и больше в диа­метре при нормальной толщине. Следова­тельно, ретикулоциты являются как бы анти­подами микросфероцитов, это — макропланоциты.

Между сфероцитозом и ретикулоцитозом не наблюдается параллелизма — напротив, в начальной фазе гемолитического криза, по мере того, как большинство эритроцитов становится сферическим, количество ретику­лоцитов в периферической крови снижается. Обратная картина имеет место в конечной фазе гемолитического криза: в результате массивного распада эритроцитов отмечаются исчезновение сфероцитоза и повышение ретикулоцитоза как ответной реакции на повы­шенный распад крови. Соответственно дина­мике морфологических особенностей эритро­цитов изменяется их осмотическая рези­стентность, понижаясь по мере сферуляции эритроцитов и повышаясь по мере их планизации.

Со стороны белой крови больших измене­ний не наблюдается: в течение гемолитиче­ских кризов возникает незначительный лей­коцитоз (до 10000—15000) с нейтрофилезом.

Количество тромбоцитов обычно варьирует в пределах нормы; иногда отмечается гипотромбоцитоз (ниже 100 000 в 1 мм³).

Костномозговое кроветворение. По данным стернальных пунктатов, оно обнаруживает чрезвычайно интенсивную реакцию нормобластического типа. Эритронормобласты со­ставляют абсолютное большинство — до 60—70% всех костномозговых клеток. Вымывание эритроцитов из костного мозга совер­шается в ускоренном темпе, благодаря чему в периферическую кровь поступают главным образом незрелые формы эритроцитов — полихроматофилы и ретикулоциты первых групп. Гиперплазия эритробластических эле­ментов костного мозга наблюдается не толь­ко в плоских костях и эпифизах длинных костей, но и в диафизах последних. Развива­ется экстрамедулярный эритропоэз в селе­зенке и в других органах (по данным пунк­ционных биопсий).

Вслед за ретикулоцитарным кризом, когда большая часть нормобластов теряет ядра и поступает в периферическую кровь в виде ретикулоцитов, в костном мозгу обнаружи­ваются лишь родоначальные формы эритропоэза — базофильные эритробласты. В этой стадии костномозговой пунктат несколько напоминает картину «синего» костного мозга при обострении пернициозной анемии. Одна­ко это сходство только кажущееся, так как при гемолитической анемии «синие» эритробласты переходят в нормобласты, а при пер­нициозной анемии — в мегалобласты. После­довательность изменений периферической крови и костного мозга при гемолитическом кризе может быть выражена в виде схемы.

 

Гемолитический криз

 

Гематологические данные	Начальная фаза	Конечная фаза
Периферическая кровь
Ретикулоцитоз	+	+++
Сфероцитоз	+++	+
Понижение резистентности эритроцитов	+++	±
Костный мозг
Нормобластоз	+++	+
Эритробластоз	+	+++

 

 

Наблюдения показывают, что анемия до­стигает особенно резкой степени в том слу­чае, когда гемолитический криз не сопровож­дается ответной ретикулоцитарной волной, а в стернальном пунктате вместо эритробластоза обнаруживается картина острой эритробластопении — так называемый апла­стический (Gasser), вернее, арегенераторный (А. Г. Алексеев) криз. Отличием арегенераторного состояния от истинной аплазии кост­ного мозга (эритробластофтиза) является его принципиально обратимый характер.

«Декомпенсация» гемолитического процес­са, выражающаяся в развитии малокровия, возникает в связи с усилением распада кро­ви и тормозящего влияния селезенки на ко­стный мозг (вторичный гиперспленизм). В пользу такого предположения свидетель­ствует тот факт, что параллельно с разви­тием анемии снижается количество лейко­цитов и кровяных пластинок.

При гистологическом исследова­нии селезенки отмечается резкое кровена­полнение пульпы, тогда как венозные сину­сы бедны кровью. Основа пульпы, так назы­ваемые тяжи Бильрота, буквально нафарши­рована эритроцитами, которые захватыва­ются селезеночными макрофагами. В резуль­тате повышенного гемолиза освобождается ,большое количество железосодержащего пиг­мента — гемосидерина, который откладыва­ется в тканях (главным образом в той же селезеночной пульпе). Одновременно обра­зуются безжелезистые продукты распада гемоглобина; по венозным синусам и селезе­ночной вене они поступают в печень в виде динамического (т.е. связанного с глобулина-ми) билирубина, который дает непрямую реакцию ван ден Берга.

Аналогичные, хотя и менее выраженные проявления эритрофагоцитоза и эритролиза с образованием гемосидерина и билирубина обнаруживаются также в купферовых клет­ках печени, костном мозгу, лимфатических узлах.

 

 

Табл. 26 а. Картина крови при микросфероцитарной форме гемолитической болезни. Преобладают микросфероциты. Ретикулоциты периферической кро­ви в огромном количестве.

 

 Патогенез. Основным патогенетическим фактором врожденной микросфероцитарной гемолитической болезни является повышен­ный распад ненормальных эритроцитов, вследствие чего нарушается физиологическое равновесие между эритропоэзом и эритролизом. В настоящее время не подлежит со­мнению, что гемолиз в этих случаях явля­ется не внутрисосудистым, а внутриклеточ­ным — он происходит в органах ретикуло-гистиоцитарной системы, главным образом в селезенке и в меньшей степени в купферовых клетках печени, костном мозгу и лим­фатических узлах.

Согласно нашим наблюдениям (1949—1952), эритроциты в крови селезеночной вены (до­бытой во время спленэктомии) у больных сфероцитарной гемолитической анемией обладают более высокой осмотической резистентностью по сравнению с эритроцитами периферической крови. Этот факт подтверж­дает «отсеивающую» роль селезеночного фильтра, заключающуюся в том, что в селе­зенке происходит распад подготовленных к гемолизу осмотически нестойких сферо­цитов.

Повышенное разрушение сфероцитов в се­лезенке обусловливается физическими осо­бенностями последних — их пониженной осмотической и механической резистентностью. Толстые, набухшие эритроциты агглютинируются и с большим трудом про­ходят через узкие устья венозных синусоидов. Они задерживаются в селезеночной пульпе, где подвергаются воздействию селе­зеночного гемолизина — лизолецитина и за­хватываются селезеночными макрофагами. Последнее доказывается опытами с перфу­зией крови через экстирпированную селезен­ку непосредственно после операции — в се­лезеночной пульпе оказалось гораздо больше сфероцитов, чем в периферической крови.

Неполноценность эритроцитов при врож­денной гемолитической болезни доказывается данными, согласно которым в сфероцитах понижено содержание гидрофильных коллои­дов, солей калия и липоидного фосфора (ле­цитина). По данным Young и соавторов, основной генетический дефект эритроцитов при наследственном сфероцитозе заключа­ется в нарушении ресинтеза аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и (или) других фосфорных соединений, необходимых для поддержания нормальной двояковогнутой формы эритроцитов. По мнению Dacie, в основе врожденной неполноценности эри­троцитов имеется еще мало изученная фер­ментная недостаточность, приводящая к рас­стройству внутриклеточного метаболизма углеводов и липоидов. Возможно, что пони­женная осмотическая стойкость эритроцитов, вызывающая их преждевременную сферуляцию с последующим лизисом, связана с боль­шей степенью потери липидов вызревающи­ми эритроцитами.

Как показали японские исследователи (Nakao и соавторы), между энергетическим обменом эритроцитов и их формой суще­ствует тесная связь, осуществляемая за счет АТФ.

При наличии 50% исходного количества АТФ эритроциты сохраняют форму диска; при падении уровня АТФ ниже 10% от нор­мального эритроциты теряют ионы калия и становятся сферичными.

Существует предположение, что снижение уровня АТФ происходит в силу его ускорен­ного распада вследствие повышенной актив­ности аденозинтрифосфатазы (АТФ-аза) — фермента, обеспечивающего проницаемость оболочки эритроцитов для ионов калия.

По данным современных авторов, в мем­бране эритроцитов содержатся актомиозиноподобные белки, обладающие контрактильной функцией и АТФ-азной активностью. На основании этого высказывается предположе­ние, что нарушенный транспорт катионов при наследственном сфероцитозе связан с мутантным белком, а сферическая форма эритроцитов является результатом изменен­ных контрактильных свойств данного белка.

Сфероцитоз и пониженная осмотическая стойкость эритроцитов при гемолитической болезни сохраняются и после оперативного удаления селезенки. Этим фактом, отмечен­ным нами (1949) и многократно подтверж­денным другими авторами, опровергается учение о гиперспленизме как первичной при­чине гемолиза.

Продолжительность пребывания эритроцитов в циркулирующей крови при гемолитической болезни резко уменьшена. Средний срок пребывания эри­троцитов в кровеносном русле может соста­вить всего 12—14 дней (вместо нормальных 120—125 дней). Следовательно, для поддер­жания нормального состава крови при таком интенсивном ее распаде костный мозг дол­жен обновить весь клеточный состав крови в предельно короткий срок — в течение 2 не­дель. В редких случаях гемолитической бо­лезни повышенная эритропоэтическая функ­ция костного мозга настолько перекрывает распад эритроцитов, что развивается даже полиглобулия. Когда же повышенная регене­рация кровяных элементов в костном мозгу не в состоянии компенсировать массовое раз­рушение эритроцитов в селезенке, развива­ется малокровие.

Итак, основная роль в патогенезе семейной гемолитической болезни принадлежит врож­денной неполноценности, resp. пониженной осмотической стойкости эритроцитов, приво­дящей через стадию сфероцитоза к их уско­ренному разрушению в селезенке. Это поло­жение, в частности, доказывается перекрест­ными опытами Dacie и Mollison, которые по­казали, что эритроциты здорового донора, перелитые больному со сфероцитозом, сохра­няют нормальную продолжительность жизни (120 дней). Напротив, эритроциты-сфероциты больных врожденной гемолитической бо­лезнью, в том числе больных в стадии кли­нической ремиссии после спленэктомии, пе­релитые здоровому реципиенту, быстро, в течение 14—20 дней, подвергаются полному разрушению. Те же эритроциты-сфероциты, перелитые здоровому человеку, у которого в связи с травмой была удалена селезнка, еще 32 дня спустя обнаруживаются в крови реципиента в большом количестве (Schrumpf). Таким образом, в силу создающихся после спленэктомии новых условий среды в орга­низме срок пребывания малоустойчивых сфероцитов в кровяном русле значительно возрастает, приближаясь к нормальному сро­ку пребывания их в периферической крови. Поэтому, невзирая даже на некоторое викар­ное усиление кроворазрушающей функции других органов ретикуло-гистиоцитарной си­стемы после спленэктомии, явления гемоли­тической желтухи и анемии резко уменьша­ются и наступает практическое выздоров­ление.

Диагноз. Диагноз врожденной гемолитиче­ской болезни представляет порой известные трудности. Наиболее типичные проявления гемолиза — желтушность склер .и покро­вов — не всегда ярко выражены и могут быть не замечены врачом, особенно если осмотр больного производится при искус­ственном освещении. Для распознавания желтухи в вечернее время рекомендуется осматривать больного при свете синей лам­пы. Еще лучше пользоваться на приеме больных лампой дневного света.

Течение болезни циклическое; оно харак­теризуется чередованием обострений (кризов) и ремиссий.

Прогноз. Прогноз для жизни обычно бла­гоприятный. Случаи смерти от обострения гемолитического процесса в период арегенераторного криза сравнительно редки. Смерть при гемолитической болезни может насту­пить от холангита (в связи с калькулезным холециститом) или от интеркуррентных инфекций. Своевременная спленэктомия рез­ко снизила летальность.

Лечение. Единственным эффективным те­рапевтическим мероприятием при врожден­ной форме гемолитической болезни является спленэктомия. В принципе следует согла­ситься с положением, высказанным Cazal, что каждый случай врожденной гемолитиче­ской болезни показан для оперативного вме­шательства (с точки зрения профилактики возможных осложнений). Практически, одна­ко, доброкачественное течение болезни, а также, хотя и редкие, летальные исходы от операций ограничивают показания к опера­ции. Спленэктомия безусловно показана при резкой анемизации и частых кризах, при инфарктах селезенки и приступах печеноч­ных колик.

Спленэктомия срочно показана при остром гемолитическом кризе, вызванном внутри­клеточным (селезеночным) гемолизом; чем больше анемизирован больной, тем неотлож­нее операция. Последнюю следует обяза­тельно производить под защитой перелива­ния крови.

Эффект спленэктомии проявляется немед­ленно, через несколько часов после уда­ления селезенки; уже на операционном столе количество эритроцитов циркулирующей крови увеличивается на 1 000 000 и более, что объясняется поступлением депонированной в селезенке крови в общее кровяное русло. Получающаяся таким образом «аутотрансфузия» не исключает необходимости дополни­тельного переливания крови после операции.

Спленэктомия приводит к быстрому исчез­новению симптомов болезни — желтухи и анемии.

По выражению П. А. Герцена, «триумфом спленэктомии можно назвать результаты, полученные при гемолитической желтухе».

После спленэктомии в крови появляются сидероциты, причем этот симптом становится пожизненным; другие изменения крови, на­ступающие после спленэктомии: — гиперлей­коцитоз и особенно гипертромбоцитоз — но­сят временный характер.

У больных микросфероцитарной гемоли­тической анемией, подвергнутых спленэкто­мии, как правило, наступает полное клини­ческое выздоровление (исчезновение желту­хи и анемии), хотя эритроциты пожизненно сохраняют патологические качества. У неко­торых больных в течение ряда лет после произведенной спленэктомии эритроциты оказываются еще менее стойкими и более сферичными, чем до операции (наши наблю­дения, рис. 52, табл. 27).

Факт прекращения повышенного гемолиза в организме после спленэктомии объясняется удалением органа, играющего главную роль в процессах кровяного распада.

Выключение селезеночного фильтра (в результате спленэктомии) способствует сохранению в кровеносном русле наименее устойчивых форм эритроцитов—сфероцитов, которые до операции задерживались в селе­зенке и, подвергаясь распаду, «выходили в тираж».

Иногда наблюдаются рецидивы болезни, однако в меньшей степени, чем до сплен­эктомии, ибо сохранившиеся в других орга­нах ретикуло-гистиоцитарные элементы не в состоянии возместить выпавшую гемолити­ческую функцию селезенки. Патогенез реци­дивов объясняется обычно викарной гипер­плазией сохранившихся добавочных селе­зенок.

Переливание крови (эритроцитарной мас­сы) при врожденной гемолитической анемии следует считать показанным в случае тяже­лого гемолитического криза, при подготовке больного к операции (когда больной резко анемизирован) и в послеоперационном пе­риоде. Гемотрансфузии нужно производить с обязательным учетом резус-совместимости.

При упорно рецидивирующих печеночных коликах показана спленэктомия (не холецистэктомия!), так как в связи с нормализа­цией повышенного гемолиза прекращается образование пигментных камней и исчезают симптомы псевдохолелитиаза. В случае по­казаний к холецистэктомии, диктуемых осложнением истинной желчнокаменной бо­лезнью или холециститом, операция удале­ния желчного пузыря сочетается со спленэктомией.

После операции показано санаторно-курортное лечение минеральными водами (Железноводск).

 

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ОВАЛОЦИТОЗ (ЭЛЛИПСОЦИТОЗ) И ОВАЛОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ

 

Овалоцитоз (эллипсоцитоз) — семейно-наследственный вариант эритроцитов, выра­жающийся в том, что не менее 40—50% (при частичном носительстве) и до 96% эритроцитов (при полном носительстве) имеют овальную (эллиптическую) форму. Овальные эритроциты у человека впервые описаны Dresbach. Выра­женный овалоцитоз может встре­чаться у практически здоровых лиц, без каких бы то ни было па­тологических изменений со сто­роны крови.

Некоторые авторы склонны рас­сматривать овалоцитоз у человека как проявление атавизма. Из­вестно, что в определенном перио­де эмбриональной жизни человека все эритроциты эллиптической формы. Такую же эллиптическую форму имеют эритроциты многих позвоночных, в том числе некото­рых млекопитающих — верблю­дов, лам.

Ввиду того что овалоциты в не­большом количестве (до 5 %) мо­гут быть в крови каждого человека, к ис­тинному овалоцитозу следует относить лишь те случаи, при которых не менее 10% эри­троцитов имеют овальную форму.

В большинстве случаев овалоцитоз различ­ной степени встречается у вполне здоровых людей с нормальным содержанием гемогло­бина и эритроцитов. В сравнительно редких случаях овалоцитоз сочетается с анемией гемолитического типа (так называемая «овалоклеточная анемия»).

 

 

 

Рис. 52. Врожденная микросфероцитарная гемолитическая анемия. Динамические показатели крови в связи со спленэктомией.

 

 

Табл. 27. Динамика картины периферической крови под влиянием спленэктомии при микро­сфероцитарной гемолитической анемии. Обращает на себя внимание почти полное прекраще­ние гемолиза (снижение билирубинемии, повышение количественных показателей красной крови — гемоглобина и эритроцитов — при резком снижении ретикулоцитоза), в то время как микросфероцитоз эритроцитов сохраняется, а осмотическая стойкость их становится еще более пониженной.

 

Средний объем овалоцитов, их насыщен­ность гемоглобином нормальны. Постоянство овальной формы эритроцитов, как полагают, обусловливается присутствием в их цитоплазме особого эластического образования — плазмолеммы. При подогревании до 49° и окраске бриллианткрезиловой синей овалоциты округляются. По степени овальности (эксцентричности — Е) различают четыре группы эритроцитов.

 

Группы эритроцитов по степени эксцентричности (Е)

 

Группа	Форма	Коэффициент эксцентричности (Е)
I	Круглая	Е= 0,47
II	Кругловатая, овальная	Е= 0,47—0,62
III	Эллиптическая	Е= 0,62—0,74
IV	Узкоэллиптическая	Е>0,74

 

 

Присутствие овалоцитов II группы может обнаруживаться в незначительном количе­стве — не более 5—10% и у нормальных лиц. При наследственном овалоцитозе преоб­ладают овалоциты III и IV групп.

Признак овалоцитоза наследуется по доми­нантному типу независимо от группы крови и ее резус-принадлежности. Продолжитель­ность жизни овалоцитов в организме здоро­вого носителя и при переливании донорам не отличается от нормальной. По данным большинства авторов, овальная форма воз­никает в безъядерных эритроцитах, в токе циркулирующей крови. Костномозговые эри­тробласты имеют круглую форму; лишь нормобласты в конечной фазе насыщения гемоглобином могут иметь овальную форму (Ю. И. Лорие).

Овалоцитоз — редкая аномалия. Частота ее, по статистическим данным составляет от 1:2500 до 1:3500. Овалоцитоз может наблю­даться и как симптоматическая форма при ряде патологических состояний, главным образом при различных гемолитических ане­миях (талассемии, серповидноклеточной, ми­кросфероцитарной), а также при пернициозной анемии. В последнем случае овалоцитоз носит временный, обусловленный характер, исчезая в связи с успешным лечением и на­ступлением ремиссии.

Как аномалия овалоцитоз в большинстве случаев представляет собой бессимптомное носительство, не дающее каких-либо клини­ческих проявлений. В части случаев—в 12% (по статистическим данным) овалоцитоз со­провождается  развитием   овалоклеточной анемии (см.).

Овалоклеточная анемия — своеобразная гемолитическая анемия, характерным симп­томом которой является выраженный овало­цитоз (эллипсоцитоз) эритроцитов. Овалоцитарная анемия — врожденное состояние, встречающееся в семьях носителей овало­цитоза.

Этиология. Этиология болезни недостаточ­но изучена. Повсеместное распространение болезни, не ограниченное какой-либо этни­ческой группой или географической зоной, и электрофоретические исследования крови не позволяют отнести овалоклеточную анемию к гемоглобинозам, хотя в ряде случаев был обнаружен фетальный гемоглобин, а отдель­ные случаи овалоцитарной анемии сочета­ются с гемоглобинозами С, S и др.

Известны также случаи сочетания овало­цитоза с нарушением порфиринового обмена.

Семейно-наследственный характер овало­цитоза, прослеженный в ряде случаев, широ­кий диапазон клинических проявлений — от бессимптомной аномалии до тяжелой гемоли­тической анемии — позволяют рассматривать эту болезнь как генотипическую аномалию, проявляющуюся с различной экспрессив­ностью, в зависимости от гетеро- или гомозиготного состояния.

Полагают, что у лиц, гетерозиготных по признаку овалоцитоза, имеет место лишь бессимптомное носительство. Гемолитическая анемия развивается только в случаях гомозиготного носительства, вероятность которого чрезвычайно редка (1:1000000).

Существует и другое предположение, что наличие овалоцитоза, даже в резко выражен­ной (гомозиготной?) форме, еще не детерми­нирует анемии. Последняя возникает лишь в том случае, когда одновременно с овалоцитозом имеется другой, генетический де­фект, не отражающийся на внешней форме эритроцитов, но обусловливающий разви­тие гемолиза. В пользу последнего взгляда свидетельствуют случаи сочетанной патоло­гии, в частности наблюдавшийся в нашей клинике больной с врожденным овалоцитозом в сочетании с сидероахрестической ане­мией, нарушением порфиринового обмена и гемосидерозом печени.

В отдельных случаях, протекающих с уве­личением селезенки (вес до 450 г), не исклю­чается роль вторичной гиперсплении в ответ на длительный (многолетний) компенсиро­ванный гемолиз.

Картина крови. При овалоклеточной ане­мии картина крови характеризуется повы­шенным (до 50% и более) содержанием эри­троцитов овальной, эллиптической, иногда палочковидной (бациллярной) формы. Пре­обладающими формами являются овалоциты III и IV групп. Наибольший — длинный диаметр эритроцитов достигает 12 мкм, наи­меньший — короткий — 2 мкм. По сравнению с нормальными эритроцитами эритроциты при овалоклеточной анемии обладают пони­женной стойкостью к гипертоническим и ги­потоническим растворам; они оседают бы­стрее нормоцитов. Продолжительность пре­бывания овалоцитов в циркулирующей крови здорового реципиента нормальна.

Осмотическая стойкость овалоцитов нор­мальна или понижена. В отличие от сфероцитов инкубация не снижает осмотической стойкости овалоцитов.

Клиническая картина. Заболевание отли­чается большим диапазоном — от компенси­рованного и даже гиперкомпенсированного (с регенераторным эритроцитозом) гемолиза до тяжелых гемолитических кризов с желту­хой, анемией и гепатоспленомегалией. Ане­мия носит нормохромный гиперрегенератор­ный (с высоким ретикулоцитозом и выра­женным эритронормобластозом костного мозга) характер.

Больным свойственны те же конституцио­нальные аномалии скелета, в частности из­менения черепа, а также трофические язвы голени, что и при классической, сфероцитарной форме гемолитической болезни.

Диагноз. Диагноз ставится на основании характерного симптома — выраженного овалоцитоза эритроцитов в сочетании с типич­ной гемолитической желтухой и анемией.

Отличительной особенностью, позволяю­щей дифференцировать овалоклеточную анемию от близкой по симптомам врожден­ной сфероцитарной гемолитической анемии, помимо выраженного овалоцитоза, является отсутствие сфероцитоза и свойственного по­следнему резкого снижения осмотической стойкости эритроцитов.

От собственно овалоцитарной анемии сле­дует дифференцировать овало(лепто)цитарную гемолитическую анемию Риетти—Греппи—Микели, оказавшуюся малой талассемией.

Течение болезни хроническое, доброкаче­ственное.

Прогноз (quo ad vitam) благоприятный.

Лечение. При гемолитических кризах, со­провождающихся развитием анемии, пока­заны переливания эритроцитной массы. Ра­дикальное лечение состоит в спленэктомии. Последняя приводит к практическому изле­чению — ликвидации анемии — при сохра­ненном овалоцитозе (van den Bergh, 1928; Ю. И. Лорие, 1961, и др.).

Положительные результаты спленэктомии объясняются главной ролью селезенки в раз­рушении неполноценных эритроцитов. В результате удаления селезенки резко увеличивается длительность пребывания эритроцитов в периферической крови. Так, в случае Blackburn и соавторов сред­няя «полужизнь» (T_1/2 эритроцитов, мечен­ных Сr⁵¹, составлявшая до операции 4,5 дня, увеличилась до 24 дней после спленэктомии.

 

 

ПРИОБРЕТЕННАЯ АУТОИММУННАЯ ХРОНИЧЕСКАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

 

Этиология и патогенез. В свете современ­ной иммуногематологии большинство приоб­ретенных хронических гемолитических ане­мий рассматривается с точки зрения аутоиммунизации организма.

Причиной иммунизации могут быть пере­несенные инфекционные, в частности вирус­ные, заболевания (грипп, пневмонии), под влиянием которых образуются аутоантитела, обладающие специфическими агглютинирующими свойствами по отношению к эритро­цитам.

По этиологическому принципу на основе современных представлений, связывающих развитие аутоиммунного гемолиза с реактив­ной или системной гиперплазией иммунокомпетентной клеточной системы (ИККС), различают следующие три большие группы хронических гемолитических анемий: 1) при наиболее злокачественных формах системной гиперплазии ретикулярно-лимфоидных кле­ток — ретикуло-саркомах, острых лейкозах; 2) при относительно «доброкачественных» длительно текущих хронических лимфолей­козах и ретикуло-лимфоматозах (включая микроглобулинемию Вальденстрема) и при состояниях лимфоидной инфильтрации кост­ного мозга, соответствующих старому пред­ставлению lymphadenia ossium, характеризую­щихся полным отсутствием наружных аденопатий и кровяного лимфоцитоза; 3) при больших коллагенозах — системной красной волчанке (СКВ).

В иммунологическом аспекте все вышеука­занные формы по данным Gerbal и соавторов (1967) вызываются иммуноглобулинами либо Ig G, либо Ig M. В этом отношении они отли­чаются от формы гемолитической анемии, вызываемой холодовыми агглютининами. «Идиопатические», т. е. без определенного морфологического субстрата, аутоиммунные гемолитические анемии, по данным тех же авторов, чаще вызываются иммуноглобули­нами типа Ig G, реже типа Ig M.

Аутоиммунные гемолитические анемии не­редко сочетаются с другими формами ауто­иммунной патологии: ревматоидным полиар­тритом, агранулоцитозами, тромбоцитопенической пурпурой (синдромы Фишера—Ивен­са, Мошковица) хронической эритробластопенией, тиреоидитом. Иммунологические про­бы обнаруживают наряду с собственно гемо­литическими, антиэритроцитарными антите­лами антиядерные антитела («лупоциты»), гетеро(противобараньи)антитела, антитиреоглобулины, ревматоидный фактор и другие редкие формы антител.

Общими для всех форм хронических ауто­иммунных гемолитических анемий является благоприятный эффект кортикостероидной терапии. Менее постоянен благоприятный эффект спленэктомии (см. ниже).

Патогенез. Приобретенная аутоагрессивная гемолитическая болезнь обусловливается на­личием в сыворотке больного неполных аутоагглютининов, возникающих в резуль­тате аутоиммунизации организма по отноше­нию к антигенам собственных эритроцитов, и вторичным усилением эритрофагоцитарной активности ретикуло-гистиоцитарной систе­мы, главным образом селезенки. В послед­ней происходит эритролиз — окончательный распад эритроцитов, предварительно агглютинированных в глубоких капиллярах раз­личных органов и тканей, где отмечается особенно замедленный ток крови.

До сих пор не существует единого мнения по вопросу о сущности аутоагрессивного ге­молитического процесса.

Не вполне изучен еще и механизм распада и растворения эритроцитов. По мнению боль­шинства авторов, содержащиеся в крови больного антиэритроцитарные глобулины, или блокирующие антитела (называемые также неполными, слабыми агглютининами), повреждают эритроциты и подготовляют их к захвату тканевыми, главным образом селе­зеночными, макрофагами. В последних про­исходят окончательное разрушение (рексис) и растворение (лизис) эритроцитов.

Аутоиммунный генез приобретенных гемолитических анемий подтверждается много­численными исследованиями, проведенными на основе предложенных Coombs и сотрудни­ками тестов, открывающих наличие в орга­низме неполных (блокирующих) антиэритроцитарных антител.

Реакция Кумбса основана на том, что аутоиммунные антитела, как и все антитела, относятся к глобулинам. Поэтому, если сме­шать эритроциты больного, на поверхности которых фиксированы аутоиммунные анти­тела, со специфической антиглобулиновой сывороткой, последняя вызовет преципита­цию глобулинов (антител), а с ними и эри­троцитов.

Антиглобулиновая сыворотка получается путем иммунизации кролика глобулинами человека. Содержащиеся в такой сыворотке видоспецифические («противочеловеческие») антитела могут адсорбироваться отмытыми эритроцитами человека:

Различают прямую и непрямую пробы Кумбса (см. рис. 4).

Положительный результат прямой пробы Кумбса доказывает присутствие «блокирую­щих», т. е. фиксированных на эритроцитах больного, антител глобулиновой природы, которые преципитируются in vitro специаль­но приготовленной антиглобулиновой (кро­личьей) сывороткой. Отрицательный резуль­тат прямой пробы Кумбса не исключает иммунной природы гемолитической болезни. Он лишь означает, что в момент выполнения пробы на поверхности эритроцитов больного нет фиксированных (блокирующих) антител, но при этом в плазме больного могут нахо­диться свободные агглютинины (конглютинины). Для обнаружения последних применя­ется непрямая проба Кумбса.

Значение непрямой пробы Кумбса заклю­чается в том, что при ее помощи обнаружи­ваются те антиэритроцитарные глобулины (конглютинины), которые на данном этапе не фиксированы на поверхности эритроци­тов, но содержатся в плазме больного и по­тенциально, при наличии благоприятствую­щих факторов, способны реализовать бло­каду эритроцитов и их гемолиз. Принцип «улавливания» имеющихся в плазме конглю­тининов, resp. потенциальных аутогемолизинов, состоит в том, что сыворотку больного приводят в соприкосновение с нормальными (донорскими) эритроцитами, чтобы послед­ние как бы «переняли на себя» конглютини­ны больного. В дальнейшем с этими обрабо­танными сывороткой больного и таким обра­зом «блокированными» донорскими эритро­цитами производят обычную прямую пробу Кумбса. Отрицательный результат непрямой пробы Кумбса означает отсутствие свобод­ных конглютининов в плазме больного. В редких случаях, однако, встречаются исключения из этого правила. Это бывает в тех случаях, когда эритроциты донора по каким-то точно еще не установленным при­чинам не фиксируют содержащихся в плаз­ме больного конглютининов.

Свойство крови некоторых доноров давать отрицательную непрямую пробу Кумбса даже при наличии в плазме больного антиэритроцитарных глобулинов (дающих с эри­троцитами обычных доноров положительную пробу Кумбса) может быть использовано для практических целей переливания крови больным с приобретенными гемолитически­ми анемиями (см. ниже — Лечение).

Антиэритроцитарные антитела продуциру­ются в органах ретикуло-гистиоцитарной си­стемы, главным образом в селезенке. Отсюда вытекает роль гиперплазии селезенки («ги­перспленизма») в развитии и формировании приобретенных гемолитических анемий, а следовательно, и показания к удалению селезенки при этих состояниях.

Аутоагрессивные гемолитические анемии встречаются в любом возрасте.

Клиническая картина. По сравнению с врожденной формой приобретенная форма гемолитической болезни протекает тяжелее и характеризуется более выраженной ане­мией.

О лицах, страдающих приобретенной гемо­литической болезнью, можно с полным пра­вом сказать, что они более больны, чем желтушны. Желтуха обычно едва выражена; правильнее говорить о субиктеричности по­кровов и слизистых. Гемолитический харак­тер желтухи доказывается симптомами по­вышенного образования и экскреции кровя­ных пигментов.

Селезенка, как правило, увеличена, плотна и болезненна. Иногда пальпаторно и аускультативно определяется шум трения селезенки — признак периспленита. Печень в период обострения обычно увеличе­на, болезненна. Нередко у больных появля­ются симптомы печеночной колики, но вооб­ще образование пигментных камней при при­обретенной гемолитической желтухе наблю­дается значительно реже, чем при врожден­ной форме.

Болезнь характеризуется длительным те­чением и наклонностью к обострению под влиянием различных факторов: интеркурретных инфекций, интоксикаций, у жен­щин — беременности и пр. Обострение бо­лезни сопровождается повышением темпера­туры; в латентном периоде болезни также наблюдаются повышения температуры до субфебрильных цифр.

Картина крови. Изменения крови обнару­живают периодические колебания. В период обострения отмечается анемия, более выра­женная, чем при врожденной форме. В отли­чие от врожденной формы, при приобретен­ной гемолитической желтухе сфероцитоз эритроцитов не выражен.

Резистентность эритроцитов в одних слу­чаях нормальная или слегка понижена, в других — повышена. Иногда наблюдается феномен аутоагглютинации эритроцитов. Со стороны белой крови чаще отмечается лей­копения (гранул оцитопения), реже — уме­ренный лейкоцитоз. Костномозговой пунктат дает картину интенсивной эритронормобластической реакции, особенно в периоды ге­молитических кризов.

Патологоанатомическая картина. В основ­ном патологоанатомические изменения соот­ветствуют тем, которые обнаруживаются при врожденной форме гемолитической болезни (см. ниже); в селезенке отмечаются инфарк­ты, перисплениты, тромбозы вен. Отложение кровяного пигмента (гемосидерина) наблю­дается не только в селезенке, печени, кост­ном мозгу, но и в почках.

Микроскопически в селезенке находят ги­перплазию элементов РГС наряду с выра­женной макрофагальной реакцией. Гиперпла­зия лимфоидно-ретикулярных клеток — «иммуноцитов» — в отличие от системной патологии — лимфоретикулоза — носит ограниченный, реактивный характер. Вместе с тем можно полагать, что гиперплазия «иммуноцитов» и является тем материаль­ным субстратом, который обусловливает продукцию иммунных антител, обнаруживае­мых при помощи проб Кумбса.

Диагноз. Диагноз приобретенной аутоагрессивной гемолитической болезни ставится на основании признаков повышенного гемолиза (гемолитическая желтуха, анемия) при от­сутствии выраженных аномалий со стороны эритроцитов (микросфероцитоза, овалоцитоза и т. п.), наличии увеличенной селезенки и присутствии в крови аутоагглютининов, обнаруживаемых при помощи специфиче­ских проб Кумбса.

Прогноз. Предсказание менее благоприят­но, чем при врожденной форме гемолитиче­ской болезни, хотя гемолитические явления и компенсируются повышенной регенерацией эритроцитов в костном мозгу.

Лечение. Терапия приобретенных форм ге­молитической болезни представляет для клиницистов сложную задачу. Обычные антианемические средства, витамин B12, фолиевая кислота и железо — неэффек­тивны.

Переливания крови хотя и не являются противопоказанными, но, как правило, мало эффективны, так как перелитые эритроциты очень быстро разрушаются в организме больного, главным образом в селезенке. В результате переливания крови (эритроцитной массы) нередко возникает бурная реак­ция с усилением явлений гемолиза.

Ускоренное разрушение перелитых эритро­цитов в организме при гемолитической бо­лезни объясняется вторичным гиперсплениз­мом, т. е. повышенной кроворазрушающей функцией селезенки (см. выше). Имеет зна­чение и наличие в сыворотке больного так называемых неполных (слабых) агглютини­нов, или конглютининов, которые фиксиру­ются перелитыми эритроцитами, вследствие чего последние становятся более подвержен­ными гемолизу в условиях селезеночного кровообращения. Чтобы избежать гемолиза перелитой крови, было предложено предва­рительно проверять индивидуальную совме­стимость донорских эритроцитов на основе непрямой пробы Кумбса.

Значение непрямой пробы Кумбса заклю­чается в том, что она позволяет определить, фиксируют ли эритроциты донора конглюти­нины реципиента. Эритроциты, фиксирую­щие конглютинины, после переливания бы­стро подвергаются лизису. Напротив, эритро­циты, не связывающие конглютинины, не подвергаются быстрому лизису; их пребы­вание в крови реципиента должно соответ­ствовать нормальному сроку.

По данным Ю. И. Лорие, переливание эри­троцитов, полученных от специально подо­бранных на основе непрямой реакции Кумб­са доноров, сократило частоту реакций с 42 % (наступавших при гмотрансфузиях без спе­циального подбора доноров) до 8%.

Новые возможности успешного лечения гемолитических анемий, главным образом их приобретенных форм, связанных с аутоиммунизацией организма по отношению к анти­генам собственных эритроцитов, появились в связи с открытием кортикостероидных гормонов, снижающих реактивность орга­низма и уменьшающих интенсивность имму­нологических процессов. Методика лечения и дозировка препаратов зависят от стадии бо­лезни и степени гемолиза. В острой стадии, на высоте гемолитического криза, рекомен­дуются большие дозы: 200—300 мг гидрокортизона в инъекциях, или 60—80 мг (из ра­счета 1 мг на 1 кг веса) преднизона (преднизолона) в день. По мере наступления ремис­сии дозы указанных препаратов уменьшают до 100—150 мг гидрокортизона и 30—40 мг преднизона в день.

Условием эффективности гормональной те­рапии, помимо достаточной дозировки, явля­ется ее длительность. Следует помнить, что с отменой гормональных препаратов может вновь возникнуть обострение гемолитиче­ского процесса, поэтому лечение в указан­ных выше поддерживающих дозах следует применять непрерывно в течение длитель­ного времени, в отдельных случаях — в те­чение 2—3 месяцев и более до наступления полной клинической и гематологической ре­миссии. Критерием не только клинико-гематологической, но и биологической ремиссии является снижение титра аутоагглютининов в крови и негативация пробы Кумбса — ее переход из положительной в отрицательную.

Во избежание явлений гиперкортицизма длительное применение кортикостероидных гормонов необходимо сочетать с назначением солей калия и андрогенов анаболического действия (метиландростенолон, метандростендиол, неробол).

Благоприятные результаты лечения при­обретенной гемолитической анемии гормо­нальными препаратами в настоящее время ограничивают показания к спленэкто­мии, оказавшейся при данной форме менее эффективной, чем при врожденной.

По статистическим данным, собранным у 17 авторов Dausset, спленэктомия в случаях приобретенной гемолитической болезни эф­фективна лишь в 50% случаев (у 66 больных из 120), причем наступает либо полное кли­ническое и иммунобиологическое выздоров­ление, либо только клинико-гематологическая ремиссия при сохранении аутоагглюти­нинов в крови (пробы Кумбса остаются по­ложительными).

Аналогичные результаты по материалам ЦОЛИПК представлены Ю. И. Лорие: из 14 больных приобретенной иммуногемолитической анемией, подвергнутых спленэктомии, лишь у 7 была получена нестойкая, с сохра­нением положительной реакции Кумбса, клинико-гематологическая ремиссия.

Показаниями к спленэктомии следует счи­тать упорно рецидивирующие случаи болез­ни, не поддающиеся гормональной терапии, протекающие с выраженной спленомегалией и картиной гиперспленизма, т. е. усиленной гемолитической активности селезенки.

В определении последней главная роль принадлежит методам радиоизотопной инди­кации, позволяющим конкретизировать срав­нительные масштабы деструкции («секве­страция») эритроцитов в селезенке.

Первоначально для определения селезе­ночного «индекса секвестрации» эритроцитов пользовались соотношением радиоактивности селезенка/печень (сокращенно С/П), т. е. соотношением сцинтилляционных им­пульсов, получаемых с помощью радиометрического счетчика над селезенкой и над печенью после введения больному собствен­ных эритроцитов, меченных Сr⁵¹. Нормальное соотношение С/П составляет 0,9—1,1 (в среднем 1). Повышение этого показателя до 2,0—2,5 и выше, по мнению авторов, рас­сматривается как показатель усиленной сек­вестрации в селезенке. На практике, однако, оказалось, что соотношение С/П отражает в основном степень кровенаполнения селе­зенки, ее застойный, конгестивный характер и не всегда соответствует ее гемолитической активности.

Поэтому в настоящее время более принято пользоваться селезеночным индексом секве­страции (СИС), предложенным Jandl и соав­торами (1955). Для определения данного индекса производят подсчеты сцинтилляций над селезенкой и над сердцем после введения в кровь исследуемого меченных Сr⁵¹ эритро­цитов. Первый подсчет производят через полчаса после введения меченых эритро­цитов, последующие подсчеты — повторно через каждые 2—3 дня до периода биологи­ческого полувыведения радиоактивного хро­ма из организма больного (T_1/2). Разница соотношении радиоактивности селезёнка/сердце, полученных в день введения Сг⁵¹ и в день, соответствующий Т_1/2 обозначается как селезеночный индекс секвестра­ции (СИС).

Пример. Соотношение селезёнка/сердце в день опыта составило 3:1. В день, соответствующий T_1/2, это соотношение равнялось 4,5:1. Отсюда вычисляют селезеночный индекс секвестрации:

[СИС=4,5—3]-100, т.е. 150.

В норме СИС равен 60. Увеличение его до 100 является признаком умеренного усиле­ния секвестрационной способности селезенки, а свыше 100 — резкого усиления секвестра­ции эритроцитов в селезенке,

 

 

ГЕМОГЛОБИНУРИИ

 

Гемоглобинурия, т. е. появление гемоглоби­на в моче, является симптомом остро раз­вившегося массивного внутрисосудистого ге­молиза.

Гемоглобинурии предшествует гемоглобинемия, но гемоглобинемия не всегда сопро­вождается гемоглобинурией. Для преодоле­ния почечного порога необходимо, чтобы концентрация свободного гемоглобина в кро­ви была достаточно высокой — свыше 100 мг%, что может иметь место в том слу­чае, когда в организме наступает внезапный распад не менее 1/60 (около 2%) общего ко­личества крови.

Согласно современным взглядам, почечный порог для гемоглобина является величиной переменной, зависящей от связывающей спо­собности гаптоглобина — плазменного белка из группы a₂-глобулинов. Гаптоглобин, содержащийся в 100 мл плазмы, может свя­зать около 125 мг гемоглобина, следователь­но, при нормальном содержании гаптогло­бина в мочу проходит лишь избыток гемо­глобина, превышающий 125 мг%. Нужно, однако, считаться с возможностью появле­ния гемоглобинурии и при меньшей концен­трации гемоглобина в плазме крови в случае гипогаптоглобинемии, ведущей к снижению гемоглобинсвязывающей емкости плазмы. Содержание гаптоглобина в плазме снижа­ется в период острого гемолитического криза с гемоглобинурией и возвращается к нор­мальному уровню через неделю после пре­кращения гемолиза.

Гемоглобинурия может появляться и без гемоглобинемии в тех случаях, когда распад эритроцитов происходит на уровне почек.

Гемоглобинурия может быть однократной, симптоматической или периодически повто­ряющейся — в последнем случае она носит название пароксизмальной.

Многообразие этиологических и патогене­тических факторов, участвующих в развязы­вании гемоглобинурии, можно выразить в следующей схеме, которую мы предлагаем в качестве рабочей классификации.

 

Причинные факторы в развитии гемоглобинемии (гемоглобинурии)

 

I. Посттрансфузионные:

а) вследствие групповой несовместимости;

б) вследствие резус-несовместимости.

II. Экзогенно-токсические:

а) химические — AsH₃, H₂S, КСlO₃, фенилгидразин;

б) биологические — змеиный, грибной, рыбный яды;

в) инфекционные — анаэробный сепсис (Вас. perfringens);

 

 (ДГ6Ф) — медикаментозно спровоци­рованные гемоглобинурии, фавизм;

2) приобретенная эритроцитопатия — пароксизмальная ночная гемогло­бинурия (ПНГ);

3) гемоглобинопатия (Нb «Цюрих»).

IV. Мышечные (миоглобинурии): марше­вая, паралитическая (гаффская болезнь), травматическая (при обширном размозжении тканей — crush syndrome).

 

 

ОСТРЫЙ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ЛЕДЕРЕРА

 

Описанное Lederer (1925) в качестве острой гемолитической анемии предположительно инфекционной (вирусной) природы заболева­ние в свете современных представлений сле­дует рассматривать как острый гемолитиче­ский синдром, возникающий либо по типу острого иммуногематологического конфлик­та, либо, что более вероятно, по типу фавизма (см.). По-видимому, прав Dacie, утверждающий, что многие случаи, диагно­стировавшиеся как острая гемолитическая анемия Ледерера, на самом деле относились к нераспознанным случаям фавизма или, до­бавим от себя, к случаям острого гемолити­ческого криза, спровоцированного приемом медикаментов у лиц с ферментативной (ДГ6Ф) недостаточностью эритроцитов (см. ниже).

 

 

ЭНЗИМОДЕФИЦИТНЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

 

Острая лекарственная гемолитическая анемия у лиц с врожденной недостаточностью в эритроцитах дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата

 

В настоящее время значительно возрос интерес к острым гемолитическим состоя­ниям, возникающим в связи с приемом неко­торых лекарственных веществ. Причиной повышенного интереса к этим состояниям послужили два обстоятельства: во-первых, значительно увеличившийся за последние десятилетия список лекарственных препара­тов, вызывающих у особо чувствительных лиц массивный внутрисосудистый распад крови, и, во-вторых, обнаружение новых фактов, позволивших выдвинуть принци­пиально новую, энзимодефицитную, концепцию острых медикаментозно провоци­руемых гемолитических анемий.

Впервые представление о возможности возникновения гемолитической анемии в свя­зи с нарушением энзимных структур эритро­цитов возникло после того, как работами Weinstein, Dern и др. было показано, что по­вышенная чувствительность эритроцитов к примахину зависит от интринзивного (т. е. внутреннего) дефекта в самих эритроци­тах. В настоящее время имеются все осно­вания считать, что гемолитические состоя­ния, вызванные приемом лекарств, обуслов­лены не прямым токсическим действием или передозировкой лекарственного вещества, а врожденной, генетически обусловленной энзимопенией, т. е. дефицитом опреде­ленных ферментных структур в самих эри­троцитах.

Этиология и патогенез. Согласно данным современных исследователей (Beutler и соавторы), чувствительные к некоторым лекарствам эритроциты отличаются от нор­мальных, устойчивых эритроцитов снижен­ным содержанием редуцированного глютатиона (GSH). Это свойство выявля­ется особенно демонстративно при помощи так называемого теста на стабиль­ность глютатиона («Glutathione stability test»), заключающегося в испытании устойчи­вости эритроцитов in vitro, после инкубации с фенилгидразином.

В то время как в нормальных, «нечувствитель­ных» к воздействию лекарственных веществ эри­троцитах содержание редуцированного глютатиона после инкубации с фьнилгидразином составляет 44 мг%, в «чувствительных» эритроцитах (у лиц, предрасположенных к лекарственному гемолизу) содержание глютатиона падает до 12 мг%.

Доказано, что «нестабильность», т. е. на­клонность к снижению содержания глюта­тиона в эритроцитах под влиянием некоторых фармакологических средств, связана с дефицитом в эритроцитах дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата (ДГ6Ф).

Непосредственные определения содержа­ния ДГбФ в эритроцитах (Sansone, Zinkham, Gross и др.) обнаружили дефицит этого фер­мента во всех случаях медикаментозно спро­воцированного гемолиза. Это дало основание считать, что основным нарушением при лекарственном гемолизе явля­ется врожденная ДГ6Ф-недостат о ч н о с т ь эритроцитов.

Роль ДГ6Ф во внутриэритроцитарных энзимных процессах, обеспечивающих со­хранность эритроцитов при воздействии раз­личных агентов (в том числе лекарственных) окисляющего действия, будь то лекарствен­ные препараты или растительные фенолы бобовых, сводится к участию в пентознофосфатном цикле метаболизма глюкозы и в цикле глютатиона (см. схему).

 

Роль дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата во внутриэритроцитарном цикле глютатиона

 

 

Как видно из представленной схемы, основное значение ДГбФ в цикле глютатиона заключается в том, что при каталитическом участии этого фермента осуществляется вос­становление важнейшего донатора водоро­да — никотинамид-аденин-динуклеотидфосфата, или NADP (по старой номенклату­ре трифосфопиридин-нуклеотида, или TPN) в NADPH₂. В качестве донатора водорода NADPH₂ обеспечивает восстановление окиси глютатиона GSSG в редуцированный глютатион — GSH при посредстве фермента глютатион-редуктазы (ГР).

Окислительно — восстановительный цикл глютатиона, в процессе которого глютатион то присоединяет водород, то, самоокисляясь, отдает его, представляет собой важнейшую форму бескислородного дыхания.

Быстрая регенерация глютатиона предо­храняет гемоглобин от окислительной дена­турации, промежуточным этапом которой является метгемоглобинемия с образованием телец Гейнца—Эрлиха, а конечным резуль­татом — гемолиз.

С истощением процессов регенерации глю­татиона вследствие физиологического старе­ния эритроцитов и снижения активности ДГ6Ф прекращаются внутриклеточные окис­лительно-восстановительные процессы, на­ступает «химическая», а, следовательно, и биологическая смерть эритроцита — послед­ний либо становится «добычей» фагоцитирующих клеток ретикуло-гистиоцитарной си­стемы (при физиологическом старении), либо подвергается внутрисосудистому распаду под влиянием окислительных агентов — лекар­ственных препаратов, бобовых «токсинов», диабетического ацидоза (при врожденной не­достаточности ДГ6Ф).

Итак, непосредственная причина острого лекарственного гемолиза — это недостаточ­ное содержание в эритроцитах восстанов­ленного глютатиона, вызванного в свою оче­редь недостаточным содержанием восстанов­ленного NADP в связи с дефицитом ДГ6Ф.

Сниженными по сравнению со здоровыми лицами запасами восстановленного глюта­тиона в эритроцитах объясняется основной конституциональный дефект лиц с дефици­том ДГ6Ф, состоящий в том, что гемолиз у таких лиц вызывается значительно мень­шими, терапевтическими дозами лекарствен­ных веществ. Эти же лекарства у здоровых лиц или совсем не вызывают гемолиза, или вызывают его в значительно больших, ток­сических дозах, под влиянием которых в конце концов иссякают запасы глютатиона и в нормальных эритроцитах.

Непосредственный механизм гемолиза еще недостаточно изучен. Полагают, что вслед­ствие нарушения глютатионового цикла («дыхания») повышается проницаемость мембраны эритроцита по отношению к ионам натрия, что ведет к острому набуханию эри­троцитов и гемолизу.

Совершенно естественно, что гемолизу в первую очередь подвергаются наиболее ста­рые эритроциты с наиболее низким содержа­нием ДГ6Ф.

В отличие от эритробластов, безъядерные эритроциты, не обладающие митохондриальным аппаратом, не в состоянии синтезиро­вать ДГ6Ф. Поэтому запасы энзимов, в том числе ДГ6Ф, в эритроцитах постепенно исся­кают. При врожденной недостаточности ДГ6Ф в эритроцитах последние с возрастом утрачивают тот минимум ДГ6Ф, который необходим для защиты клетки от деструк­тивного влияния окисляющих агентов, и про­исходит массовый гемолиз «старой» популя­ции эритроцитов. Появляющаяся на смену старой популяции новая популяция «моло­дых» эритроцитов как обладающая более бо­гатым содержанием тех же энзимов менее уязвима по отношению к окислительным агентам.

Нестойкость (нестабильность) фермента­тивных систем эритроцитов, приводящая к развязыванию гемолиза, провоцируется в ряде случаев не только приемом медика­ментов, но и другими биологическими при­чинами — инфекционными (вирусными) воз­будителями, употреблением в пищу и даже вдыханием цветочной пыльцы некоторых ра­стений, так называемый фавизм.

В настоящее время известно свыше 40 раз­личных видов медикаментов, антибиотиков, растений, грибков и грибов, не считая бакте­риальных и вирусных инфекций, вызываю­щих гемолиз у лиц с недостаточностью в эритроцитах ДГ6Ф.

 

Медикаментозные и другие средства, могущие спро­воцировать острый гемолитический криз у лиц с ДГбФ-дефицитными эритроцитами (по Bernard и Ruffie с дополнениями)

 

1. ХИМИОПРЕПАРАТЫ

а) хинолиновые: хинин, хинакрин, хиноцид, хинидин, примахин, плазмохин (проэхин, памахин), пентахин, хлорохин (резохин, делагил).

б) сульфаниламиды: сульфидин, сульфадимезин, сульфадиазин, сульфацитамид (альбуцид), ацетилсульфаниламид, сульфатиазол, сульфоксон, тиазосульфон, белый стрептоцид, сульфапиридин, сульфамеразин, сульфизоксазол, азульфидин, сульфабензоиламид, дисулон.

2. АНТИПИРЕТИКИ и АНАЛЬГЕТИКИ: аспирин, ацетатанилид, фенацитин, амидопирин, антипирин, криогенин, фенилсемикарбазид.

3. АНТИБИОТИКИ и другие противомикробные (противопаразитарные) средства: хлорамфеникол (хлормицетин), фурадантин, фуразолидин, нитрофуразон, ПАСК, метиленовая синяя.

4. ГЕМОЛИТИКИ: фенилгидразин, ацетилфенилгидразин.

5. ВИТАМИН к и его водорастворимые дериваты.

fi. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРОДУКТЫ: стручковые и некото­рые бобовые (Vicia fava).

7. МИКРООРГАНИЗМЫ: вирус инфлюэнцы.

 

Предполагавшаяся гемолитическая роль других растительных продуктов [вербена, люпин, альпийская фиалка (Cyclamen), смор­чок обыкновенный, мужской папоротник], а также сальмонеллезной инфекции, равно как аскорбиновой кислоты, не получила под­тверждения.

Развитие острого внутрисосудистого гемо­лиза у особо чувствительных лиц отмечено и в связи с эндогенными интоксикациями, в частности диабетическим ацидозом.

Все вещества, способные вызывать острый внутрисосудистый гемолиз, объединяются общностью химической структуры, а именно наличием ароматической (обычно фенольной) группы, богатой кетоновыми соедине­ниями и обладающей высокой окислитель­ной способностью.

Сенсибилизация эритроцитов к тем или иным медикаментозным и прочим агентам является строго индивидуальной и вместе с тем весьма закономерной как в смысле определенного «набора» средств, вызываю­щих гемолиз, так и в смысле критической, гемолитической, дозы для того или другого средства. Так, примахинчувствительные эри­троциты дают гемолиз в ответ на введение следующих средств (в соответствующих дневных дозах): примахина (0,03 г), фенил-гидразина (0,03 г), сульфаниламида (3,6 г), фенацетина (3,6 г) и т.д., но не вызывают гемолиза в ответ на введение следующих средств: анилина (0,03 г), пара-аминобензойной кислоты (8 г), хлорамфеникола (2 г), сульфадиазина (5 г) и т. д.

Многочисленными исследованиями доказа­но, что не все возрастные стадии эритроци­тов в одинаковой мере устойчивы по отно­шению к внешним гемолизирующим факто­рам. Как и следовало ожидать, молодые формы эритроцитов (включая ретикулоциты) более устойчивы, старые формы менее устойчивы. Естественно, что под влиянием гемолитического агента массовому гемолизу подвергается менее устойчивая, более старая популяция эритроцитов.

Морфология лекарственнонеустойчивых (медикаментозно-сензитивных) эритроцитов при обычных методах окраски не отличается от морфологии обычных эритроцитов. Един­ственным морфологическим выражением не­полноценности ферментных структур эри­троцитов может служить появление в эри­троцитах телец Гейнца, обнаруживаемых in vivo в период гемолитического криза или in vitro при добавлении ацетилфенилгидразина.

Электронномикроскопические исследования (Danon и др., 1961) с применением особой ме­тодики постепенного гемолиза эритроцитов позволили установить морфологические раз­личия в структуре мембран нормальных и ДГбФ-дефицитных эритроцитов. Было пока­зано, что у носителей ДГбФ-дефицитных эритроцитов преобладают «старые» (вернее, «рано состарившиеся») эритроциты, отли­чающиеся от «юных» эритроцитов структу­рой мембраны. В то время как мембрана юных эритроцитов при данной методике по­степенного гемолиза обнаруживает зерни­стую структуру, старые эритроциты харак­теризуются бесструктурной, гладкой мембра­ной. На основании своих исследований авторы приходят к заключению о «прогерии» (преждевременной старости) энзимодефицитных эритроцитов.

Как установлено современными исследо­ваниями, дефицит ДГ6Ф наследуется по кодоминантному типу, сцепленному с женской половой (X) хромосомой. Это значит, что локус, ответственный за нормальный синтез ДГ6Ф, располагается в Х-хромосоме. Этим обстоятельством объясняется тот факт, что клинические проявления ДГ6Ф-недостаточ­ности (в виде лекарственно спровоцирован­ного гемолиза или фавизма) наблюдаются подобно гемофилии преимущественно у муж­чин, являющихся обладателями одной де­фектной Х-хромосомы. У женщин подобные проявления могут иметь место лишь в слу­чаях гомозиготного состояния, т. е. при нали­чии двух дефектных Х-хромосом.

Путем подсчета числа рекомбинаций вы­считано, что локус ДГ6Ф в Х-хромосоме на­ходится на расстоянии 5 морганит от локуса цветной слепоты (отсюда нередкие сочетания ДГ6Ф-недостаточности с дальтонизмом) и 12 морганит от локуса антигемофильного глобулина-АГГ.

Распространение энзимодефицитных ане­мий среди населения земного шара неравно­мерно. Как показали ведущиеся в разных странах исследования, дефицит ДГ6Ф, пируваткиназы, глютатион-редуктазы и других «защитных» ферментов чаще встречается среди населения, проживающего или прожи­вавшего в далеком историческом прошлом в зоне распространения тропической маля­рии — так называемом малярийном поясе, что связывают с относительной резистентностью ДГ6Ф-дефицитных эритроцитов к Plasm, falciparum. В этом аспекте дефицит ДГ6Ф в эритроцитах, подобно S-аномалии ге­моглобина, приобретает значение защитного признака, выработанного человеком в про­цессе многовековой борьбы с экзогенными кровопаразитами — малярийным плазмо­дием. Содержание и стабильность фермент­ных систем в эритроцитах не связаны с расо­выми особенностями. Это доказывается не­равномерным распределением дефицита ДГ6Ф среди лиц одной и той же расы, рассе­ленных с давних времен в различных гео­графических зонах.

Так, например, доказано, что дефицит ДГ6Ф среди евреев встречается в довольно значительном проценте у сефардимов, т. е. выходцев из стран Юга и Востока, располо­женных в зоне «малярийного пояса», тогда как среди ашкенази — выходцев из стран Севера и Запада, лежащих вне малярийного пояса, ДГ6Ф-недостаточность эритроцитов встречается как редчайшее исключение (лич­ное наблюдение в клинике Dameshek, США).

В нашей стране гемоглобинурийная лихо­радка в связи с приемом хинина или синтети­ческих противомалярийных препаратов в на­стоящее время представляет большую ред­кость, что следует отнести за счет успешной ликвидации малярии как массового заболе­вания.

Все наблюдавшиеся нами с 1954 г. случаи острого внутрисосудистого гемолиза возник­шие, как показал последующий анализ, на почве врожденной ДГ6Ф-недостаточности, были обусловлены приемом сульфаниламид-ных препаратов. Эти случаи, так же как ана­логичные случаи, описанные в нашей стране другими авторами (М. С. Кушаковский, 1966) наблюдались у лиц различных национально­стей в различных районах нашей страны. «Очаговое» распространение дефицита ДГ6Ф к настоящему времени установлено в неко­торых районах Азербайджанской ССР, в ко­торых обнаружены случаи фавизма.

Клиническое течение гемоглобинурии от приема хинолиновых, сульфаниламидных и других лекарственных препаратов воспроиз­водит течение классической, хинно-малярийной «черноводной» лихорадки.

Проявления гемолиза у особо чувствитель­ных лиц начинаются на 2—3-й день после приема обычной терапевтической дозы хини­на (0,3—0,5), примахина (0,03) или другого из перечисленных выше препаратов; у некото­рых лиц, нечувствительных к обычным фар­макологическим дозам, гемолиз возникает с увеличением дозы препарата, например для примахина до 0,12 в день. Последующие повторные приемы того же медикамента не влияют ни на продолжительность латентного периода (в отличие от гемолиза в связи с иммунными факторами), ни на продолжи­тельность гемолитического криза. Последний продолжается обычно около недели, после чего начинается фаза реконвалесценции.

Падение показателей красной крови (пока­зателя гематокрита) начинается со 2-го по 4-й день после приема лекарства. Наиболее сильное падение гемоглобина отмечается между 7-м и 12-м днем после приема лекар­ства, после чего начинается обратный подъем до исходных величин.

Отличительной особенностью примахинового и сульфаниламидного гемолиза, не встречающегося при «хинно-малярийной» гемоглобинурии, является присутствие в эри­троцитах телец Гейнца—Эрлиха.

Осмотическая резистентность эритроцитов нормальна. Со стороны белой крови на вы­соте кровяного распада отмечается нейтро­фильный гиперлейкоцитоз до 15000—18000  — со сдвигом влево и моноцитоз. Нами наб­людалась лейкемоидная реакция с появле­нием миелоцитов, промиелоцитов и даже миелобластов.

В костномозговом пунктате наряду с кар­тиной реактивной гиперплазии кроветворе­ния с преобладанием клеток эритробластического ряда, составляющих 50—75% общего числа миелокариоцитов, обнаруживаются явления эритрофагоцитоза.

Интересно, что после окончания острей­шего гемолитического криза последний не возобновляется даже в том случае, когда больной продолжает прием спровоцировав­шего гемолиз лекарственного вещества.

Данный факт, казавшийся в свое время необъяснимым, расценивается ныне в аспек­те сосуществования двух популяций эритро­цитов — одной молодой и другой «пожилой», вернее, преждевременно «состарившейся» («прогерийной»). Первая популяция, лекар­ственно устойчивая, содержит нормальную или приближающуюся к нормальной концен­трации ДГ6Ф, во второй же популяции эри­троцитов содержание (активность) фермента снижено или совершенно отсутствует.

Молодая популяция эритроцитов (включая «преэритроциты» — ретикулоциты) характе­ризуется нормальной (или чуть повышенной по сравнению со средней нормой) резистентностью по отношению к эндогенным (ацидоз) и экзогенным (лекарственные вещества, бо­бы) гемолитикам, нормальной активностью ферментных систем (ДГ6Ф, глютатион редуктазы и др.) нормальным Сроком (Т,) био­логического полувыведения Сr⁵¹, нормаль­ной электронномикроскопической струк­турой.

Напротив, «пожилая», преждевременно «состарившаяся («прогерийная», «отживаю­щая») популяция эритроцитов характеризу­ется пониженной активностью (или полным угасанием) ферментных систем, резким со­кращением (до 3—4 дней) Т„, иногда изме­нениями электронномикроскопической струк­туры.

«Рефрактерный» период по отношению к медикаментам-гемолитикам продолжается 4—6 недель (время «постарения» новой по­пуляции эритроцитов), после чего вновь воз­никает повышенная чувствительность к ле­карственным препаратам, могущим спрово­цировать повторный гемолитический криз.

Соотношение медикаментозно-сенситивных и несензитивных эритроцитов обусловливает различное отношение организма к воздей­ствию факультативного гемолитического агента — от полнейшей к нему нечувстви­тельности до большей или меньшей готовно­сти к массивному гемолизу.

Степень (острота) гемолитического процес­са в основном зависит от степени недоста­точности ДГ6Ф. Несомненное значение имеет и доза принятого лекарства. Для аспирина, например, дозой, развязывающей острый внутрисосудистый гемолиз у лиц с ДГ6Ф-недостаточностью, является 4—5 г. Меньшая доза, 1 г, или не вызывает или вызывает лишь легкий гемолиз. Эти наблюдения поз­воляют прийти к выводу, что для каждого индивидуума существует своя «критиче­ская норма», или градиент содержания ДГ6Ф в эритроцитах, ниже которого под воздей­ствием медикаментозного средства в соответ­ствующей дозе происходит распад «устарев­шей», с низким содержанием фермента, пониженно устойчивой популяции эритро­цитов.

Клиника болезни складывается из общих симптомов (высокая лихорадка, силь­ная головная боль, общая разбитость) и симптомов бурно протекающего гемолиза с гемолитической желтухой, проявляющейся через 2—3 часа от начала болезни и дости­гающей максимума через 15—20 часов (не­укротимая рвота огромными массами желчи и нередко жидкие билиозные испражнения).

Вид больных весьма типичен: тяжелое общее состояние, оливково-желтая окраска кожных покровов, коллаптоидное, нередко коматозное состояние. Вследствие бурного распада эритроцитов наступают явления кис­лородного голодания — отмечается резкая одышка. Характерным симптомом заболева­ния является выделение своеобразного вида мочи цвета черного пива или крепкого ра­створа марганца, что обусловлено содержа­нием в ней гемоглобина и образующегося при ее стоянии метгемоглобина, а также продук­тов распада гемоглобина — гемосидерина и уробилина. В части случаев вследствие рез­кого снижения клубочковой фильтрации и закупорки мочевых канальцев кровяными и белковыми свертками развивается анурия с уремическими явлениями.

Содержание желчных пигментов в дуоде­нальном соке и в испражнениях значительно увеличено (плейохромия).

Свободный гемоглобин в сыворотке крови обнаруживается спектроскопически в тех случаях, когда на высоте распада эритроци­тов освобождается столько гемоглобина, что часть его, не выделяясь через почки, посту­пает в общий ток крови.

Циркулирующий в крови свободный гемо­глобин, не прошедший через почки, захватывается ретикуло-гистиоцитарными клетка­ми печени, селезенки и лимфатических узлов и превращается в «непрямой» билирубин, дающий картину гемолитической желтухи. В силу совершающегося в организме распада красных кровяных телец у больных уже в течение первых суток развивается резкая анемия: гемоглобин падает до 20—15 и даже до 10 единиц, количество эритроцитов — до 1000 000. Отмечается гипохромия, анизо-пойкилоцитоз, тени и осколки эритроцитов (шизоциты) наряду с признаками регенера­ции — полихромазией, базофильно пункти­рованными эритроцитами и нормобластами; в дальнейшем появляются в большом коли­честве ретикулоциты.

Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная. Пробы Кумбса отрицательны.

Со стороны белой крови во время приступа наблюдаются нейтрофильный гиперлейкоци­тоз со сдвигом влево до миелоцитов и моноцитоз.

Хотя гемоглобинурийная лихорадка неред­ко сочетается с активной малярией, маля­рийных плазмодий, как правило, во время приступа не находят, что объясняется распа­дом в первую очередь инфицированных па­разитами эритроцитов. В костномозговом пунктате наряду с картиной реактивного кроветворения обнаруживаются явления эритрофагоцитоза. Печень всегда увеличена и болезненна. Селезенка, как правило, не уве­личена, она может быть в случае появления гемоглобинурии на фоне свежего малярий­ного заболевания.

По тяжести клинического течения разли­чают легкую (амбулаторную), тяжелую и молниеносную форму гемоглобинурийной лихорадки. В более легких случаях отмечаются незначительное потемнение мо­чи, нерезкая желтушность и небольшой ретикулоцитоз. Через неделю после начала ге­молиз прекращается независимо от того, продолжается ли прием лекарства; постепен­но наступает полная нормализация картины крови.

Вне приема лекарственных веществ при­знаков гемолиза не отмечается.

Наряду с частичным дефицитом ДГ6Ф, обусловливающим острый внутрисосудистый гемолиз при воздействии лекарственных пре­паратов, известны состояния полного отсутствия ДГ6Ф.

Клинически подобные состояния проявля­ются в виде хронической гемолити­ческой желтухи с анемией, проте­кающей по внесосудистому типу, с увеличен­ной селезенкой.

Патогенез хронического гемолиза при пол­ном отсутствии активности ДГ6Ф связан с повышенной утилизацией АТФ-фермента, необходимого для сохранения нормальной продолжительности жизни эритроцитов. В результате повышенного расходования со­держание АТФ в эритроцитах снижается, что приводит к нарушению энергетических ресурсов эритроцитов, их нестойкости и рас­паду.

Диагноз острой, медикаментозно спрово­цированной анемии у лиц с врожденной не­достаточностью дегидрогенезы глюкозо-6-фосфата ставится на основании следующих клинических, анамнестических и лаборатор­ных данных: 1) типичной клинической кар­тины острого внутрисосудистого гемолиза, дающего в тяжелых случаях картину гемоглобинурийной («черноводной») лихорадки; 2) непосредственной связи остро вспыхнув­шей гемоглобинурии и гемолитической ане­мии с приемом медикамента; 3) специальных лабораторных исследований, выявляющих у больного (а иногда и у его родных) сни­женную до почти полного отсутствия фер­мента ДГ6Ф в эритроцитах.

Большинство методик изучения активности ДГ6Ф основано на определении концентрации восстанов­ленного глютатиона в эритроцитах после действия гемолизирующего агента — ацетилфенилгидразина в присутствии глюкозы. У больных отмечается па­дение содержания восстановленного глютатиона почти до нуля. У нормальных лиц содержание вос­становленного глютатиона почти не изменяется.

Brewer и соавторы (1960, 1962) предложили про­стой, но не абсолютно точный метод, основанный на получении искусственной метгемоглобинемии (путем воздействия на гемоглобин нитрата натрия) с последующим применением метиленовой синей для восстановления нормального гемоглобина. При дефиците ДГ6Ф процесс восстановления метгемоглобина в гемоглобин нарушен.

При массовых исследованиях, особенно в экспе­диционных условиях, применяются цитохимические методы определения ДГ6Ф непосредственно в эритроцитах. При этом в результате цитохимической реакции происходит выпадение фермента ДГ6Ф в виде темных гранул, которые можно наб­людать и считать в световом и фазовоконтрастном микроскопе. По количеству образовавшихся гранул судят об активности фермента.

Наиболее достоверным тестом является метод прямого биохимического определения активности ДГ6Ф в эритроцитах, предложенный Motulsky и модифицированный Л И. Идельсоном и Е. Д. Жуков­ской. Содержание ДГ6Ф в эритроцитах здоровых лиц, по данным Л. И. Идельсона и Е. Д. Жуковской, у здоровых лиц колеблется от 7 до 20 мкМ/мин 10" эритроцитов,

 Прогноз. Предсказание определяется тремя факторами: 1) массивностью гемолиза; 2) функцией почек; 3) своевременностью и эффективностью терапии. При благоприят­ном течении гемолиз заканчивается и в те­чение 2—4 недель наступает полное выздо­ровление.

Неблагоприятный прогноз дают заболева­ния, осложненные анурией и почечной недо­статочностью. Смерть наступает обычно к концу 2-й недели (на 12—14-й день болез­ни) в состоянии уремической комы. При мол­ниеносной форме смерть наступает от шока и острой аноксии в течение 1—2 суток.

Патологическая анатомия. Изменения ха­рактеризуются желтушностью кожи и внут­ренних органов, увеличением и полнокро­вием селезенки и печени, умеренным увели­чением и набуханием почек.

Микроскопически капилляры печени и ве­нозные синусы селезенки забиты кровяным детритом; в почках отмечается картина некронефроза: характерно наличие гемоглобиновых цилиндров в прямых канальцах и мелкозернистых цилиндров, дающих поло­жительную реакцию на железо, в извитых канальцах. В печени, селезенке и костном мозгу — выраженная макрофагальная реак­ция; в макрофагах содержатся частицы кро­вяных пигментов — гемосидерина и гематина.

Лечение. Терапия гемоглобинурии состоит в проведении неотложных мероприятий, рас­считанных на купирование гемолиза и лик­видацию наиболее опасных и тягостных симптомов — коллапса, анурии, рвоты.

Наилучшим методом лечения следует при­знать повторные переливания совместимой крови по 250—500 мл, в общей сложности до 1—2 л.

Наряду с переливаниями крови применяют сердечно-сосудистые средства (кофеин, кам­фара), кислород (при одышке), противошоковые средства (морфин, пантопон, адреналин, кортин), внутривенные вливания 40% раство­ра глюкозы в больших дозах. При отсутствии анурии показаны кортикостероидные гормо­ны: инъекции гидрокортизона по 100—200 мг, преднизон (преднизолон) внутрь по 25—50 мг в день.

Особые трудности представляют тяжелые случаи гемоглобинурии, протекающие с ану­рией и почечной недостаточностью. Показа­ны обменные переливания крови. Следует также прибегать к внутривенным капельным инфузиям кровезамещающих жидкостей — поливинилпирролидона, декстрана, полиглюкина, 40 % раствора глюкозы и растворов электролитов — в общей сложности до 400— 500 мл в день. При отсутствии эффекта от консервативной терапии и нарастании явле­ний почечной недостаточности (азотемии) показна операция гемодиализа, совершаемая при помощи аппарата «искусственная почка» в соответствующих центрах.

После ликвидации приступа гемоглобинурийной лихорадки дальнейшее лечение сво­дится к восстановлению общего состояния больного и нормализации картины крови пу­тем применения препаратов железа и B12.

Профилактика. Профилактические меры против гемоглобинурийной лихорадки в энде­мических зонах сводятся к предупреждению заражений малярией. Больных, перенесших приступ гемоглобинурии, а также здоровых лиц с выявленным дефицитом Г6ДФ нужно предостеречь от приема противомалярийных и других (в частности, сульфаниламидных) препаратов,

 

Фавизм

 

Этим названием обозначается острая гемо­литическая анемия, вызванная употребле­нием в пищу бобов Vicia fava или даже про­стым вдыханием цветочной пыльцы этих растений.

Заболевание, описываемое первоначально как эндемическое в некоторых местностях Италии, в дальнейшем было обнаружено в ряде стран всех континентов у лиц различ­ных национальностей. В СССР случаи фавизма отмечены в Юго-восточных районах Азербайджана (Р. Б. Джавадов, И. С. Асриян, С. М. Дульцина, 1966).

Патогенез. Исследованиями последних лет, начиная с 1957 г. установлено, что гемолиз при фавизме связан с врожденным де­фектом ферментативной системы эритроцитов — с дефицитом дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата. В этом смысле имеется полная патогенети­ческая общность фавизма с острым гемоли­тическим синдромом, спровоцированным приемом медикаментов (примахина и др.). Окончательным доказательством этого поло­жения явились наблюдения Larizza с соавто­рами (1959), показавших, что лица, имевшие в анамнезе фавизм, дают гемолиз в ответ на введение примахина в терапевтической дозе.

Заболевание носит семейный характер, встречается чаще среди детей и молодых лиц. Случаи фавизма наблюдаются чаще весной, в период цветения бобовых и струч­ковых.

Клиническая картина. Симптомы болезни появляются обычно через несколько минут после употребления в пищу бобов (стручков) или вдыхания цветочной пыльцы и дости­гают апогея в течение первых 24 часов. Раз­витие и течение болезни носят бурный, иног­да молниеносный характер. С потрясающим ознобом повышается температура, появля­ются рвота, жестокие головные боли, помра­чение сознания, коллапс, иногда со смер­тельным исходом. При большой степени кро­вяного распада в первые же сутки возникает гемоглобинурия, развивается желтуха гемо­литического типа и нормохромная анемия со снижением гемоглобина до 20 единиц и числа эритроцитов до 1 000 000. Хотя распад крови носит преимущественно внутрисосудистый характер, как правило, в остром периоде наблюдается увеличение селезенки и печени. Острый период болезни продолжается от 2 до 6 дней, после чего наступает фаза рекон­валесценции («самоизлечения») с последую­щим периодом временного «иммунитета», вернее, нечувствительности около 6 недель. Причина этого явления кроется, как выше было сказано (стр. 254), в сохранении и появ­лении новой, пока еще не дошедшей до стадии «прогерии», популяции эритро­цитов.

Прогноз. Предсказание в период гемолити­ческого криза весьма серьезно. Однако ле­тальность сравнительно невысока, не превы­шает 8%. Обычно вслед за острым периодом наступает полное выздоровление.

Лечение. Назначают переливание крови (эритроцитной массы) и проводят противошоковые мероприятия (как при гемоглобинурийной лихорадке).

 

 

ХРОНИЧЕСКИЕ ЭНЗИМОДЕФИЦИТНЫЕ («НЕСФЕРОЦИТАРНЫЕ») ВРОЖДЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

 

Впервые Thompson (1939), а впоследствии Haden (1947) описали семейную форму гемо­литической болезни, отличающуюся от клас­сической микросфероцитарной формы Минковского—Шоффара рядом клинико-гематологических особенностей, в частности отсут­ствием сфероцитоза эритроцитов (отсюда на­звание данной формы — «несфероцитарная» гемолитическая анемия),

Заболевание носит врожденный характер, наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Клиническая картина. Клиника болезни в основном складывается из симптомов гемо­литической анемии и желтухи, иногда на фоне конституциональных аномалий скелета: «башенный череп», «готическое небо», седловидный нос, брахифалангия (короткопалость).

Заболевание выявляется обычно в детском или юношеском возрасте.

Болезнь характеризуется хроническим те­чением с периодическими обострениями в ви­де гемолитических кризов. Селезенка или не увеличена, или увеличена незначительно за счет реактивной гиперплазии ретикулярных элементов. Печень обычно увеличена. У ча­сти больных наблюдаются приступы холелитиаза, связанные с образованием пигментных камней.

Картина крови характеризуется анемией гемолитического типа с повышенным ретикулоцитозом и непрямой билирубинемией. В отличие от микросфероцитарной анемии данная форма характеризуется более или менее выраженным макропланоцитозом эритроцитов; осмотическая стойкость последних нормальна или незначительно по­вышена.

У части больных отмечается тенденция к лейко- и тромбоцитопении.

Опыты с перекрестными переливаниями эритроцитов показали, что эритроциты боль­ных «несфероцитарной» гемолитической ане­мией обладают укороченным циклом (20—30 дней) пребывания как в циркулирующей крови самого больного, так и в крови здоро­вого реципиента-донора. В то же время срок циркуляции донорских эритроцитов в крови больных оказывается нормальным.

Наблюдения с помощью меченных по хро­му (Cr⁵¹) эритроцитов показали, что эритрорексис имеет место во всей ретикуло-гистио-цитарной системе в части случаев с преобла­дающей локализацией в селезенке. При ци­тологическом исследовании селезенки обна­руживается гиперплазия элементов пульпы.

Этиология и патогенез. Исследования энзимных структур эритроцитов показывают неоднородность врожденных гемолитических анемий, объединяемых как «несфероцитарные».

Опыты с определением осмотической стой­кости и аутогемолиза эритроцитов после су­точной инкубации (при 37°) стерильно взя­той дефибринированной крови позволили Selvin и Dacie выделить два типа «несферо­цитарной» гемолитической анемии: тип I — с незначительным аутогемолизом при нор­мальной или слегка повышенной осмотической стойкости эритроцитов; тип II — с нара­станием аутогемолиза и выраженным сниже­нием осмотической стойкости эритроцитов. У больных I типа аутогемолиз эритроцитов уменьшается от добавления глюкозы, у боль­ных II типа добавление глюкозы не умень­шает гемолиза (последний уменьшается от добавления аденозинтрифосфата или аденозина). Указанные опыты согласуются с мор­фологическими особенностями эритроцитов: при I типе менее выражен макроцитоз, встречаются овалоциты, сферический индекс (отношение толщины к диаметру эритроци­тов) приближается к нормальному; при II типе — выраженный макропланоцитоз, овалоциты не определяются; костномозговое кроветворение характеризуется макронормобластическим эритропоэзом.

Наблюдения современных авторов позво­ляют рассматривать всю группу «несфероцитарных» гемолитических анемий как состоя­ния, генетически обусловленные врожденной энзимной недостаточностью различных «за­щитных» ферментов.

Часть анемий I типа (по Selvin и Dacie) обусловлена сниженной активностью ДГ6Ф и, следовательно, должна быть отнесена в группу ДГ6Ф-дефицитных анемий.

Прочие анемии этой группы, как полагают, обусловлены дефицитом других ферментов — глютатион-редуктазы (ГР), 2, 3-дифосфоглицеромутазы (2, 3 ДФГМ) и т.д. Более одно­родной (гомогенной) представляется анемия типа II (по Selvin и Dacie), относимая в на­стоящее время к пируваткиназа-де­фицитным анемиям.

 

Пируваткиназа-дефицитные анемии

 

К настоящему времени накопилось доста­точное число наблюдений, позволяющих должным образом оценить этиологическую роль генетической недостаточности пируваткиназы в развитии семейной, наследственной гемолитической анемии «несфероцитарного» типа.

Описания современных авторов, в частно­сти Bowman с соавторами, наблюдавших 21 семейный случай пируваткиназа-дефицитной анемии в одном изоляте, дают основание рас­сматривать эту анемию как проявление фер­ментной аномалии эритроцитов, при которой нарушается внутриэритроцитарный гликолиз на последних этапах образования 3-фосфоглицериновой кислоты из 1,3-дифосфоглицериновой кислоты и образование пировиноградной кислоты из фосфоэнолпировиноградной кислоты, катализируемых пируваткиназой. Резкое снижение активности пируваткиназы в эритроцитах больных «несфероцитарной» гемолитической анемии II типа (по Selvin и Dacie) приводит к нарушению образования аденозин-трифосфорной кисло­ты (АТФ); непосредственный же механизм гемолиза, как полагают современные авторы, обусловлен нарушением электролитного ба­ланса K/Na (в котором АТФ играет основную роль) с задержкой натрия в эритроцитах, что приводит к снижению их осмотической стой­кости и гемолизу (корригируемому АТФ).

Дефицит пируваткиназы обнаруживается и у родителей больных, но в меньшей сте­пени, не приводящей к явлениям гемолиза. Последний проявляется только у гомозигот по данному признаку.

Аутогемолиз в связи с нарушенным синте­зом АТФ в эритроцитах описан в единичных случаях и при других ферментных недостаточностях: дефиците триозофосфатизомеразы (Schneider с соавторами, 1965), наследуемом по аутосомно-рецессивному типу и проявля­ющемуся у гомозигот; дефиците 2,3-дифосфоглицеромутазы, наследуемом по аутосомно-доминантному типу (Bowdler, Prankerd, 1964).

Описаны также больные «несфероцитарной» гемолитической анемией, связанной с дефицитом аденозинтрифосфатазы (Harvald с соавторами, 1964), дегидрогеназы 6-фосфоглюконовой кислоты (Л. И. Идельсон и Г. В. Ермильченко, 1967).

Диагноз энзимопенической («несфероцитарной») гемолитической анемии ставится на основании клинико-гематологической карти­ны болезни и данных специальных лабора­торных проб, выявляющих недостаточность ферментных систем эритроцитов. Опорными пунктами в дифференциальной диагностике с врожденной гемолитической болезнью Минковского—Шоффара служит макропланоци­тоз при нормальной или незначительно сни­женной осмотической резистентности эритро­цитов.

Неизменно отрицательная проба Кумбса и признаки врожденного страдания позволяют легко отличить данное заболевание от при­обретенной аутоиммунной гемолитической анемии.

Прогноз. Предсказание серьезно, особенно в период гемолитических кризов.

Лечение. Патогенетической терапии не су­ществует. В период гемолитических кризов рекомендуется комплексная терапия анти­анемическими препаратами (железо, витамин B12) и переливаниями эритроцитной массы. Спленэктомия в большинстве случаев при врожденной «несфероцитарной» гемолитиче­ской анемии оказывалась безрезультатной. Лишь в некоторых случаях был получен ча­стичный эффект. По данным Ю. И. Лорие (1961), обобщившего опыт ЦОЛИПК (всего 9 случаев) а также нашей клиники (3 слу­чая), спленэктомия дает относительно благо­приятный результат в более легких случаях заболевания (анемия I типа по Selvin и Dacie), характеризующихся менее выраженным макроцитозом (средний диаметр эритроцитов 7,44—7,8 мкм) и нерезким снижением осмоти­ческой стойкости эритроцитов после суточ­ной инкубации. В более тяжелых случаях анемии (II тип по Selvin и Dacie), характери­зующихся более выраженным макропланоцитозом (средний диаметр эритроцитов 8,5— 8,88 мкм) и резким снижением осмотической стойкости эритроцитов после суточной инку­бации, спленэктомия не эффективна и даже опасна. Аналогичные результаты получены Grouchy с сотрудниками (1960),

На основании сказанного выше вопрос о показаниях к спленэктомии следует решать в соответствии с клиническими данными (анемия, частые гемолитические кризы, спленомегалия со вторичным «гиперсплениз­мом» — лейкотромбоцитопенией) и руковод­ствуясь «типажем» эритроцитов (определяе­мым по данным эритроцитометрии и осмо­тической стойкости эритроцитов после суточ­ной инкубации без глюкозы и с добавлением глюкозы). Решающее значение в прогнозе операции, ее возможной эффективности в данных случаях приобретают методы радио­изотопной индикации при помощи Cr⁵¹ и изучения приживаемости донорских эритро­цитов. В случае обнаружения преобладаю­щей секвестрации эритроцитов в селезенке и сокращения сроков циркуляции донорских эритроцитов (что может указывать на суще­ствование внеэритроцитарных факторов ге­молиза) можно рассчитывать на успех спленэктомии.

 

 

ОСТРЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ЭКЗОГЕННЫМИ ГЕМОЛИТИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ

 

Остро протекающие гемолитические про­цессы, сопровождающиеся резкой анемией и желтухой, возникают при отравлениях ге­молитическими ядами органиче­ского и неорганического проис­хождения (змеиный яд, грибной яд, сапо­нины, мышьяковистый водород, фосфор, фенилгидразин), при тяжелых ожогах или в связи с септической, стрепто­кокковой или анаэробной инфек­цией.

К гемолитическим анемиям инфек­ционной природы следует отнести ане­мию при острых приступах малярии. Основным фактором в патогенезе этой ане­мии является массовая инвазия организма малярийными плазмодиями, сопровождаю­щаяся распадом эритроцитов в процессе ши­зогонии и меруляции паразитов. В дальней­шем, по мере того как малярия принимает затяжное течение, развивается метамалярийная гемолитическая анемия, в патогенезе ко­торой главная роль принадлежит не прямому влиянию плазмодиев на циркулирующие эритроциты, а гиперплазии и повышенной гемолитической активности ретикуло-гистиоцитарной системы, главным образом селезен­ки (гиперспленизм).

Гемолиз при ожоговой болезни наблюдается в случае значительных ожогов, поражающих свыше 20% поверхности тела. Возникновение гемолиза связано как с непо­средственно разрушающим действием высо­кой температуры на эритроциты в капилля­рах обожженных частей тела, так и с обра­зованием денатурированных белков, вызы­вающих появление аутоиммунных антиэритроцитарных антител. Гемолитический синд­ром при ожоговой болезни выявляется не сразу — он маскируется сгущением крови, наступающим вследствие шокового состояния и потери плазмы непосредственно после ожога. Симптомы анемии — снижение ко­личества эритроцитов и гемоглобина — появ­ляются в следующем, послешоковом перио­де, в фазе компенсаторной гидремии. Одно­временно с анемией развивается желтуха гемолитического типа. В тяжелых случаях наблюдается гемоглобинемия с гемоглобинурией, осложняющейся поражением почек («гемолитическая почка») с явлениями по­чечной недостаточности, вплоть до развития уремии (последняя может развиться и как следствие анурии, наступающей в связи с шоковым состоянием и обезвоживанием при обширных ожогах).

Прогноз. Предсказание зависит от тяжести поражения.

Лечение. Терапия заключается в борьбе с основной — ожоговой болезнью. Как мероприятие, направленное против обезвоживания в первой фазе — сгущения крови, реко­мендуются обильные инфузии плазмы, противошоковой и кровезамещающей жидкости (полиглюкина), физиологического раствора, раствора глюкозы и др. Очень важно, чтобы жидкость поступала в максимальном коли­честве непосредственно в кровь. Поэтому при невозможности произвести внутривенную инфузию следует прибегнуть к паравенозному пути — вливанию в костный мозг, лучше всего в пяточную кость. Во второй, гидремической, фазе ожоговой болезни, особенно при выраженной анемии, показаны гемотрансфузии.

Гемолиз при лучевой болезни — см. Лучевая болезнь.

Химическими ядами, непосредствен­но вызывающими гемолиз, являются фенилгидразин, мышьяк, свинец и др.

Фенилгидразин — гемолитический яд замедленного действия, излюбленное сред­ство, применяемое для получения экспери­ментальной гемолитической анемии. В прош­лом фенилгидразин применяли как лекар­ственный препарат в лечении больных эритремией.

Применяемые в терапевтических дозах (0,1—0,2 г в день) фенилгидразин и его уксуснокислая соль — ацетилфенилгидразин — вызывают первоначально раздраже­ние костного мозга с появлением ретикулоцитоза и нейтрофильного лейкоцитоза, вслед за которыми проявляется гемолитическое действие препарата, выражающееся в посте­пенном снижении количества эритроцитов и в меньшей степени гемоглобина. При более выраженной степени гемолиза в связи с пе­редозировкой или длительным применением препарата даже после отмены последнего по­является вначале субиктеричность, переходя­щая в явную желтуху гемолитического типа, и развивается резкая анемия.

В качестве осложнений фенилгидразиновой терапии в результате массивного распада эритроцитов и их агглютинации могут воз­никнуть сосудистые тромбозы и инфаркты в органах, а также гемоглобинурия с после­дующим поражением почек.

Ввиду указанных токсических свойств, а также в связи с появлением новых, более эффективных средств лечения эритремии (радиоактивный фосфор) от применения фенилгидразина с терапевтической целью в на­стоящее время отказались.

Гемолитическое действие мышь­яковистого водорода и свинца см. Яды, вызывающие гемолиз.

Посттрансфузионные гемолити­ческие синдромы, развивающиеся в связи с переливанием несовместимой (в груп­повом отношении) или резуснесовместимой крови, относятся к числу осложнений при переливании крови и рассматриваются в спе­циальных руководствах по переливанию крови. Близкой по своему патогенезу к этим формам является гемолитическая бо­лезнь новорожденных (см. ниже).

 

 

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ НОВОРОЖДЕННЫХ (ЭРИТРОБЛАСТОЗ ПЛОДА)

 

В отличие от физиологической желтухи новорожденных (icterus neonatorum simplex), свойственной подавляющему большинству (80—90%) новорожденных и дающей хоро­ший прогноз, описываемая патологическая форма, известная также под названи­ем «icterus neonatorum guavis», характеризу­ется исключительно тяжестью течения и, как правило, заканчивается смертью ре­бенка.

Этиология и патогенез. Происхождение ге­молитической болезни новорожденных стало известным с 1940г., когда Landsteiner и Wiener обнаружили в эритроцитах человека новый агглютиноген, идентичный агглютиногену крови обезьяны Macaccus rhesus, этот резус-фактор (Rh_o) является наследственным и со­держится в крови у 85 % здоровых лиц неза­висимо от их групповой принадлежнос­ти; у остальных 15% этот фактор отсутст­вует.

В свете учения о резус-факторе патогенез гемолитической болезни новорожденных представляется в следующем виде: у резус-отрицательной женщины в период беремен­ности резусположительным плодом (полу­чившим резус-фактор от резусположительного отца) образуются антирезус-агглютини­ны (рис. 53).

Материнские антитела проникают через плаценту в кровь плода и вызывают агглю­тинацию с последующим гемолизом эритро­цитов. В результате у новорожденного в пер­вые же часы жизни развиваются тяжелая гемолитическая желтуха и анемия с эритробластозом. Развитие эритробластоза плода следует рассматривать как проявление реак­ции костного мозга в ответ на сильнейший распад крови, который имеет место в орга­низме плода. Подобный механизм разви­тия гемолитической болезни новорожденных был доказан почти во всех случаях заболе­вания.

Антирезус-агглютинины в крови резус-отрицательной матери сохраняются в тече­ние многих лет (приводится срок в 22 года) после рождения ребенка с гемолитической желтухой и эритробластозом. Поэтому диа­гноз гемолитической болезни новорожден­ного может быть поставлен ретроспективно на основании обнаружения в крови матери антирезус-агглютининов.

Так как дифференциация резус-фактора в эритроцитах плода начинается только с 3—4-го месяца внутриутробной жизни, то образование резус-антител в организме ма­тери начинается не ранее IV—V месяца бе­ременности. Поэтому при раннем прерыва­нии беременности иммунизации женщины не наступает.

Согласно новейшим исследованиям, обра­зование противорезусных антител в организ­ме матери происходит в основном в конце беременности и в период родов, когда вслед­ствие повреждения плаценты в кровообра­щение резусотрицательной матери поступа­ет основная масса резусположительных эри­троцитов плода, вызывающих сенсибили­зацию.

Поэтому, как правило, гемолитическая бо­лезнь новорожденных наблюдается не у первенцов, а чаще всего начиная со второй или третьей беременности (по мере накопления резус-антител с каждой беременностью). Следует, однако, помнить о том, что резус-конфликт может произойти и при первой бе­ременности при условии предшествующей иммунизации резусотрицательной женщины введением резусположительной крови (в ви­де гемотрансфузии, изогемотерапии и даже гемоклизмы).

Резус-антитела обнаруживаются и в моло­ке резусотрицательных женщин. Известны случаи рецидива гемолиза у грудных детей, вскармливаемых материнским молоком, со­держащим резус-антитела.

Спустя 2—3 недели после родов резус-антитела в молоке матери исчезают.

Гемолитическая болезнь новорожденных встречается иногда и при наличии у обоих родителей резусположительной крови, но при несоответствии в разновидностях этого фактора (С, D, Е) или в случае несовмести­мости по некоторым другим, более редко встречающимся факторам (Duffy, Kell, Kidd и др.).

 

 

Рис. 53. Гемолитическая болезнь новорожденных. Схема резус-несовместимости (Поттер).

Резус-фактор (Rh) от отца передается плоду, т. е. эритро­циты плода, так же как эритроциты отца (обозначенные черными кружками), содержат агглютиноген резус. У Rh-отрицательной матери, эритроциты которой не содержат резус-агглэдтиногена (обозначены заштрихованными круж­ками), при соприкосновении с кровью плода через пла­центарное кровообращение образуются антирезус-антитела (н). Последние, поступая в организм резусположительного плода, вызывают внутриутробный гемолиз. Гемоли­тическая болезнь новорожденных проявляется в форме тяжелой желтухи новорожденных (ж).Другие формы резус-несовместимости матеои и плода: внутриутробная смерть плода с его мацерацией (м) и водянка ново­рожденных (в).

 

В редких случаях гемолитическая болезнь новорожденных зависит от несоответствия крови матери и плода по группам системы АВО, когда через плаценту в кровь плода проходят анти-А или анти-В агглютинины, образовавшиеся в организме матери.

Более часто, чем резус-несовместимость, несовместимость крови матери и плода по антигенам А и В оказывается причиной спонтанных абортов и гемолитической болез­ни новорожденных в Японии, где процент резусотрицательных лиц очень невысок. По данным Matsunaya, 1/5 часть беременностей при браках японских женщин группы О с мужчинами группы А, В и АВ осложняется иммунным конфликтом (спонтанным абор­том, гемолитической болезнью новорожден­ного) вследствие несовместимости по системе АВО.

По данным статистики гемолитическая бо­лезнь новорожденных встречается один раз на 250—500 родов.

Клиническая картина. Клиника выража­ется в резкой желтухе, увеличении селезен­ки и печени, появлении кожных геморрагии. Гемолитический характер желтухи доказы­вается непрямой гипербилирубинемией (до 20 мг% и выше) и избыточным содержанием желчных пигментов в кале и уробилина в моче.

Наряду с гемолитической желтухой наблю­дается анемия с огромным количеством эритробластов, достигающим 100—150 тысяч в 1 мм³, и высоким ретикулоцитозом. Со сто­роны белой крови отмечается лейкоцитоз с резко выраженным сдвигом нейтрофилов влево, вплоть до лейкемоидной реакции с по­явлением миелоцитов, промиелоцитов и миелобластов.

По тяжести и клиническим проявлениям различают три формы гемолитической болез­ни новорожденных.

1. Гемолитическая болезнь с об­щей водянкой. Эта форма обычно закан­чивается внутриутробной смертью плода. В случае рождения дети погибают в ближай­шие часы или (реже) дни.

2. Гемолитическая болезнь с вы­раженной анемией и желтухой. По­следняя быстро нарастает с первых часов жизни. При неблагоприятном течении забо­левания, чаще всего на 2—3-й день жизни (и болезни), появляются признаки так назы­ваемой ядерной желтухи, обусловлен­ные поражением подкорковых ядер мозга и мозжечка и выражающиеся в наступлении судорог опистотонуса, мышечной гипертонии, повышении температуры, нарушении дыха­ния и заканчивающиеся отеком легких и смертью. В более благоприятно протекающих случаях симптомов поражения нервной си­стемы не наблюдается.

3. Гемолитическая болезнь с умеренной анемией и без выра­женной желтухи.

Диагноз гемолитической болезни новорож­денных ставится на основании анамнестиче­ских, клинических и лабораторных (морфо­логических и серологических) данных.

Прогноз. Предсказание зависит от тяжести течения и формы болезни.

В случаях гемолитической болезни, проте­кающих с общей водянкой или ядерной жел­тухой, летальность весьма высока. В более легких случаях прогноз обычно благо­приятный.

В среднем летальность при гемолитической болезни новорожденных в нелеченых слу­чаях составляла 70—80%.

На вскрытии новорожденных, умерших от гемолитической болезни, наряду с явлениями желтухи и ишемии органов, а при отечной форме — водянки полостей и общего отека, обнаруживается особенно интенсивная жел­тушность в области продолговатого мозга и ядра подкорковой области головного мозга (ядерная желтуха). Микроскопически в последних обнаруживаются очаги некрозов. В печени, селезенке, почках, надпочеч­никах и других органах находят очаги экс­трамедуллярного кроветворения наряду с ги­перплазией красного костного мозга.

Лечение новорожденного ребенка состоит в повторных переливаниях через родничок резусотрицательной крови дробными доза­ми — по 50—100 мл, с интервалами в 2—3 дня.

Переливания резусположительной крови противопоказаны, поскольку в крови ново­рожденного содержатся антирезус-агглюти­нины, трансплантированные от матери через плацентарное кровообращение. По той же причине абсолютно недопустимы перелива­ния материнской крови (невзирая на ее резусотрицательную принадлежность).

В 1946 г. рядом авторов было предложено производить экссангвинацию-трансфузию, т. е. выпускание всей крови новорожденного с одновременным переливанием резусотри­цательной крови (так называемое обмен­ное переливание крови)[5].

При обменном переливании крови соблю­дается равновесие между введенной и выпу­щенной кровью, но по окончании экссангвинации вводят дополнительно 50—100 мл кро­ви. В общей сложности объем выпущенной крови составляет 300—400 мл, а объем пере­литой крови — 400—600 мл, что соответ­ствует двойному объему крови новорожден­ного. Метод обменных трансфузий дает воз­можность заменить кровь новорожденного на 75—80% донорской кровью. Благодаря этой процедуре удается освободить организм ново­рожденного от токсических продуктов распа­да эритроцитов — гипербилирубинемии, а также от материнских резус-антител, в ре­зультате чего прекращается гемолиз, исче­зает желтуха и восстанавливается нормаль­ная картина крови.

Важно производить обменное переливание как можно раньше, в первые часы жизни но­ворожденного. Вместо цельной крови приме­няют кровь, обогащенную эритроцитами (что достигается отсасыванием 3/4 плазмы после отстаивания крови).

С введением в практику переливания ре­зусотрицательной крови с одновременной эксфузией резусположительной крови, содер­жащей резус-антитела, летальность при ге­молитической болезни новорожденных сни­зилась почти до 6%.

Заслуживают внимания сравнительные данные, полученные Diamond при перелива­нии резусотрицательной крови от доноров-мужчин и доноров-женщин. Оказалось, что примерно на 150 переливаний мужской крови летальность среди новорожденных достигла 19,7%, тогда как примерно на 50 перелива­ний женской крови не наблюдалось ни одно­го летального исхода. Этот факт заставляет предполагать существование .в женской кро­ви какого-то особого фактора, возможно, гор­мональной природы, тормозящего развитие гемолиза от резус-несовместимости. Практи­ческий вывод, вытекающий из этих наблю­дений сводится к тому, что при осложнениях на почве резус-несовместимости предпочти­тельнее переливать женскую резусотрицательную кровь.

Следует помнить, что непосредственно пос­ле обменной трансфузии наряду с общим улучшением состояния ребенка может наб­людаться некоторое усиление желтухи, ко­торое вскоре исчезает. В остром, желтушном, периоде болезни рекомендуется адренокортикотропный гормон гипофиза в малых дозах (12—16 единиц в сутки) в течение 8—10 дней, а также обильное введение глюкозы — внутрь, внутривенно и подкожно. Целесооб­разно введение витамина С (по 100 мг в день).

Профилактика. Предупреждение гемолити­ческой болезни новорожденных заключается, во-первых, в организации учета и обследова­ния всех беременных женщин с отягощен­ным анамнезом (выкидыши, мертворождения, желтуха новорожденных, предшествую­щие переливания крови, особенно сопровож­давшиеся реакцией) и, во-вторых, в подго­товке соответствующей резусотрицательной донорской крови для обменного переливания крови на случай появления на свет новорож­денного с признаками гемолитической бо­лезни.

В качестве «ранней» профилактики целе­сообразно при гемотерапевтических меро­приятиях уже с раннего детского возрас­та учитывать резус-принадлежность де­вочек.

Важное профилактическое значение имеют акушерские мероприятия: в случае обнару­жения у беременной высокого титра резус-антител разрешается досрочное родоразрешение — за 3—4 недели до родов — путем медикаментозной стимуляции родовой дея­тельности (Л. С. Персианинов). Немедленно после рождения живого младенца произво­дится быстрая перевязка пуповины с целью уменьшить переход материнских резус-анти­тел в кровоток ребенка.

В настоящее время предпринимаются по­пытки предупреждения и лечения гемолити­ческой болезни новорожденных путем при­менения специальных препаратов, нейтрали­зующих резус-антитела.

Известны благоприятные случаи предуп­реждения резус-конфликта путем введения резусотрицательным беременным женщинам, начиная с VI месяца антигистаминных пре­паратов. Как средства, предупреждающие ге­молитическую реакцию, могут быть рекомен­дованы димедрол или диазолин по 0,05—0,1 2—3 раза в день. Указанные сред­ства назначают сенсибилизированной жен­щине за 3—4 недели до родов.

Заслуживают внимания предпринятые группой американских исследователей: Кгеvans, Preda, Gorman, попытки путем одно­кратной инъекции анти-Rh-гамма-глобулина высокого титра десенсибилизировать резус-отрицательных женщин после первой бере­менности резусположительным плодом. Пер­вые клинические наблюдения над несколь­кими десенсибилизированными подобным образом женщинами, сообщенные авторами на XI Международном конгрессе гематологов в Сиднее (1966), дали обнадеживающие ре­зультаты.

С целью профилактики резус-конфликта английскими учеными Finn и Clare на этом же конгрессе внесено предложение всем ре­зусотрицательным женщинам в период ро­дов резусположительного младенца вводить иммунный гамма-глобулин направленного действия, полученный от доноров, иммунизи­рованных гамма-глобулином, добытым из крови женщин с высоким титром противорезусных антител.

 

 

ПАРОКСИЗМАЛЬНАЯ ХОЛОДОВАЯ ГЕМОГЛОБИНУРИЯ (ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ОТ ОХЛАЖДЕНИЯ)

 

Это сравнительно редкое заболевание ха­рактеризуется острым, на фоне полного здо­ровья, развитием гемоглобинурии в резуль­тате охлаждения тела.

Этиология. Чаще всего пароксизмальная гемоглобинурия возникает в связи с перене­сенными инфекционными заболеваниями. Этиологическая роль сифилиса — врожден­ного или приобретенного — в ряде случаев несомненна. Следует учесть, однако, что острые гемолитические процессы нередко дают положительную реакцию Вассермана.

Появление в сыворотке крови холодовых аутоагглютининов (гемолизинов) ставят в связь, в частности, с вирусной (гриппозной) пневмонией, когда титр агглютининов дости­гает очень высоких цифр. Агглютинины воз­никают на 2-й неделе пневмонии и держатся до 10 месяцев по выздоровлении. В невысо­ком титре (1:8) холодовые агглютинины обнаружены в сыворотке крови у большин­ства здоровых людей.

В нормальных условиях адсорбция агглю­тининов эритроцитами имеет место исклю­чительно in vitro при температуре ниже 15° (первая, «холодная», фаза). При нагревании до 37° в присутствии комплемента наступает гемолиз (вторая, «теплая», фаза). В патоло­гических случаях агглютинины проявляют сродство к эритроцитам при температуре, близкой к температуре человеческого тела (37°). При этом происходит феномен аутоагглютинации, resp. панагглютинация (так как агглютинируются эритроциты всех групп), с последующим гемолизом.

Патогенез. Причины пароксизмальной холодовой гемоглобинурии заключаются во внутрисосудистом гемолизе, провоцируемом охлаждением при наличии в крови так назы­ваемых двухфазных патологических аутогемолизинов Donath—Landsteiner. Связь при­ступа с охлаждением отличает пароксиз­мальную холодовую гемоглобинурию от дру­гих форм гемоглобинурии (в частности, от пароксизмальной ночной гемоглобинурии при болезни Маркиафава) (см. ниже).

Клиническая картина. Клиника острой формы гемолитической болезни от охлажде­ния напоминает остроинфекционное заболе­вание, характеризующееся приступами озно­ба с повышением температуры до 38—40°, рвотой, схваткообразными болями в животе (главным образом в обоих подреберьях) и в поясничной области, желтушностью склер и кожи, увеличением печени и селезенки.

Нередко болезнь диагностируют как желчно-каменную болезнь, малярию, острый живот, пищевую интоксикацию и т. п. Появлению гемоглобинурии сопутствуют пояснично-крестцовые боли, высокая температура, рвота. Моча во время приступа интенсивно окрашена — от темно-вишневого до корич­невого, почти черного цвета; в осадке обна­руживаются глыбки гемоглобина (метгемоглобина) и гемоглобиновые цилиндры при отсутствии эритроцитов. Через несколько часов после приступа моча становится свет­лее, гемоглобин исчезает.

После пароксизма гемолиза развивается картина острой гемолитической желтухи, обнаруживается увеличение печени и селе­зенки. Одновременно развивается картина острой гемолитической анемии со снижением гемоглобина в отдельных случаях до 10 еди­ниц и признаками регенерации эритроцитов (полихроматофилия, ретикулоцитоз). В сыво­ротке крови определяют повышенное содер­жание «непрямого» билирубина и свободный гемоглобин.

В период гемолитического криза отмеча­ются нейтрофильный лейкоцитоз, анэозинофилия и лимфопения. В дальнейшем, парал­лельно с развитием анемии, развиваются преходящая тромбоцитопения и лейкопения. Последнюю связывают с фагоцитозом эри­троцитов (сенсибилизированных аутоагглютининами DL) нейтрофилами и моноцитами, скапливающимися в капиллярах внутренних органов.

В период между гемолитическими кризами симптомы повышенного гемолиза либо пол­ностью исчезают, либо становятся менее вы­раженными. Иногда заболевание, начинаясь исподволь, протекает по типу хронической гемолитической болезни, отличительной осо­бенностью которой является связь обостре­ния с моментом охлаждения и наличие в сы­воротке крови холодовых аутогемолизинов.

В отдельных случаях высокая концентра­ция аутоагглютининов, не приводя к гемоли­зу, вызывает феномен внутрисосудистой аутоагглютинации эритроцитов.

Клинически этот феномен проявляется своеобразным локальным цианозом, преиму­щественно нижних конечностей, который не­редко провоцируется охлаждением и исче­зает под влиянием тепла. Наличием в сыво­ротке крови холодовых агглютининов с вы­соким титром в настоящее время пытаются объяснить внутрисосудистое образование тромбов при синдроме Рейно, облитерирующем тромбангиите и тому подобных сосуди­стых заболеваниях. Из сказанного следует, что для возникновения гемолитического кри­за от холодовых агглютининов необходимы два условия: 1) наличие достаточно высокого титра аутоагглютининов; 2) разрешающий фактор в виде охлаждения.

Наряду с классической формой пароксиз­мальной гемоглобинурии, известной уже дав­но, описаны (Е. Л. Назаретян) менее выра­женные формы гемолитической болезни от охлаждения, протекающие без гемоглобин­урии.

Диагноз. Диагноз болезни ставится на основании наличия в крови холодовых ауто­гемолизинов. Присутствие аутогемолизинов в крови больного может быть обнаружено при помощи пробы с охлаждением (проба Доната—Ландштейнера).

Существуют различные модификации этой про­бы. Наиболее простая проба состоит в том, что 2—3 мл свернувшейся крови больного в пробирке погружают на 10 минут в тающий лед, после чего на 30 минут переносят в водяную баню. При нали­чии аутогемолизинов DL наступает гемолиз.

Вне обострений болезнь распознается с трудом. Диагноз ставится по анамнестиче­ским данным, подкрепленным положитель­ным результатом холодовых проб.

Прогноз. Предсказание благоприятное. Пос­ле окончания приступа гемоглобинурии на­ступает обычно полное клиническое выздо­ровление с исчезновением холодовых агглю­тининов.

Лечение. Терапия гемоглобинурийного при­ступа симптоматическая. Рекомендуются по­кой, антиспазматические средства (атропин, папаверин), хлористый кальций (10% раствор внутрь), внутривенные вливания аскорбино­вой кислоты (5—10 мл 5% раствора). При развитии малокровия показано переливание крови или эритроцитной массы (150—200мл).

Профилактика. Профилактические меры предупреждения приступа вытекают из про­воцирующей роли охлаждения. Вне приступа рекомендуется проводить закаливание орга­низма по общим правилам.

 

 

 

ХРОНИЧЕСКАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ С ПОСТОЯННОЙ ГЕМОСИДЕРИНУРИЕЙ И ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ НОЧНОЙ ГЕМОГЛОБИНУРИЕЙ (ПНГ). БОЛЕЗНЬ МАРКИАФАВА

 

Заболевание является особой формой хро­нической гемолитической анемии, характери­зующейся внутрисосудистым гемолизом. От­личительной особенностью болезни служит постоянное выделение с мочой гемосидерина, а временами и свободного гемоглобина.

Болезнь встречается преимущественно у лиц среднего возраста (20—40 лет). Характе­ризуется хроническим циклическим течением с наклонностью к обострениям под влиянием различных экзогенных и эндогенных факто­ров. Наряду с тяжелым течением описаны случаи заболевания, протекающие относи­тельно благоприятно — длительностью до 32 лет. Имеются даже единичные наблюде­ния выздоровления от болезни Маркиафава.

Клиническая картина. Клиника болезни Маркиафава складывается из проявлений тяжелой гемолитической анемии, постоянной гемосидеринурии с периодическими гемоглобинурийными кризами, гемолитической жел­тухи и сосудистых тромбозов. Жалобы боль­ных общего характера: слабость, головокру­жения, одышка, сердцебиения, головные боли и повышенная утомляемость — обусловли­ваются выраженностью анемии. Другие жа­лобы: боли в пояснице, абдоминальные боли, темная моча, рвота, озноб, коллапс — связа­ны с гемоглобинурийными и тромботическими кризами.

Специфическим проявлением болезни Мар­киафава является пароксизмальная ночная гемоглобинурия. На этом основании принято обозначать болезнь, как ПНГ. Следует, однако, помнить, что это на­звание отражает лишь наиболее выраженную степень гемолиза, проявляющуюся в виде гемоглобинурийных кризов, частота которых весьма вариабильна. В клинической прак­тике нередко наблюдаются случаи, проте­кающие с длительными — помногу меся­цев — «светлыми» (в буквальном смысле слова) интервалами, когда единственным до­стоверным клиническим симптомом болезни является почти постоянная гемосидеринурия. Если не учитывать этого обстоя­тельства, то болезнь будет не распознана в течение длительного времени, до тех пор, пока не выявится типичный пароксизм ноч­ной гемоглобинурии. Поэтому название ПНГ, хотя и отражает весьма яркий момент кли­нической картины рассматриваемого заболе­вания, для болезни, отличающейся по суще­ству необычайно длительным, хроническим течением, может быть принято лишь услов­но, для краткости обозначения.

Генез ночной гемоглобинурии объясняется физиологическим ацидозом, на­ступающим во время сна, и активацией в ночное время свертывающей и пропердиновой систем крови, провоцирующих ге­молиз.

Связь внутрисосудистого гемолиза с со­стоянием физиологического ацидоза во время сна ярко демонстрируется следующим опы­том: если изменить ритм сна и бодрствова­ния, то изменится и ритм выведения кровя­ных пигментов с мочой — в случае гемоли­тического криза ночная гемоглобинурия ста­новится дневной.

Из физиологии известно, что гемоглобин, поступающий из распавшихся эритроцитов непосредственно в кровь, соединяется со спе­цифическим белком — носителем из группы a-глобулинов — гаптоглобином. В ре­зультате возникает крупномолекулярный комплекс гемоглобин—гаптоглобин (мол. вес 310000), не проходящий через по­чечный фильтр.

По данным современных исследователей, у здоровых лиц в сосудистом русле распа­дается около 10% эритроцитов циркулирую­щей крови. В нормальных условиях в плаз­ме содержится 1—4 мг% гемоглобина.

Физиологическая роль гаптоглобина заключается в связывании этого .небольшого количества гемоглобина, чем предупрежда­ются потери гемоглобина с мочой и развитие гемосидероза почек. Дальнейший метаболизм гемоглобина плазмы осуществляется в клет­ках ретикуло-гистиоцитарной системы, глав­ным образом печени, по типу внутриклеточ­ного гемоглобинолиза.

Гемоглобинсвязывающая способность гап­тоглобина (при нормальном содержании по­следнего) такова, что гемоглобин плазмы на­чинает проходить через почечный фильтр при концентрации, превышающей 135 мг%.

Как показали исследования современных авторов, при болезни Маркиафава отмеча­ется резкое снижение гаптоглобина (гипогаптоглобинемия).

Поэтому у больных ПНГ прохождение ге­моглобина в мочу — гемоглобинурия может иметь место и при невысокой концентрации гемоглобина в плазме — не более 30—50 и даже 22 мг% (И. Ф. Корчмару).

Появление в плазме свободного гемоглоби­на, не связанного гаптоглобином, ведет к про­хождению гемоглобина через клубочковый фильтр. Образующийся на уровне эпителия почечных канальцев гемосидерин выделяется с мочой — таков механизм гемосидеринурии как постоянного симптома неинтенсивного внутрисосудистого гемолиза, В моче гемоси­дерин обнаруживается в виде золотисто-коричневатых зерен и глыбок, обычно вклю­ченных в почечные эпителиальные клетки и цилиндры и дающих положительную реак­цию на железо при прибавлении железосинеродистого калия и соляной кислоты (образу­ется берлинская лазурь).

При более значительной степени гемоглобинемии, достигающей 100—150 (в среднем 135) мг%, канальцевая реабсорбция оказыва­ется недостаточной и гемоглобин появляется в моче — возникает гемоглобинурия, свой­ственная массивному внутрисосудистому распаду крови (рис. 54, а, б, в).

Таким образом, усиление внутрисосуди­стого гемолиза проявляется вначале повы­шением гемоглобинемии, затем выделением с мочой гемосидерина и, наконец, гемоглобинурией. Одновременно с гемоглобинурией наблюдается иногда и гематурия, т. е. выде­ление выщелоченных и поврежденных эри­троцитов.

Характерной особенностью болезни Мар­киафава является возникновение обострений под влиянием самых различных факторов: (интеркуррентные инфекции, переливания крови, лекарственные препараты — железа, мышьяка, витамины, вакцины, аспирин, хи­нин, камполон, сода, нитриты): менструации, алкоголь, психическое и физическое пере­утомление, оперативные вмешательства, пи­щевые нагрузки (мясо, рыба) и даже прием кортикостероидов (!). Наиболее сильным про­воцирующим влиянием обладают инфекции, гемотрансфузии и стимуляторы эритропоэза.

В отличие от пароксизмальной холодовой гемоглобинурии пароксизмальная ночная ге­моглобинурия, как правило, не провоциру­ется холодом.

Гемоглобин распавшихся эритроцитов, не прошедший через почечный фильтр (реабсорбировавшийся на уровне почечных ка­нальцев), подвергается в органах ретикуло-гистиоцитарной системы расщеплению до конечных безжелезистых продуктов — били­рубина и уробилина. Результатом этого про­цесса является развитие желтухи гемолити­ческого типа.

В крови отмечается периодически повы­шенная непрямая билирубинемия и постоян­но — гемоглобинемия. Плейохромия желчи и испражнений выражена в меньшей степе­ни, чем при других гемолитических анемиях, так как выделение пигментов (гемоглобина) происходит преимущественно с мочой. Все эти симптомы усиливаются в периоды гемо­литических кризов.

 

 

Рис. 54. Патофизиология гемосидеринурии и гемоглобинурии (по Казалю).

а — в нормальных условиях в плазме крови ничтожные следы свободного гемоглобина, не пропускаемые почечным фильтром; б — гемосидеринурия. При гемоглобинемии меньше 1,35 г/л часть гемоглобина, проходящая через почеч­ные клубочки на уровне канальцев, полностью подвергается реабсорбции. В результате возникает гемосидероз эпите­лия почечных канальцев и в моче появляется гемосидерин; в — гемоглобинурия. При гемоглобинемии выше 1,35 г/л гемоглобин, подвергающийся обратному всасыванию на уровне почечных канальцев, полностью «насыщает» эпите­лиальные клетки. Излишек гемопобина выделяется с мочой, придавая ей черноватый цвет. Из реабсорбированного на уровне канальцев гемоглобина образуется гемосидерин. Часть его, теряя железо, превращается в билирубин, посту­пающий в кровь и дающий картину гемолитической желтухи.

 

 

В связи с гемоглобинурийными кризами состояние больных резко ухудшается: ане­мия и желтуха усиливаются, развивается цианоз, больные впадают в коллаптоидное состояние; в редких случаях наступает смер­тельный исход при явлениях анемической комы в период так называемых арегенераторных кризов. Обычно же вслед за гемоглобинурийным кризом наблюдается регене­рация крови и наступает состояние субком­пенсации — анемия и желтуха полностью не исчезают. Вне приступов гемоглобинурии больные бледны и несколько иктеричны.

Спленомегалия нехарактерна для болезни Маркиафава. Лишь на высоте тяжелого гемоглобинурийного криза наблюдается умерен­ное преходящее увеличение печени и селе­зенки. В отдельных случаях, осложненных тромбозами в системе воротной и селезеноч­ной вен, отмечается более стойкое увеличе­ние селезенки. Последняя может быть уве­личенной и в связи с развитием посттрансфузионного гемосидероза.

Несмотря на постоянное выделение почка­ми гемосидерина, концентрационная и выде­лительная функции почек в большинстве случаев не нарушаются.

Травматизация мочевых путей продуктами кровяного распада создает благоприятную почву для развития в них инфекции, что в некоторых случаях, при снижении иммун­ной сопротивляемости организма, может слу­жить причиной развития сепсиса и гибели больных. В других Случаях осложнение бо­лезни пиелонефритом приводит к развитию почечной недостаточности.

Редким осложнением (по данным Г. Б. Берлинера, у 2 из 72 больных) является возни­кающая на высоте тяжелого гемоглобинурийного криза «гемолитическая почка» с развитием преходящей острой анурии и азотемии.

Более постоянным симптомом является увеличение печени. Возникновение гепато­мегалии связано в основном с дистрофиче­скими изменениями, а также с застойными явлениями на почве анемической миокардиодистрофии. Имеют значение и сосудистые тромбозы в системе портальной вены и во внутрипеченочных (центральных, дольковых) и печеночных венах. Известны случаи развития портального цирроза печени, а так­же синдрома Хиари (на почве тромбоза пе­ченочных вен). В некоторых случаях, реже, чем при других формах гемолитической ане­мии, болезнь осложняется холелитиазом.

В период гемолитических кризов у боль­ных нередко наблюдаются абдоминальные боли, связанные, по-видимому, с тромбозами мелких сосудов брюшной полости и дающие картину «острого живота», что в некоторых случаях служило поводом к неоправданному оперативному вмешательству.

Реже, чем при других формах гемолитиче­ской анемии, наблюдаются трофические язвы нижних конечностей, развивающиеся вслед­ствие тромбозов периферических сосудов.

Опасным осложнением болезни являются тромбозы мозговых сосудов, дающие картину инсульта, иногда с летальным исходом (Ю.И.Лорие, 1964).

Как факт, заслуживающий внимания, сле­дует отметить относительно хорошую пере­носимость беременности и родов женщина­ми, больными ПНГ (И. Ф. Корчмару, 1966). Crosby (1953) наблюдал даже уменьшение симптомов гемолиза в последние месяцы бе­ременности.

Картина крови. Имеется выраженная ане­мия: количество эритроцитов падает до 2 000 000 и ниже. Анемия носит нормохромный или слегка гиперхромный характер за счет макроцитарного сдвига эритроцитов. Средний объем эритроцитов увеличен, ретикулоцитоз в период гемолитических кризов повышен; напротив, в период арегенераторных кризов отмечается ретикулоцитопения.

Эритроциты при ПНГ на обычных пре­паратах крови, рассматриваемых в оптиче­ском микроскопе, не представляют каких-либо существенных изменений; средний диа­метр эритроцитов 7,5—8 мкм, т. е. соответствует нормомакроцитозу.

Осмотическая резистентность эритроцитов перед кризами слегка пониже­на, а после гемолитического криза, как и при других гемолитических анемиях, может стать повышенной, что свидетельствует о на­личии при болезни Маркиафава двух попу­ляций эритроцитов — «старой», менее стой­кой, подвергающейся гемолизу, и «новой», более стойкой.

Белая кровь характеризуется лейкопе­нией, уменьшением количества сегменто­ядерных нейтрофилов; при инфекционных осложнениях развивается палочкоядерный сдвиг. Количество кровяных пласти­нок несколько понижено. Сравнительно редко наблюдается выраженная тромбоцито­пения, сопровождающаяся кровотечениями.

Более частым осложнением болезни явля­ются сосудистые тромбозы и эмболии, воз­никающие в связи с тромбированием мелких сосудов стромой гемолизированных эритро­цитов. Известное значение имеют повышение свертываемости крови за счет выхода в кровь тромбопластического фактора из ге­молизированных эритроцитов (а также тром­боцитов) и угнетение фибринолитической активности плазмы.

При тяжелом и длительном течении забо­левания вследствие значительных потерь железа с мочой, достигающих в день 20 мг, что в 10 раз превышает пищевой рацион же­леза, наступает истощение тканевых запасов железа — развивается гипосидероз. При этом анемия приобретает железодефицитный характер: цветной показатель уменьшается до 0,5—0,6. Уровень железа плазмы вне кри­за снижается до 14 мг% и меньше (в период криза может наблюдаться временная гиперсидеремия — до 210 мг%). В редких случаях у больных наблюдаются даже pica chlorotica. Железосвязывающая способность плазмы (определяемая по уровню трансферрина) Снижена.

Таким образом, своеобразие обмена железа при ПНГ состоит в том, что, несмотря на по­стоянный, приобретающий временами харак­тер «кризов» гемолиз, у больных в силу утечки железа из организма («железный диабет»), как правило, гемосидероза органов (за исключением почек) не наблюдается, притом даже в тех случаях, когда произво­дятся многочисленные — до 200 (!) и боль­ше — переливания крови.

Костномозговое кроветворение характери­зуется выраженной эритронормобластической гиперплазией. В этом отношении крове­творение при болезни Маркиафава принци­пиально ничем не отличается от кроветворе­ния при других гемолитических анемиях. Однако длительный хронический характер заболевания и частые пароксизмы гемоглобинурии, предъявляющие повышенные тре­бования к костному мозгу, в конечном итоге приводят к выраженному истощению по­следнего, что проявляется в развитии панцитопении. Изредка возникают так называемые апластические, вернее арегенераторные, кризы. Костный мозг в этих слу­чаях обнаруживает картину либо изолиро­ванной эритробластопении и даже эритробластофтиза (что соответствует понятию «парциальной» аплазии кроветворения), либо тотального миелопареза. При этом резко на­растает анемия, развивается лейкопения и тромбоцитопения; количество ретикулоцитов может снизиться до полного аретикулоцитоза. Нередко развиваются инфекционно-септические агранулоцитарные осложнения и кровоточивость. Острые арегенераторные кризы при ПНГ, как и при других гемолити­ческих анемиях, обратимы. Нарастание числа лейкоцитов и тромбоцитов за несколько дней до появления ретикулоцитов свидетельствует об окончании арегенераторного криза и во­зобновлении гемопоэза. Костный мозг обыч­но регенерирует быстро — в этом принци­пиальное отличие арегенераторных кризов от истинно апластических состояний.

Патологоанатомическая картина. Патолого­анатомические изменения характеризуются гемосидерозом почек, что свидетельствует о внутрисосудистой локализации гемолиза. Наиболее интенсивно выражено «ожелезение» эпителия извитых канальцев (табл. 28).

Признаков внепочечного гемосидероза, как правило, не наблюдается.

Известный интерес представляет гистоло­гическое исследование селезенки. В отличие от других форм гемолитической анемии, с преимущественно внутриклеточным распа­дом эритроцитов, при болезни Маркиафава не отмечается гиперплазии эндотелия сину­сов и эритрофагоцитоза. Увеличение селезен­ки, достигающее изредка значительной сте­пени (1000 г—наше наблюдение), происходит за счет множественных сосудистых тромбо­зов с развитием периваскулярного склероза.

Изменения в печени сводятся к дистрофи­ческим и некробиотическим процессам, свя­занным с венозными тромбозами и с мало­кровием.

Этиология и патогенез. В течение ряда лет (с 1946 г.) патогенез болезни Маркиафава (ПНГ), как и большинства приобретенных гемолитических анемий, рассматривался с точки зрения возможной аутоиммунизации организма. Оказалось, однако, что пробы Кумбса при ПНГ, как правило, выпа­дают отрицательно. Наблюдающиеся в от­дельных случаях ПНГ положительные тесты Кумбса (чаще непрямой), так же как обнару­жение антилейкоцитарных антител, следует рассматривать как результат изоиммунизации, возникающей в связи с повторными гемотрансфузиями.

Отрицательные результаты иммунологиче­ских исследований наряду с неэффектив­ностью кортикостероидной терапии (см. ни­же) и спленэктомии позволяют отвергнуть аутоиммунный генез ПНГ.

Не подтвердилось и высказывавшееся не­которыми авторами мнение о возможной связи ПНГ с серологическими особенностя­ми, в частности с резус-принадлежностью больных. Так, И. Ф. Корчмару (1966) среди 35 больных ПНГ обнаружил всего 7 резус-отрицательных, что составляет 20%, т.е. отношение, близкое к статистической вели­чине (16%), полученной при исследовании контрольной группы в 9766 человек (по дан­ным М. А. Умновой и Р. М. Уринсон).

 

Табл. 28. Болезнь Маркиафава. Значительные отло­жения гемосидерина в канальцевом аппарате почек. Виден неизмененный почечный клубочек.

 

Отсутствие семейных форм болезни Мар­киафава, в частности отсутствие сочетанных заболеваний у однояйцевых близнецов[6], дало основание рассматривать эритроцитопатию при ПНГ в плане соматической мута­ции (Dacie), возникающей под влиянием еще неизвестных мутагенных факторов.

Согласно гипотезе Beutler и соавторов, про­лиферация патологического клона клеток при ПНГ, подобно хроническому миелолей­козу, может быть обусловлена нарушением со стороны 21-й пары хромосом.

Предпосылкой для данной гипотезы послу­жили биохимические исследования, выявившие при ПНГ (как при хроническом миело­лейкозе) пониженное содержание в лейкоци­тах щелочной фосфатазы, продукция кото­рой, как известно, регулируется 21-й парой хромосом. Отсюда родилась идея, что ПНГ представляет собой не первично гемолитиче­скую болезнь, а системное заболевание кост­ного мозга, при котором патологический клон клеток, вступая в «конкуренцию» с нормально функционирующей кроветвор­ной тканью, постепенно ее замещает. На позиции признания первичного поражения кро­ветворной системы стоит ряд авторов, в том числе Dameshek, рассматривающий ПНГ в ка­честве панмиелопатии с появлением патоло­гического клона эритроцитов, подвергаю­щихся внутрисосудистому гемолизу.

В последние годы патогенез пароксизмаль­ной ночной гемоглобинурии рассматривается в плане приобретенной эритроцитопатии, при которой патологические эритроциты оказы­ваются повышенно чувствительными по от­ношению к физиологической гемолитической системе крови. В пользу данного предполо­жения свидетельствуют опыты in vitro (Ham и др.), обнаружившие быструю разрушаемость эритроцитов больных ПНГ в крови здоровых реципиентов. При этом оказалось, что не все эритроциты донора, больного ПНГ, циркулируют в крови реципиента одинако­вый срок. На этом основании авторами были выделены две популяции эритроцитов: одна с коротким сроком «жизни», другая — со сроком, приближающимся к нормальному. Наблюдения, проведенные рядом авторов, в частности И. Ф. Корчмару, с эритроцитами больных ПНГ, меченными Cr¹⁵¹, показали, что наряду с эритроцитами, T_1/2, которых со­ставляет 21—25 дней (т. е. близко к нормаль­ному), обнаруживается группа («популяция») эритроцитов с чрезвычайно укороченным Т,, составляющим всего от 1—2 (!) до 7—8 дней. Аналогичные данные (Т_1/2 = 2—3 дня) получены Brabec и соавторами.

С этими данными согласуются результаты определения осмотической и кислотной рези­стентности эритроцитов, дающие характер­ные «двугорбые» кривые с двумя пиками, соответствующими двум популяциям эритро­цитов — с повышенной и пониженной стой­костью. Факт существования двух групп («популяций») эритроцитов при ПНГ под­тверждается и структурными изменениями эритроцитов, обнаруживаемыми при элек­тронной микроскопии.

Как ни подкупает «клоновая» теория пато­генеза ПНГ своей квазиперспективностью — возможностью воздействовать на патологиче­ский клеточный клон антиметаболитами, факты свидетельствуют не в ее пользу.

На наш взгляд, существование двух попу­ляций эритроцитов при хроническом, перио­дически обостряющемся гемолизе — болезни Маркиафава,. равно как при врожденном ми­кросфероцитозе, не означает генетической обусловленности и самостоятельности двух клонов. Речь идет лишь о двух популяциях эритроцитов, возникающих по выходе из костного мозга вторично, в условиях со­судистой циркуляции.

В отличие от болезни Минковского, харак­теризующейся тем, что в крови циркулируют эритроциты в прегемолитическом со­стоянии — микросфероциты, — оконча­тельное разрушение которых происходит внесосудисто в клетках ретикулогистиоцитарной системы селезенки, при бо­лезни Маркиафава в крови циркулируют уже гемолизирующиеся эритроциты, находящиеся на последней стадии ге­молиза, осуществляемого внутрисосудисто. Естественно, что при последней фор­ме — ПНГ — особенно рельефно должны сказываться биологические различия между «популяцией», т. е. группой более молодых эритроцитов, еще сохранивших свои основ­ные качества — стойкость по отношению к гипотоническим растворам и кислотам и способность удерживать радиоактивный хром (Cr⁵¹), и популяцией эритроцитов, уже на­ходящихся в стадии распада.

Концепция Dacie о соматической мутации, ведущей к возникновению патологического клона эритроцитов, не подтверждается и дан­ными изучения кариотипа: ни у одного из больных ПНГ не было обнаружено ни эуплоидии, ни каких-либо других ненормальностей в хромосомной структуре костно­мозговых клеток.

Ведущиеся на протяжении последних лет (с 1951 г.) исследования с помощью фазово-контрастной и электронной микроскопии, выявили в эритроцитах больных ПНГ изме­нения, рассматривавшиеся первоначально как специфические для данного заболевания.

Однако, как показали современные электронномикроскопические исследования, суб­микроскопические изменения структуры эри­троцитов не являются постоянными и строго специфическими для ПНГ и могут быть рас­ценены как изменения, свойственные строме поврежденных эритроцитов. В этом аспекте структурные изменения эритроцитов при ПНГ следует рассматривать не как причину, а, напротив, как следствие внутрисосудистого гемолиза, с наличием в сосудистом русле гемолизированных (или гемолизирующихся) эритроцитов, чьи «тени» в силу своеобразных условий внутрисосудистого гемолиза отлича­ются от артефициально гемолизированных (дистиллированной водой) эритроцитов своей пятнистой, как бы «гранулированной» стромой.

Доказательством этого положения могут служить новейшие электронномикроскопические исследования Jean и соавторов (1965). Изучая ультраструктуру эритроцитов боль­ных ПНГ и, в качестве контроля, эритроци­тов здоровых лиц, авторы получили следую­щие результаты: ультраструктуры эритроци­тов здоровых лиц и больных ПНГ вне гемо­лиза не обнаруживают каких-либо суще­ственных отличий. Зато эритроциты больных ПНГ, подвергнутые инкубации в условиях кислотного теста Хэма (см. ниже), отлича­ются от эритроцитов, взятых у здоровых лиц и обработанных тем же способом, наличием грубой пятнистости в виде коагулированных хлопьев. Более того, оказалось, что совер­шенно идентичная пятнистость обнару­живается в эритроцитах больных пароксиз­мальной холодовой гемоглобинурией (ПХГ), предварительно подвергнутых воздействию двухфазных холодовых гемолизинов Дона­та—Ландштейнера.

Из этих исследований следует вывод, что грубая грануляция (пятнистость), обнаружи­ваемая в строме эритроцитов при ПНГ (рав­но как при ПХГ), неспецифична; она свиде­тельствует лишь об однотипных особенно­стях внутрисосудистого патологического ге­молиза.

Многие авторы, начиная с Audkore и Hartmann, придают патогенетическое значение обнаруженному у больных ПНГ пониже­нию ацетил-холинэстеразной ак­тивности (АХЭ) эритроцитов. Полагают, что этот энзим обеспечивает нормальную проницаемость мембраны эритроцитов. Со снижением активности АХЭ в эритроцитах нарушается их проницаемость.

Понижение активности АХЭ при болезни Маркиафава является почти постоянным симптомом, отмечаемым у подавляющего большинства больных, особенно в период обострения болезни. В период ремиссии активность АХЭ нормальная (по данным Г. Б. Берлинера).

Значение ацетил-холинэстеразной активно­сти эритроцитов определяется ее отношением к возрасту эритроцитов: известно, что в обычных условиях с «постарением» эри­троцитов (или их преждевременной «прогерией») активность АХЭ снижается.

По данным некоторых авторов (Auditore и Hartmann), содержание АХЭ при ПНГ пони­жено и в костномозговых эритробластах.

Как показали современные исследования, понижение ацетил-холинэстеразной активно­сти эритроцитов не является строго специфи­ческим признаком болезни Маркиафава — оно может быть и при других гемолитиче­ских процессах: при врожденной гемолити­ческой анемии, гемолитической болезни но­ворожденных (связанной с изосенсибилизацией в системе АВО), аутоиммунном гемоли­зе и даже при пернициозной анемии в стадии обострения.

Исследования Metz и соавторов показали, что блокада АХЭ при помощи октаметилпирофосфамида не влияет на продолжитель­ность «жизни» нормальных эритроцитов. Та­ким образом, между активностью АХЭ в эри­троцитах и их устойчивостью не обнаружи­вается корреляции. На основании этих дан­ных высказывается мнение, что повышенный гемолиз при ПНГ не стоит в каузальной свя­зи со снижением активности АХЭ в эритро­цитах.

Другие ферменты в эритроцитах не обна­руживают особых отклонений: кислая фос­фатаза в нормальных пределах; уровень аденозинтрифосфата (АТФ), аденозиндифосфата (АДФ) в части случаев лишь слегка снижен. Содержание редуцированного глютатиона, по одним данным, слегка повышено, по другим данным, слегка понижено. Актив­ность дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата (ДГ6Ф) не понижена, а по некоторым наблю­дениям даже повышена. Не обнаруживается каких-либо характерных изменений в содер­жании сульфгидрильных (SH) групп в эри­тробластах и эритроцитах.

Подытоживая все эти данные, следует прийти к выводу, что характер энзиматического дефекта при болезни Маркиафава до настоящего времени остается неясным. По­лагают, что имеется повреждение не одного, а целого комплекса ферментов — протеинов стромы эритроцитов, а также системы по­верхностных (мембранных) энзимов и липидов.

С 1955 г. внимание исследователей было привлечено тем фактом, что лизис патоло­гически измененных эритроцитов при ПНГ усиливается в присутствии выделенного Pillemer и его группой из свежей плазмы че­ловека пропердина — иммунного, противоинфекционного фактора, вступающего во взаимодействие с третьей фракцией (С3) комплемента, а также ионов магния (Mg²⁺). Показано, что с удалением пропердина или комплемента из плазмы, последняя теряет свои литические свойства, напротив, добав­ление очищенного пропердина полностью восстанавливает гемолитические свойства по отношению к эритроцитам больного ПНГ. Гемолиз неполноценных эритроцитов при ПНГ осуществляется третьим компонентом комплемента (С3) путем непосредственной адсорбции пропердина стромой патологически измененных эритроцитов. В аспекте этих данных получает объяснение провоцирующее ПНГ влияние интеркуррентной или при­соединяющейся к заболеванию инфекции, при которой содержание в крови пропердина возрастает.

 

 

Рис. 55. Этиология и патогенез пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) (Г. А. Алексеев и Г. Б. Берлинер).

 

Crosby и Dameshek показали, что гемолити­ческие свойства плазмы активируются при добавлении тромбина и инактивируются при добавлении гепарина, а также оксалата и цитрата, связывающих ионизированный кальций. На этом основании Crosby предло­жил тромбиновую пробу, т.е. исполь­зовать активирующее влияние тромбина на гемолитическую систему в качестве диффе­ренциально-диагностического теста при ПНГ.

Интенсивность гемолиза повышается и под влиянием отдельных факторов свертывания крови — протромбина, проакцелерина, проконвертина, а также протамин-сульфата.

В свете наших современных знаний вза­имоотношения между свертывающей и гемо­литической системой при пароксизмальной ночной гемоглобинурии принимают характер цепной реакции: свертываю­щие факторы плазмы активи­руют гемолиз, в результате же распада эритроцитов из последних выделяется тромбопластический фактор — эритроцитин, который активирует свертывающую систему крови.

Современные представления о патогенезе болезни Маркиафава могут быть обобщены в виде следующей схемы (рис. 55).

Диагноз. В типичных слу­чаях, протекающих с парок­сизмами гемоглобинурии, диа­гноз болезни Маркиафава не представляет затруднений. О возможности ПНГ следует думать в каждом случае ане­мии или панцитопении, про­текающей с признаками по­вышенного гемолиза, без увеличенной селезенки, рефрактерной к антиане­мической терапии (включая кортикостероидные гормоны) и дающей нередко ухудшение, вплоть до развития гемолити­ческого — гемоглобинурийного — криза под влиянием препаратов железа, перелива­ния крови и т. п. Наиболее по­стоянным (по нашим наблю­дениям, встречающимся почти в 100% случаев) признаком болезни является гемосидеринурия, выявляемая в натив­ном виде при обычном микроскопировании осадка мочи и при реакции на железо с по­лучением «берлинской лазури». Нам неодно­кратно приходилось убеждаться в ценности этого признака, являющегося в ряде случаев первым диагностическим симптомом, наце­ливающим врача на диагноз ПНГ.

Бесспорное диагностическое значение имеет и кровяной детрит, обнаруживаемый в осадке мочи, обычно непосредственно после па­роксизма гемоглобинурии. В распозновании заболевания известную роль в стадии ремис­сии играет определение свободного гемогло­бина плазмы, достигающее, по данным И. Ф. Корчмару, 6,25—18,75 мг% (у здоровых лиц содержание гемоглобина плазмы не пре­вышает 1—4 мг%). Характерной особен­ностью, отличающей ПНГ от других состоя­ний внутрисосудистого гемолиза, является повышение гемоглобинемии во время сна.

Раннюю диагностику ПНГ облегчает при­менение простых гемолитических тестов.

1. Кислотный тест Хэма. Исходя из изве­стного факта повышенной чувствительности эри­троцитов больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией к кислой среде, Ham (1937) предложил диагностическую пробу, заключающуюся в том, что эритроциты больного ПНГ в свежей подкисленной человеческой сыворотке подвергаются гемолизу (нормальные эритроциты в этих условиях не гемолизируются).

2. Проба на спонтанный аутогемолиз Хегглина и Майера, основанная на ускорен­ном разрушении эритроцитов после инкубации при 37° в течение 6—24 часов, оказалась неспецифич­ной для болезни Маркиафава, так как она может давать положительные результаты и при других гемолитических процессах.

3. Тест Кросби основан на повышенной чув­ствительности эритроцитов больных ПНГ к тром­бину.

4. Сахарная проба (Гартман и Дженкис) осно­вана на повышенной чувствительности эритроцитов больного ПНГ к комплементу в присутствии саха­розы: при добавлении к ее раствору одногруппной донорской сыворотки эритроциты больного быстро подвергаются гемолизу.

По наблюдениям нашей клиники (Л. И. Идельсон) сахарозная проба является строго специфичной для болезни Маркиафава.

Дифференциально-диагностические затруд­нения возникают в тех случаях, когда на­ряду с гемолитическим синдромом (постоян­ная гемосидеринурия, пароксизмальная гемоглобинурия) наблюдается гипопластическое состояние кроветворения — панцитопения и тромбоцитопенические кровотечения.

Ю. И. Лорие и Л. А. Данилова склонны рас­ценивать подобные случаи как терминальное завершение болезни Маркиафава гипоплазией костного мозга. Мы вместе с Ф. Э. Файнштейном, М. С. Дульциным, Г. Б. Берлинером допускаем и обратную возможность, т. е. вто­рично осложненной гемолитическим компо­нентом гипопластической анемии, причем, что очень существенно, анемия не аде­кватна степени гемолиза. Отличительным признаком гипопластической анемии от бо­лезни Маркиафава является хорошая пере­носимость гемотрансфузий.

Существование вторичного синдрома вну­трисосудистого гемолиза мы отмечали и при системной миелопролиферативной патологии, в частности при остеомиелосклерозе с эритробластической метаплазией селезенки (тип Воган).

Прогноз. Предсказание при болезни Мар­киафава серьезно. Даже при относительно благоприятном течении заболевания могут наступать внезапные тяжелые обострения с летальным исходом за счет развития тром­бозов или генерализации латентной инфек­ции; опасны арегенераторные кризы.

По статистическим данным, смерть в 50% случаев наступает в результате разви­тия сосудистых осложнений: тромбозов, кро­воизлияний, инфарктов — в любых обла­стях, главным образом в системе мезентериальных и мозговых сосудов. В остальных 50% случаев смертельный исход развивается в результате инфекционных осложнений (уросепсиса) и анемической комы (при арегенераторных кризах), изредка почечной недостаточности — уремии.

Лечение. Терапия больных ПНГ представ­ляет сложную задачу, если учесть, что боль­ные ПНГ отличаются необыкновенно повы­шенной чувствительностью ко всевозможным медикаментозным и гемотерапевтическим средствам. Сложность заключается прежде всего в провоцирующем влиянии многих те­рапевтических средств. По выражению Crosby, «пароксизмальную ночную гемоглобинурию лучше всего лечит тот врач, кото­рый назначает меньше лекарств».

Заместительная гемотрансфузионная тера­пия продолжает оставаться наиболее эффек­тивным средством лечения. Предложенные в свое время переливания плазмы, так же как переливания цельной крови, как прави­ло, вызывают бурную реакцию с усилением признаков гемолиза и поэтому должны счи­таться противопоказанными.

Что касается переливаний эритроцитной массы, то, как показывает накопленный кли­никой опыт, и они нередко дают обострения, обусловленные примесью плазмы.

Согласно клиническим наблюдениям «ста­рая» эритроцитная масса переносится боль­ными несколько лучше свежей. Исходя из этих данных, Ю. И. Лорие предложил пере­ливать эритроцитную массу со сроком кон­сервирования не менее 7 дней (срок инактивации пропердина).

С целью избегнуть гемотрансфузионных реакций Dacie предложил при болезни Мар­киафава переливание эритроцитов, предва­рительно трижды отмытых от плазмы в фи­зиологическом растворе и вводимых реципиенту немедленно или не позже 48 часов после хранения в леднике при 4°. Отмытые эритроциты хорошо переносятся больными даже при условии повторного — раз в 4—5 дней — введения в больших дозах (200— 400 мл) и являются по общему признанию лучшим средством лечения болезни Маркиа­фава.

Абсолютными, жизненно важными показа­ниями и трансфузии эритроцитной массы являются арегенераторные кризы.

Применение глюкокортикоидных гормонов в сочетании с переливаниями эритроцитной массы, по нашим наблюдениям, в отдельных случаях дает благоприятный эффект, снижая повышенную реактивность организма по отношению к перелитой крови.

Со времени введения в клиническую прак­тику безреактивных переливаний отмытых эритроцитов отпала необходимость прибегать к гормональной «защите», тем более что, как показывает клинический опыт, некоторые больные болезнью Маркиафава дают реакции даже на введение кортикостероидных препа­ратов.

По мнению современных авторов, отрица­тельный эффект кортикостероидных гормо­нов обусловлен их активирующим влиянием на свертывающую систему крови и тормозя­щим влиянием на фибринолитическую си­стему, что может привести к усилению гемо­лиза и к тромбоэмболическим осложнениям. Неблагоприятное влияние кортикостероид­ных гормонов связывают также с обостре­нием латентной инфекции и ее генерали­зацией.

На основании представления о существую­щей взаимосвязи процессов гемолиза и тромбообразования (см. выше) для купирования гемолиза предложены антикоагулянты.

Антигемолитическое действие антикоагу­лянтов, четко выраженное in vitro, оказалось весьма незначительным in vivo. Большинство авторов, занимавшихся антикоагулянтной те­рапией больных ПНГ, рекомендует ее в основном в период тяжелых гемоглобинурийных кризов для профилактики и лече­ния тромбозов, при этом предпочтение отда­ется антикоагулянтам непрямого действия (неодикумарин, пелентан, фенилин), так как терапия гепарином признается небезопасной (угроза кровотечения). Лечение антикоагу­лянтами, естественно, должно проводиться под контролем свертываемости крови и протромбинового времени.

Препараты железа ввиду их обычно плохой переносимости и возможного усиле­ния гемолиза (описаны многократные случаи гемоглобинурии, спровоцированной приемом железа) многие авторы считают противо­показанными даже тем больным, у кото­рых отмечаются явления гипосидероза (pica chlorotica).

Тем не менее следует согласиться с авто­рами, считающими, что в тех случаях бо­лезни Маркиафава, когда дефицит железа является основным компонентом в патоге­незе анемии, «не давать больным препаратов железа нельзя».

В известной мере реакции при введении препаратов железа можно избежать, приме­няя препараты железа вместе с анаболическими стероидными гормонами — андрогенами.

Назначение метиландростендиола, флюоксиместерона, неробола и других синтетиче­ских стеранаболов, назначаемых в день по 15—60 мг (в зависимости от выраженности анемии и интенсивности гемолиза) одновре­менно с препаратами железа, по нашим наб­людениям, уменьшает реакцию от введения железа и способствует улучшению показате­лей красной крови. Препараты витамина B12 даже в случае их хорошей переносимости не эффективны.

Хотя в литературе имеются указания на положительный эффект спленэктомии (урежение гемолитических кризов, уменьшение посттрансфузионных реакций, улучшение морфологических показателей крови) в от­дельных случаях болезни Маркиафава, опе­рацию удаления селезенки при данном забо­левании в принципе следует считать непо­казанной.

У наблюдавшегося нами больного с синдро­мом Маркиафава, развившимся на фоне метамалярийной спленомегалии, спленэктомия дала лишь временное улучшение — пароксизмы гемоглобин­урии повторялись и после операции.

Не увенчались успехом и попытки (Beutler, Collins) применить при ПНГ цитостатики — иммунодепрессанты, в частности 6-меркаптопурин.

В период гемолитического криза с гемоглобинурией благоприятный эффект (в плане некоторого уменьшения и даже купирования гемолиза) достигается внутривенными вли­ваниями плазмозаменителей — декстрана или полиглюкина — в обычных дозах (500— 1000 мл). Полагают, что эти препараты свя­зывают пропердиновую систему и тем пред­отвращают гемолиз.

При развитии острой почечной недостаточ­ности в связи с массивной гемоглобинурией показаны новокаиновые околопочечные блокады, внутривенное введение новокаина, плазмозамещающих жидкостей (полиглюкин), в случае анурии — операция гемодиализа («искусственная почка»).

Исключительно важное значение приобре­тает применение антибиотиков в борьбе с очаговой инфекцией — хроническим пиело­нефритом и др.

 

 

МАРШЕВАЯ ГЕМОГЛОБИНУРИЯ

 

Появление черной мочи в связи с напря­женным маршем было впервые описано Fleischer (1881) у одного молодого солдата.

Feigl (1916) в период первой мировой вой­ны, исследуя молодых солдат в походе, у 15 из 27 обнаружил следы гемоглобина (гематина) в сыворотке крови и кровяной пигмент в моче. Как правило, маршевая гемоглобинурия (не миоглобинурия!) обнаруживается у физически крепких, молодых лиц в связи с повышенной нагрузкой на мышцы нижних конечностей — после длительной ходьбы, марша, бега, лыжного перехода. Показатель­но, что другие мышечные нагрузки, в кото­рых участвуют преимущественно мышцы туловища и верхних конечностей, к гемо­глобинурии не приводят. Маршевая гемоглобинурия не провоцируется охлаждением.

Патогенез. Первоначально предполагали (Gilligan и Blumgart, 1941, и др.), что сущность маршевой гемоглобинурии заключается в усилении, под влиянием физической нагруз­ки в ортостатическом положении, процессов физиологического гемолиза, сопровождаю­щихся повышением уровня, гемоглобина плазмы и в снижении почечного порога, вследствие чего в мочу проходит кровяной гемоглобин, освобождающийся при распаде эритроцитов. Согласно новейшим исследова­ниям Crosby и сотрудников (1966) гемоглобинсвязывающая способность плазмы (resp. содержание гаптоглобина) в период гемоглобинурийного криза, спровоцирован­ного двухчасовым маршем, оказывается сни­женной, вновь восстанавливаясь после отды­ха на койке.

В последние годы внимание исследовате­лей (Davidson, 1964) привлек тот факт, что повышение уровня гемоглобина плазмы и гемоглобинурия появляются после бега по-твердому (земляному, деревянному) грунту и не развивается у тех же бегунов после бега по мягкой траве. Этим же автором было показано, что гемоглобинемия и гемоглобин­урия могут быть предотвращены в том слу­чае, когда бег теми же лицами совершается в бутсах, снабженных эластическими стель­ками. Таким путем было показано, что вну­трисосудистый гемолиз при маршевой («спор­тивной») гемотлобинемии-урии имеет ме­сто в сосудах нижних конечностей вслед­ствие механической травмы эритроцитов при прохождении последних через эти сосуды при длительном беге по твердой поверхности.

Исследования Davidson, раскрывшие непо­средственный механизм казавшейся загадоч­ной на протяжении 80 лет маршевой гемо­глобинурии, не снижают значения индиви­дуального предрасположения к появлению гемоглобинурии у некоторых лиц в связи с длительной нагрузкой на нижние конеч­ности. Надо полагать, что это индивидуаль­ное предрасположение обусловлено врожден­ными факторами, в первую очередь — гипогаптоглобинемией, снижающей порог прохо­димости гемоглобина плазмы через почечный фильтр. Роль лордоза, как фактора, предрас­полагающего к стазу эритроцитов и гемолизу на уровне почечных клубочков, остается не­доказанной.

Клиника. В отличие от других видов па­роксизмальной гемоглобинурии приступ мар­шевой гемоглобинурии протекает без озноба и повышения температуры, сопровождаясь лишь умеренной слабостью. Выделение кро­вавой мочи в связи с маршем продолжается несколько часов или дней и прекращается после окончания ходьбы (или бега) так же внезапно, KQK начинается.

Со стороны крови отмечается нейтрофиль­ный лейкоцитоз, повышенный ретикулоцитоз и умеренная нормохромная анемия, адекват­ная интенсивности и длительности гемогло­бинурии. РОЭ несколько ускорена. ОРЭ не изменена. Во время криза отмечается уме­ренная гипербилирубинемия (за счет гемоли­тического, неконъюгированного билирубина) и уробилинурия.

Диагноз маршевой гемоглобинурии ста­вится на основании типичной клинической картины, связи заболевания с предшествую­щей длительной ходьбой (или бегом) и дан­ных клинико-лабораторных исследований.

Дифференциальный диагноз с миоглобулинурией проводится как на основе клиниче­ской симптоматики (отсутствие при марше­вой гемоглобинурии мышечных болей столь интенсивных при миоглобинурии, меньшая тяжесть общеклинических симптомов, нали­чие умеренной анемии в период гемолитического криза), так и на основе специальных лабораторных тестов: 1) определения гемо­глобина плазмы — концентрация гемоглоби­на плазмы свыше 5 мг% характеризует гемоглобинемию и, следовательно, гемоглобинурию; 2) идентификации гемоглобина (или миоглобина) в моче: а) методом электрофо­реза на бумаге или крахмальном геле, б) ме­тодом высаливания с сернокислым аммонием (проба Блондгейма) и в) методом спектрофотометрии; 3) определения в сыворотке крови мышечных ферментов — глютамин-щавелево-уксусной трансаминазы, лактодегидрогеназы и креатинин-фосфокиназы, а в моче — повышенного выделения креатинина (до 5 и больше граммов в сутки), характеризующих мио- (но не гемо-!) глобинурию.

Болезнь носит доброкачественный характер. Прогноз благоприятен.

 

 

 

МИОГЛОБИНУРИИ («ЛОЖНЫЕ ГЕМОГЛОБИНУРИИ»)

 

В настоящее время известен и изучен ряд патологических состояний, имитирующих гемоглобинурии. Это так называемые лож­ные гемоглобинурии, вернее миоглобинурии.

Изучение этих патологических состояний представляет особый интерес как в плане изучения мало известной патологии мышеч­ной системы, так и в плане дифференциаль­ной диагностики с истинными гемоглобинуриями.

Миоглобин — белок мышечной саркоплазмы, приближающийся по своим свойствам к гемогло­бину крови, но отличающийся от него значительно меньшим молекулярным весом — 17 000 (молеку­лярный вес гемоглобина — 68 000) и меньшим со­держанием железа (1 атом в молекуле миоглобина вместо 4 атомов в гемоглобине). Указанными свой­ствами обусловливается более легкая проходимость миоглобина через почечный фильтр (по данным некоторых авторов, миоглобин выделяется из кро­вяной плазмы в 25 раз быстрее, чем гемоглобин крови).

Физиологическое значение миоглобина в организме сводится к его участию в транс­порте и депонировании кислорода и к вну­триклеточным каталитическим функциям. Соединяясь с кислородом в 3—6 раз быстрее, чем гемоглобин, миоглобин образует оксимиоглобин. С окисью углерода миоглобин образует СО-миоглобин, непрочное соединение, трансформирующееся в метамиоглобин.

 

Различают следующие виды миоглобинурий:

1. Пароксизмальная паралитическая миоглобинурия, характеризующаяся миальгиями, резкой общей и мышечной слабостью, параличами, лихорадкой, абдоминальными болями и появлением типичной коричневато-красноватой мочи (последний симптом не постоянен).

2. Близки к паралитической миоглобинурии так называемая первичная идиопатическая миоглобинурия, протекающая с некрозами мышц, нефронекрозом и почечной недостаточностью, а также острый миоглобинурический миозит и острая порфирия (миопорфирия), связанная с нарушением порфиринового обмена (Подробное изложение острой порфирии и дргих форм нарушения порфиринового обмена см. монографии Л. И. Идельсона «Клиника нарушени порфиринового обмена». М., 1968.)

3. Травматическая миоглобинурия, миоглобинурия при «синдроме раз­мозжения» («Crushsyndrome»).

 

 

Рис. 56. Эритрограммы больного врожденным сфероцитозов а — осмотические Эритрограммы. Осмотическая стойкость эритроцитов понижена, Эритрограммы смещены влево; б — кислотные эритрограммы. Кислотная стойкость эритроцитов значительно выше нормы, эритрограммы смещены вправо. Пунктиром на рисунках даны нормальные эритрограммы. I, II — кривые стойкости, снятые в разные сроки.

 

«Синдром размозжения» характеризуется появлением бурой мочи в течение ближай­ших 2—3 часов после травмы, сопровождаю­щейся обширным размозжением и некробио­зом размозженных мышц, приобретающих вид «рыбьего мяса» (масса последних дохо­дит до 1—2 кг) (И. В. Давыдовский). По дан­ным Bywaters (1946), наблюдавшего «синдром размозжения» у жителей Лондона, постра­давших при разрушении зданий во время налетов немецких самолетов, бурая окраска мочи зависит от содержания в ней пигмента миоглобина. Миоглобинурия наблюдается в 3/4 случаев синдрома размозжения.

4. Ожоговая миоглобинурия имеет место при обширных термических ожогах, а также при действии электрического тока высокого напряжения. При этом может наб­людаться выделение бурой мочи, обуслов­ленное поступлением из некротизированных мышц миоглобина.

5. Миогло'бинурия при острой арте­риальной непроходимости в связи с обтурацией (тромбом или эмболом) сосуда, веду­щей к острой ишемии мышечного органа мышц, сопровождающейся выходом миогло­бина в мочу.

В этом аспекте представляют интерес дан­ные Kiss и Reinhaut (1956), обнаруживших спектроскопическим методом наличие мио­глобина в сыворотке и моче у больных обширным инфарктом миокарда в первые дни заболевания.

В нерезкой степени миоглобинемия и мио­глобинурия могут иметь место при миометритах и миомах матки.

 

 

Рис. 57. Эритрограммы больной тяжелой иммуногемолитической анемией.

а — осмотическая эритрограмма. Осмотическая стойкость эритроцитов ниже нормы; б — кислотная эритрограмма. Время кислотного гемолиза удлинено, эритрограмма смещена в сторону высокостойких клеток.

 

6. Алиментарно-токсическая миоглобин­урия, возникающая в связи с употреблением в пищу недоброкачественной рыбы из неко­торых водоемов (бывший Гафский залив, близ Калининграда, Юксовское озеро близ Ленинграда).

 

Эритрограммы в характеристике гемолитических анемий

 

Эритроциты, циркулирующие в перифери­ческой крови, отличаются друг от друга раз­мерами, структурой, метаболизмом и други­ми качествами. Эта неоднородность эритро­цитов связана прежде всего с их возрастны­ми различиями.

Для характеристики возрастной разнокачественности эритроцитов издавна было пред­ложено пользоваться их стойкостью к биоло­гическим, термическим агентам, химическим веществам, разной степени гипотонии среды и т. д. Распределение эритроцитов по стой­кости к различным гемолитикам названо эритрограммой.

В клинике до недавнего времени находил применение лишь один из таких тестов — определение осмотической стойкости эритро­цитов. Уже в 1934 г. Haden доказал, что рас­пределение эритроцитов по стойкости к гипо­тонии среды зависит главным образом от формы эритроцита. Более сферичные — тол­стые эритроциты менее стойки к осмоти­ческому гемолизу, чем макропланоциты. Осмотическая эритрограмма характеризует степень сферичности эритроцитов. Пониже­ние осмотической стойкости, увеличение на эритрограмме группы низкостойких клеток свидетельствуют о преобладании в крови эритроцитов сферичной формы, как это бы­вает при врожденном сфероцитозе (рис. 56), а иногда и при иммуногемолитических ане­миях (рис. 57).

С 1957 г. получила распространение кислот­ная эритрограмма, описанная И. А. Терсковым и И. И. Гительзоном, т. е. тест распределения эритроцитов по стойкости ко времени действия кис­лоты. Уже в эксперименте была обнаружена четкая возрастная зависимость кислотной эритрограммы: молодые клетки оказались более стойкими к кис­лоте, чем старые. При усиленной продукции эри­троцитов в ответ на гемолиз, вызванный у живот­ных фенилгидразином, или кровопотерю на кис­лотной эритрограмме оказалась увеличенной груп­па повышенностойких клеток.

Авторы метода установили, что в норме кислот­ная эритрограмма человека имеет определенную форму и границы.

 

 

Рис. 58. Типичные формы кислотной эритрограммы при гемо­литических анемиях.

 

На рис. .56, 57 приведена (пунктир) нормальная эритрограмма.

Применение метода кислотных эритрограмм в гематологической клинике показало, что и у чело­века за очень редким исключением, сохраняется возрастная зависимость кислотной эритрограммы. При гемолитических процессах, постгеморрагиче­ских анемиях, сопровождающихся повышенным выходом в кровь молодых элементов из костного мозга, на эритрограмме увеличивается группа вы­сокостойких клеток и уменьшается группа низко-и среднестойких эритроцитов. Такая эритрограмма свидетельствует об омоложении возрастного состава эритроцитов, преобладании молодых — повышенно-стойких форм.

Эта особенность теста кислотной стойкости эри­троцитов, сохранность возрастной зависимости и в патологии позволяет пользоваться им для харак­теристики возрастного состава красной крови. По увеличению группы повышенностойких эритроци­тов можно говорить об омоложении возрастного со­става эритроцитов в крови, а это служит косвен­ным признаком их повышенного разрушения или кровопотери.

Тест кислотной стойкости эритроцитов оказался особенно ценным в характеристике гемолитических анемий.

Укорочение продолжительности жизни эритроци­тов является общим свойством всех гемолитиче­ских анемий, и это доказано прямыми методами определения продолжительности жизни эритроци­тов, методом Эшби и с помощью радио­активных изотопов Cr⁵¹. Отражая это состояние и преобладание молодых эри­троцитов в крови, эритрограмма при большинстве гемолитических анемий смещается в сторону увеличения повы­шенностойких клеток (рис. 58). По таким графикам можно судить о текущем ге­молизе. В анализах крови при этом от­мечается гиперретикулоцитоз. По мере усиления гемолиза и активности костно­го мозга на кислотной эритрограмме возрастает группа повышенностойких клеток. Сопоставление кислотной эри­трограммы с продолжительностью жиз­ни эритроцитов, определенной прямым методом с помощью метки Cr⁶¹, показа­ло, что смещение основного максимума эритрограммы в зону повышенностойких клеток тем больше, чем короче продол­жительность жизни эритроцитов. Более короткому периоду полураспада Cr⁵¹ соответствует большая молодость эри­трограммы. Следовательно, по кислот­ной эритрограмме не только можно су­дить о короткой жизни эритроцитов, о текущем гемолизе, но и о степени (боль­шей или меньшей) укорочения продол­жительности их жизни.

Чувствительность кислотной эритро­граммы к изменениям силы гемолиза позволяет с ее помощью наблюдать за динамикой гемолитического процесса. При усилении гемолиза на эритрограмме обнаруживается увеличение повышенно-стойких клеток, при ослаблении гемо­лиза нарастает группа средне- и низко­стойких. Наконец, после прекращения повышенного разрушения эритроцитов эритрограмма еще некоторое время, при­мерно месяца 2—3, остается отклоненной от нормы в отличие от гиперретикулоцитоза, ко­торый исчезает в первые же дни после прекраще­ния гемолиза. Это «отставание» объясняется тем, что кислотная эритрограмма отражает возрастной состав эритроцитов, а «старение» их после гемоли­тических кризов происходит постепенно. И в тече­ние всего этого времени кислотная эритрограмма остается единственным «свидетелем» бывшего гемо­литического процесса.

Особенности кислотной эритрограммы, свойст­венные определенным видам гемолитических ане­мий, позволяют использовать ее в качестве диффе­ренциально-диагностического теста. Наиболее демонстративной и специфичной оказалась кислотная эритрограмма больных врожденным сфероцитозом: пологая левая ветвь, смещение в зону повышенно-стойких клеток основного максимума, короткая (1 Уг минуты правая ветвь и значительное удлине­ние общего времени гемолиза. После спленэктомии, эритрограмма постепенно утрачивала свою специ­фичность и через 3—4 месяца почти достигала нормы.

Наши исследования показали, что кислотная эритрограмма отражает главным образом распре­деление эритроцитов по содержанию липидов в их строме и особенности ее зависят от из­менения в содержании этого структурного компо­нента.

По мере старения эритроцита содержание липи­дов его оболочки уменьшается. Однако липидная структура эритроцитов может меняться не.только с возрастом клетки, но и при ее повреждении.

Кроме того, возможно появление популяции эри­троцитов с необычно высоким содержанием липи­дов стромы. Последнее наблюдается при врожден­ном сфероцитозе, болезни Маркиафава, при тяже­лых иммуногемолитических анемиях. При этих состояниях на кислотной эритрограмме обнаружи­вается группа эритроцитов, более стойких, чем са­мые молодые эритроциты — ретикулоциты нор­мального графика (они располагаются за преде­лами 8—9 минут гемолиза — см. рис. 58). Несмотря на сверхстойкость in vitro, эти клетки очень чув­ствительны к гемолизу in vivo: они в первую оче­редь разрушаются во время тяжелых гемолитиче­ских кризов и перестают выявляться на кислотной эритрограмме. Группа эритроцитов, сверхстойких к кислоте и короткоживущих в организме, обуслов­ливает специфическую форму эритрограмм при врожденном сфероцитозе, болезни Маркиафава и т. д.